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Publication number: DEM0021967MA
Authority: DE

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

Tag der Anmeldung: 16. Februar 1954 Bekanntgemacht am 19. April 1956

DEUTSCHES PATENTAMT

PATENTANMELDUNG

KLASSE 12q GRUPPE 1 oi M 21967 IYbIUq

Der Erfinder hat beantragt, nicht genannt zu werden

May & Baker Limited, Dagenham, Essex (Großbritannien)

Vertreter: Dr. F. Zumstein, Patentanwalt, München 2

Verfahren zur Reinigung von bis-quaternären Ammoniumsalzen

Die Priorität der Anmeldungen in Großbritannien vom 17. Februar 1953 und 2i7. Januar 1954

ist in Anspruch genommen

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Reinigung von bis-quaternären Ammoniumsalzen, die das Kation der allgemeinen Formel

,R₄

υ—z —n;

enthalten. In der obigen Formel bedeuten R₁ und R₄ ίο niedrigere Alkylgruppen, die identisch oder verschieden sein können. R₂, R₃, R₅ und R₆ bedeuten entweder einzelne niedrigere Alkylgruppen, die identisch oder verschieden sein können, oder die Paare R₉

bzw.

R„ können mit dem benachbarten Stickstoffatom eine gesättigte heterocyclische Gruppe bilden, wie eine Pyrrolidin- oder Morpholingruppe. Y bedeutet eine Trimethylen- oder Phenylengruppe oder einen zweiwertigen Cyclohexanrest, und Z bedeutet eine Alkylenkette mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen.

Bis-quaternäre Salze, die ein Kation vom obigen Typ enthalten, sind von beträchtlichem Interesse, da viele dieser Salze therapeutische Eigenschaften besitzen. Viele dieser Salze sind jedoch leicht in Wasser löslich, und ihre Herstellung in reinem Zustand und in guter Ausbeute wird durch die Schwierigkeiten, welche bei der Entfernung von löslichen Nebenprodukten auftreten, erschwert.

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Es wurde nun gefunden, daß man diese bis-quaternären Ammoniumsalze in einer gereinigten Form erhalten kann, aus der die obigen bis-quaternären Ammoniumsalze in guter Ausbeute in technischem Maßstab leicht hergestellt werden können. Diese gereinigten Salze sind die Salze des obigen Typs, die das Anion der 4, 4'-Diamino-stilben-disulfonsäure-(2, 2') enthalten ,und durch die folgende Formel dargestellt werden können:
.

R₂-^N-Y—Z—N^R₅ . R₃ ' A 1 R₆

In der obigen Formel besitzen R₁ bis R₆, Y und Z die obige Bedeutung, und A bedeutet den Rest der 4, 4'-Diamino-stilben-disulfonsäure-(2, 2').

Gemäß der vorliegenden Erfindung werden diese neuen Salze der 4, 4'-Diamino-stilben-disulfonsäure-(2, 2') durch doppelte Umsetzung eines wasserlöslichen bis-quaternären ■ Ammoniumsalzes vom obigen Typ durch. Zugabe eines wasserlöslichen Salzes der 4, 4'-Diamino-stilben-disulfonsäure-(2, 2') in wäßriger Lösung hergestellt.

Die neuen Salze der 4, 4'-Diamino-stilben-disulfonsäure-(2, 2') sind bei normalen Temperaturen in Wasser sehr .schwer löslich, obwohl sie bei erhöhten Temperaturen Lösungen von annehmbarer Konzentration bilden. Es ist deshalb einfach, die neuen Salze der 4, 4'-Diamino-stilben-disulfonsäure-(2, 2') aus wäßrigen Lösungen, in denen sie hergestellt werden, zu isolieren. Da die 4, 4'-Diamino-stilben-disulfonsäure-(2, 2') selbst in Wasser sogar beim Siedepunkt fast unlöslich ist, wird durch die neuen Salze der 4, 4'-Diamino-stilbendisulfonsäure-(2, 2') ein zweckmäßiger und einfacher Weg zur Gewinnung der löslicheren entsprechenden bis-quaternären Salze, die durch lösliche Nebenprodukte nicht verunreinigt sind, geschaffen. So wird die 4, 4'-Diamino-stilben-disulfonsäure-(2, 2') durch Zugabe einer Säure zu einer Lösung oder Suspension eines quaternären Ammoniumsalzes der 4, 4'-Diaminostilben-disulfonsäure-(2, 2') .ausgefällt, wobei das quaternäre Ammoniumsalz, das der zugesetzten Säure entspricht, in Lösung in im wesentlichen reinem Zustand zurückbleibt. Es kann aus der Lösung durch an sich bekannte, d. h. in der Literatur beschriebene Methoden isoliert werden.

Es sei erwähnt, daß das · erfindungsgemäße Verfahren als eine Stufe bei der Herstellung von bisquaternären Ammoniumsalzen der obigen Typen angesehen werden kann, wobei diese bis-quaternären Ammoniumsalze ein Anion einer anderen Säure als der 4, 4'-Diamino-stilben-disulfonsäure-(2, 2') enthalten, die in Wasser löslicher sind als das entsprechende Salz der 4, 4'-Diamino-stilben-disulfonsäure-(2, 2').
. So-werden die neuen Salze der 4, 4'-Diamino-stilbendisulfonsäure-(2, 2') im allgemeinen direkt aus wäßrigen Lösungen, die eines dieser Salze, z. B. das Sulfat, Nitrat, Halogenid, Sulfonat oder Methosulfat, enthalten, durch Zugabe eines wasserlöslichen Salzes der 4, 4'-Diammo-stilben-disulfonsäure-(2, 2'), wie des Natrium- oder Ammoniumsalzes der 4, 4'-Diaminostilben-disulfonsäure-(2, 2'), direkt isoliert durch Aus- ^: fällung. Das ausgefällte Salz der 4, 4'-Diamino-stilbendisulforisäure-(2, 2') kann dann gereinigt werden, z. B. durch .Umkristallisieren aus Wasser, und durch Behandlung mit einer Säure, die das gewünschte Anion enthält, in das gewünschte Endprodukt umgewandelt werden. '

Das erfindungsgemäße Verfahren ist nicht nur auf die Reinigung von bekannten quaternären Ammoniumsalzen der oben angegebenen allgemeinen Typen anwendbar, wodurch sonst notwendige Reinigungsschritte erspart werden, sondern es ermöglicht. auch die technische Erzeugung von bisher unbekannten quaternären Ammoniumsalzen der obenerwähnten allgemeinen Arten, die durch Anwendung bekannter Methoden schwierig herzustellen wären. Beispiele für Salze, welche zweckmäßig unter Verwendung des Ver- 80 ■ fahrens der vorliegenden Erfindung hergestellt werden können, sind die Bitartrate, Bisulfate, Dihydrophosphate, Adipate (neutral und sauer), Benzoate, Chloride, Zitrate, sauren Maleate, Methosulfate, Succinate (neutral und sauer) und neutralen Sulfate.

Beispiel 1

3,62 g Hexamethylen-i, 6-bis-(trimethylammoriiumbromid) wurden in 15 ecm Wasser gelöst und zu einer Lösung von 4,14 g reinem Dinatriumsalz der 4, 4'-Diamino-stilben-disulforisäure-(2, 2') in 10 ecm Wasser bei 50° gegeben. Beim Abkühlen begann rasch die Kristallisation des hellgelben Hexamethylen-i, 6-bistrimethylammoniumsalzes der 4, 4'-Diamino-stilbendisulfonsäure-(2, 2') und wurde 12 bis 14 Stunden bei 2° fortschreiten gelassen. Das kristalline Material (5,34 g) wurde abfiltriert, mit Eiswasser gewaschen ■ und aus Wasser umkristallisiert. Man erhielt 4,7 g reines Hexamethylen-i, 6-bis-trimethylammoniumsalz der 4, 4'-Diamino-stilben-disulfonsäure-(2, 2') vom F. > 280° (Zersetzung). Dieses kann in diesem Stadium Kristallwasser enthalten. Eine Probe, welche im Vakuum bei 100° über Phosphorpentoxyd getrocknet wurde, ergab das wasserfreie Salz vom F. 293 bis 294° (Zersetzung). Die Löslichkeit des Salzes in Wasser von 12⁰ beträgt etwa 0,4%.

5,7 g des wie oben beschrieben hergestellten, wasserfreien Salzes der 4, 4'-Diamino-stilben-disulfonsäure-(2, 2') wurden in 150 ecm warmem Wasser gelöst, und die Lösung wurde bei 35 bis 40⁰ mit 3 g d-Weinsäure in 10 ecm Wasser behandelt. Die Mischung wurde abgekühlt und der Niederschlag von 4, 4'-Diaminostilben-disulfonsäure-(2, 2') abfiltriert und gut mit kaltem Wasser gewaschen. Die vereinigten Filtrate wurden zur Trockne eingedampft. Durch Behandlung des entstandenen Sirups mit kaltem Alkohol erhielt man das rohe Hexamethylen-i, 6-bis-trimethylammoniumbitartrat, das gesammelt und in siedendem Methanol gelöst wurde. Die Lösung wurde von etwas unlöslichem Material wieder filtriert und abgekühlt. Man erhielt farblose Nadeln des reinen Bitartrats vom F. 180 bis 182⁰. . . . .

In ähnlicher Weise wurde das Phenyl-n-propanp, a)-bis-(trimethylammonium)-salz der 4, 4'-Diaminostilben-disulfonsäure-(2, 2') aus dem entsprechenden Dijodid als hellgelbe, kristalline Substanz hergestellt.

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Beispiel 2

0,37 g 4,4'-Diamino-stilben-disulfonsäure-(2,2') wurden in 20 ecm wäßriger n/io-Natriumhydroxydlösung gelöst und 0,25 g Hexamethylen-i, 6-bis-(i'-methylpyrrolidinium)-dijodid in 2 ecm Wasser zugesetzt. Es schieden sich rasch farblose Täfelchen des schwer löslichen Salzes der 4, 4'-Diamino-stilben-disulfonsäure-(2, 2') ab. Nach dem Abkühlen der Mischung während einiger Stunden wurde die Substanz abfiltriert, gewaschen und aus Wasser umkristallisiert. Man erhielt das reine Salz der 4, 4'-Diamino-stilbendisulfonsäure-(2, 2') vom F. 285 bis 290° (Zersetzung). Die Löslichkeit des Salzes in Wasser bei 20° beträgt etwa 0,13%.

Beispiel 3

Eine warme Lösung von 8,4 g der α-Form des Cyclohexyläthan-4, co-bis-(trimethylammoniumjodids) [F. 302 bis 304⁰ (Zersetzung)] in 20 ecm Wasser wurde zu einer warmen, filtrierten Lösung von 8,1 g 4, 4'-Diamino-stilben-disulfonsäure-(2, 2') in einer Mischung aus 60 ecm Wasser und 8 ecm wäßrigem Ammoniak (spezifisches Gewicht = 0,880) gegeben. Das kristalline Material, das sich sofort abschied, wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum über Silikagel getrocknet. Das rohe Salz der 4, 4'-Diamino-stilbendisulfonsäure-(2, 2') (10 g) wurde aus 150 ecm Wasser umkristallisiert. Es schied sich in hellgelben Nadeln ab. Wenn im Vakuum ,über Silikagel getrocknet wurde und die Substanz anschließend der Atmosphäre ausgesetzt wurde, so erhielt man 9,6 g eines Hydrats, das gegenüber der atmosphärischen Feuchtigkeit beständig ist.

Dieses Produkt wurde in wäßriger Suspension mit verdünnter Salzsäure behandelt, die ausgefallene 4, 4'-Diamino-stilben-disulfonsäure-(2, 2') wurde ab-. filtriert und das entsprechende Dichlorid durch Konzentrieren des Filtrats in Form seines Trihydrats erhalten. '

_π . . ,

Beispiel 4

Phenyläthan - ρ, ω - bis - (trimethylamrnoniumj odid) wurde in ähnlicher Weise wie im Beispiel 3 beschrieben in das entsprechende Salz der 4, 4'-Diaminostilben-disulfonsäure-(2, 2') übergeführt. Aus diesem wurden durch Behandlung mit Salzsäure, Schwefelsäure bzw. Weinsäure das Dichloriddihydrat, das Sulfattetrahydrat bzw. das Bitartrat erhalten.

Beispiel 5

4 S 5-(p-Dimethylaminophenyl)-n-amyl-dimethylamin wurden mit einer Lösung von 25 ecm Äthyljodid in 25 ecm Äthanol 48 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Durch Entfernung des Äthanols und des über-. schüssigen Äthyljodids durch Erhitzen auf dem Dampfbad, zuletzt im Vakuum, erhielt man das Phenyl-n-pentan-p, tw-bis-(dimethyl-äthylammoniumjodid) als schwer zu behandelndes, braunes, hygroskopisches, gummiartiges Produkt. Dieses wurde in 10 ecm kaltem Wasser gelöst, mit Aktivkohle geschüttelt und filtriert. Die farblose, helle Lösung wurde erwärmt und zu einer warmen, filtrierten Lösung von 8 g 4, 4'-Diamino-stilben-disulfonsäure-(2, 2') in einer Mischung von 30 ecm Wasser und 6 ecm wäßrigem Ammoniak.. (spezifisches Gewicht 0,880) gegeben. Nach'dem Stehen über Nacht bei o° wurden die abgeschiedenen lederfarbenen, verfilzten, glänzenden Plättchen abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum über Silikagel getrocknet. Das rohe Salz der 4, 4'-Diamino-stilben-disulfonsäure-(2, 2') (5,4 g) wurde aus 150 ecm Wasser umkristallisiert, und das so erhaltene hellgelbbraune, kristalline Material wurde, wie im Beispiel 3 beschrieben, getrocknet.

Das letztgenannte Produkt wurde in wäßriger Suspension mit Weinsäure behandelt, und nachdem die ausgefällte 4, 4'-Diamino-stilben-disulfonsäure-(2, 2') durch Filtrieren entfernt war, wurde das entsprechende Bitartrat durch Konzentrieren des Filtrats erhalten.

Beispiel 6

Eine warme Lösung von 4 g rohem Pentamethylen-I, 5-bis-(i'-methylpyrrolidinium-bromid) (eine färblose, zerfließliche, kristalline Substanz, hergestellt durch Erhitzen von i-Methylpyrrolidin mit 1, 5-Pentamethylen-dibromid in methanolischer Lösung unter Rückfluß) in 10 ecm Wasser wurde zu einer warmen, filtrierten Lösung von 4g 4, 4'-Diamino-stilben-disulf onsäure-(2, 2')' in einer Mischung von 15 ecm Wasser und 5 ecm wäßrigem Ammoniak (spezifisches Gewicht 0,880) gegeben. Es ■ begannen sich sofort hellgelbe, verfilzte, perlmutterartige Plättchen abzuscheiden. Nach 3 stündigem Stehen bei o° wurde das rohe Salz der 4, 4'-Diamino-stilben-disulfonsäure-(2, 2') abfiltriert, mit Wasser gewaschen und bei Laboratoriumstemperatur über Nacht luftgetrocknet. Man erhielt ein hydratisiertes Produkt (4,6 g).

Beispiel 7

574 g Diäthylmethylamin (Kp. 62 bis 65°; erhalten aus Diäthylamin durch Methylierung mit Ameisensäure-Formaldehyd) wurden im Verlauf von 1 Stunde zu einer siedenden Lösung von 648 g 1, 4-Dibrombutan (Kp₂₀ = 89 bis 90⁰; erhalten durch Einwirkung von Bromwasserstoff auf Tetrahydrofuran) in 2,1 1 Methanol gegeben. Nach weiterem 18stündigem Erhitzen wurden das Methanol und das überschüssige Diäthylmethylamin durch Destillation entfernt. Der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt und ergab 4 1 einer klaren, fast farblosen Lösung vom p_H 6.

1,11 kg 4, 4'-Diamino-stilben-disulfonsäure-(2, 2') wurden in 41 Wasser suspendiert, dann wurden 450 ecm Ammoniaklösung (spezifisches Gewicht 0,880) zugesetzt und die Suspension auf 6o° erhitzt und bis zur vollständigen Lösung gerührt. Nach dem Filtrieren wurde die Lösung des Ammoniumsalzes der 4, 4'-Diamino-stilben-disulfonsäure-(2, 2') (bei 6o°) zu der Lösung des bis-quaternären Bromids (bei 6o°) gegeben und das Ganze über Nacht stehengelassen.

Der kristalline Niederschlag wurde abfiltriert, zweimal mit Wasser (1 1) gewaschen und bei 35⁰ getrocknet. Man erhielt 1,478 kg Tetramethylen-i, 4-bis-(diäthyl-methylammonium) salz der 4, 4'-Diamino-stilben-

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disulfonsäure-(2, 2') als helles, rötlichbraunes, sandiges Pulver, das 5% Wasser enthielt.

Claims

PATENTANSPRUCH:

Verfahren zur Reinigung von quaternären Ammoniumsalzen, die das Kation der allgemeinen Formel

R₂-7N-Y-Z-N^R₅

enthalten, dadurch gekennzeichnet, daß man sie in Salze der Formel

R₁

-^N — Y — Z — N {- R

überführt, worin R₁ und R₄ niedrigere Alkylgruppen bedeuten, die identisch oder verschieden sein können, worin R₂, R₃, R₆ und R₆ entweder einzelne niedrigere Alkylgruppen bedeuten, die identisch oder verschieden sein können, oder die Paare R₃, R₈ bzw. R₅, R₆ mit dem benachbarten Stickstoffatom eine gesättigte heterocyclische Gruppe, wie eine Pyrrolidin- oder Morpholingruppe bilden können, worin Y eine Trimethylen- oder Phenylengruppe oder einen zweiwertigen Cyclohexanrest und Z eine Alkylenkette mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, und worin A den Rest der 4, 4'-Diamind-stilben-disulfonsäure-(2, 2') bedeutet, indem man eine wäßrige Lösung, die ein anderes Salz enthält, das dasselbe Kation wie das zu erzeugende quaternäre Ammoniumsalz besitzt, mit einem wasserlöslichen Salz der 4, 4'-Diammo-stilben-disulfonsäure-(2, 2') umsetzt.

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