DEP0001580BA - Verfahren zur Herstellung von Biguanidderivaten - Google Patents

Description

cB 1O567H.6.58

Berlin-ÜchteHelde-West
FreiwaWauer Weg 28

?reiwaldauer wee 28*

1437?
Gase 9236

Beschreibung

sar ratentaruneläung ä er Imperial Chemical Industries Limite-d» Ισηδόη Si 1,

betreffend?
Vorführen ζητ Herstellung, iron ßiguaniadsrivaten.

tea it» «α n> te <sa

Priorität England ;·;ο. 2528/48 ^om- 28, Januar 1943«

Die jiTfindung bezieht sieh auf ein Verfahren aur Herstellung; von Biguanidderivaten und insbesondere besieht sie sich auf. ein Vorfahren sxxr Herstellung von solchen Biguaniddsrivaten_f welche als ■ chemotherapeutische Kittel brauchbar oind, besonders aar Behandlung von. Malaria«

Tis ist bekannt, dass Biguunidderivate duroh limsetgung eines primären oder selrandflren Aiaine mit jJicyaaäiaaid oder mit einem substituierten Bioyaadiaißid hergestellt'werden können^ a«beispielsweise dis britisciie i'atentüohrift 5??«843« --!s vmrde nun gofaftö@n_f dass anstelle üeo ΜΛηα die sich davon ableitende ürigxiard-^v vervreaäet worden kann_f d.h. das &r,iino-Ka^iesiuHi-Halogonid·

der iirtinaung werden Biguanidderiv^te der i'orrael

-1ΪΙ - _fi - RH - C - UKTt-

Ä BB

g Is üX&ser .Formel böaeichnet:¹ K Wasserstoff oder e

niederem Λΐ1:,ν!radikal_f R* 'iVassoratoff oder ein niedere« ilfcy!radikal, und V-" ein niederes Alkylradilr&I_f Λ und B Wa&eerstoff oaor sießere Alk^lraclikaie, vorausgesetzt» dass beide nicht niedere ülU^lradikale in ölnem und demselben jitoff bezeichnen, X Isöaeichaet Viseseratoff, ί 3a@soretoffj Hülogen oder ein aiederss Alk^lradifcöl o4er eia niederes Alkoxyyadikal uiid 2i Wasssretöfif oder''Halogen. Mc-see Verbindung wird diü'oh ein Terfataea hergesstellt» bei dsm saaäcbst ein oubetitttiortes /uaino-Magaesiuia-Halogenid der j?oriael

oder der formel Ii' B ^!fIlgS. ilxT ei».eia euüstituierteii Dicyand!amid eritspreolieiid der Formel ΗΈ^ηϊί-0-4ίΗ«ϋΜ

Foriael

X 2 H

V70i:>ei in äieeen Formeln die Syebols A₉ B₉ i?_ i_{ und Z₈ R_p B¹ «no "R" die oben angegebene Bedeutui^r^I^

Reaktionsprodukt iait Säure behandelt wird

Bei öea obeß angegebenen Definitionon ustsohlieact öer Auedruck

Cyelo-"nlBäez'&'ä -'ilkyl" auch niedere/Alkylraälkale,.

.Die substituierten Amino—i,tegn©siui>-Halogenide, welche beim Verfalvren gesiise der i*findaag als Ausgangsstoffe verv?endet werden.» können

durch ifeisetsung döö entuprecheeiden Amiijjs ia «feätheri-Losiaig oier Duspension ffiit eine© »lederen Alkyl-iiagneai¹²²¹*· Halogenid hergestellt werden. Zweotaaässig wird dae nieders Alkyl» Magneßlum-Halogeniü derart ausgewählt» dass aus,· Nebenprodukt gaei'uvmig ist» So k-ana ein .-AÜsyiwTagnoBiuri-Halogoaid verwendet ■ werden, das bei der EeaKtiaa mit eines kmin das eatßprechende Ai neben 11 than ergibt«

Neben den Stoffen» deren üeratellung; entsprechend de» Verfahren ier g in den weiter unten; beschriebenen Beispielen beschrieben

±st_s konnea äucb "bei ,'ib&jideriiii^ der /ieitktiontsetoffe αΐιδ der- iiealitioi menger in ontspreoheader .,eise die in der folgenden .Aufstellung ent· hultöjieii ytoffo hergeatellt werden j

1 ζ ° ο

unnidsoefet vChm«i'· 154-1^5 3

phenyl-;^ ^Methyl---■•■■^;'-n«-prop;'lbii_i"uariid w

ⁱ ^-ohm.i

5 β

—U -siethYl-i«' -ieopiOpYlbl.'.'uaniähydroohlorict «ο!ικ«ί^:

251*C

K ■p»BroKphenyl-i-methyl-]^»n^Dropi^;lbir,uani<lhydroe}ilorlo iiChm*I

237⁰C

IipJoußhönyl-i^—iBoprüpi'lbi^uaiiidhydroohlorid ;-JcbE4· 239"C

1 *5 α

«p-Jodphenyl-K ~ii-propilbieuanidh^dyoo3iloriii üclirs#f-· 224 0

i; ¹^p-Jodphenyl-'^-ütiaylbi _a:äjaidhydroehlorid u

1 5 5 ■ '

ίί -«s-JodphQn^l—n -fflethyl-ίϊ •ieopropylbij'-.uariidi.'i^droQhlorid ^cten.;'¹»

3637^δ

1 5 5

\i -n-Jodpheiivl-l. »setbyl-M «-a-pron'.'lbl.qiianidhydrochlorld ^öhE.s»

. . " " · 238 G

ii"«i>.Chlorplieiy?l--r;^;)-isopropylbiüUaniäh_t/ärochlt»ria ^olüTi.i-, 2^2⁰C

nj'l-iN* -a-prop^lbiiui-ariidiiydroohloriu üohn.i'. 194-195 Ii -»a-ßro!Ei>lien.yl«il'--i8oprop;/lbi_l:;uar_iidli,ydrocl-iloriü üchn.P* 225 C E «.s-Broiaphen^l-K ">n

honyl-ii »ieopropylbiüuanidhydlroclilorid wohm·!'· 246 C

ς · _n

phenyl-J.·. -n-propylbisuaaidhydyociilorid üchra..F·' 208-209 C

1 Et.

■ti »J^-Dichlirphen/l-li^-n-propylbi^uiJnidhydroohlorid tohm.*j--»237-25ö G ΪΙ -.3^4-Dichlorpheayl-Xi:''-.3thylbiguanidhi'drochlorid L.ehm.PV 216⁰G

IK ft

^"■•'J^-iiichlorphenyl-Ir-seo-butylMiiattnlähyctrochlorliJ ■ ^ch3»#?»25D ίί¹«?j4-Biohlorphenyl*.li⁵-a-4iutylbiijimi5lähv4roohloi^>ld ^ cha· I · 19?°C

vl-i. -aethyl-ii'-iBoprorvlbi/ra.nidhjdroQhlorid

β/ θ

345pe;; ^

' "- · ' 254-255^0

^ ^A»3s4 j 5~Triohlorph«nyl--Ic'^J-r.-prop_l;fl¹i3l_i'-;uciiildh.vdrochlorl<l ^ohn»T· e

■ * ■ ' " ■ 228-229°0

ΐ· -3i4:5-Tr

oohjauf. 234-235" C

1 ' κ ■ .

Π «-5i5-I)ichlorpheavl«i"^-isoprop;/ibi;:uunldb^drochlQria Leim«;-» 239

256 ^Ό G

i -3i5-IUoblor»4-broanberiyl-ii"^>-«isopror5yll3i;.iUtinidho/droohloridⁱ ochni*!'* ^; · ' 244-245⁰O

^yl-K^-leopropylbii!;ua.nidhydroohlorid cciini» P· 236⁰0

^ö ü ohm .i^;, 227-3

3iy₍ydy te_e*₄ 220-221⁰O

i »3*Sro)3-4«-3odpheny3i-l> «*metliyl-M'-i3opropylbi/.;uanidhydroohlorid

1·] -p^^i'dbrosphsavi«-?· -η—orooi'lbi.'iUunidhYdiOchXorid iiol*i©»i^:>· 217 · 5"·

" ' 219⁵O

id ^eMs₈P„ 213-214⁰C

■ 1 B ^rj

B -3 s 4*^ibrojEtph0nyX«-!r —rsefh'v 1-K -iaopropYlbl^uanidhydroohlorld

cehm.P. ⁰

L¹ · -3 J 4*iJibrot3Dhor.vl-i^;; ^Js^ti^lKnnrooylbif;aani(ihvtooahlorld

is ohm· P. 234-235 C

U «4«»Cihlor*'3-bro«xÄenj--l-i^:r-i8Qpropylbl£;uöuidh;,'droöhloriä SohJ&.}·■» 239 C

1 ζ

I? -4--.¹hlor-3»broapbenr-'l-R^v-a-DröDylbisaantdii^drochlorid £οΙΐβϊ»ϊ^: _β197«*'

198⁰C S -4»Ghlor^3^i*omp}ieriyl-"I^:i⁵«.äthi?ltiii;uaaldhi,'clrQöhlor£ö ichnt'tP· 215"216⁰C H -4-Chlor-3-broaphenvl-!i^-mQth^l-fs -n-propj'lbli'nianidhvdi'oohlorid-

üh22^O

H •4^hlor*3-feroffiphoayl>44^-aeth^l-lP»ieopropylblfidroclorid

t,chffl_er« 240-241⁰C

H «-4«*Brom-5-_tiodp!ienyI-i!; -isopropylblguanidhydroehlorid i»ohia

1ί¹^4^ΒΓΌίίΐ~3-3οαρΚβη7ΐ~1ί^-ί}.·-ρΓορ;_ί·3Λ1ΐ"α&ϊΐ1α1·ι,?α.Γθο1-ι1οτ·1<1' bchia.P. 232-233 i 4

ayl^H ~ätitj;-lbij_:ia£inid!i,7Öroo

-S-^ odphenyl-F> -aetny1-E ^-isoprcpylbi guani&hydrochlorid

₉P₉ 241-842 C

"1 PL ■

K -3-Ohlo:r~4-oodphenyl-iP-n-propylbiguatt±dhytfroehloriä. schswi'·. 225 G '-4-3odphen;/l-i·:^J-äthylbi-iicinidhycirochlorid Ecilia«,i¹« 226-227⁰C

K -S

1 ⁵ ö

I^x„3-.G3alsr»4»^<broaph.ea,vl-l -athylbisuaaidhydrochlorid üclua.ϊ¹ _β 217

l^--isoprGpjl'biguariid>iyärocJilorifi

-e 244

Soha.F.237°C

1 ⁶I ¹J

H -5»Ghlor-4»teojaplieayl-ii -methyl-K^-n-propylbi^uanidhydroohlorid

Sohm.P. 234

y
Sohm.P. 234 C

3. ^pi

Ii ^ChloajSjodphenylK^apropylbifnianidliydroohlorta iichm,l'.198-·

199⁰G

'öchm,P.

1 ζ 5

E -4-ChIOr-S-JOdPiIeByI-E "-methjl-B -Isopropylbiguanidhydroohlorid

ShI23924

y
Sehm,I-.239-240°C

1 ' · κ c

H ~4-.Glilor--3-3odplieiiyl-!l*'«-iieth¥l«-ii -η-propylbiguaaidhydroohlorld

. · . · . ' Sahm.P, -205-206⁰O

1 -j^-Dijodpheriyl-H^-isopropylblgUEinidhydrochlorid Schm.P« ⁰

5 yl-S^-jji

Sohm.P· 235⁰C

Π -3^-Bijodphenyl-n^-n-propylbiiiiitaiidhydrochlorid üclna«r _β226-227⁰ N¹-3^ 4-Di 3 οdpheay 1-H⁵»äthylbigutmldhy ir-oohlorid · boh©. P. 212-213°O

15 S 3)4Dijodühenylii

^ deft Gegenstand der ürfindung bilaende Verfahren wird In der Weise dass/nächst die Ke&ktionsstoffe, welche |.a geeigneter

Weise te eiaeß flüssigen Medium auirgglöst oder aimpenöiert öInS_s iaiteinaaäei* gemischt werden.« Die folgend© Reaktion kann bei noaa« l&x iiemperatui* dxiroh.goiUiirt warden oder sie kann auch öiu-oh öle ^i-* v/enduiiüi; tob Vüme unterstützt werdea» össignete flüssige M#d±eri für die <: edition eiad iseispieleweiße /uiisoX u&cl Diethyle

Dae substituierte Äfflino-Magneciisua-Kalogenlö wird Torsug0f?siee an· «si tt el bar voT ä@T Umaetausig iait des Sicyanditüaid hergöot^-llt· Α,οί? dleeeffi Gnmde-'lst ea häufig s^sckEsäa?.!^» alo fiüssiises Medium · für die .Durchfülxeuiig des den Geaenstaa^ der Erfindung Mlflonaeri Verfall™'

ft

-dasselbe ätherische flüssige Meiiiust su verwenden_f weiches uaölbur vorher für die Hörateilung dos oubotitulierter* ;u

hat® . ■

DaO.'. Aiifaassrefaktioneproil«3it äes substituiertö«·/üninö-ri und clea Dieyaaäiasiis ist ei&o mignseiuatoltige Komplos-. -iffl das Bi-guijnidderivwt sa erhalten^ ■ welches dae anäpro-

'■■iüct äes den Segenstanö dei' i.,yf'iiiaorig bildenden Verfnhfene ist, Y?ird dieee TerMn&imgj, wie erualuit^ alt Säure betend alt* öeeignete C:ei:is»exi_? die für diesen- 2weck in yrage komaen, elud beiopieiswelees a als säure oder deren üalse ciit ochwachen Baoea, s*B_# ^li

i)io sich erQ&b&näen Bxrmmläe Hit/ der oben aagegebenen FotköI sind sie für Sie Behandlung von lcalaria groese Bedeutung tra

Ixt den -folgendes BsiDpäeles Binfl. einige Ausführungaformen der .iir . fiadung angesöbeii._? worauf diese jedoch nicht beschränkt ist» Bie Seile eiad

Eine tiö0*mg>an 13»8 Seilen Iso|>ropyla!sia in 44 Seilen wird laftgaaai Mi EiEiraertoiaporatar öiner Wmmß von iJth Jodid ©beafallD in Äther sugogeböa» «olsei daa i'ithylptag hergeetollt wurde aus 51»2 Seilen Äth,yljodidt 4»S teilea Msgnoelun.

uad 44 Seiloa Äth©i'e

g wird dann 15 Klauten, lang as KiiokflueekUblör ■und dann warden 19»5 Seilen p-Chlorphenyl-dioyandlcaQiä unö weitere 44 iöile Äther sagogobea» Die lirwfinaung uad Rührung asi Eueäcfluss- · kühler wird weitere 16 stunden lang foi*tgeaotst; und dieMiachung v/irö' dann auf norasle leriperatur abgokUhlt* Darauf wird eine Kiaohuae von 59 Seilen veMunnter Siilssäui¹© söea_eGev¥*l_f18 aad 250

Ϊeilen Uis augogaben und die lüBelmnß 30 Minuten 2.taxz gerührt* wie v/ird dann, filtriert und der wässrige .Urteil des TiIträte wird vo.n OeE üthe riechen .-Is teil getrennt und dar oh' Sugnbe von wässrigem Aiamonialc gegenüber' Srilliantgelb alkalisch gemacht» üie wird darm ;·.-*>gekühlt und festes Amoniumohlorid wird su^egobeii. 'Mt Kieä.erselilag, v.'ird abfiltriert und mit Wasser ^ewacchen· är beisteht im wesentlich®·?

1 5 ■

au3 K -p-Chlorphenyl-E -ieopropjlbisuiuiiäj, das wie folgt gereinigt werden kann:

Der Niederschlag wird .ia kalter T/^iger verdünnter Salzsäure aufgelöst» die Lösung wird filtriert und -das ii'iltrat/ einem Uebereohuss an verdünnter wässriges* Hatriualiydroxydlbsung sugeseben» öer iiieöer—^: schlag wird mit Bensol extrahiert· Die BonsollUsung.wird filtriert und dann mit 7^iger verdünnter üalesüure geschüttelt»Die wässrige Schicht wird abgeschieden und mit Aiaaionialc neutralisierte Der iliedersohlag »ii.a abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet» /iuf diese '»eise entsteht B" —p-Chlor-phenyl-H"* —isopropylbi^uanidliydroohlorid mit einem äotaelgpualct Ton 243-244⁰G °

Beispiel 2»

iäine LösuTig von 15 !'©ilen Elöthylisopropylamin in 44 'Teilen Äther wird ia Verlauf τοη 15 iiinuten bei normaler Temperatur einer ätherischen Lösung Ton Äthylutagnesiura^odid augegeben· Bas ÄthylisaaTiasiuE·»¹ 3odid wird hergestallt aus. 51,2 !eilen Äthyl;jodid_? 4₉8 !©ilen Mag«. neeiam und 6β Tsilea ^thor. Die Miaoliung wird gerührt und aia Rüokfluoskühler 30 Minuten lang erwärmt» Im !Verlauf von 5 Minuten werden 19} 5 Seile p-Cfalorpheny!dicyandiamid sugegeben» claim 14 Teile j'itöer und die Kischunij -.7ird ara Büekflueaküliler 16 Stunden lang er~ wärrat» Sie v;ird dann mit einer Lösung von/ 25 feilea AiDmoniumohlorid in 100 TeilenYl atunde lang- auf etea ^J gekühlt» Der liederachlag wird abfiltriert, xait verdünntor Aranoniumohloridl(5sung und &®xm, Bit v/'asser gewaoolien· Br wird äüiai mit 100 !Teilen 7^-iger verdünnter Salzsäure g©.riila"t_;und die lösung 5 Miauten lang auf 50 bis 60° ©r-

Sie wird dann filtriert unfl das 3?iltrat wird abgekühlt und durch Zugabe von wässrigem /u^ioniak gegenüber Brilliantgalb schwach alkalisch, gemacht« Ber Bisderschlagf welcher hauptsächlich aus 1 -p-Chlorphenyl-ii^-iaethyl-H^-ieopropylbiguanidhoraroohlorid besteht, wird abfiltriort und..aus WaBserumkristallisiert» Br besitzt/'einen SohraelBpunlct von 247~248^ö0_a

Claims (1)

10*9 Seile 3-4-Dieiiloa?aniltn «erden in 72 l'fcilen vfcfeei? aufgelöst und έίΙΧεϊϋΐιΙίαΙι wird eise ätherische Löeu&p: τοπ. Kthj-Isagftesius*· broaiü auge^esnön» welobe "aus 7,75 -eile >-.th..vlUroaid» 2,X üleilec ilagneoius und 25 ΐοίΐοη Äther hergeötüllt yioräe® Me /iigclmng wird as. ^üek£lusßfeUhl#r 15 Minuten lane ©rwäriat,» dann wardon 8_f5 leile isopropyXdlojranaiaraiti sugeyebian «nd die Mischung wird 18 ütuaöerj. l&a.-v untor ilciriliirari aia .«üeltfluagkühlar gekocht» r>ie wlrä dann auf

eyutur abgektllilt und 47 -i^!«i.le verdiiaater Sslssiiurs (apes j» 100 feile Eis uriü 150 "Teile h&bb&t werden sagegeben» Die miserige ;iohiebt \?ij?ti abgöeclsiodon imd. dttroh angabe von wi'aari ges AKmoniük neutralisierte 'Sie wird' dann 15 i'tinuten lang gekocht 'UBd filtriert· 'j&t ^ilterkuchon. wird ait Benzol von 50 Ma 60⁰C/ verrührt j Me L-öötiiig v?ird filtriert» 12.it Bensol ge^asöhon 60 bis, 65⁰O getrocknet· Das Irodukt becteht suo H^Si^IÄöh phonyl-^^—'isopropylöiiiUaniahydroohlorid. wclöhes aus -Vasoer kriötalliaiei*t v/irü· Buö irodukt bsuitst oinoa ijohnülspualit von

ί a-1 e ώ t β η ß ρ r TT 0 *n \ ♦ ssr Horetelluiiü von aiguariiiiöorivaton des* Pona

K' ':;a®c>cvirlo£t ύάοτ ein niederes Alkylrudikal und liⁿ ein niederes Ml:ylra(dkalf A und 3 Wasserstoff oder iiiedero AUcylradiJcaley vor-Guoc€-setnt₉ daea beide nicht niedere Alkjlradlkale in einen utid .;üoff beseiohnen» X l?asserotoff beseiohaet» ϊ Sag

stoff, Halogen oder ein niederoe Alkylradl'kal oder ein niaseree Alicoxj^riulikal und SC Wasserstoff oder Balog&n_& dadurch geksnnseloh-.

net/ dass auncLohat ein. substituier too Aminoiaagneeiusihalogenid der Formel

oder der Formel 1;'B"MMgS sit eines/substituierten Dicyandiamid der Forcisl R»R«L'-G«-f;H.,ClT

RB

Odör .der ίΌϊ-ael

η ' ■ \s.

ii Λ

atsgesetst wird» wobei in diesen Formeln die oyaböle Λ,Ε,Χ,λ und Z_P u-_f'..¹ und j·:" als oben angegebene Bedeutung ha aus lle^ktioiiSKrodtikt mit oäure beii^idelt v/lrd,

j3.0')χ boaQli^A^aH&ftT

üeit-Bei

^sn oüsi· ciuren v'er-

4^ «