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Publication number: DEM0017536MA
Authority: DE

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BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

Tag der Anmeldung: 27. Februar 1953 Bekanntgemacht am 3. Mai 1956

DEUTSCHES PATENTAMT

PATENTANMELDUNG

KLASSE 12 p GRUPPE 7 01 M 17536 IVb/12 ρ

Dr. Otto Zima, Darmstadt-Eberstadt, und Dr. Fritz von Werder, Darmstadt

sind als Erfinder genannt worden

Emanuel Merck offene Handelsgesellschaft, Darmstadt

Verfahren zur Herstellung von schwefelhaltigen Abkömmlingen

der Barbitursäure

Zusatz zur Patentanmeldung M 13131 IVb/12 ρ

Gegenstand der Hauptpatentanmeldung M13131 IVb / 12p ist ein Verfahren zur Herstellung von schwefelhaltigen Abkömmlingen der Barbitursäure der allgemeinen Formel

CO-N —R

C = Y ,

CO — N — R

wobei mindestens einer der Reste R eine Gruppe CH₃ · S · CH₂ · CH₂— darstellt, während die anderen unter sich gleichen oder ungleichen Reste R ein Wasserstoffatom oder einen beliebigen organischen Rest, wie eine Aralkyl-, Aryl-, Cycloalkyl- oder gesättigte oder ungesättigte Alkylgruppe bzw. einen Stickstoff- oder halogenhaltigen Rest, und Y ein Sauerstoff-. oder Schwefelatom bedeuten.

Es wurde nun gefunden, daß einer sehr engen Gruppe dieser Verbindungen, nämlich den Barbitursäuren der allgemeinen Formel

3 · S · CH₂

R-CH

CH₃

CO —N —X

:c c = Y,

CO —NH

worin R einen Alkylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und X

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ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest bedeuten, und ihren wasserlöslichen Salzen mit organischen oder anorganischen Basen (vorzugsweise Alkali- und Erdalkalisalze) besonders gute physiologische Wirkungen als Kurznarkotica zukommt.

. Die Herstellung der neuen Verbindungen erfolgt dadurch, daß man entweder zur Barbitursäuresynthese verwendbare, durch die Reste CH₃ · S · CH₂ · CH₂— und R-CH(CH₃)- disubstituierte, funktioneile

ίο Derivate der Malonsäure, wie deren Ester, Amide, Nitrile, Halogenide, Amidester, Nitrilester, Nitrilamid usw. (die Derivate des Mononitrils werden meist als solche der Cyanessigsäure bezeichnet), mit Harnstoff, dessen analogen oder substituierten Abkömmlingen .

zu den entsprechenden Barbitursäuren kondensiert, oder daß man Barbitursäuren, die in 5-Stellung nur einen der Reste CH₃-S-CH₂-CH₂— und R —_: CH (CH₃) — enthalten, mit einem den fehlenden Rest abgebenden Mittel behandelt.

Die nach beiden Verfahren, erhaltenen, durch eine CH₃ · S · CH₂ · CH₂—Gruppe und einen

R — CH (CH₃) Rest substituierten Barbitursäuren,

welche vermöge ihres Iminostickstoffs sauer reagieren, kann man dann gegebenenfalls in an sich ■' üblicher Weise in ihre Salze, vorzugsweise in die zu Injektionszwecken geeigneten Alkali- oder Erdalkalisalze, überführen. _:' ■

An Stelle der Harnstoff- bzw. Thioharnstoffkomponente der soeben beschriebenen Kondensationsreaktion kann man auch unsubstituierte oder substituierte Harnstoffabkömmlinge, wie Guanidin, Thio- · harnstoffe, Isoharnstoffäther, Dicyandiamidin und ähnliche Produkte verwenden. Man erhält dann Zwischenprodukte, · welche man in üblicher Weise

(z. B. durch Hydrolyse von Imino- oder Cyangruppen) in solche Barbitursäuren bzw. Thiobarbitursäuren überführt, wie sie auch nach dem vorher beschriebenen Verfahren zugänglich sind.

Aus den USA.-Patentschriften 2 354 232 und 2 388 024 sind Barbitur- bzw. Thiobarbitursäuren bekannt, die sich von den Verbindungen vorliegender Erfindung nur durch den Ersatz der Seitenkette CH₃-S-CH₂-CH₂- durch den Rest CH₃-CH₂-S-CH₂-unterscheiden. Die neuen Verbindungen besitzen erheblich bessere chemotherapeutische Wirkung, verbunden mit herabgesetzter Toxizität. Außerdem zeichnen sich die neuen Substanzen durch bessere Verträglichkeit und erhöhte Leberschutzwirkung aus, was vermutlich darauf beruht, daß Substanzen mit einer dem Methionin analogen Seitenkette CH₃ -.S -CH₂- CH₂— leichter und rascher abgebaut (entgiftet) werden können als Verbindungen mit anderen schwefelhaltigen Seitenketten.

Aus eingehenden Vergleichsversuchen geht vor allem die größere Toleranz zwischen der Dosis narcotica min. und der Dosis letalis 50 hervor, wodurch die Gefahr bei einer Überdosierung herabgesetzt wird und die Mittel leichter zu handhaben sind.

Von den nach der Erfindung hergestellten Verbindüngen sind insbesondere folgende erwähnenswert:

5-/S-Methylthioäthyl-5-(i' methyl)-n-propyl-barbitur-

säure, eine Verbindung der Zusammensetzung C₁₁H₁₈O₃N₂S vom Schmelzpunkt etwa 121 bis 122⁰ 5-/3-Methylthioäthyl-5-(i'-rnethyl)-n-propyl-2-thiobarbitursäure, eine Verbindung der Zusammensetzung C₁₁H₁JjO₂N₂S₂ vom Schmelzpunkt 113°.

5-/5-Methylthioäthyl-5-(i'-methyl)-n-butyl-barbitursäure, eine Verbindung der . Zusammensetzung C₁₂H₂₀O₃N₂S vom Schmelzpunkt etwa .105°.

5-/?-Methylthioäthyl-5-(i'-methyl)-n-butyl-2-thiobarbitursäure, eine Verbindung der Zusammensetzung C₁₂H₂₀O₂N₂S₂ vom Schmelzpunkt etwa 79 bis 81 °.

5-^-Methylthioäthyl-5- (1 '-methyl) -isoamyl-barbitursäure, eine Verbindung der Zusammensetzung C₁₃H₂₂O₃N₂S vom. Schmelzpunkt etwa 146⁰.

5-/3-Methylthioäthyl-5-(i'-methyl)-isoamyl-2-thiobarbitursäure, eine Verbindung der Zusammensetzung C₁₈H₂₂O₂N₂S₂ vom Schmelzpunkt etwa 143⁰.

5 -ß - Methylthioäthyl - 5 - (1' - methyl) - η - butyl -1 - methyl-barbitursäure, eine Verbindung der Zusammen-Setzung C₁₃H₂₂O₃N₂S vom Schmelzpunkt etwa 130⁰.

5-/?-Methylthioäthyl-5-(i'-methyl)-n-butyl-i-methyl-2-thiobarbitursäure, eine Verbindung der Zusammensetzung C₁₃H₂₂O₂N₂S₂ vom Schmelzpunkt etwa 84 bis 85⁰. .

Die Salze dieser Verbindungen lassen sich in der üblichen Weise durch Umsetzung der Barbitursäuren mit organischen oder anorganischen Basen herstellen. Speziell erhält man die zur therapeutischen Behandlung besonders geeigneten wasserlöslichen Natriumsalze durch Schütteln der Säuren in wäßriger oder alkoholischer Lösung bzw. Suspension mit der äquivalenten Menge Natronlauge.

Beispiele

i. 5-^-Methylthioäthyl-5-(i'-methyl)-n-propyl-barbitursäure

a) Eine Auflösung von 99 g Natrium in 2 1 absolutem Alkohol wird mit 721 g (i-Methyl)-n-propylcyanessigsäureäthylester versetzt und unter Rühren auf 75° erwärmt. Ohne weitere Wärmezufuhr werden unter ständigem Rühren 525 g ß-Methyl-mercaptoäthylchlorid so eingetragen, daß das Reaktionsgemisch in gelindem Sieden bleibt. Das Ganze wird noch 6 Stunden bei weiterem Rühren unter Rückfluß gekocht. Nach dem Erkalten wird das ausgeschiedene Kochsalz abfiltriert und mit absolutem Alkohol ausgewaschen. Filtrat und Waschalkohol werden im Vakuum eingedampft, der Rückstand wird in 2 1 Äther aufgenommen. Die Ätherlösung wird dreimal mit je. 150 ecm Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, nitriert, eingeengt und der restliche Äther im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird im Vakuum fraktioniert, wobei der /?-Methylthioäthyl-(i-inethyl)-n-propyl-cyanessigsäureäthylester bei Kp. ₀,₆ 129 bis 130° als farbloses Öl übergeht.

b) Eine Lösung von 34,5 g Natrium in 690 ecm absolutem Alkohol wird mit 122 g /5-Methylthioäthyl-(i-methyl)-n-propyl-cyanessigsäureäthylester und 45 g. Harnstoff 8 Stunden bei gleichzeitigem Rühren unter Rückfluß gekocht und anschließend im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in 900 ecm Wasser gelöst und ausgeäthert. Die im Vakuum von gelöstem Äther befreite wäßrige Lösung wird unter Rühren und Kühlen tropfenweise mit 300 ecm Eisessig versetzt. Die. entstandene Fällung wird abgesaugt, mit

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Wasser gewaschen und aus Alkohol umkristallisiert. Der so in farblosen Kristallen gewonnene /3-Methylthioäthyl - (i - methyl) - η - propyl - cyan - acetylharnstoff schmilzt bei 252⁰.

c) 30 g dieses Produktes werden mit 300 ecm 2o°/₀iger Schwefelsäure 3 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Erkalten wird ausgeäthert. Die vereinigten Ätherauszüge werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, eingeengt, und der restliche Äther wird im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird aus Benzol umkristallisiert, wobei die 5-/3-Methylthioäthyl-5-(i'-methyl)-n-propyl-barbitursäure in farblosen Kristallen vom Schmelzpunkt 121 bis 122° anfällt. Das durch Um-Setzung mit Natronlauge hergestellte Natriumsalz läßt sich aus absolutem Alkohol Umkristallisieren.

2. 5-^-Methylthioäthyl-5-(i'-methyl)-

n-propyl-2-thio-barbitursäure

a) Eine Lösung von 34,5 g Natrium in 690 ecm absolutem Alkohol wird mit 122 g /3-Methylthioäthyl-(1 - methyl) - η - propyl - cyanessigsäureäthylester und 57,1 g Thioharnstoff 8 Stunden bei gleichzeitigem Rühren unter Rückfluß gekocht. Die weitere Verarbeitung ist die gleiche wie im Beispiel 1. Der /J-Methylthioäthyl- (i-methyl) - η-propyl-cyan-acetylthioharnstoff wird in gelbgrünen Kristallen erhalten, die nach dem Umkristallisieren aus Alkohol bei 238⁰ schmelzen.

b) 50 g dieses Produktes werden mit 11 20 °/_oiger Schwefelsäure 3 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Erkalten wird die ölige Ausscheidung in Äther aufgenommen, die Ätherlösung mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der kristallisierte Rückstand wird aus Benzol umkristallisiert und liefert so die reine 5-/3-Methylthioäthyl - 5 - (1'- methyl) - η - propyl - 2 - thio - barbitursäure vom Schmelzpunkt 113⁰.

Zur Herstellung des Natriumsalzes werden 15 g der Barbitursäure mit 55 ecm Normalnatronlauge ι Stunde auf der Maschine geschüttelt. Die filtrierte Lösung wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand aus Isopropanol umkristallisiert.

, .

3. S-^-Methylthioäthyl-S-ii'-methyl)-

n-butyl-barbitursäure

a) Eine Lösung von 38 g Natrium in 760 ecm absolutem Alkohol wird mit 300 g (i-Methyl)-n-butylcyan-essigsäureäthylester vereinigt. Das Ganze wird bei yo° unter Rühren tropfenweise mit 182 g ß-Methylmercaptoäthylchlorid versetzt, anschließend noch 6 Stunden unter Rückfluß gekocht und im Vakuum

eingedampft. Der Rückstand wird in Äther aufgenommen, die Ätherlösung wiederholt mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft.

Der Rückstand wird im Vakuum fraktioniert. Der ß-Methylthioäthyl- (1 '-methyl) -n-butyl-cyanessigsäureäthylester geht bei Kp. ₀,₆ 142 bis 145° als farbloses Öl über.

b) Eine Lösung von 6,3 g Natrium in 118 ecm . Methanol wird mit 24,7 g trockenem Guanidinkarbonat und 118 ecm Benzol 4 Stunden unter Rückfluß gekocht. Ohne weitere Wärmezufuhr werden 23,5 g /3-Methylthioäthyl-(i-methyl)-n-butyl-cyanessigsäureäthylester so eingetragen, daß das Reaktionsgemisch in leichtem Sieden bleibt. Schließlich wird noch 3 Stunden bei weiterem Rühren unter Rückfluß gekocht und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit 200 ecm Wasser versetzt und ausgeäthert. Die wäßrige Lösung wird im Vakuum von gelöstem Äther befreit und unter Rühren und Kühlen mit 35 ecm 3O°/₀iger Essigsäure versetzt. Das ausgefallene Rohprodukt wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und aus 50 °/_oigem Alkohol umkristallisiert, wobei das /3-Methylthioäthyl-(i-methyl)-n-butyl-cyanacetylguanidin in farblosen Kristallen vom Schmelzpunkt 262⁰ erhalten wird.

c) 12 g dieses Zwischenproduktes werden mit 120 ecm 20 °/_oiger Schwefelsäure 3 Stunden unter Rückfluß gekocht. Das nach dem Erkalten fest gewordene ungelöste Rohprodukt wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und aus 5o°/₀igem Alkohol umkristallisiert. Die reine 5-ß-Methylthioäthyl-5-(i'-methyl)-n-butylbarbitursäure schmilzt bei 105⁰.

4. 5-/?-Methylthioäthyl-5-(i'-methyl)-n-butyl-2-thio-barbitursäure

¹ a) Eine Lösung von 69 g Natrium in 1380 ecm absolutem Alkohol wird mit 257,4 g ß-Methylthioäthyl-(ι - methyl) - η -butyl- cyanessigsäureäthylester und 114 g Thioharnstoff versetzt und das Ganze 6 Stunden bei weiterem Rühren unter Rückfluß gekocht. Nach Eindampfen im Vakuum wird der Rückstand in 1,5 1 Wasser aufgenommen und dreimal mit je 300 ecm Äther ausgeschüttelt. Die wäßrig-alkalische Schicht wird im Vakuum von gelöstem Äther befreit und unter Rühren und Eiskühlung mit 300 ecm 3O°/₀iger Essigsäure versetzt. Das ausgefallene Rohprodukt wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Isopropylalkohol umkristallisiert. Der so gewonnene β - Methylthioäthyl - (1 - methyl) - η - butyl - cyan - acetylthioharnstoff bildet gelbgrüne Kristalle vom Schmelzpunkt 229 bis 230⁰.

b) 100 g dieses Produktes werden mit 1 1 20%iger Schwefelsäure 3 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Erkalten wird in Äther aufgenommen, die Ätherlösung mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert, eingeengt und der restliche Äther im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird durch Behandlung mit einem Gemisch aus 60 Volumteilen Methanol und 40 Volumteilen Petroleumbenzin zur Kristallisation gebracht. Die isolierten Kristalle werden nochmals aus dem angegebenen Lösungsmittelgemisch umkristallisiert und liefern so die bei 79 bis 8i° schmelzende 5 -ß - Methylthioäthyl - 5 - (1' - methyl) - η - butyl - 2 - thiobarbitursäure.

20g der freien Säure werden mit 69,5 ecm n/i-Natronlauge ι Stunde auf der Maschine geschüttelt. Die filtrierte Lösung wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand in absolutem Alkohol aufgenommen und wieder im Vakuum zur Trockene eingedampft. Nach zweimaligem Umkristallisieren des Rückstandes aus Isopropylalkohol liegt das leicht in Wasser lösliche,

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analysenreine Natriumsalz der 5-ß-Methylthioäthyl-5-(i'-methyl)-n-butyl-2-thio_:barbitursäure vor.

5. 5-)S-Methylthioäthyl-5-(i'-methyl)-
·* isoamyl-barbitursäure

a) Eine Lösung von 44,5 g Natrium in 890 ecm absolutem Alkohol wird mit 382 g (i-Methyl)-isoamylcyanessigsäureäthylester unter Rühren auf 70⁰ erwärmt. Dann werden 236 g /3-Methylmercaptoäthylchlorid so eingetragen, daß das dauernd gerührte Reaktionsgemisch gelinde siedet. Anschließend wird noch 6 Stunden bei weiterem Rühren unter Rückfluß gekocht und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in Äther gelöst, die ätherische Lösung mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, eingeengt und der restliche Äther im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird im Vakuum fraktioniert, wobei der β - Methylthioäthyl - (1 - methyl) - isoamylcyanessigsäureäthylester bei Kp. ₀,₁₅ 147 bis 149⁰ übergeht.

b) Eine Lösung von 34,5 g Natrium in 690 ecm absolutem Alkohol wird mit 136 g ß-Methylthioäthyl-(i-methyl)-isoamyl-cyanessigsäureäthylester und 45 g Harnstoff 8 Stunden bei gleichzeitigem Rühren unter Rückfluß gekocht und dann im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in 900 ecm Wasser gelöst und ausgeäthert. Die wäßrig-alkalische Schicht wird im Vakuum von gelöstem Äther befreit und unter Rühren und Eiskühlung mit 300 ecm 30 °/_oiger Essigsäure versetzt. Die entstandene Fällung wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und aus Alkohol umkristallisiert.

c) 25 g dieses bei 238 bis 240⁰ schmelzenden Zwischenproduktes werden mit 250 ecm 20 °/_oiger Schwefelsäure 3 Stunden unter Rückfluß gekocht, wobei die Substanz vollständig in Lösung geht. Nach dem Erkalten wird die ölige Ausscheidung in Äther aufgenommen, die Ätherlösung mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert, eingeengt und der restliche Äther im Vakuum entfernt. Der aus Alkohol umkristallisierte Rückstand besteht aus der reinen 5-ß-Methylthioäthyl-5-(i'-methyl)-isoamyl-barbitursäure, die bei 146⁰ schmilzt.

2 g der genannten Barbitursäure werden in 10 ecm 33 °/_oiger wäßriger Trimethylaminlösung gelöst. Nach Eindampfen dieser Lösung im Vakuum hinterbleibt das Trimethylaminsalz der Barbitursäure, das in Wasser leicht löslich ist. Eine io°/₀ige wäßrige Lösung hat einen p^-Wert von 10.

6. 5-^-Methylthioäthyl-5-(i'-methyl)-'

isoamyl-2-thio-barbitursäure

Ersetzt man im Beispiel 5 45 g Harnstoff durch

57. ι g Thioharnstoff und arbeitet man im übrigen völlig analog auf, so erhält man den ß-Methylthioäthyl-(i-methyl)-isoamyl-cyan-acetyl-thioharnstoff, der sich aus Alkohol Umkristallisieren läßt und bei 235 bis 236° schmilzt. 30 g dieses Produktes werden mit 300 ecm 20 °/_oiger Schwefelsäure bei gleichzeitigem Rühren unter Rückfluß gekocht. Nach dem Erkalten wird das Ungelöste abgesaugt, mit Wasser gewaschen und aus Alkohol umkristallisiert. Die 5-ß-Methylthioäthyl-5-(i'-methyl)-isoamyl-2-thio-barbitursäure bildet lichtgrüne Kristalle vom Schmelzpunkt 143⁰. Das in üblicher Weise bereitete Natriumsalz kristallisiert aus Isopropylalkohol in fast farblosen derben Aggregaten.

7. 5-^-Methylthioäthyl-5-(i'-methyl)-n-butyl-i-methyl-barbitursäure

a) Eine Lösung von 34,5 g Natrium in 690 ecm absolutem Alkohol wird mit 128,7 S ^-Methylthioäthyl - (1 - methyl) - η - butyl - cyanessigsäureäthylester versetzt und nach Zusatz von 55,5 g Methylharnstoff 8 Stunden bei gleichzeitigem Rühren unter Rückfluß gekocht. Der Rückstand des im Vakuum eingedampften Reaktionsgemisches wird in 1260 ecm Wasser gelöst und erschöpfend ausgeäthert. Die wäßrigalkalische Lösung wird mit 300 ecm 30 °/_oiger Essigsäure versetzt, die entstandene schmierige Fällung in Äther aufgenommen. Nach Eindampfen der mit Wasser gewaschenen und getrockneten Ätherlösung hinterbleibt der^-Methylthioäthyl-(i-methyl)-n-butylcyan-acetyl-methylharnstoff, der aus Benzol umkristallisiert wird. .

b) 37 g dieses Produktes werden mit 370 ecm 20°/_Oiger Schwefelsäure Übergossen, wobei der größte Teil in Lösung geht. Beim Erwärmen geht alles in Lösung. Die Mischung wird nun 3 Stunden unter Rückfluß gekocht, wobei sich das Barbitursäurederivat zunächst ölig, später kristallisiert abscheidet. Nach dem Erkalten wird die 5-/?-Methylthioäthyl-5-(i'-methyl)-n-butyl-i-methyl-barbitursäure abgesaugt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus absolutem Alkohol umkristallisiert: farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 130⁰.

Das durch Umsetzung mit Natronlauge hergestellte Natriumsalz kristallisiert beim Verkochen mit Benzol.

8. 5-/?-Methylthioäthyl-5-(i'-methyl)-n-butyl-i-methyl-2-thio-barbitursäure

Eine Auflösung von 42 g Natrium in 840 ecm absolutem Alkohol wird mit 156,5 g /3-Methylthioäthyl - (1 - methyl) - η - butyl - cyanessigsäureäthylester versetzt und nach Zusatz von 82 g N-Methylthipharnstoff 8 Stunden bei gleichzeitigem Rühren unter Rückfluß gekocht. Die weitere Verarbeitung wird wie im Beispiel 7 durchgeführt. Der /?-Methylthioäthyl - (1 - methyl) - η - butyl - cyan - acetyl - methylthioharnstoff wird zunächst aus Isopropylalkohol, dann aus Alkohol umkristallisiert und schmilzt dann bei 105⁰.

Dieses Produkt wird durch 3stündiges Kochen mit dem zehnfachen Volumen 20°/_Oiger Schwefelsäure in die 5-/3 * Methylthioäthyl - 5 - (1' - methyl) - η - butyli-methyl-2-thio-barbitursäure übergeführt, die nach dem Umkristallisieren aus absolutem Alkohol bei 84 iao bis 85° schmilzt.

Claims

Patentansprüche:

i. Verfahren zur Herstellung von schwefelhaltigen Abkömmlingen der Barbitursäure bzw. deren Salzen der allgemeinen Formel '

508/39Ö

M 17536 IVb/12 ρ

C Ho — S — C Ho — C Ho

R-CH

CH,

CO —N —X

C=Y,

CO —NH

wobei X ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest, R einen Alkylrest mit 2 bis 4 C-Atomen und Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeuten, in weiterer Ausbildung des Verfahrens nach Patentanmeldung M 13131 IVb/12p, dadurch gekennzeichnet, daß man entweder zur Barbitursäuresynthese verwendbare funktionelle Derivate einer disubstituierten Malonsäure der Formel

C Ho — ο — C JdLn — Cxi«

R-CH

CH,

COOH

;c

COOH

worin R die obige Bedeutung hat, wie deren Ester, Amide, Nitrile oder Halogenide, mit Harnstoff, dessen analogen oder substituierten Abkömmlingen zu den entsprechenden Barbitursäuren kondensiert, oder daß man Barbitursäuren, die in 5-Steüung nur einen der Reste CH₃—S— CH₂ — CH₂— und R — CH(CH)₃— enthalten, mit einem den fehlenden Rest abgebenden Mittel behandelt, und daß man die erhaltenen Barbitursäureabkömmlinge dann gegebenenfalls in an sich üblicher Weise in ihre Salze, vorzugsweise Alkali- oder Erdalkalisalze, vorzugsweise in das Natriumsalz, überführt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man an Stelle von Harnstoff dessen zur Barbitursäuresynthese geeignete Derivate, wie Thioharnstoff, Guanidin, Isoharnstoffäther, Dicyandiamidin, als Kondensationspartner verwendet und die bei der ringschließenden Kondensation etwa anfallenden durch eine Imino- oder Cyangruppe kernständig substituierten Barbitursäureabkömmlinge zu den entsprechenden Barbitursäuren hydrolysiert.

Angezogene Druckschriften:
USA.-Patentschriften Nr. 2354232, 2388.024.

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