DK153398B

DK153398B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af substituerede 4-aminopyridiner

Info

Publication number: DK153398B
Application number: DK006880AA
Authority: DK
Inventors: Wilfried Greve; Heinzgeorg Von Schuh; Hiristo Anagnostopulos
Original assignee: Hoechst Ag
Priority date: 1979-01-08
Filing date: 1980-01-07
Publication date: 1988-07-11
Also published as: AU530060B2; NO154633C; DK153398C; ZA8066B; US4289765A; AU5439780A; ES487412A1; DE2900504A1; FI800030A; ES487411A1; ES487405A1; IE49038B1; FI71131C; DK6880A; NO800033L; EP0013408A1; JPS6325584B2; JPS5594365A; FI71131B; IL59079A

Description

χ t DK 153398B

0 I US patentskrift nr. 3.547.935 beskrives fremstillingen af herbicidt virksomme 3-nitro-pyridiner blandt andet ved omsætning af substituerede 4-chlor-3--nitropyridiner med diethyl- eller di-n-propylamin.

5 Lignende forbindelser med yderligere alkylsubstituenter i 2- og/eller 6-stillingen beskrives imidlertid ikke id©fc nævnte patentskrift.

Det har nu overraskende vist sig, at der ved indføring af egnede primære og sekundære amingrupper i 10 4-stillingen i 2,6-dialkyl-3-nitro- (eller cyano)-py- ridiner fås forbindelser med fremragende farmakologiske egenskaber, hvor den bronchospasmolytiske virkning står i forgrunden. De udgør en ny strukturtype blandt de hidtil kendte bronchospasmolytika.

15

Den foreliggende opfindelse angår følgelig en analogifremgangsmåde til fremstilling af substituerede 4-aminopyridiner med formlen R1 R2 20 X y

XX

r3^^n^ir4 1 2 3 4 5 6 2 hvor R betyder hydrogen eller alkyl med op til 6 car-2 3 bonatomer, og R betyder a) alkyl med op til 6 carbon-atomer, som kan være substitueret op til tre gange med 4 mindst én gruppe valgt blandt halogen, hydroxyl, 5 bis-(C, --alkoxy)-methyl, alkylthio med op til 3 car- 6 1“-j bonatomer, phenylthio, idet phenylringen kan bære op til 3 substituenter valgt blandt alkyl, alkoxy, halogen, amino og hydroxy eller b) phenylalkyl eller diphenylal-kyl med op til 6 carbonatomer i den ligekædede eller __ forgrenede alkyldel, idet phenylringene kan være sub-stitueret op til tre gange med mindst én gruppe valgt blandt alkyl, alkoxy, halogenalkyl med op til 4 carbon- 2

DK 153398B

O

atomer, halogen, amino, hydroxy, sulfamoyl og methylen- 1 2 dioxy, eller R og R sammen med det 4-stillede nxtro- genatom danner en 5- eller 6-leddet heterocyclisk ring med op til 2 heteroatomer, som kan være substitueret 5 med alkyl med op til 2 carbonatomer, idet det andet heteroatom er oxygen, svovl, som kan bære op til 2 3 4 oxygenatomer, eller nitrogen, og R og R er ens eller forskellige og betyder alkyl med op til 9 carbonatomer, idet én af de to grupper også kan være hydrogen, Y be- 10 tyder en nitro- eller cyanogruppe, samt de fysiologisk acceptable salte af forbindelserne.

Foretrukne forbindelser med formlen I og deres salte er sådanne, hvor R3 og R4 hver især betyder alkyl med op til 4 carbonatomer, Y betyder en nitro- X 2 15 eller cyanogruppe, og enten R og R^ sammen med det 4-stillede nitrogenatom danner en morpholin- eller thiomorpholinring, eller R^· betyder hydrogen eller o alkyl med op til 4 carbonatomer, R betyder med halogen, alkylthio med op til 3 carbonatomer eller en ΡΠ eventuelt substitueret phenylthiogruppe substitueret alkyl med op til 4 carbonatomer, eller R3, betyder hydrogen, og R^ betyder benzyl, hvis CE^-gruppe kan være substitueret med methyl, og hvis phenylring kan være substitueret med alkoxy med op til 2 carbonatomer, halogen, en sulfamoylgruppe eller en methylendioxygruppe.

Forbindelserne med formlen I er hidtil ukendte og har værdifulde farmakologiske, især bronchospasmo-lytiske egenskaber.

Fremgangsmåden til fremstilling af de her 30 omhandlede 4-aminopyridiner er ejendommelig ved, at a) en forbindelse med den almene formel

X

^ Il (II) 35 r3AAr4

3 DK 153398 B

O

omsættes med en amin med den almene formel R1 - N - R2 (III) f

H

5 hvor R1, R2, R2, R4 og Y har de ovennævnte betydninger, og X er et halogenatom, hvorefter om ønsket b) en forbindelse med formlen I, hvor R^ bærer en til alkyl bundet hydroxylgruppe, halogeneres til fremstilling af den tilsvarende forbindelse med 10 formlen I, hvor R2 indeholder et halogenatom, eller 2 c) en forbindelse med formlen I, hvor R bærer et til alkyl bundet halogenatom, omsættes med en mercaptan med formlen H - S - R5 (IV) 15 hvor R~* betyder alkyl med op til 3 carbonatomer eller o phenyl, som kan være substitueret med de ved R under (a) nævnte grupper, til fremstilling af den tilsvarende 2 forbindelse med formlen I, hvor R indeholder en alkyl- thio- eller phenylthiogruppe, eller 20 1 ? d) en forbindelse, hvori R og R sammen med det.4-stillede nitrogenatom. danner en heterocyclisk ring indeholdende et svovlatom, oxideres til det tilsvarende sulfoxid eller sulfon og/eller en fremstillet forbindelse med formlen I enten isoleres som fri base eller 25 med en egnet syre omdannes til et fysiologisk acceptabelt syreadditionssalt.

Til fremstilling af syreadditionssalte af forbindelserne med formlen I kan der eksempelvis anvendes hydrogenhalogenidsyrer, især saltsyre, desuden 30 svovl-, phosphor-, eddike-, mælke-, malein-, fumar-, oxal-, vin-, citron-, glucon-/ p-toluensulfon-, methan-sulfon- og cyclohexylamidosulfonsyre.

De fleste af udgangsforbindelserne med formlerne II-IV er kendte fra litteraturen, eller de kan let 35 fremstilles ved fremgangsmåder, som er kendte fra litteraturen .

4 DK 153398 B

O

Som eksempler på egnede forbindelser med formlen II kan nævnes de symmetriske 2,6-dialkyl-4--halogen-3-nitropyridiner såsom 4-chlor-2,6-dimethyl-3--nitropyridin (P. Nantka-Namirski, Acta Polon. Pharm.

5 18, 449 (1961)) og 4-chlor-2,6-dipropyl-3-nitropyri- din, som kan fremstilles ud fra acyleddikesyreestere via 6-alkyl-3-acyl-2,3-dihydro-2,4-dioxy-pyraner ved omsætning med ammoniak efterfulgt af nitrering i 3- stillingen og halogenering i 4-stillingen, 2,6-dial- 10 kyl-3-*cyano-4-halogenpyridiner såsom 4-chlor-3-cyano- -2,6-dimethylpyridin (T. Kato et al., Yakugaku Zasshi 91, 740 (1871)) samt de asymmetriske 2,6-dialkyl-4--halogen-3-nitropyridiner såsom 2-hexyl-6-methyl- eller 2-methyl-6-hexyl-4-chlor-3-nitropyridin, som eksempel-15 vis kan fremstilles ved omsætning af tilsvarende 3-alkyl- -3-aminoacrylsyreestere med diketen (T. Kato et al.,

Yakugaku Zasshi 9_1, 740 (1971)) eller vilkårlige acyleddikesyreestere og efterfølgende forsæbning, decarboxylering, nitrering, isomeradskillelse og 20 halogenering.

Som eksempler på egnede aminer med formlen III kan nævnes morpholin, thiomor-pholin, benzylamin, p-fluorbenzylamin, p--sulfamoylbenzylamin, piperonylamin, p-me-25 thoxybenzylamin, (+) 1-phenylethylamin og (-) 1-phenylethylamin, 2-aminoethanol, 3--aminopropanol, 2-fluorethylamin, 3-fluor-propylamin, 2,2,2-trifluorethylamin og N--(2-hydroxyethyl)-ethylamin.

30 Som eksempler på egnede mercaptaner med formlen (IV) kan nævnes methyl- og ethyl’-mercaptan, thiophenol, 4-chlor-, 4-fluor-, 4- amino-, 4-dimethylamino-, 4-methyl-, 4--methoxy-, 3,4-dichlor-, 3-methyl-4-methoxy- 35 og 3-trifluormethylthiophenol.

O

5 DK 153398 B

Omsætningen af forbindelser med formlen II med aminerne med formlen III gennemføres hensigtsmæssigt i et opløsnings- eller fordelingsmiddel. Hertil kan der anvendes alko-5 holer såsom methanol, ethanol, isopropanol, n-propanol, de forskellige butanoler samt blån-dinger deraf eller blandinger deraf med vand, ethere såsom tetrahydrofuran og dioxan, aprotiske opløsningsmidler såsom pyridin, dimethylformic) amid, dimethylacetamid, dimethylsulfoxid og hexa-methylphosphorsyretriamid eller carbonhydrider såsom benzen, toluen og xylen.

Ved kondensationsreaktionen er det fordelagtigt at anvende den mindst dobbelte molære 15 mængde af den valgte anvendte amin. Det er også muligt at anvende ækvimolære mængder af de to reaktanter, men så anbefales tilsætningen af et syrebindende middel, f.eks. et alkalimetal-, eller jordalkalimetalhydroxid eller -carbonat 20 eller en organisk base såsom triethylamin, i en mindst støkiometrisk mængde. Sædvanligvis gennemføres reaktionen i det første trin ved temperaturer på mellem 0°C og kogepunktet for det pågældende opløsningsmiddel, fortrinsvis 25 ved temperaturer på 2Q-100°C, og reaktionstiden kan være på nogle minutter til flere timer.

Til halogenering, især chlorering, af 2 forbindelser med formlen I, som i R bærer en 30 til alkyl bundet hydroxylgruppe, anvendes egnede halogenerings-, især chloreringsmidler såsom phosphoroxychlorid, phosphorpentachlorid eller blandinger deraf, en kombination af tri-phenylphosphin med carbontetrachlorid, thionyl-35 chlorid eller -bromid. Som opløsningsmidler hertil kan der foruden halogeneringsmidlerne selv fortrinsvis anvendes sådanne, som under reaktionsbetingelserne er indifferente over

6 DK 153398 B

O

for reaktanterne, f.eks. carbonhydrider såsom hexan, benzen og toluen eller halogenerede carbonhydrider såsom dichlormethan, chloroform, carbon-tetrachlorid og chlorbenzen.

5 Halogeneringsreaktionerne gennemføres sæd vanligvis ved temperaturer på 10-10Q°C, fortrinsvis 20-70°C, idet reaktionstiden også her kan være på nogle minutter til flere timer.

Til den videre omsætning af forbindelser 2 10 med formlen I, som i R indeholder et halogenatom, med mercaptanerne med formlen IV anvendes overvejende vand, alkoholer såsom methanol, ethanol, propanol, isopropanol eller blandinger deraf med vand, dimethylformamid, dimethylacetamid, dime-15 thylsulfoxid, hexamethylphosphorsyretriamid eller pyridin som opløsningsmiddel. Denne omsætning med mercaptaner gennemføres fordelagtigt i nærværelse af et syrebindende middel såsom et alkalimetal- eller jordalkalimetalhydroxid, 20 hensigtsmæssigt ved temperaturer på 0-150°C, fortrinsvis 50-100°C.

Til oxidation af forbindelser med form- 1 2 len I med en svovlholdig NR R -gruppe til dannelse af sulfoxider eller sulfoner kan der 25 f.eks. anvendes oxidationsmidler såsom-natri- ummetaperiodat, salpetersyre eller undertiden også frit chlor, idet oxidationsmidlet selv eller vand kan tjene som opløsningsmiddel, og reaktionstemperaturerne sædvanligvis er 30 på 20-100°, fortrinsvis 0-70°C.

12 3 4

Som alkylgrupper til R , R , R og R

kan f.eks. nævnes methyl, ethyl, propyl, isopropyl, η-, iso- eller tert.-butyl, ligekædet 3 eller forgrenet pentyl eller hexyl, som R og 35 R4 desuden også ligekædet eller forgrenet hep- tyl, octyl eller nonyl, altså f.eks. diisobutyl-

O

1 DK 153398B

7 ~ eller triisopropylgruppen. De heterocycliske 12 grupper, som R og R tilsammen kan danne, er f.eks. mættede såsom morpholin- og thiomor-pholinringen samt pyrrolidin- og piperidinringen 5 og ringen med formlen /—\ r 'CH2>n 10 hvor n er 1, 2 eller 3, eller umættede såsom 4-H--1,4-thiazinringen.

I alle tilfælde kan der som eksempel på halogen nævnes chlor, brom og fluor, idet X i 15 formlen II fortrinsvis er chlor eller brom, og aliphatisk bundet halogen fortrinsvis er fluor eller chlor.

De hidtil ukendte 4-aminopyridiner med formlen I og deres fysiologisk acceptable salte 20 kan på grund af deres farmakologiske egenskaber anvendes som lægemidler, især til behandling af sygdomme i luftvejene, idet de enten indgives alene, f.eks. i form af mikrokapsler, eller i blanding med egnede bærestoffer.

25 Præparater kan indgives oralt og parenteralt.

Som eksempler på egnede faste eller flydende galeniske præparater kan nævnes granulater, pulvere, tabletter, dragéer, kapsler, stikpiller, sirupper, emulsioner, suspensioner, dråber el- ΟΛ ler injicerbare opløsninger samt præparater med protraheret frigørelse af det virksomme stof. Som eksempler på hyppigt anvendte bæremidler kan nævnes magnesiumcarbonat, forskellige sukkerarter, stivelse, cellulosederivater, 35 · gelatine, animalske og vegetabilske olier, poly-

O

DK 1.53398 B

s ethylenglycoler og opløsningsmidler.

Den nødvendige dosering ved behandlingen af en voksen patient, som lider af bronchialobstruk-tioner, er ved oralt indgift sædvanligvis på 30-150 5 mg pr. dag, fortrinsvis 40-100 mg pr. dag. Ved intravenøs indgift er mængden sædvanligvis på 10-50 mg pr. dag, fortrinsvis 15-30 mg pr. dag.

De omhandlede forbindelser med formlen I samt deres salte kan kombineres med andre egnede virk-10 somme stoffer som f.eks. antiallergika, anti- tussiva, sekretolytika, sedativa, perifere va-soterapeutika, antihistaminer samt andre bron-chospasmolytika såsom 32“sympathomimetika eller parasympatholytika.

15 Strukturen af de nedenfor beskrevne forbindelser bevises ved elementæranalyse og ^H-NMR-spektre.

Eksempel 1 20 4-(2,6-Dimethyl-3-nitro-4-pyridyl)-thiomor- pholin-hydrochlorid 37,4 g (0,2 mol) 4-chlor-2,6-dimethyl--3-nitropyridin, 26 g (0,25 mol) thiomorpholin og 75 ml (0,5 mol) triethylamin opløses i 100 pc ml isopropanol og opvarmes i 10 timer under tilbagesvaling. Efter endt omsætning fjernes opløsningsmidlet under formindsket tryk. Remanensen optages i chloroform og udrystes tre gange med vand. Chloroformfasen tørres og kon- 30 centreres og omdannes til hydrochloridet ved opløsning i ethanol og tilsætning af ethanolisk saltsyre. Bundfaldet frasuges og omkrystalliseres fra methanol. Udbytte:44,8 g (77,3% af det teoretiske). Smp. 240°C (under sønderdeling).

35

DK 153398B

9 W

0

Analyse for cnHi6ClN302S (M = 289,79) : C% H% Cl% N% S%

Beregnet: 45,59 5,57 12,23 14,50 11,06

Fundet: 45,47 5,47 12,16 14,49 11,16 5

Eksempel 2 4-(2,6-Dimethyl-3-nitro-4-pyridyl)-thiomorpholin-10 -S,S-dioxid-hydrochlorid

Til 50 ml isafkølet rygende salpetersyre (d = 1,5) sættes portionsvis 5 g (0,02 mol) 4--(2,6-dimethyl-3-nitro-4-pyridyl)-thiomorpholin fra eksempel 1. Blandingen får lov til gradvis 15 at antage stuetemperatur, hvorpå den opvarmes i 6 timer til 70°C. Efter afkøling fortyndes der forsigtigt med vand, og der neutraliseres med natriumhydroxidopløsning under isafkøling.

Den neutrale vandige opløsning koncentreres, 20 der tilsættes igen vand, og den uopløselige bestanddel frafiltreres, omkrystalliseres fra methanol og omdannes til hydrochloridet ved tilsætning af ethanolisk saltsyre. Udbytte: 2 g (31% af det teoretiske). Smp..

25 255°C (under sønderdeling).

Analyse for C^-^H^gClN^O^S (M = 321,78): C% H% Cl% N% S%

Beregnet: 41,06 5,01 11,02 13,06 9,96

Fundet: 40,67 4,97 11,21 12,72 9,45 30 35

10 DK 153398.B

O

Eksempel 3 4-[N-(2-Hydroxyethyl)3-ethylamino-2,6-aimethyl--3-nitropyridin-hydrochlorid 1,86 g (0,01 mol) 4-chlor-2,6-dimethyl-5 -3-nitropyridin,· 1,78 g (0,02 mol) 2-(ethyl-amino)-ethanol og 1 g (0,01 mol) triethylamin opløses i 10 ml isopropanol og opvarmes i 10 timer til kogepunktet. Blandingen koncentreres derefter, optages med vand og udrystes to ghnge 10 med chloroform. Chloroformfasen tørres og koncentreres, og den dannede base opløses i ethanol og omdannes til hydrochloridet med ethanolisk saltsyre. Udbytte: 2,6 g (94,5% af det teoretiske).

Smp. 116-118°C.

15 Analyse for C]_iHi8ClN303 (m = 275,74): C% H% Cl% N%

Beregnet: 47,92 6,58 12,86 15,24

Fundet: 47,89 6,68 13,01 15,03 20

Eksempel 4 4-[N-(2-Chlorethyl)3-ethylamino-2,6-dimethyl--3-nitropyridin-hydrochlorid

Til en opløsning af 2 g (0,0084 mol) 25 4_[N-(2-hydroxyethyl)]-ethyl-amino-2,6- -dimethyl-3-nitropyridin fra eksempel 3 i 15 ml chloroform sættes dråbevis 5 ml thio-nylchlorid, hvorpå der opvarmes i 1 time til 70°C. Blandingen afkøles, der tilsættes 30 vand, neutraliseres med natriumhydrogencar- bonat og udrystes med chloroform. Chloroform-fasen tørres med natriumsulfat og koncentreres. Den dannede olie omdannes til hydrochloridet med ethanolisk saltsyre. Udbytte: 35 1,8 g (73,2% af det teoretiske). Smp. 175-179°C.

Analyse for (M = 294,18): C% H% Cl% N%

Beregnet: 44,91 5,83 24,10 14,28 11

DK 153398 B

o

Eksempel 5 4-[N-(2-Methylthioethyl)]-ethylamino-2,6-dime-thyl-3-nitropyridin-hydrochlorid 0,48 g (0,012 mol) natriumhydroxid op-5 løses i 2 ml vand og fortyndes med 10 ml ethanol. Under god afkøling med en kuldeblanding tilsættes først 0,58 g (0,012 mol) methylmercaptan, hvorefter der tildryppes 2,57 g (0,01 mol) 4--[N-(2-chlorethyl)]-ethylamino-2,6-dimethyl-3-10 -nitropyridin fra eksempel 4 i 10 ml ethanol i løbet af 10 minutter. Derefter opvarmes der i 2 timer til 90°C. Blandingen afkøles, koncentreres, optages med vand og udrystes med chloroform. Chloroformfasen tørres med natriumsulfat 15 og koncentreres. Remanensen omdannes til hydro- chloridet med ethanolisk saltsyre og omkrystalliseres fra isopropanol. Udbytte: 1,6 g (52,5% af det teoretiske). Smp. 138-140°C.

Analyse for C^^qCIΝ3©2^ = 305,83): 20 C% H% Cl% N% S%

Beregnet: 47,13 6,59 11,59 13,74 10,48

Pundet: 46,68 6,54 11,61 13,42 10,78 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11

Eksempel 6 2 4-Benzylamino-2,6-dimethyl-3-nitropyridin-hydro- 3 chlorid 4 9,3 g (0,05 mol) 4-chlor-2,6-dimethyl-3- 5 -nitropyridin og 10,7 g (0,1 mol) benzylamin 6 i 20 ml isopropanol opvarmes i 5 timer til koge 7 punktet. Blandingen afkøles, koncentreres, op 8 tages med vand og ekstraheres med chloroform.

9

Chloroformfasen tørres med natriumsulfat og 10 koncentreres. Remanensen omdannes til hydrochlo- 11 ridet med ethanolisk saltsyre og omkrystalliseres fra isopropanol. Udbytte: 7,9 g (53,8% af det teoretiske). Smp. 192-193°C.

DK 153398 B

12

O

Analyse for C^H^gCl N302 (M = 293,75): C% H% Cl% N%

Beregnet: 57,24 5,49 12,07 14,31

Fundet: 57,45 5,39 12,18 14,12 5

De ovennævnte og de på analog måde fremstillede forbindelser er anført i den nedenstående tabel I.

10 15 20 25 1 35 13

DK 153398 B

i—T-P|---~j-1 I g1 s I -5 ! -H ® ·*> H ' m ^ u xf ^ , , 0 u ω I Φ * O f£j ^ ^ ^ tn • I <r C m C r~< (il NS. N ® -· -* g tn ^ CO >— ^ rrt · .

•Η -Η -H Tj

_μ Μ M !-) S

OJ O o o S

Li i-H H rH

0) g £ £ f. . O

Η O ϋ U ϋ n O οΐ I p p o g to £ ^ ti Η Ό XI XI ^ • >1 >1 >i ? _ i ,d 1 .-C__±_ CN) csl cm n

>-i o O O O

æ IS Z . 23 ---1---— <f ro ro ΓΟ ro pd 32 53 32

U j O O O

I I I I

|_J

co ro ro ro ro £ C3 Π2 32 32 32 tu υ , υ υ o rH I I I · g ________:- M -’- I r-1 0 ου m i i IN CNl *5 cn o o /~L *~JN| g tf \W/ =N 32 ti co to υ o

Φ _ γ "n : s Y Y T

to ---

H l J ro CO

S k ^ ^ ^ s s •H "tf Jr X! ϋ o Μ t______u___ tf i : Γ ·· H *d i C I ._, CN ΓΟ *3*

H

a> · .

Λ tn

(0 X

« » -ii 1j 1 ^--

O

14

DK 153398 B

jo ^ 'p P-. cn .J O' N . Ό g vo Ό ^ -C . ι-t CM CM -H CM r-*

0 I · 1 * " : · I

k _ ‘ M

co cm O O <D O O <t ** Q. CO CT> ^ Ό'Ρ<· <ί vC<X3 g r-i CM CM ^ CM CM CM'-' 5 ω £ - ——'‘ ' ' " ' ' " ' .

' Ό v Ό 3 · ^ 3 23 4J -Η -Η -Η N H τ' du q)!m u u py ' y no m i o - o o- do 9 hh (DgjH Η H Od d od H O- ' il, il ϋ O £ ·£ 3 n r 8 8 8 A 8 o 8 8 10 H £ £ £ f I | ti

jm £ s · a £ i _!_-JL

CM CM CM CM CM CM CM

·* O o O O O o . z £ 2; Z Z Z Z Z . O SS .

15 _____________;___ ~ ^ . m cn m η <Λ ^ <!· ' Z s * S K « z en p£ : O O O O O O O ^ .20 T « 1 « « « · * ---- r-' co en en c-> en to co* co z z z z z z zrf> zo υ ϋ o o o o ° i i ) i i i i : 1 25 -r-cT— Z i

U JN

Z ^ CM I C-? PS ^CM _l I?" $_ „ i „ s " ir oo° (3oh tJ * ^ 53 o o m _ i____________

H M

35 S ... 10 ω ^ 00 01 h 3 3 <s; s ; B ^

. W

' ___ _ J

15

O

DK 153398B

(T> -H <*> <r < H ^ O r-i o OJ - N « O Ό

M - · « · I

v. 0) . m Ή σ r*· r'· ; *-« cm o i

5 f*«—(£\DtA O

g es *Θ* CS CnI

M 5 nd ^ rd t3. "d •Μ -Η -Η -Η Ή

-P M M M M M

O 0 0 0 0 0

Mi—i i—(i—li—(i—i

O X >n /]] XX X! X

10 1-10 o Sm o o o o iU o® o .. S S 0 0 O o

OM nn MMM M

Η τι! ^ ^ ΌΌ Ό ' Ό !>ι !>·ι £m !>-

X _ X X__X_ X

-CM CM CM CM CM CM CM

0 O O o o o o

P-I Z Z Z Z Z Z Z

15 - i 20 r> r> cn cn cn cn cn mTZ z z i z z z z ρί o o o ααα o

I 1111 I I

r> cn cn cn cn cn' r>

cn Z Z Z Z Z Z Z

pi · O O 0.0 O o o I II III i 25 ______ __ <> _<·> 0 =rf =r * Z r— 1—1 I 0—0 —O ’

O O O C/l I

CM O O I I J)

V s" ί 0 U

cn i i O · *

j .Z CM CM W CM CM

30 ^ O O - Z Z Z Z

ΐι_r "i r^j ? _?_ ? ? M ""pi Z Z J'4 0 o

MH Y Z Z

H

• i 35 Η M ! ^ <n* m <x> γ-> cn σι

Ϊ G H X H HH Η X

cd1 - 1! ' eh to I;

X I

Cel II

1 _ i;_1_1_ __________1- ____________1_l-L

O

DK 153398B

•16 - —..............- ·;·..............——"»·"- — -1 O «η t—< i in vO vo co

On CM vO . CM ON O' O

y Η N H CM ι-t 1—i »-*

0 I I I I I I I

7 cc CM ON CM <r d Q, CO CM tCN CM on On o ^ g tH N Η N Η »—I r-l Ό . »d Ό Ti d Ti •Η ·Η ·Η Ή ·Η ·Η -PM MM Μ Μ Μ ω ο 00 Ο -Ο Ο Μ Η ι—I Η γΗ ι—I (Η ^ Φ g Λ · Λ £ Λ Λ Λ “ Η ο υ ο ο ο ο ο 5 ιπ 0 TO 0 00 ο Ο 0 Λ ιυ Μ Μ Μ Μ Μ Μ Μ Η Ti Ti Ti Ti Ti Ti >i · >i >s >i >1 i>1 . -C £1 .ri xi xi__& - ·__

Jn CM CM CM CM CM CM CM

O .o O O O C O

ia; a a a a a a 15 ' i co co co co co co co s a a a a a a on a o - o o o o o o

I I I I III

- 1— * —I

CO jg co co co co co 1 co a o a a a a a a ο ι o . o o o o

I I_»__I__I__I

_____ ' CM

a co co or cm a a co . _ ,^-Λ. o o o a aN r'vo

o \ ω o o o !i hiJ

/0 0(0 0 0 0? a- a a a a a ^ a a ^ _cm on 77 o O o o o — o + 0—0 i a

^__ι__i « _ . ^ i ^__T

to ^ ^ t|aa a a a a a a ;

o I

m ‘ :

H

M .

Η Cj

35 <U

J Λ · ο H CM co Ln -rø g “ S CM CM CM CM CM -1 w . ' 17

DK 153398 B

O

cn tx c* s

0% -r·) cr\ CM CM

r. r-l OH' H O O «Λ i t-l CM 0) Q) ri CM ri 0 Ό Ό i i M U i i i Γ I 0) Φ

5 η ί r-> cm Ό . co Ό vø r- O O

g1 | r·. . O' d -id r- o C uo rn ri CM Ό CM "© —· ri CM . r-f 03 I 01 in

Ti Ό cd Ό Ό

•Η Ή -ri ·Μ -H

H U U U U

m 0 0 0 9 5

i" 1—I —t rH H H

y es - „I rd A A A Λ ^5“ U Ο Ο Φ Ο Ο 10 η S ^ 0 0 0 ω 0 Ο ΟΦΦ Μ Μ Μ Φ Μ £ ΦΛ Γζ3 Π3 1½ X* 'Ο Ό Η . >1 >1 >1 >1 £ι

A A A A A

CM CM CM CM CM CM

0 O O O R O

15 R R R R R O . R

--; - —~ _ , on co . co cn co cn ca 32 x sa as rs cn <ίΟ Ο Ο Ο Ο O 52

CtJ I I 1 I I 1 U

CO

co t-ι co co co co co 52 3 3 3 52 3 3 o vo S cj a u 0 1 υ « i « 1 25 ---:-------—

CO COO

PC4 3 0 7i O Of r-f , "« itN VS · s* U » - 5" U s' ;« 30 s ir f Ί (Ί =N *N *" > J3 0 k ^ ^ ^ 0 0 0 5 ti « .....

0 ——}-- ----- x x x x x x

H

—i Φ 35 3 y · Φ d „

ΐή f«. fc& <3Ί O H fM

•Cl CM ΓΜ CO ,C0 CO CO

ω Λ . .

Η- } 18

DK 153398B

O___ tn <r 1 sf i 71 pj ~~ o «Λ r-4 5 p* i-l w-t w-t ^ „ CM © trj *" ' ό o en

U · 1 I I

o III

cm <n tn © 1 » O m »H ^ — CM v3- 1—1 tH .«-4 VD tr> rrs π ft ~ .

5 g

CO

”7 1 7 7 7_J ri- £~i s-*4 3 g ff - TJ ti -S 8 S g

O i1 ί I I § § I § 8 S

å l I I I - III

ίο j^1__£__^ ^ ^

CM CM CM CM CM

>* O O O ° © CM CM

z z z z g a b o

« Z . Z

15 · ♦ I______;___ j ‘ cn cn m tn Z Z X X -P ™ •» O U O O O S S g ' 20 I ‘1 1 1 ' ._!_!_!-1-,-£- tn cn tn tn „ _ tn X X Z X Z · E πΓ τΓ1 Z o o o o o 5 · 5 5 I ·« «__ί I_I l t_

25 «, 0 Φ 0 jt § 0 0 Q

'cm 'cm ? Γ I ? ? “

Z Z CM K. JJ CM CM CM

0 O Z «I z z z 1 I CJ I N/ o o o CM CM I CM * I I l

Z Z CM CM . CM CM CM

jj o o z * z as z z * · · u o o c ϋ o S -L---ί—]-!--i--L--1--'-- 30 +i i M i—i 1

£ * ! * 35 z z a z K Z

- I _ H —:—--;- . ”1 i—I Lj a a i Λ ni . .3 m vo C" co <Ti 35 ^ o i tn co ro η, tn m Q . «-j W 1 i_i_^^^__1 ·._

DK 153398 B

19

O

1 m*· vr oo O <r

·— CNI

U « »

O CO vO

O <r

— CM

5 & g cn * - a * 4J t! ^ g o d

Se 5 B

ίο o S g % -*-U CO U fel H 5 . f >i · -H __,3 'ϋ

JH CM CM

O O

S S

15 ~__ i

20 sP bT

o υ

_ I I

co co cn P4 S3 33 0 o

1 I

CM #—* 25 ^ b" 0 CM I 1

Pi cn cn I t

CM CM

S3 S3

0 O

1 I

1 es CM

•30 S3 33

jj CJ> O

__!__1_ CO _ +J 53 s: o <4-1

H

35 aJ S

Λ · CM CO

nj CQ ^ IH Ai w 0

DK 153398B

20

Farmakologiskeforsøg og resultater 1. Bronchospasmolytisk virkning

Undersøgelsen af de her omhandlede for- 5 bindeiser for bronchospasmolytisk virkning sker i det væsentligste med den af H. Konzett og R.

Rossier beskrevne forsøgsanordning (Arch. Exp.

Path. u. Pharmak. 195 (1940) 71) i sammenligning med det kendte bronchospasmolytikum theophyllin-10 -ethylendiamin, ved hvilken hæmningen af eksperi mentelle bronchialspasmer - fremkaldt ved intravenøs indgift af spasmogene aminer såsom acetyl-cholin, histamin og serotonin - undersøges hos marsvin af begge køn i urethan-narkose (1/25 15 g/kg i.p.).

Forsøgsforbindelserne indgives i en vandig opløsning enten intravenøst (i.v.) eller intra-duodenalt (i.d.). Vanduopløselige forbindelser indgives i carboxymethylcellulose-suspensioner 20 i.d. ED^q-Værdierne/ som betegner den dosis i mg/kg, ved hvilken den eksperimentelt fremkaldte spasme reduceres til halvdelen i forhold til spasmen hos ubehandlede dyr, bestemmes grafisk ud fra dosis-virkningskurverne.

25 2. Akut toksicitet

Bestemmelsen af LD^-værdierne eller Lovområderne sker standardmæssigt over den i løbet af 7 dage hos NMRI-mus efter én intraperitoneal (i.p.) 30 indgift forekomne dødelighed.

Resultaterne af disse undersøgelser, som illustrerer overlegenheden af de her omhandlede forbindelser med formlen I over for standardpræparatet theophyllin-ethylendiamin (især også i betragtning 35 af det gunstigere forhold mellem LD^ og ED^q) er anført i den nedenstående tabel II.

DK 153398B

21

O

5 +J ~ — o o a) . t'-OOOOOO o

4J Qj t— O O O O O O CM

•H o · tn Jtf Η H ro VO ro oo ro H

O in -H Ai o i i I I I i I · •hq \ o in o o o o o o o m o m o m o X 3 g i—i η H m H "sf h i£>

Og ~ EH ^ _____ 10 β

H

β

0 CM CM O

+J ro m H m tn O “ *· I I,

C ^ H cm ro ro H

•H <0 β ω ,¾------------- U Ό 15 -ri O β > g ·Η H g _ _

Η Μ — <ΰ in O O

tntn-poiorororo η h h -ri A4 w - * i i i ^ 1 o cn cn i dj 4J\-hhcm hHH co i—i ro Λ >i Xi * β Hg____________ .

EM o g Η β tn -h 20 S* ° o g ^

tn Q i! S

OHOt^coo o o o o o rj'-'i—l^rHi—I H CO Η H CO 1 i 00 U — O >i I CO I I 1 I I i i

H L ri ^ ro ΓΟΗΓΟΓΟΗΓΟΗ -H

ocu ^2 u o w, c m cd s1 w o ------------„--to φ 3 25 i λ ΰ 1 s i m oh ri i i i i » » · · · · · Ή <D ί> Ό > > Ό > > > > > > ‘tj * *>·,,»·· · · · · · h-\ Ua -ri -r) -ri -ri -ri -ri -ri -ri -ri -ri -ri -H >4 S, Φ Ό 5 rj i—I *

30 Η ·Θ· H

Φ -P ^ §

ω ω i · μ S

h h Ai k c B

φ 3 φ β § i« d 4J (D H -P i* H U) tn CD Η r- H Π CO LO VO OH $ ^ rQSHQj Η Η Η Η H CM CM 0)

μ o ·& g η J

ο μ <n φ v 3 35 fa MM -rl 031_ _ **

O

22 .

DK 153398B

*--- 5 -p λ Φ · +)(¾ o ro •H o · &i o K cm U tn -H o ro t" cn

-HQ \ O I HI

in PJ tn ir> >·£> o cno

M 3 S /\ 10 H

og H CN

B — w 10 ____ β

•H

a o +) ro ro ro tji Oli * ^ c: H H H r- +) -Η Φ td β Ό ω ω ^ Q----- 15 +> pg U -Η β

o > ✓-> -H O

m tn g - — χ χ td H vo t n \ +> i h “ Η -Η &) ω ro m

H +) g -H

>1 Λ O

r—I iH *H

o o-----

Xt g o β 20 td tn in -Η β B fd Q H o — ft W O * σι to —' χί o o O σ.

O o ro H ro N O

+5 H II » I H

O >. Hro οοο -Ησι β +) H £ ^ O (D _ σ>

HU 'ΰ H

ώ aj β w _______β vo 25 φ Ό cn Ό 1-1 oid (D ·

g -HH

tn *h (D

φ · · · · >β >β in > > > Ό ϋ Β γΗ · · · · +) φ -Η ·Η ·Η -Η ·Η · > Q ft "θι (ϋ Ο 30 'g 3 .

_hL_____ «- Η - II IH Ο Φ +> β td ·η ο tn Φ ι · -η η td ΗΗ^Η Η Ό -Pg CD Η φ β Τ1 £ Ό ·Η >ι CD φ td

Cj +) φ Η Λ Η +)+5 -Η tn tn φ cm ο ft>( ω ft

Λ g Η ft (Ν tn Ο ,β CD

,, μ cd «l g 2^5·°^ 35 Ο Η in CD XI φ ·Η fa Η -Η 01__1 -Ρ I g -I *! w

Claims

1 I (II) O

24 DK 153398 B omsættes med en amin med den almene formel R1 - N - R2 (III) H 5 hvor R^, r2, R2, r^ og Y har de ovennævnte betydninger, og X er et halogenatom, hvorefter om Ønsket 9 b) en forbindelse med formlen I, hvor R bærer en til alkyl bundet hydroxylgruppe, halogeneres 10 til fremstilling af den tilsvarende forbindelse med 2 formlen I, hvor R indeholder et halogenatom, eller c) en forbindelse med formlen I, hvor R2 bærer et til alkyl bundet halogenatom, omsættes med en mercaptan med formlen 15 H - S - R5 (IV) 5 hvor R betyder alkyl med op til 3 carbonatomer eller phenyl, som kan være substitueret med de ved R under (a) nævnte grupper, til fremstilling af den tilsvarende 20 forbindelse med formlen I, hvor R2 indeholder en alkylthio- eller phenylthiogruppe, eller 1 2 d) en forbindelse, hvori R og RA sammen med det 4-stillede nitrogenatom danner en heterocyclisk ring indeholdende et svovlatom, oxideres til det til- 25 svarende sulfoxid eller sulfon og/eller en fremstillet forbindelse med formlen I enten isoleres som fri base eller med en egnet syre omdannes til et fysiologisk acceptabelt syreadditionssalt. 30 35