DK143982B

DK143982B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-( (2-methyl-3-hydroxy-4-hydroxymethyl)-5-pyridyl-n-methyl-n!-piperazinyl)-p-halogen-alkylphenoner eller syreadditionssalte heraf

Info

Publication number: DK143982B
Application number: DK511274A
Authority: DK
Inventors: A Esanu
Original assignee: Ugine Kuhlmann
Priority date: 1974-03-22
Filing date: 1974-09-27
Publication date: 1981-11-09
Also published as: DK143982C; DK511274A

Description

(11) FREMLÆGGELSESSKRIFT 1 ^-3982 (61) Tillæg til patent nr. 142751 DANMARK <B1) int. Cl.3 C 07 D 213/66 f(21) Ansøgning nr. 51 1 2/74 (22) Indleveret den 27. ββρ. 1974 (24) Løbedag 27· Bep. 1974 (44) Ansøgningen fremlagt og fremlæggelsestkriftet offentliggjort den 9* ΠΟν. 1 981

DIREKTORATET FOR

PATENT-OG VAREMÆRKEVÆSENET (30) Prioritet begæret fra den-

22. mar. 1974, 7409799a FR

26. mar. 1974, 7410207, pr OD S0CIETE D‘ETUDES DE PR0DUITS CHIMIQUES, F-92130 Issy-les-Mou= lineaux, FR.

(72) Opfinder: Andre Eb anu, PR.

(74) Fuldmægtig under tagens behandling:

Ingeniørfirmaet Hofman-Bang & Boutard._ (54) Analogifremgangsmåde til fremstilling af 4-((2-methyl-3-hy« droxy-4-hydroxymethyl)-5-pyridyl-N-raethyl-N1-piperazlnyl)-p-ha* logen-alkylphenoner eller syreadditionssalte heraf.

Hovedpatentet angår en analogifremgangsméde til fremstilling af den hidtil ukendte forbindelse 4-/r2“methyl-3-hydroxy-4-hydroxymethyl)-5-pyridyl-N-methyl-N1-piperazinyl7-p-fluor-bu-tyrophenon med formlen ch2oh

- J \ - CH? - CH2 - CH2 - C J \-F

i 2 v_y s \=/

C

eller terapeutisk acceptable syreadditionssalte deraf.

2 143982 Sædvanligt anvendte syrer til fremstilling af syreadditionssaltene er f.eks. saltsyre, eddikesyre, chloreddikesyrerne, benzoesyre og maleinsyre.

Disse forbindelser udviser interessante hypotensive og adrenoly-tiske egenskaber, med en udtalt α-blokerende virkning kombineret med en hypotensiv virkning, der er sammenlignelig med eller ofte større end virkningen af reserpin.

Maleinsyresaltet, der har den empiriske formel: C^H^qO^N^F og molekylvægten 749,7» er et beigegult pulver med smp. 127-130°C, der er vandopløseligt ved stuetemperatur, opløseligt i varm ethanol og octanol og uopløseligt i chloroform.

Denne forbindelse fremstilles ifølge hovedpatentet ved omsætning af 5- piperazinyl-pyridoxin, hvori hydroxylgrupperne i 3- og 4-stillingerne er beskyttet, illustreret ved en 3,4-isopropylidenyl-gruppe, med 4-chlor-p-fluor-butyrophenon i nærværelse af et passende opløsningsmiddel, fortrinsvis xylen, og eventuelt i nærværelse af triethylamin efter følgende reaktionsskema: CH,

Yv

Gi/ \A_ /—\ , ' /—v (CA’3t! γ - n Jm + ci (ch2)3 - c-ζ y~F—— ' O ^=====/ xylen

N

ch3/

Yy, - O' <ch2>3 rO

hvorefter den beskyttende gruppe fjernes og den resulterende forbindelse om ønsket omdannes til et syreadditionssalt.

5 143982

For eksempel bevirker omsætning med maleinsyre en dannelse af et syreadditionssalt med 3 mol maleinsyre pr. mol pyridoxinderivat og også en brydning af isopropylidenbroen, hvilket lettest sker ved opvarmning under tilbagesvaling under dannelse af trimalein-atet af en forbindelse med den ovenfor angivne formel I.

Det har nu vist sig, at nært beslægtede forbindelser, nemlig 4-/{2-methyl-3-hydroxy-4-hydroxymethyl)-5-pyridyl-N-methyl-N' -pi-perazinyl7-p-halogen-alkylphenoner eller syreadditionssalte heraf med den almene formel ch2oh ΟΗ__ίί^\_ CHg - «/ ^ - (CH2)p - C X. An (I') hvori A betegner en farmaceutisk acceptabel syrerest, X betegner fluor eller chlor, n er 1, 2 eller 3 eller for den frie forbindelses vedkommende 0, og p er 2 eller 3> idet p ikke kan være 3, når X er fluor, har lignende nyttige farmakologiske virkninger.

Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, der er ejendommelig ved det i krav l’s kendetegnende del anførte, fremstilles de omhandlede forbindelser analogt med fremgangsmåden ifølge hovedpatentet, idet 5-piperazinyl-pyridoxin, hvori hydroxyIgruppeme i 3- og 4-stillingeme er beskyttet, illustreret ved en 3,4-isopropylidenyl-gruppe, omsættes med 4-chlor-p-chlor-butyrophenon eller 3-chlor-p-fluor (eller chlor)-propiophenon i nærvær af et passende opløsningsmiddel, såsom acetonitril eller xylen, og eventuelt i nærvær af tri-ethylamin, efter følgende reaktionsskema: 4 143982 CVV / ®2 (3¾ V /V / \ / \ N ^--(¾ - Jsm * cl (aijip - c—^ · ^>—x->

Yt0*2 - "CZ)1 *{aiz)p ~ K> «Hs. s J Nr hvor X, n og p har den ovenfor anførte betydning. Fjernelse af beskyttelsesgruppen og fremstilling af syreadditionssalte sker ved behandling med en passende syre.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen illustreres nærmere ved nedenstående detaljerede eksempler.

EKSEMPEL 1

Pyridoxin-5-vl-4-piperazin-l-yl-p-fluor-5-propiophenon I en 10 liters reaktor forsynet med omrørings-, kølings- og opvarmningsorganer hældtes 530 g (1,85 mol) 3,4-isopropylidenyl-5-piperazinyl-pyridoxin, 446 g (2,4 mol) 3-chlor-p-fluor-propio-phenon, 240 g (2,4 mol) triethylamin og 5 liter vandfri anetonitril.

Efter omrøring var der sket en fuldstændig opløsning af ingredienserne i acetonitrilen, og blandingen opvarmedes i 15 timer under tilbage svaling, hvorunder blandingen blev brun, og der dannedes et bundfald. Bundfaldet separeredes fra, filtererdes, tørredes, udvaskedes og behandledes med 5 liter af en 90% opløsning af petro-leumether i diethylether, hvilket efter tørring og omkrystallisa 5 U3982 tion fra isopropanol gav 3,4-isopropylidenyl-pyridoxin-5-yl-4-piperazin-l-yl-p-fluor-3-propiophenon, smp. 88-90 °C.

Denne forbindelse behandledes med saltsyre, og man opnåede trihy-drochloridet af pyridoxin-5-yl-4-piperazin-l-yl-p-fluor-3-propio-phenon, smp. 176-180°C (dek.). Molekylvægt 497.

EKSEMPEL 2

Pyridoxin-5-yl-4-piperazin-l-yl-p~chlor-3-propiophenon

Man går frem som i eksempel 1, idet man dog i stedet for 3-chlor-p-fluor-propiophenon anvender 3-chlor-p-chlorpropiophenon.

Det dannede isopropylidenderivat har smp. 111-113°C og omdannes ved behandling med saltsyre til hydrochloridet af pyridoxin-5-yl-4-piperazin-l-yl-p-chlor-3-propiophenon, smp. ca. 200°C. Molekylvægt 513,3.