FI71131B - Foerfarande foer framstaellning av nya vid behandling av sjukdomar i luftvaegarna anvaendbara 4-aminopyridiner - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av nya vid behandling av sjukdomar i luftvaegarna anvaendbara 4-aminopyridiner Download PDF

Info

Publication number
FI71131B
FI71131B FI800030A FI800030A FI71131B FI 71131 B FI71131 B FI 71131B FI 800030 A FI800030 A FI 800030A FI 800030 A FI800030 A FI 800030A FI 71131 B FI71131 B FI 71131B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
alkyl
halogen
formula
group
substituted
Prior art date
Application number
FI800030A
Other languages
English (en)
Other versions
FI800030A (fi
FI71131C (fi
Inventor
Wilfried Greve
Heinzgeorg Von Schuh
Hiristo Anagnostopulos
Original Assignee
Hoechst Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Ag filed Critical Hoechst Ag
Publication of FI800030A publication Critical patent/FI800030A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI71131B publication Critical patent/FI71131B/fi
Publication of FI71131C publication Critical patent/FI71131C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/14—Antitussive agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/84—Nitriles
    • C07D213/85—Nitriles in position 3

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

KUULUTUSJULKAISU η A A Ύ λ
Jmfi & L J ' ' UTLÄGGNINGSSKRIFT ' 1 1 ° 1 C /4s\ Patentti myönnetty ( ’ Potent cieJOelat 24 11 1986 (51) Kv.ik.*/int.ci.4 C 07 D 213/74, 213/85 (21) Patenttihakemus — Patentansökning 800030 (22) Hakemispäivä Ansökningsdag 04.01.80 (H) (23) Alkupäivä — Giltighetsdag 04.01.80 (41) Tullut julkiseksi — Blivit offentlig 09.07.80
Patentti- ja rekisterihallitus /44) Nähtäväksipanon ja kuul.julkaisun pvm. - 1Λ Qg 0/-
Patent- och registerstyrelsen ' ’ Ansökan utlagd och utl.skriften publicerad .uo.oo (86) Kv. hakemus - Int. ansökan (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus—Begärd prioritet 08.01.79
Saksan 1i i ttotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) P 2900504.7 (71) Hoechst Aktiengesel1schaft, 6230 Frankfurt/Main, Saksan 1iittotasavalta- Förbundsrepubl iken Tyskland(DE) (72) Wilfried Greve, Wiesbaden, Heinzgeorg von Schuh, Wiesbaden, Hiristo Anagnostopulos, Taunusstein, Saksan 1iittotasavalta-Förbundsrepubliken Tysk1 and(DE) (74) Oy Kolster Ab (54) Menetelmä uusien, hengitystiehytsairauksien hoidossa käyttökelpoisten 4--aminopyridiinien valmistamiseksi - Förfarande för framstälIning av nya, vid behandl ing av sjukdomar i luftvägarna användbara 4-aminopyridiner
Keksinnön kohteena on menetelmä uusien, hengitystiehytsairauk- sien hoidossa käyttökelpoisten 4-aminopyridiinien valmistamiseksi, joilla on kaava (I) , 9
R R
r; -
\ ^ Y
l 3 ^ N ^ 4 ^1)
R
jossa on vety tai C, _r--alkyyli ja R on a) C1_g-alkyyli, joka voi olla yksin- tai kaksinkertaisesti substituoitu vähintään yhdellä ryhmällä, joka on halogeeni; hydr-oksi; C1_3-alkoksi; C-^-alkyylitio tai fenyylitio, jolloin fenyyli-renkaassa voi olla -alkyyli-, -alkoksi-, halogeeni- tai aminosubstituentti; tai 2 71131 b) fenyylialkyyli tai difenyylialkyyli, joissa on 1-6 C-atomia suorassa tai haarautuneessa alkyyli-osassa ja joissa fenyylirenkaat voivat olla yksin- tai kaksinkertaisesti substituoidut vähintään yhdellä ryhmällä, joka on C-^_^-alkyyli, C^_^-alkoksi tai trifluorimetyyli; halogeeni; amino; hydroksi; sulfamoyyli; tai metyleenidioksi; tai 1 2 R ja R muodostavat yhdessä 4-asemassa olevan N-atomin kanssa pyrrolidiini-, piperidiini- morfoliini- tai piperatsiinirenkaan tai tiomorfoliinirenkaan, joka voi olla substituoitu C^_2~alkyylillä, jolloin rikkiatomiin mahdollisesti on sitoutunut 1 tai 2 happiatomia. ja 3 · 4 R ja R ovat samoja tai erilaisia ja merkitsevät C, Q-alkyy-3 4 liä, jolloin toinen R :sta ja R :stä voi olla myös vety, ja Y on nitro tai syaani, sekä niiden fysiologisesti siedettävien suolojen valmistamiseksi.
US-patenttijulkaisussa 3 547 935 selostetaan herbisidisesti vaikuttavien 3-nitropyridiinien valmistusta mm. saattamalla substi-tuoituja 4-kloori-3-nitropyridiinejä reagoimaan dietyyli- tai di-n-propyyliamiinin kanssa. Tämänkaltaisia yhdisteitä, joissa lisäksi on alkyyli-substituentteja 2- ja/tai 6-asemassa, ei tässä patentissa kuitenkaan esitetä.
Yllättäen keksittiin, että viemällä sopivia primaarisia ja sekundaarisia amiineja 2,6-dialkyyli-3-nitro(tai syaani)-pyridii-nien 4-asemaan saadaan yhdisteitä, joilla on erinomaisia farmakologisia ominaisuuksia, joista etualalla on keuhkoputken kouristuksen laukaiseva vaikutus. Ne muodostavat uusimallisen rakennetyypin tähän asti tunnettujen bronkospasmolyyttisten lääkkeiden joukossa.
Lisäksi keksinnön mukaiset yhdisteet sopivat ihanteellisiksi lähtöaineiksi muiden arvokkaiden lääkeaineiden valmistukseen.
Edullisia ovat sellaiset kaavan (I) mukaiset yhdisteet ja niiden suolat, joissa R3 ja R4 merkitsevät C-. .-alkyyliä ja joko 12 1-4 R ja R yhdessä 4-asemassa olevan N-atomin kanssa muodostavat morfoliini- tai tiomorfoliinirenkaan, tai on vety tai C._.-alkyyli, 2 ·*—’ R on halogeenilla, C. ^-alkyylitiolla tai mahdollisesti substituoi- i-j .
dulla fenyylitioryhmällä substituoitu C, ,-alkyyli, tai R on vety, 2 R on bentsyyli, jonka CH^-ryhmä voi olla substituoitu metyylillä ja jonka fenyylirengas voi olla substituoitu C^_2-alkoksilla, halogeenilla, sulfamoyylillä tai metyleenidioksidilla.
3 71131
Uusilla kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä on arvokkaita farmakologisia, ennenkaikkea bronkospasmolyyttisiä ominaisuuksia.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle kaavan (I) mukaisten 4-ami-nopyridiinien valmistamiseksi on tunnusomaista, että a) yhdiste, jolla on yleinen kaava (II) A-
| I (ID
R3 saatetaan reagoimaan amiinin kanssa, jolla on yleinen kaava (III) R " f " R (III)
H
12 3 4 jolloin R , R , R , R ja Y merkitsevät samaa kuin edellä ja X on halogeeniatomi, ja saatu tuote eristetään, ja haluttaessa 2 a^) saatu yhdiste, jossa R sisältää alkyyliin sidotun hydroksyyliryhmän, halogenoidaan kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi, 2 jossa R sisältää halogeeniatomin, ja a^) kohdassa a^) saatu halogeeniyhdiste saatetaan reagoimaan merkaptaanin kanssa, jolla on kaava (IV) H - S - R5 (IV) 5
jossa R on C,_,-alkyyli tai fenyyli, joka voi olla substituoitu 2 J
R :lle kohdassa a) mainituilla ryhmillä, kaavan (I) mukaisen yhdis- 2 teen valmistamiseksi, jossa R sisältää alkyylitio- tai fenyylitio-ryhmän, tai a.,) menetelmän a) mukaisesti saatu syklinen tioyhdiste, jos-1 J 2 sa R ja R muodostavat yhdessä N-atomin kanssa heterosyklisen renkaan, hapetetaan sulfoksidiksi tai sulfoniksi, jolloin kaavan (I) mukainen yhdiste joko eristetään vapaana emäksenä tai se muutetaan sopivalla hapolla fysiologisesti siedettäväksi happoadditiosuolaksi.
Happoadditiosuolojen valmistusta varten tulevat kysymykseen esimerkiksi halogccnivetyhapot, erityisesti kloorivetyhappo, edelleen rikki-, fosfori-, etikka-, maito-, maleiini-, fumaari-, oksaali-, viini-, sitruuna-, glukoni-, p-tolueenisulfoni-, metaanisulfoni- ja sykloheksyyliamidosulfonihappo.
4 71131
Kaavojen (II)-(IV) mukaiset lähtöaineet ovat enimmäkseen kirjallisuudesta tunnettuja tai kirjallisuudesta tunnetuin menetelmin helposti valmistettavissa.
Sopivina kaavan (II) mukaisina yhdisteinä mainittakoon esimerkiksi symmetriset 2,6-dialkyyli-4-halogeeni-3-nitropyridiinit, kuten 4-kloori-2,6-dimetyyli-3-nitropyridiini /P. Nantka-Namirski, Acta Polon. Pharm. 18 (1961) 4497 3a 4-kloori-2,6-dipropyyli-3-nitro-pyridiini, joita saadaan asyylietikkahappoestereistä 6-alkyyli-3-asyyli-2,3-dihydro-2,4-dioksi-pyraanien kautta saattamalla reagoimaan ammoniakin kanssa, sen jälkeen nitraamalla 3-asemassa ja halo-genoimalla 4-asema tai 2,6-dialkyyli-3-syaani-4-halogeenipyridiinit, kuten 4-kloori-3-syaani-2,6-dimetyylipyridiini /Ί. Kato et ai., Yakugaku Zasshi 91 (1971) 74Q7 sekä epäsymmetriset 2,6-dialkyyli-4-halogeeni-3-nitropyridiinit, kuten 2-heksyyli-6-metyyli- tai 2-metyyli-6-heksyyli-4-kloori-3-nitropyridiini, joita voidaan valmistaa esimerkiksi saattamalla vastaava 3-alkyyli-3-aminoakryylihappo-esteri reagoimaan diketeenien /T. Kato et ai., Yakugaku Zasshi 91 (1971) 74Q7 tai minkä tahansa asyylietikkahappoestereiden kanssa ja sen jälkeen saippuoimalla, dekarboksyloimalla, nitraamalla, iso-meerierotuksella ja halogenoimalla.
Sopivia kaavan (III) mukaisia amiineja ovat esimerkiksi mor-foliini, tiomorfoliini, bentsyyliamiini, p-fluoribentsyyliamiini, p-sulfamoyylibentsyyliamiini, piperonyyliamiini, p-metoksibentsyyli-amiini, (+)-1-fenyylietyyliamiini ja (-)-1-fenyylietyyliamiini, 2- aminoetanoli, 3-aminopropanoli, 2-fluorietyyliamiini, 3-fluori-propyyliamiini, 2,2,2-trifluorietyyliamiini ja N-(2-hydroksietyyli)-etyyliamiini.
Sopivia kaavan (IV) mukaisia merkaptaaneja ovat esimerkiksi metyyli- ja etyylimerkaptaani, tiofenoli, 4-kloori-, 4-fluori-, 4-amino-, 4-dimetyyliamino-, 4-metyyli-, 4-metoksi-, 3,4-dikloori-, 3- metyyli-4-metoksi- ja 3-trifluorimetyylitiofenoli.
Kaavan (II) mukaisen yhdisteen reaktio kaavan (III) mukaisen amiinin kanssa saatetaan edullisesti tapahtumaan jossakin liuotti-messa tai dispergoimisaineessa. Tätä varten tulevat kysymykseen alkoholit, kuten metanoli, etanoli, isopropanoli, n-propanoli, erilaiset butanolit sekä niiden seokset tai niiden seokset veden kanssa, eetterit, kuten tetrahydrofuraani ja dioksaani, approottiset liuot- 5 71131 timet, kuten pyridiini, dimetyyliformamidi, dimetyyliasetamidi, dimetyylisulfoksidi ja heksametyylifosforihappotriamidi tai hiilivedyt, kuten bentseeni, tolueeni ja ksyleeni.
Kondensaatioreaktiossa työskennellään edullisesti vähintään kaksinkertaisella moolisella määrällä kulloinkin käytettävää amiinia; myös ekvimolaaristen määrien kumpaakin reaktio-osapuolta käyttäminen on mahdollista, mutta tällöin on kuitenkin suositeltavaa lisätä jotakin happoa sitovaa ainetta, esim. alkali- tai maa-alkali-hydroksidia tai -karbonaattia tai myös jotakin orgaanista emästä, kuten trietyyliamiinia, vähintään stökiometrisessä määrässä. Reaktio ensimmäisessä vaiheessa saatetaan yleensä tapahtumaan lämpötilassa, joka on 0°C:n ja käytetyn liuottimen kiehumispisteen välillä, edullisesti välillä 20-100°C, jolloin reaktioaika voi olla muutamasta minuutista useaan tuntiin.
2
Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden, joissa R :ssa on alkyyliin sidottu hydroksyyliryhmä, halogenointiin, varsinkin klooraukseen, käytetään sopivia halogenoimis-, erityisesti kloorausaineita, kuten fosforioksikloridia, fosforipentakloridia tai niiden seoksia, tri-fenyylifosfiinin yhdistelmää hiilitetrakloridin kanssa, tionyyli-kloridia tai bromidia. Liuottimina tätä varten tulevat halogenoimis-aineiden itsensä lisäksi kysymykseen ennen kaikkea sellaiset, jotka reaktio-olosuhteissa käyttäytyvät inertisti reaktioon osallistuvien aineiden suhteen, esim. hiilivedyt, kuten heksaani, bentseeni ja tolueeni tai halogenoidut hiilivedyt, kuten dikloorimetaani, kloroformi, hiilitetrakloridi ja klooribentseeni.
Halogenoimisreaktiot saatetaan tavallisesti tapahtumaan lämpötiloissa väliltä 10-100°C, edullisesti välillä 20-70°C, jolloin reaktioajat myös tässä voivat olla muutamasta minuutista useampaan tuntiin.
2
Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden, jotka R :ssa sisältävät halogeeniatomin, saattamiseksi edelleen reagoimaan kaavan (IV) mer-kaptaanien kanssa käytetään liuottimena etupäässä vettä, alkoholeja, kuten metanolia, etanolia, propanolia, isopropanolia tai niiden seoksia veden kanssa, dimetyyliformamidia, dimetyyliasetamidia, di-metyylisulfoksidia, heksametyylifosforihappotriamidia tai pyridii-niä. Tämä reaktio merkaptaanien kanssa saatetaan edullisesti tapahtumaan happoa sitovan aineen, kuten alkali- tai maa-alkalihydroksi- 6 71131 din läsnäollessa, tarkoituksenmukaisesti lämpötiloissa väliltä 0-150°C, edullisesti väliltä 50-100°C.
Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden, joissa on rikkipitoinen 1 2 NR R -ryhmä, hapettamiseksi sulfoksideiksi tai sulfoneiksi sopivat esim. hapettimet, kuten natriummetaperjodaatti, typpihappo tai tilaisuuden sattuessa myös alkuainekloori, jolloin hapetin itse tai vesi toimivat liuottimina ja reaktiolämpötilat ovat yleensä väliltä -20...+100, edullisesti väliltä 0-70°C.
Alkyyleinä R^ctä, R^:ta, R^:ta ja R3:ta ja R^:ää varten tulevat kysymykseen esim. metyyli, etyyli, propyyli, isopropyyli-, n-, iso- tai tert.-butyyli, suoraketjuinen tai haarautunut pentyyli tai heksyyli, R^:na ja R4:nä lisäksi vielä suoraketjuinen tai haarautunut heptyyli, oktyyli tai nonyyli, esim. siis di-isobutyyli- tai 1 2 tri-isopropyyli. Heterosykliset ryhmät, joita R ja R voivat muodostaa, ovat esim. tyydytettyjä ryhmiä, kuten morfoliini- ja tio-morfoliinirengas, pyrrolidiinirengas, piperidiinirengas ja rengas, / Λ jolla on kaava -N jSl-, jossa n on 1 tai 2, tai tyydyttämättömiä \ch24 ryhmiä, kuten 4-H-l,4-tiatsiini-rengas.
Kaikissa tapauksissa tulevat halogeeneina kysymykseen esim. kloori, bromi ja fluori, jolloin X kaavassa II on edullisesti kloori tai bromi ja alifaattisesti sidottu halogeeni on edullisesti fluori tai kloori.
Näitä uusia 4-aminopyridiinejä, joilla on kaava (I), ja niiden fysiologisesti siedettäviä suoloja voidaan farmakologisten ominaisuuksien ansiosta käyttää lääkeaineena, erityisesti lääkkeinä hengitysteiden sairauksien hoitoon, jolloin niitä annetaan joko yksinään, esim. mikrokapselien muodossa, tai yhdessä sopivien kanti-mien kanssa.
Farmakologinen testaus ja tulokset 1. Bronkospasmolyyttinen vaikutus
Keksinnön mukaisten yhdisteiden testaaminen bronkospasmolyyt-tisen vaikutuksen suhteen tapahtuu pääasiallisesti H. Konzett'in ja R. Rossler'in kuvaamalla koesysteemillä (Arch. Exp. Path. u. Pharmak. 195 (1940) 71) vertaamalla tunnettuun bronkospasmolyyttiseen lääk- 7 71131 keeseen, teofylliini-etyleenidiamiiniin, jolla systeemillä kokeellisten bronkiaalispasmien, jotka on aiheutettu antamalla laskimonsisäisesti spasmogeenisiä amiineja, kuten asetyylikoliinia, histamiinia ja serotoniinia, estäminen kumpaakin sukupuolta olevilla marsuilla uretaani-narkoosissa (1,25 g/kg i.p.) tutkitaan.
Testiaineet annettiin vesipitoisessa liuoksessa joko laskimonsisäisesti (i.v.) tai pohjukaissuolen sisäisesti (i.d.). Veteen liukenemattomia yhdisteitä annettiin karboksimetyyliselluloosa-sus-pensioissa i.d. ED^^-arvot, jotka tarkoittavat sitä annosta mg/kg, jolla kokeellisesti aiheutettu kouristus on vähentynyt puoleen verrattuna käsittelemättömiin eläimiin, määritettiin graafisesti an-nos-vaikutuskäyristä.
2. Äkillinen myrkyllisyys LDj-g-arvojen tai LD,. ^-alueiden määrittäminen tapahtui standardin mukaisesti seitsemän päivän aikana NMRI-hiirillä esiintyvästä kuolleisuudesta vatsaontelon sisäisen (i.p.) yksinkertaisen antamisen jälkeen.
Näiden tutkimusten tulokset, jotka osoittavat uusien kaavan (I) mukaisten yhdisteiden paremmuuden verrattuna standardivalmis-teeseen teofylliinietyleenidiamiini (varsinkin, kun huomioon otetaan myös LD^pin edulliset suhteet ED^^rhen), on koottu taulukkoon 1.
Lääkeaineet, jotka sisältävät vaikutusaineena ainakin yhtä kaavan (I) mukaista yhdistettä, mahdollisesti fysiologisesti siedettävänä happoadditiosuolana voidaan antaa suun kautta ja vatsaontelon ulkopuolisesta. Sopivia kiinteitä ja juoksevia galeenisia valmisteita ovat esimerkiksi rakeet, jauheet, tabletit, sokerirakeet, kapselit, peräpuikot, siirapit, emulsiot, suspensiot, tipat tai ruiskeena annettavat liuokset sekä valmisteet, joilla vaikutusai-neen vapautuminen on hidastettu. Tavallisesti käytetyistä kantimista mainittakoot esim. magnesiumkarbonaatti, erilaiset sokerit, tärkkelys, selluloosajohdannaiset, gelatiinit, eläin- ja kasviöljyt, polyetyleeniglykolit ja liuottimet.
Tarvittava annostus hoidettaessa keuhkoputken tukkeutumisesta kärsivää täysikasvuista potilasta on suun kautta annettaessa yleensä 30-150 mg/päivä, edullisesti 40-100 mg/päivä. Laskimonsisäisesti annetaan yleensä päivittäin 10-50 mg, edullisesti 15-30 mg.
8 71 131
Taulukko 1
Yhdiste j Bronkospasmolyyttinen vaikut. Myrkyllisyys esimerkistä Antotapa ^50 verrattuna) LD^ n'° Asetyyli- Histamii- Seroto- (hiiri *·&·) koliiniin niin niiniin χ i.v. | i>47__1,05 1,32 160* i __i.d. | 4,13 2,06 2,52 (145-177) 7__i.v. 3-10 1-3___300-1000 11 ------ill--1-i-- 150-300 _ i.d.__34.0__1-3 j__ 12 __i.v.__143__3_1 3-10__300-600 13 _ i.v.__>40__3-10 |___150-300 15__ΪΛΛ__3-10__>10__400-800 j I ! | 16_ i.v.__143_ 3_ 1-3 150-300 20 __i.v._j 3-10__3_____ 21 _ i.v. j 1-3_ 3-10 i__600-1200 22 _| i.v. j 1-3_0,3-1,0 ; 1-3 >600 j i i i i 30_i i.v. ! 3-10 i 1_i 1-3__150-300 rteofylin- J..V. 8,3 5,6 7,3 217* liemiini | i j_ i.d._10-20 _j_; (210-223) ★ määritetty Litchfield'in ja Wilcoxon'in mukaan (J. Pharmacol, exp. Hier. 96 (1949) 99) 9 71131
Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden sekä niiden suolojen eräs erityinen käyttö on yhdistelmä muiden sopivien vaikutusaineiden, esimerkiksi herkistymän vastalääkkeiden, yskänlääkkeiden, erityis-lääkkeiden, rauhoituslääkkeiden, ääreisverisuoniin vaikuttavien lääkkeiden, antihistamiinien ja myös muiden bronkospasmolyyttisten lääkkeiden, kuten /* --sympatomimeettien tai parasympatolyyttien 4 *- kanssa.
Esimerkit:
Seuraavassa kuvattujen yhdisteiden rakenne todistettiin alkuaineanalyysillä ja ^H-NMR-spektrillä.
Esimerkki 1 4-(2,6-dimetyyli-3-nitro-4-pyridyyli)-tiomorfoliini-hydro- kloridi 37,4 g (0,2 moolia) 4-kloori-2,6-dimetyyli-3-nitropyridiiniä, 26 g (0,25 moolia) tiomorfoliinia ja 75 ml (0,5 moolia) trietyyli-amiinia liuotettiin 100 ml:aan isopropanolia ja kuumennettiin 10 tuntia palautusjäähdyttäen. Reaktion päätyttyä liuotin poistettiin alennetussa paineessa. Jäännös koottiin kloroformiin ja ravisteltiin kolmasti veden kanssa. Kloroformifaasi kuivattiin ja haihdutettiin ja liuotettiin etanoliin hydrokloridiksi muuttamista varten ja lisättiin etanolipitoista kloorivetyhappoa. Sakka imusuodatettiin ja kiteytettiin uudelleen metanolista. Saanto 44,8 g (77,3 % teoreettisesta) : sulamispiste 240°C (hajoten) C^H^CIN^C^S (molekyyli-paino = 289,79).
Analyysi:
Laskettu: C 45,59 H 5,57 Cl 12,23 N 14,50 S 11,06 % Löydetty: C 45,47 H 5,47 Cl 12,16 N 14,49 S 11,16 %.
Esimerkki 2 4-(2,6-dimetyyli-3-nitro-4-pyridyyli)-tiomorfoliini-S,S- dioksidi-hydrokloridi 50 ml:aan jäissä jäähdytettyä, savuavaa typpihappoa (d = 1,5) lisättiin annoksittain 5 g (0,02 moolia) 4-(2,6-dimetyyli-3-nitro-4-pyridyyli)-tiomorfoliinia esimerkistä 1. Annettiin vähitellen tulla huoneen lämpötilaan ja kuumennettiin sen jälkeen kuusi tuntia 70°C:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen laimennettiin varovaisesti lft 71131 ίο vedellä ja neutraloitiin jäissä jäähdyttäen natronlipeällä. Neutraali, vesipitoinen liuos haihdutettiin, sekoitettiin uudelleen veden kanssa ja suodatettiin liukenematon osa erilleen, kiteytettiin uudelleen metanolista ja muutettiin etanolipitoisella kloorivety-hapolla hydrokloridiksi. Saanto: 2 g (31 % teoreettisesta), sulamispiste 255°C (hajoten). C^H^CIN^O^S (molekyylipaino = 321,78).
Analyysi:
Laskettu: C 41,06 H 5,01 Cl 11,02 N 13,06 S 9,96 % Löydetty: C 40,67 H 4,97 VI 11,21 N 12,72 S 9,45 %.
Esimerkki 3 4-/N- ( 2-hydroksietyyli)_/-etyyliamino-2,6-dimetyyli-3-nitro- pyridiini-hydrokloridi 1,86 g (0,01 moolia) 4-kloori-2,6-dimetyyli-3-nitropyridiiniä, 1,78 g (0,02 moolia) 2-(etyyliamino)-etanolia ja 1 g (0,01 moolia) trietyyliamiinia liuotettiin 10 ml:aan isopropanolia ja kuumennettiin kehittäen 10 tuntia. Sen jälkeen haihdutettiin, koottiin veteen ja ravisteltiin kahdesti kloroformin kanssa. Kloroformifaasi kuivattiin ja haihdutettiin, saatu emäs liuotettiin etanoliin ja muutettiin etanolipitoisella kloorivetyhapolla hydrokloridiksi. Saanto: 2,6 g (94,5 % teoreettisesta), sulamispiste 116-118°C.
C11H18^N3°3 (molekyyliPaino ~ 275,74).
Analyysi:
Laskettu: C 47,92 H 6,58 Cl 12,86 N 15,24 % Löydetty: C 47,89 H 6,68 Cl 13,01 N 15,03 %.
Esimerkki 4 4-/N- (2-kloorietyyli)_V-etyyliamino-2,6-dimetyyli-3-nitro- pyridiini-hydrokloridi
Liuokseen, jossa oli 2 g (0,0084 moolia) 4-ZN-(2-hydroksi-etyylilT7-etyyliamino-2,6-dimetyyli-3-nitropyridiiniä esimerkistä 3 15 ml:ssa kloroformia, lisättiin tiputtaen 5 ml tionyylikloridia ja kuumennettiin sen jälkeen yksi tunti 70°C:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen lisättiin vettä, neutraloitiin natriumbikarbonaatilla ja ravisteltiin kloroformin kanssa. Kloroformifaasi kuivattiin natrium-sulfaatilla ja haihdutettiin. Saatu öljy muutettiin etanolipitoisella kloorivetyhapolla hydrokloridiksi. Saanto: 1,8 g (73,2 % teoreettisesta), sulamispiste 175-179°C. 2N3°2 (m°lckyyli- paino = 294,18).
n 71131
Analyysi:
Laskettu: C 44,91 H 5,83 Cl 24,10 N 14,28 % Löydetty: C 45,03 H 5,94 Cl 24,28 N 14,37 %.
Esimerkki 5 4-Z.N- (2-metyylitioetyyliL7-etyyliamino-2,6-dimetyyli-3- nitropyridiini-hydrokloridi 0,48 g (0,012 moolia) natriumhydroksidia liuotettiin 2 ml:aan vettä ja laimennettiin 10 ml :11a etanolia; hyvän jäähdytyksen alaisena kylmäseosta käyttäen lisättiin ensin 0,58 g (0,012 moolia) me-tyylimerkaptaania ja sen jälkeen lisättiin tiputtaen 2,57 g (0,01 moolia) 4-/N-(2-kloorietyyli)y'-etyyliamino-2,6-dimetyyli-3-nitropyridii-niä esimerkistä 4 10 ml:ssa etanolia 10 minuutin aikana. Sen jälkeen kuumennettiin vielä kaksi tuntia 90°C:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen haihdutettiin, koottiin veteen ja ravisteltiin kloroformin kanssa. Kloroformifaasi kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin. Jäännös muutettiin etanolipitoisella kloorivetyhapolla hydrokloridiksi ja kiteytettiin uudelleen isopropanolista. Saanto: 1,6 g (52,5 % teoreettisesta) , sulamispiste 138-140°C. C^H^CIN^C^S (molekyylipaino = 305,83).
Analyysi:
Laskettu: C 47,13 H 6,59 Cl 11,59 N 13,74 S 10,48 % Löydetty: C 46,68 H 6,54 Cl 11,61 N 13,42 S 10,78 %.
Esimerkki 6 4-bentsyyliamino-2,6-dimetyyli-3-nitropyridiini-hydrokloridi 9,3 g (0,05 moolia) 4-kloori-2,6-dimetyyli-3-nitropyridiiniä ja 10,7 g (0,1 moolia) bentsyyliamiinia kuumennettiin keittäen 20 mlsssa isopropanolia viisi tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen haihdutettiin, koottiin veteen ja uutettiin kloroformilla. Kloroformifaasi kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin. Jäännös muutettiin etanolipitoisella kloorivetyhapolla hydrokloridiksi ja kiteytettiin uudelleen isopropanolista. Saanto: 7,9 g (53,8 % teoreettisesta), sulamispiste 192-193°C. C^H^gClN^C^ (molekyylipaino = 293,75).
Analyysi:
Laskettu: C 57,24 H 5,49 Cl 12,07 N 14,31 % Löydetty: C 57,45 H 5,39 Cl 12,18 N 14,12 %.
Seuraavaan taulukkoon on koottu edellä mainitut ja samalla tavalla valmistettuja yhdisteitä, joilla on kaava (I).
12 71131
1 Γ Γ ~ I
ο —
<D •f' TO
-Ρ cd <d co σι o m co m
Vi Λ £i rH Γ- ·<Τ σι <N \£> Ή ' rH γ—I »—I ?—I CM CM · ft I I I I I I -n coo in voldoocm o o cd o •Hrr m rH x co σ\ cm vox; rr
^ CM CM I—( r—I i—H p—I CM CM CM
<d ι-Ί 3
CQ
0
-P
O rH
3 U
£ >—I i—I <—I I—I «—t I—li—I Z (—I
Vi u u ouuuu u x z z z z z z z cm z
•P
Vi
rH
P
a Q)
-P
cn
•H
'ΰ CM CM CM CM CM CM CM CM CM
Z x o o ooooo o o
>1 S Z Z232Z Z Z
C ------------------- O) q co co co co co coco co co •H Z Z Z Z Z Z Z z z
3 Z U O UUUUU U U
Λί I I I I I I I I I
3 £ H---------- q id coco co corocococo co co > z z z zzzzz z z m u u υυυυυ o o
id I I I I I I I I I
Z--------------
00 I
·· z 1 CM Z rH U ^
° u ω M
o I I I u X cm cm cm i
3 CM CM CM . ' 'N
H CM Z Z Z I
3 Z O O U 1.. i| cd 6-1 o o 1 1 1 // W . JSi \ - o r I---- ^ co co co —- Z Z Z S' ° r'" "Ί rn v v v f II I v > Z CM CM CM · / s'
Z Z Z
0 u u z
1 1 I
Ή λ: γ* p 0) g (—I CM COLLOID Γ- 00 CTi -P U] ω 13 71131
U
O
α> +j r-- ro
U3 O VO VD
•h O' cm ι-l in σ> r* r~
Ou cm I l ·—i id in Γ- (/} rH CM Ή
•H VD ID
E CM ^ (0
r-H
3 CO __
O
-P
O
3
S r-H Ή »H Cfl CO
(/JUU r—l U :3 :<d Ή
>i K K UK EE U
+J K CU <U K
CO
•H
Sh W_______________________________________ ·-
CM CM CM CM CM CM
tHOZ O O O O O
2 U 2 2 Z Z Z
,_. ro ro ro ro ro ro
cd *!· K K KK KKK
OKUU co U UUU
χ I I u I III
μ I
cd -------------------------— - —.........
•π Γ" cm ro ro ro Κ cn rococo
pj K K co K KKK
o uuuuuuu
x I I I I I I I
X _ _______ ________ ................................ ........................ - -
I—I
3
Id CO CO
&H KK
u u
O O
CM rH
K ' U
K I
U CM
I K
CM u rv, Ä 1
CO u CN
9 u U
« “ CO./ _________ V
h f ; r - f : ·' ' s ·
H
x x u
OJOrH CM CO rrm VD
£5 »H *—I r—I rH rH rH pH
H
en w 14 71131 υ o α>
+J N1 N4 O ID I—I lO
tn CO O iH CO CN CO CN
•Η fN CN I—I CN rH CN
0-,1 I I I I I I
03 I—I CN O 00 CN CO CN
•Η Γ" O rH 00 CN ID CN
£z£ CN CN I—I CN rH CN
Π3
rH
P
03 _ _ _ _ 0
4J
0
P
Σι I—I I—I I—! *—I i-H I—I I—I
Ö3U u u u u u u
>1 X X X X X X X
-P 03 ♦W
w
CN CN CN CN CN CN CN
>·< o o o o o o o Z 2 <3 2 X Z 2 (0 ------------------------------------------------— - 0 a;
-P N4 CO CO CO CO CO CO CO
cexx X X X X X X
•n UUUUUUU
~ I I I I I I I
CN ..... ......
0 X cococococococo
Λ! co x X X X x X X
3xu u u u u υ a
rH I I I I I I I
P _________________________________________________________________ __________ EH co
CO CN X
^ . J X U co
r" ^ ™ u zcn x"0 ° S
Kj s-i-s , ^ o 5 I 8 Λ * ' C ! I k ^ /
co I j k'' 'i ^ "n /''' r V
> k ,'J 1..3 Lj Γ 'i i ii kl;
CN I r k 'r V I
X CN CN CN 1 CN 1 CN CN
U X X X X X X
u o u o u u
I I I I I I I
co ? f * x _k_____ -ΡΆ--f~ Λί rid
Sh
03 00 03 O I—I CN CO
gr-Hi-H f-H CN CN CN CN
•rH 03 ω is 71131 O ~
O
φ "f» 4j vo vjd n σ> «d' rö o co σν σν o i—i o Xl o
•Hi—1 Ή '—I '—* CN · | I
dj I I I I I ·η I
co h- <n r- tN(cj rovo H o σ> o rH O XI Ή r~ o
£ rH rH rH i—I CM — CM ,H rH
ro
rH
3 CO _________________________ __..........
o x> o 3 rH rH tn
gCJCJWO rH rH rH CO
en 2 2 E U uu:<3
>, 0) 2 no tE E
i> QJ
to
•H
J-l w___________________________________ cm cn esi f\i cm cm cm cm
00000 O O O
*2 2 2 2 2 222 Λ m ro co co m ro ci ro (0 2 2 2 2 2 2 2 2 O-tfU u u o u u o u ,y oi i i il i il 1
4J
•γη ---—--— ------- cn ro ro ro ro ro <o ro 2 2 ffi K -H 2 2
O ro U U O O 2 UU
XC 2 I I II vo 2 I I
,¾ U
3 I
3 ---------------------------------------------- ® rn ro 2
! Dl Ί r 2 CJ
k. -sA. 2 U O
\ ] ° j * ί p V ζ M s™' - ^ - il
! > ! ; i cm I 1 '·> 2 I
v -v.-- u l I
1 I I I - \ (N CM
n n <m (M 2 2
22^22—2 2 O U
U-U + O —O 'UU II
\ ~ I I
Pi 2 2 22 222
•H
M
y, m· in vo Γ' oo <y> o iH
U CM (N CM CM (M CM CO CO
Q)
E
•H
to w 16 71131 u 0 φ -Ρ
CO
-H 04 OI ΓΟ ^ fl* *3· 04 04 CJjOmo in r—i -s· r-- id CO 04 i—t i—I i—I r-l i—ti—ti—( -Hill I I I I | g O O OI ro ro OJ O I—t ccjomo m i—t ή id
i—I 04 i—IrH i—I i—t ,—t i—| ,—I
3 en o -p o 2 S rH »H i—t i—li—t rH CO i—t co U U CJ U CJ O :<C cj tn κ κ κ tn tn κ e tn P a; co
-H
P
w _________________
CN Oi OI 04 OI OI
200 o o o o se
t* U 2 2 2 2 2 2 O
(0 O rorororororororo
K K K K K K K X
-PP4UUU O U O O u
CC I I I I I I I I
•m __ 04 O rorororororororo n* ro κ κ κ x x x x tn ,* K u u cp o o o o o
2 I I I I I I I I
rH _____________________________
•o ^ M
H M r>' '4 ^ u
o I X I
'oi X - (s Τ'! X* X "T
<H tn l i , j I I J- Q I | 1
0 O en U i I '! ^ U J
01 I I I X/ X,/ I I X/
X OI OI 04 1 I t I I
O! K tn en en \ en
ep υ u i i \' |i fj X
1 I I 04 OI I ' l'
04 04 04 2 K i ) 1' X
KKK U U X/ \p; O
O U O I I T I I
Il I 04 04 04 1 oi oi
K K K K K
U O o o u
I I I I I
r~H
KKK K K K K K K
H
r*
M
p oi ro rr in vo o- co cr> φ ro ro ro ro ro ro ro ro e
-H
CO
w 71131 17 u o <d 4J O LD 00 tn 1,0 O O *3"
•Hi—I 1—* '—I CM
CU I III
tn σ'! ^ CO VO
•H L10 OV O 'S· g ,η '“I ή cm 3
r—I
3
K
O
+J rH
O , U
3 rH '-I ι-l K
ευ u u W K K K Csi
-U
cn
H
Cl W _______________________ . .
<M CM cm CM
0 o o o
5h 2 Z 2 Z
Λ ro co ro ro (ö "ί κ κ κ κ o KU u u u >! I'll
-P
(0 -------------------------------- •m ΓΜ ro ro oo ro
ro K KKK
O « U u u u
Λί I I I I
,κ: ______________________________- 3 ro
r-l JC CM
2 o CO K
<5 OK 2
1 J aT JL
o ? o K 'cm i iki ω cp u γ
I I | I
CM CM ' CM
9 9 s 9
CM CM I CM
__9_____9_________9 ...
r—I
K K KKK
H
X
M
U
1) go |H cm ro H H· H1 M· ω
M

Claims (2)

18 71131 1. Menetelmä uusien, hengitystiehytsairauksien hoidossa käyttökelpoisten 4-aminopyridiinien valmistamiseksi, joilla on kaava (I) R1 /R2 i^rY (I) R3'^ii55tN^^R4 jossa R1 on vety tai C^_g-alkyyli ja R3 on a) C. ,-alkyyli, joka voi olla yksin- tai kaksin-kertaisesti substituoitu vähintään yhdellä ryhmällä, joka on halogeeni; hydroksi; C^^-alkoksi; C^,^“alkyylitio tai fenyyli-tio, jolloin fenyylirenkaassa voi olla C^_^-alkyyli-, alkoksi-, halogeeni- tai aminosubstituentti; tai b) fenyylialkyyli tai difenyylialkyyli, joissa on 1-6 C-atomia suorassa tai haarautuneessa alkyyli-osassa ja joissa fenyylirenkaat voivat olla yksin- tai kaksinkertaisesti substituoidut vähintään yhdellä ryhmällä, joka on C^_^-alkyyli, C^_^-alkoksi tai trifluorimetyyli; halogeeni; amino; hydroksi; sulfamoyyli; tai metyleenidioksi; tai 1 2 R ja R muodostavat yhdessä 4-asemassa olevan N-atomin kanssa pyrrolidiini-, piperidiini-, morfoliini- tai piperatsiini- renkaan tai tiomorfoliinirenkaan, joka voi olla substituoitu C^_2_alkyylillä, jolloin rikkiatomiin mahdollisesti on sitoutunut 1 tai 2 happiatomia, ja 3 4 R ]a R ovat samoja tai erilaisia ja merkitsevät C, q- 3. i-y alkyyliä, jolloin töinen R :sta ja R :stä voi olla myös vety, ja Y on nitro tai syaani, sekä niiden fysiologisesti siedettävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) yhdiste, jolla on yleinen kaava (II) X R3^„JkR4 19 71131 saatetaan reagoimaan amiinin kanssa, jolla on yleinen kaava (III) H - N - R (UI) H 12 3 4 jolloin R , R , R , R ja Y merkitsevät samaa kuin edellä ja X on halogeeniatomi, ja saatu tuote eristetään ja haluttaessa 2 a^) saatu yhdiste, jossa R sisältää alkyyliin sidotun hydr- oksiryhmän, halogenoidaan kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa 2 R sisältää halogeeniatomin, ja a2> kohdassa a^) saatu halogeeniyhdiste saatetaan reagoimaan merkaptaanin kanssa, jolla on kaava (IV) H - S - R5 (IV) jossa R^ on C, --alkyyli tai fenyyli, joka voi olla substituoitu 2 ' r :lle kohdassa a) mainituilla ryhmillä, kaavan (I) mukaisen yhdis- 2 teen valmistamiseksi, jossa R sisältää alkyylitio- tai fenyylitio-ryhmän, tai aJ menetelmän a) mukaisesti saatu syklinen tioyhdiste, jossa 1 o R ja r muodostavat yhdessä N-atomin kanssa heterosyklisen renkaan, hapetetaan sulfoksidiksi tai sulfoniksi, jolloin kaavan (I) mukainen yhdiste joko eristetään vapaana emäksenä tai se muutetaan sopivalla hapolla fysiologisesti siedettäväksi hap-poadditiosuolaksi. 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu 1 2 siitä, että kaavassa (I) R' ja Rfa yhdessä 4-asemassa olevan N-atomin 3 4 kanssa muodostavat morfoliini- tai tiomorfoliinirenkaan ja R ja R merkitsevät C^_4~alkyyliä. 3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu 1 2 siitä, että kaavassa (I) R on vety tai C^_4-alkyyli, R on halogeenilla, C, ^-alkyylitiolla tai mahdollisesti substituoidulla fenyyli- 3 4 tioryhmällä substituoitu C^^-alkyyliryhmä ja R ja R merkitsevät C1_4-alkyyliä. 4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu 1 2 siitä, että kaavassa (I) R on vety, R on bentsyyli, jonka Cl^-ryhmä voi olla substituoitu metyylillä ja jonka fenyylirengas voi olla substituoitu C1 --alkoksilla, halogeenilla, sulfamoyylillä tai metyleeni- 3 4 dioksidilla ja R ja R merkitsevät ^-alkyyliä. 20 η Λ Λ "< 1 Patentkrav ' ‘ 1 °
1. Förfarande för framställning av nya, vid behandling av sjukdomar i luftvägarna användbara 4-aminopyridiner med for-meln (I) rVr2 J 1 R3 väri R3 är väte eller C, ,-alkyl och
2 R är a) C^_g-alkyl, som kan enkelt eller tvAfaldigt vara substituerad med minst en grupp, som är halogen; hydroxi; C^_3~ alkoxi; Cj^-alkyltio eller fenyltio, varvid fenylringen kan innehälla en C^_4-alkyl-, C^^-alkoxi-, halogen- eller amino- substituent; eller b) fenylalkyl eller difenylalkyl med 1-6 C- atomer i en rak eller grenad alkyldel, varvid fenylringarna kan enkelt eller tväfaldigt vara substituerade med minst en grupp, som är C^_4-alkyl, C^_^-alkoxi eller trifluormetyl; halogen; amino; hydroxi; sulfamoyl; eller metylendioxi; eller 1 2 R och R bildar tillsammans med N-atomen i 4-position en pyrrolidin-, piperidin-, morfolin- eller piperazinring eller en tiomorfolinring, vilken kan vara substituerad med C1_2~alkyl, varvid vid svavelatomen eventuellt är bunden 1 eller 2 syre- atomer, och 3 4 R och R är lika eller olika och betecknar C, Q-alkyl, 34 y varvid en av R och R ocksä kan vara väte, och Y är nitro eller cyan, och fysiologiskt godtagbara salter därav, kännetecknat därav, att a) omsätter en förening med den allmänna formeln (II) X J\/Y | (II)
FI800030A 1979-01-08 1980-01-04 Foerfarande foer framstaellning av nya vid behandling av sjukdomar i luftvaegarna anvaendbara 4-aminopyridiner FI71131C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE2900504 1979-01-08
DE19792900504 DE2900504A1 (de) 1979-01-08 1979-01-08 Neue substituierte 4-aminopyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI800030A FI800030A (fi) 1980-07-09
FI71131B true FI71131B (fi) 1986-08-14
FI71131C FI71131C (fi) 1986-11-24

Family

ID=6060184

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI800030A FI71131C (fi) 1979-01-08 1980-01-04 Foerfarande foer framstaellning av nya vid behandling av sjukdomar i luftvaegarna anvaendbara 4-aminopyridiner

Country Status (14)

Country Link
US (1) US4289765A (fi)
EP (1) EP0013408B1 (fi)
JP (1) JPS5594365A (fi)
AT (1) ATE1097T1 (fi)
AU (1) AU530060B2 (fi)
CA (1) CA1138449A (fi)
DE (2) DE2900504A1 (fi)
DK (1) DK153398C (fi)
ES (4) ES487405A1 (fi)
FI (1) FI71131C (fi)
IE (1) IE49038B1 (fi)
IL (1) IL59079A (fi)
NO (1) NO154633C (fi)
ZA (1) ZA8066B (fi)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2465723A1 (fr) * 1979-05-30 1981-03-27 Italiana Schoum Spa Nouvelles diphenylpropylamino-pyridines utilisables comme medicaments
US4734275A (en) * 1983-08-19 1988-03-29 Research Corporation Anti-curare agents
DE3514073A1 (de) * 1985-04-18 1986-10-23 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Mehrfach substituierte pyridin-1-oxide, verfahren zu ihrer herstellung, die sie enthaltenden arzneimittel und ihre verwendung
DE3541428A1 (de) * 1985-11-23 1987-05-27 Hoechst Ag Neue basisch substituierte pyridinverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung, die sie enthaltenden arzneimittel und ihre verwendung
GB8819307D0 (en) * 1988-08-13 1988-09-14 Pfizer Ltd Antiarrhythmic agents

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3547935A (en) * 1967-08-07 1970-12-15 American Cyanamid Co Certain nitro-4-pyridinols,n-oxides thereof and derivatives thereof
US3517021A (en) * 1968-05-20 1970-06-23 Engelhard Min & Chem 4-amino-3-cyanopyridines and methods of preparation
GB1386091A (en) * 1971-03-19 1975-03-05 Ici Ltd Amino pyridine compounds and compositions

Also Published As

Publication number Publication date
AU530060B2 (en) 1983-06-30
NO154633C (no) 1986-11-19
DK153398C (da) 1988-12-12
ZA8066B (en) 1980-12-31
US4289765A (en) 1981-09-15
AU5439780A (en) 1980-07-17
ES487412A1 (es) 1980-06-16
DE2900504A1 (de) 1980-07-24
FI800030A (fi) 1980-07-09
ES487411A1 (es) 1980-07-01
ES487405A1 (es) 1980-06-16
DK153398B (da) 1988-07-11
IE49038B1 (en) 1985-07-10
FI71131C (fi) 1986-11-24
DK6880A (da) 1980-07-09
NO800033L (no) 1980-07-09
EP0013408A1 (de) 1980-07-23
JPS6325584B2 (fi) 1988-05-26
JPS5594365A (en) 1980-07-17
IL59079A (en) 1984-02-29
IE800018L (en) 1980-07-08
NO154633B (no) 1986-08-11
IL59079A0 (en) 1980-05-30
ES487410A1 (es) 1980-06-16
DE2962972D1 (en) 1982-07-15
CA1138449A (en) 1982-12-28
EP0013408B1 (de) 1982-05-26
ATE1097T1 (de) 1982-06-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI82936C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara 2-pyrimidinyl-1-piperazinderivat.
FI71155C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 9-halogen-7-oxo-2,3-dihydro-7h-pyrido/1,2,3-de/ /1,4/bensoxazin-6-karboxylsyraderivat
US3299067A (en) 2-[1&#39;-(benzyl and phenyl)-4&#39;-piperazinyl]-pyrimidine derivatives
IE46435B1 (en) 5-(substituted phenyl)-oxazolidinones and sulphur analogues thereof and also a process for their production
FI59094B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya kockidiostatiskt aktiva 1-(4-fenoxifenyl)-1,3,5-triazin-2,4,6(1h,3h,5h)-trioner
JPH06100548A (ja) 新規ヘテロ環置換アルキルアミン、その製造方法および医薬組成物
FI71131B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya vid behandling av sjukdomar i luftvaegarna anvaendbara 4-aminopyridiner
NO162414B (no) Fleksibel beholder for transport og lagring av massegods.
EP0449203A1 (en) 4-Phenylphthalazine derivatives
DK168010B1 (da) Tetrahydroisoquinolinforbindelser og farmaceutisk middel indeholdende en saadan forbindelse
JPH05194441A (ja) 新規な置換３−ピペラジニルアルキル−２，３−ジヒドロ−４ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−４−オン、その製造法および治療用途
US3681360A (en) Antiviral substituted acridanones
NZ202974A (en) Benzodioxine derivatives and pharmaceutical compositions
GB1573186A (en) 4-aminoquinoline derivatives
AU718597B2 (en) Indoline derivatives useful as 5-HT-2C receptor antagonists
FI68823B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya antibakteriella 2-amino-8-cyklopropyl-5-oxo-5,8-dihydro-pyrido(2,3-d)pyrimidin-6-karboxylsyror
EA007227B1 (ru) Соединения бензотиазина и бензотиадиазина, способ их получения и фармацевтические композиции, которые их содержат
FI61029C (fi) Nytt foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara dibentso(b e)(1,4)diazepiner
AU2004254226C1 (en) 2,4-bis(trifluoroethoxy)pyridine compound and medicine containing the same
Goetz et al. 3-Amino-4-halosydnone imines. New type of antihypertensive agent
DK145225B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-(3-trimethoxyphenoxy-2-hydroxy-propyl)-4-phenyl-piperazinderivater eller syreadditionssalte deraf
NO164901B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive tetraoxo-3,7-diazabicyclo (3,3,1)-nonanforbindelser.
DK145949B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af i 3-stillingen substituerede rifamycin s-forbindelser eller sv-forbindelser ellersyreadditionssalte eller kvaternaere ammoniumsalte deraf
NO865131L (no) Flere ganger substituerte pyridin-1-oksyder, fremgangsmaate til deres fremstilling, legemidler som inneholder den og deres anvendelse.
NO164845B (no) Fremgangsmaate ved fremstilling av indanylderivater.

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed

Owner name: HOECHST AKTIENGESELLSCHAFT