DK142280B - Fremgangsmaade til fremstilling af 4-aminopyridiner - Google Patents

Description

féat' I Ism \r&> (11) FREMLÆGGELSESSKRIFT 1A-2280 DANMARK (».) Int el.. C 07 D 213/72 • (21) Ansøgning nr. 1422/76 (22) Indleveret den JO. mar. 1976 (24) Løbedag JO. mar. 1976 (44) Ansøgningen fremlagt og fremlseggelsesskriftet offentliggjort den 6. okt · 1980

DIREKTORATET FOR

PATENT-OG VAREMÆRKEVÆSENET (30) Prioritet begæret fra den

18. apr. 1975a 2517774, DE

(71) SOBERING AKTIENGESET iLSCHAFT, Berlin und Bergkamen, Mu ellers træ s e 170— T78, 1 Berlin 65, DE.

(72) Opfinder i Helmut Vorbrueggen, Wilkestr. 7a 1 Berlin 27a DE.

(74) Fuldmægtig under sagens behandling:

Firmaet Chas. Hude.________ (54) Fremgangsmåde til fremstilling af 4-aminopyridiner.

Den foreliggende opfindelse angår en hidtil ukendt fremgangsmåde til fremstilling af 4-aminopyridiner med den i kravets indledning angivne almene formel (I).

De fremstillede produkter tjener især som acyleringskatalysatorer eller er også egnede som mellemprodukter til fremstilling af virksomme lægemidler.

Til selektiv og hurtig acylering af aminer /Z.K. Litvinenko m.fl., C.A. 68, 68325u (1968J7 og alkoholer £fS. Steglich og G. HOfle, Angew.

Chemie 81, 1001 (1969), Tetrahedron Letters 4727 (1970) og Synthesis 1972, 619/ er det almindeligt at anvende 4-dialkylaminopyridiner og 2 142280 af disse især 4-dimetylaminopyridin og 4-pyrrolidinopyridin som acy-leringskatalysatorer (DOS 1.958.954, DOS 2.137.856). De hidtil kendte fremstillingsmåder for substituerede 4-aminopyridiner er imidlertid vanskelige. Desuden kan de nødvendige udgangsmaterialer kun fremstilles via flere komplicerede trin. Således bliver f.eks. enten 4-klorpyridin amineret med dimetylamin ved 150°C under tryk /1. Pen-timalli, G-azz. Chim. I tal. 94, 902 (1964.)/ eller silyleret 4-pyridon under sur katalyse omsat med aminer, som f.eks. pyrrolidin, /H. Vor-brtlggen, Ingew. Chemie 84, 348 (1972J.7 eller 4-pyridyl-fenylæter /D. Jerchel m.fl., Chem. Ber. 91, 1266 (1958.)/ omdannes med sekundære aminer til de tilsvarende 4-<iialkylaminopyridiner. Fra beskrivelsen til tysk patent nr. 536.891 er det kendt at fremstille 4-aminopyridiner ved omsætning af 4-pyridylpyridiniumklorid eller et salt deraf med am= moniak eller organiske aminer/ men udhyttet er meget ringe.

Det har nu vist sig, at de nævnte 4-aminopyridiner kan fremstilles på teknisk brugbar måde og på simpel måde direkte af det let tilgængelige 4-pyfiåyl-pyridiniumklorid eller et salt deraf, fortrinsvis hydrokloridet, ved omsætning med et ligeledes let tilgængeligt egnet syreamid.

Opfindelsen angår således en fremgangsmåde til fremstilling af 4-amino= pyri diner med den almene formel I

R1 R2 rT^ (I) 2 hvor R og R er ens eller forskellige og betyder hydrogen eller en alkylgruppe med 1-6 kulstofatomer eller sammen med N-atomet danner en 2

5-, 6- eller 7-leddet heterocyklisk mættet ring, der yderligere kan indeholde et eller flere heteroatomer, og fremgangsmåden er ejendommelig ved, at man ved en temperatur på 120-220°C omsætter 4-pyridylpyridiniumklorid eller et salt deraf med et syreamid med den almene formel II

3 142280

^ N - Z

(11¾

R

12 3 hvor R og R har den ovennævnte betydning, og Z er gruppen —CO—R , R1

3 S

hvor R er hydrogen, alkyl med 1-6 kulstofatomer eller N , eller (2 NR2 z er gruppen ~PO J2' hvor °9 r2 ^ar den ovennævnte betyd ning .

1 2 3

Med R , R og R som alkylgrupper med 1-6 kulstofatomer, menes lige-kædede og forgrenede, mættede kulbrinterester, som f.eks. metyl, ætyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek.-butyl, pentyl, hexyl, tert.-butyl og især de med 1-4 kulstofatomer. Når R og R sammen med nitrogenatomet danner en 5-, 6- eller 7-leddet heterocyklisk ring, der yderligere kan indeholde et eller flere heteroatamer, fortrinsvis et yderligere heteroatom, f.eks. N, O eller S, forstås herved hydre- Λ rede heterocykler, såsom pyrrolidin, piperidin, N -alkylpiperazin, morfolin, tiomorfolin og azepin. Foretrukne er de med 5 eller 6 ringled.

Som syreamider med den almene formel II forstås især amider af middelstærke og svage syrer, fortrinsvis myresyre, eddikesyre, kulsyre og fosforsyre.

Som syreamider skal f.eks. nævnes: dimetylformamid, dimetylacetamid, tetrametylurinstof, hexametylfosforsyretriamid, F-formylpyrrolidin, N-formylpiperidin, F-formylmorfolin, F-metylformamid, F-metylacetamid, formamid, urinstof og acetamid.

Ved udførelse af fremgangsmåden ifølge opfindelsen tjener det anvendte syreamid med den almene formel II i reglen også samtidig som opløsningsmiddel, hvilket ikke udelukker, at man til reaktionsblandingen eventuelt yderligere sætter et indifferent organisk opløsningsmiddel som fortyndingsmiddel eller opløsningsformidler. Hvis syrea-midet foreligger i fast form, sker omsætningen i smeltet tilstand el- 4 142230 ler eventuelt i nærværelse af et indifferent organisk opløsningsmiddel. Reaktionsdeltagerne kan omsættes i molære mængder, men hensigtsmæssigt anvendes syreamidet i overskud, fortrinsvis 1-5 ækvivalenter. Omsætningen sker ved forhøjet temperatur, f.eks. ved kogepunktet af det anvendte syreamid eller opløsningsformidleren.

For at opnå optimale udbytter af det ønskede produkt er det hensigtsmæssigt at fjerne det under omsætningen opståendepyridin kontinuerligt fra reaktionsblandingen, f.eks. over en kort destillationskolonne. Reaktionen er afsluttet, når ca. 1 mol dannet pyridin pr. mol4-pyri= dyl- pyridiniumklorid er af destilleret. Isoleringen af det fremstillede produkt sker på sædvanlig måde, f.eks. ved at man til reaktionsblandingen sætter vandig alkali i overskud, fortrinsvis 2-3 mol, og fraskiller produktet ved vanddampdestillation eller udtømmende ekstraktion, f.eks. med metylenklorid.

Eksempel 1 229 g (l mol) rå 4-pyridyl-pyridiniumkloridhydroklorid (Org. Synthesis Coll, hind ¥, 977) blev opløst i 146,2 g (2 mol) dimetylformamid ved ca. 140-150°C og opvarmet under omrøring i 2 timer ved en hadtemperatur på 180°C, hvorved der af destillerede 90 ml rå pyridin (kogepunkt 111-122°C). Een mørke remanens lod man henstå med 100 g EaOH i 1 liter HgO, filtrerede fra sort uopløselig remanens og ekstraherede remanens og opløsning udtømmende med metylenklorid. Efter tørring af metylenkloridekstrakterne (hagSO^) og behandling med lidt kul fremkom 68,3 g (56$) rå 4-dimetylaminopyridin, som efter omkrystallisation af diisopropylæter smeltede ved 112-113°C.

Eksempel 2

Som eksempel 1, kun at der i stedet for 146,2 (2 mol) dimetylformamid blev anvendt 174 g (2 mol) dimetylacetamid. Efter opvarmning i 2 timer til 130°C og oparbejdning fremkom 74,2 g (61%) 4-dimetylaminopyridin.

Eksempel 3

Ved opvarmning i 2 timer til 180°C og iøvrigt som i eksempel 1, kun at der i stedet for dimetylformamid blev anvendt 2-3 mol tetrametyl-urinstof. Udbyttet var 56% 4-dimetylaminopyridin med smeltepunkt 5 142280 112-113°C.

Eksempel 4 229 g (1 mol) 4-pyridyl-pyridiniumkloridhydroklorid i 179 g (l mol) hexametylfosforsyretriamid "blev under omrøring og afdestillation af pyridlnen (40 ml) opvarmet i 1 time til 220°C. Efter afkøling optog man remanensen i 500 ml H20 og opvarmede i 1 1/2 time på dampbad.

Den svagt sure opløsning (pH ca. 5) filtrerede man over et blødt foldefilter og vaskede den uopløselige brune del to gange med hver 100 ml 2N HC1. Det forenede filtrat blev gjort stærkt alkalisk med ca. 200 ml 40$ Ε0Η og ekstraheret udtømmende med metylenklorid. Efter tørring (Na2S0^) og afdampning udkogte man den tilbageblevne seje olie (107j59 g) med 1,5 liter diisopropylæter og behandlede med lidt kul. Af filtratet krystalliserede ved 4°C 65,79 g (53,8$) ren 4-di= metylaminopyridin, smeltepunkt 112-113°C.

Eksempel 5 22.9 g (0,1 mol) rå 4-pyridyl-pyridiniumkloridhydroklorid i 30 g (0,3 mol) N-formylpyrrolidin blev opvarmet i 3 1/2 time under omrøring til 180°C, hvorved pyridin afdestillerede. Den mørke remanens blev henstillet natten over med 250 ml 2H HaOH og ekstraheret udtømmende med metylenklorid. Ekstrakterne gav efter tørring (Ba^SO^), behandling med kul og afdampning 11,5 g brun olie, som blev udkogt flere gange med metylenklorid/hexan. Ekstrakterne omkrystalliserede man af hexan, hvorved der fremkom 8,95 g (60,5$) 4-pyrrolidino-pyri= din, smeltepunkt 55-57°C.

Eksempel 6 22.9 g (0,1 mol) rå 4-pyridyl-pyridiniumkloridhydroklorid blev som beskrevet i eksempel 3 opvarmet i 2 timer til 180°C i 33,9 g (0,3 mol) N-formylpiperidin og oparbejdet, hvorved der efter omkrystallisation af ligroin fremkom 4,35 g (58%) 4-piperidinopyridin, smeltepunkt 81°C.

Eksempel 7

Helt analogt med eksempel 5 og 6 ved opvarmning i 2 timer til 180°C gav reaktion af 4-pyridyl-pyridiniumkloridhydroklorid med N-formylmorfolin 142280 6 i et udbytte på 59% 4-morfolinopyridin med smeltepunkt 93—95°C (af lxgroin).

Eksempel 8 344 g (1,5 mol) rå 4-pyridyl-pyridiniumkloridhydroklorid i 241 g (4,2 mol) N-metylformamid blev under omrøring opvarmet i 2 1/2 time til 190°C, hvorved 120 ml pyridin afdestillerede. Efter afkøling blev den sorte remanens henstillet i 100 ml 3N NaOH i 16 timer og ekstraheret udtømmende med metylenklorid. Efter tørring (Na2S04), behandling med lidt kul og afdampning fik man 85 g (52,5%) rå gullig krystallinsk 4-metylaminopyridin, som efter om-krystallisation af toluol smeltede ved 121-124°C.

Eksempel 9

Som eksempel 8, kun at der i stedet for H-metylformamid blev anvendt U-metylaeetamid. Udbytte: 55$ 4-metylaminopyridin, smeltepunkt 121-124°C.

Eksempel 10 115 g (0,5 mol) 4-pyridyl-pyridiniumkIoridhydroklorid blev opvarmet under omrøring til 150°C i 100 ml (2,5 mol) formamid, hvorved alt går i opløsning, og derefter forsigtigt og langsomt opvarmet til 180°0 (opløsningen skummer meget) under afdestillation af pyridin. Efter 1 time ved 180°C blev der afkølet og opvarmet med en opløsning af 120 g UaOH i 500 ml HgO i 5 timer på dampbad, og blandingen blev filtreret over glasuld. Een uopløste remanens blev vasket med metylen= klorid, og det sorte alkaliske filtrat blev ekstraheret kontinuerligt udtømmende med metylenklorid, hvorved der fremkom 24,9 g (55$) 4-aminopyridin, smeltepunkt 156-158°C.

Eksempel 11

Som eksempel 10, kun at der blev anvendt acetamid i stedet for form= amid. Udbyttet af 4-aminopyridin var 58$.

Eksempel 12

Som beskrevet i eksempel 10 blev 4-pyridyl-pyridiniumkloridhydroklo-