DEM0017536MA - - Google Patents
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Description
BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLANDFEDERAL REPUBLIC OF GERMANY
Tag der Anmeldung: 27. Februar 1953 Bekanntgemacht am 3. Mai 1956Registration date: February 27, 1953. Advertised on May 3, 1956
DEUTSCHES PATENTAMTGERMAN PATENT OFFICE
PATENTANMELDUNGPATENT APPLICATION
KLASSE 12 p GRUPPE 7 01 M 17536 IVb/12 ρ CLASS 12 p GROUP 7 01 M 17536 IVb / 12 ρ
Dr. Otto Zima, Darmstadt-Eberstadt, und Dr. Fritz von Werder, DarmstadtDr. Otto Zima, Darmstadt-Eberstadt, and Dr. Fritz von Werder, Darmstadt
sind als Erfinder genannt wordenhave been named as inventors
Emanuel Merck offene Handelsgesellschaft, DarmstadtEmanuel Merck general partnership, Darmstadt
Verfahren zur Herstellung von schwefelhaltigen AbkömmlingenProcess for the production of sulfur-containing derivatives
der Barbitursäureof barbituric acid
Zusatz zur Patentanmeldung M 13131 IVb/12 ρAddition to patent application M 13131 IVb / 12 ρ
Gegenstand der Hauptpatentanmeldung M13131 IVb / 12p ist ein Verfahren zur Herstellung von schwefelhaltigen Abkömmlingen der Barbitursäure der allgemeinen FormelSubject of the main patent application M13131 IVb / 12p is a process for the production of sulfur-containing derivatives of barbituric acid the general formula
CO-N —RCO-N -R
C = Y ,C = Y,
CO — N — RCO - N - R
wobei mindestens einer der Reste R eine Gruppe CH3 · S · CH2 · CH2— darstellt, während die anderen unter sich gleichen oder ungleichen Reste R ein Wasserstoffatom oder einen beliebigen organischen Rest, wie eine Aralkyl-, Aryl-, Cycloalkyl- oder gesättigte oder ungesättigte Alkylgruppe bzw. einen Stickstoff- oder halogenhaltigen Rest, und Y ein Sauerstoff-. oder Schwefelatom bedeuten.where at least one of the radicals R represents a group CH 3 · S · CH 2 · CH 2 -, while the other radicals R which are identical or different from one another represent a hydrogen atom or any organic radical such as an aralkyl, aryl, cycloalkyl or saturated or unsaturated alkyl group or a nitrogen or halogen-containing radical, and Y an oxygen. or mean sulfur atom.
Es wurde nun gefunden, daß einer sehr engen Gruppe dieser Verbindungen, nämlich den Barbitursäuren der allgemeinen FormelIt has now been found that a very narrow group of these compounds, namely the barbituric acids the general formula
3 · S · CH2 3 • S • CH 2
R-CHR-CH
CH3 CH 3
CO —N —XCO —N —X
:c c = Y,: c c = Y,
CO —NHCO -NH
worin R einen Alkylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und Xwherein R is an alkyl radical having 2 to 4 carbon atoms, Y is an oxygen or sulfur atom and X
609 508/390609 508/390
M 17536 IVb/12 pM 17536 IVb / 12 p
ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest bedeuten, und ihren wasserlöslichen Salzen mit organischen oder anorganischen Basen (vorzugsweise Alkali- und Erdalkalisalze) besonders gute physiologische Wirkungen als Kurznarkotica zukommt.represent a hydrogen atom or an alkyl radical, and their water-soluble salts with organic or inorganic bases (preferably alkali and alkaline earth salts) have particularly good physiological effects than short narcotics.
. Die Herstellung der neuen Verbindungen erfolgt dadurch, daß man entweder zur Barbitursäuresynthese verwendbare, durch die Reste CH3 · S · CH2 · CH2— und R-CH(CH3)- disubstituierte, funktioneile. The new compounds are prepared by either using them for barbituric acid synthesis which are disubstituted by the radicals CH 3 · S · CH 2 · CH 2 - and R-CH (CH 3 ) -
ίο Derivate der Malonsäure, wie deren Ester, Amide, Nitrile, Halogenide, Amidester, Nitrilester, Nitrilamid usw. (die Derivate des Mononitrils werden meist als solche der Cyanessigsäure bezeichnet), mit Harnstoff, dessen analogen oder substituierten Abkömmlingen .ίο derivatives of malonic acid, such as its esters, amides, Nitriles, halides, amide esters, nitrile esters, nitrile amides, etc. (the derivatives of mononitrile are usually called those of cyanoacetic acid), with urea, its analogous or substituted derivatives.
zu den entsprechenden Barbitursäuren kondensiert, oder daß man Barbitursäuren, die in 5-Stellung nur einen der Reste CH3-S-CH2-CH2— und R —: CH (CH3) — enthalten, mit einem den fehlenden Rest abgebenden Mittel behandelt.condensed to the corresponding barbituric acids, or that barbituric acids which contain only one of the radicals CH 3 -S-CH 2 -CH 2 - and R - : CH (CH 3 ) - in the 5-position, with an agent which releases the missing radical treated.
Die nach beiden Verfahren, erhaltenen, durch eine CH3 · S · CH2 · CH2—Gruppe und einenThe obtained by both processes, through a CH 3 · S · CH 2 · CH 2 group and a
R — CH (CH3) Rest substituierten Barbitursäuren,R - CH (CH 3 ) radical substituted barbituric acids,
welche vermöge ihres Iminostickstoffs sauer reagieren, kann man dann gegebenenfalls in an sich ■' üblicher Weise in ihre Salze, vorzugsweise in die zu Injektionszwecken geeigneten Alkali- oder Erdalkalisalze, überführen. :' ■which react acidic by virtue of their imino nitrogen can then, if appropriate, be converted into their salts, preferably into the alkali metal or alkaline earth metal salts suitable for injection purposes, in a manner customary per se. : '■
An Stelle der Harnstoff- bzw. Thioharnstoffkomponente der soeben beschriebenen Kondensationsreaktion kann man auch unsubstituierte oder substituierte Harnstoffabkömmlinge, wie Guanidin, Thio- · harnstoffe, Isoharnstoffäther, Dicyandiamidin und ähnliche Produkte verwenden. Man erhält dann Zwischenprodukte, · welche man in üblicher WeiseInstead of the urea or thiourea component of the condensation reaction just described you can also use unsubstituted or substituted urea derivatives, such as guanidine, thio use ureas, isourea ether, dicyandiamidine and similar products. You then get Intermediate products, which can be used in the usual way
(z. B. durch Hydrolyse von Imino- oder Cyangruppen) in solche Barbitursäuren bzw. Thiobarbitursäuren überführt, wie sie auch nach dem vorher beschriebenen Verfahren zugänglich sind.(e.g. by hydrolysis of imino or cyano groups) into such barbituric acids or thiobarbituric acids transferred, as they are accessible by the method described above.
Aus den USA.-Patentschriften 2 354 232 und 2 388 024 sind Barbitur- bzw. Thiobarbitursäuren bekannt, die sich von den Verbindungen vorliegender Erfindung nur durch den Ersatz der Seitenkette CH3-S-CH2-CH2- durch den Rest CH3-CH2-S-CH2-unterscheiden. Die neuen Verbindungen besitzen erheblich bessere chemotherapeutische Wirkung, verbunden mit herabgesetzter Toxizität. Außerdem zeichnen sich die neuen Substanzen durch bessere Verträglichkeit und erhöhte Leberschutzwirkung aus, was vermutlich darauf beruht, daß Substanzen mit einer dem Methionin analogen Seitenkette CH3 -.S -CH2- CH2— leichter und rascher abgebaut (entgiftet) werden können als Verbindungen mit anderen schwefelhaltigen Seitenketten.From the USA. Patents 2,354,232 and 2,388,024 barbituric or thiobarbituric acids are known which differ from the compounds of the present invention, only by replacing the side chain CH 3 -S-CH 2 -CH 2 - by the radical CH 3 -CH 2 -S-CH 2 -distinguish. The new compounds have considerably better chemotherapeutic effects, combined with reduced toxicity. In addition, the new substances are characterized by better tolerability and increased liver protection, which is presumably based on the fact that substances with a side chain analogous to methionine CH 3 --S --CH 2 - CH 2 - can be broken down (detoxified) more easily and more quickly than compounds with other sulfur-containing side chains.
Aus eingehenden Vergleichsversuchen geht vor allem die größere Toleranz zwischen der Dosis narcotica min. und der Dosis letalis 50 hervor, wodurch die Gefahr bei einer Überdosierung herabgesetzt wird und die Mittel leichter zu handhaben sind.From detailed comparative tests, the greater tolerance between the narcotica dose is evident min. and the letalis 50 dose, which reduces the risk of overdosing and the funds are easier to manage.
Von den nach der Erfindung hergestellten Verbindüngen sind insbesondere folgende erwähnenswert:Of the compounds produced according to the invention The following are particularly worth mentioning:
5-/S-Methylthioäthyl-5-(i' methyl)-n-propyl-barbitur-5- / S-methylthioethyl-5- (i 'methyl) -n-propyl-barbitur-
säure, eine Verbindung der Zusammensetzung C11H18O3N2S vom Schmelzpunkt etwa 121 bis 1220 5-/3-Methylthioäthyl-5-(i'-rnethyl)-n-propyl-2-thiobarbitursäure, eine Verbindung der Zusammensetzung C11H1JjO2N2S2 vom Schmelzpunkt 113°.acid, a compound of the composition C 11 H 18 O 3 N 2 S with a melting point of about 121 to 122 0 5- / 3-methylthioethyl-5- (i'-methyl) -n-propyl-2-thiobarbituric acid, a compound of the composition C 11 H 1 JjO 2 N 2 S 2 , melting point 113 °.
5-/5-Methylthioäthyl-5-(i'-methyl)-n-butyl-barbitursäure, eine Verbindung der . Zusammensetzung C12H20O3N2S vom Schmelzpunkt etwa .105°.5- / 5-Methylthioäthyl-5- (i'-methyl) -n-butyl-barbituric acid, a compound of. Composition C 12 H 20 O 3 N 2 S with a melting point of about .105 °.
5-/?-Methylthioäthyl-5-(i'-methyl)-n-butyl-2-thiobarbitursäure, eine Verbindung der Zusammensetzung C12H20O2N2S2 vom Schmelzpunkt etwa 79 bis 81 °.5 - /? - Methylthioethyl-5- (i'-methyl) -n-butyl-2-thiobarbituric acid, a compound of the composition C 12 H 20 O 2 N 2 S 2 with a melting point of about 79 to 81 °.
5-^-Methylthioäthyl-5- (1 '-methyl) -isoamyl-barbitursäure, eine Verbindung der Zusammensetzung C13H22O3N2S vom. Schmelzpunkt etwa 1460.5 - ^ - Methylthioäthyl-5- (1'-methyl) -isoamylbarbituric acid, a compound of the composition C 13 H 22 O 3 N 2 S from. Melting point about 146 0 .
5-/3-Methylthioäthyl-5-(i'-methyl)-isoamyl-2-thiobarbitursäure, eine Verbindung der Zusammensetzung C18H22O2N2S2 vom Schmelzpunkt etwa 1430.5- / 3-Methylthioethyl-5- (i'-methyl) -isoamyl-2-thiobarbituric acid, a compound of the composition C 18 H 22 O 2 N 2 S 2 with a melting point of about 143 0 .
5 -ß - Methylthioäthyl - 5 - (1' - methyl) - η - butyl -1 - methyl-barbitursäure, eine Verbindung der Zusammen-Setzung C13H22O3N2S vom Schmelzpunkt etwa 1300.5 -ß - methylthioethyl - 5 - (1 '- methyl) - η - butyl -1 - methylbarbituric acid , a compound of the composition C 13 H 22 O 3 N 2 S with a melting point of about 130 0 .
5-/?-Methylthioäthyl-5-(i'-methyl)-n-butyl-i-methyl-2-thiobarbitursäure, eine Verbindung der Zusammensetzung C13H22O2N2S2 vom Schmelzpunkt etwa 84 bis 850. .5 - /? - methylthioethyl-5- (i'-methyl) -n-butyl-i-methyl-2-thiobarbituric acid, a compound of the composition C 13 H 22 O 2 N 2 S 2 with a melting point of about 84 to 85 ° . .
Die Salze dieser Verbindungen lassen sich in der üblichen Weise durch Umsetzung der Barbitursäuren mit organischen oder anorganischen Basen herstellen. Speziell erhält man die zur therapeutischen Behandlung besonders geeigneten wasserlöslichen Natriumsalze durch Schütteln der Säuren in wäßriger oder alkoholischer Lösung bzw. Suspension mit der äquivalenten Menge Natronlauge.The salts of these compounds can be prepared in the usual way by reacting the barbituric acids made with organic or inorganic bases. Specifically, you get those for therapeutic treatment particularly suitable water-soluble sodium salts by shaking the acids in aqueous or alcoholic solution or suspension with the equivalent amount of sodium hydroxide solution.
i. 5-^-Methylthioäthyl-5-(i'-methyl)-n-propyl-barbitursäure i. 5 - ^ - methylthioethyl-5- (i'-methyl) -n-propyl-barbituric acid
a) Eine Auflösung von 99 g Natrium in 2 1 absolutem Alkohol wird mit 721 g (i-Methyl)-n-propylcyanessigsäureäthylester versetzt und unter Rühren auf 75° erwärmt. Ohne weitere Wärmezufuhr werden unter ständigem Rühren 525 g ß-Methyl-mercaptoäthylchlorid so eingetragen, daß das Reaktionsgemisch in gelindem Sieden bleibt. Das Ganze wird noch 6 Stunden bei weiterem Rühren unter Rückfluß gekocht. Nach dem Erkalten wird das ausgeschiedene Kochsalz abfiltriert und mit absolutem Alkohol ausgewaschen. Filtrat und Waschalkohol werden im Vakuum eingedampft, der Rückstand wird in 2 1 Äther aufgenommen. Die Ätherlösung wird dreimal mit je. 150 ecm Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, nitriert, eingeengt und der restliche Äther im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird im Vakuum fraktioniert, wobei der /?-Methylthioäthyl-(i-inethyl)-n-propyl-cyanessigsäureäthylester bei Kp. 0,6 129 bis 130° als farbloses Öl übergeht.a) A solution of 99 g of sodium in 2 l of absolute alcohol is mixed with 721 g of ethyl (i-methyl) -n-propylcyanoacetate and heated to 75 ° with stirring. Without further supply of heat, 525 g of β-methyl-mercaptoethyl chloride are added with constant stirring so that the reaction mixture remains at a gentle boil. The whole is refluxed for a further 6 hours with further stirring. After cooling, the precipitated common salt is filtered off and washed out with absolute alcohol. The filtrate and washing alcohol are evaporated in vacuo, the residue is taken up in 2 liters of ether. The ethereal solution is given three times each. Washed 150 ecm of water, dried over sodium sulfate, nitrated, concentrated and the remaining ether removed in vacuo. The residue is fractionated in vacuo to give the /? - Methylthioäthyl- (i-inethyl) -n-propyl-cyanessigsäureäthylester Kp at 0, 6 129 on it as a colorless oil to 130 °..
b) Eine Lösung von 34,5 g Natrium in 690 ecm absolutem Alkohol wird mit 122 g /5-Methylthioäthyl-(i-methyl)-n-propyl-cyanessigsäureäthylester und 45 g. Harnstoff 8 Stunden bei gleichzeitigem Rühren unter Rückfluß gekocht und anschließend im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in 900 ecm Wasser gelöst und ausgeäthert. Die im Vakuum von gelöstem Äther befreite wäßrige Lösung wird unter Rühren und Kühlen tropfenweise mit 300 ecm Eisessig versetzt. Die. entstandene Fällung wird abgesaugt, mitb) A solution of 34.5 g of sodium in 690 ecm absolute alcohol is mixed with 122 g / 5-methylthioethyl (i-methyl) -n-propyl-cyanoacetic acid ethyl ester and 45 g. Urea boiled under reflux for 8 hours with simultaneous stirring and then evaporated in vacuo. The residue is dissolved in 900 ecm of water and extracted with ether. The in the vacuum of dissolved Aqueous solution freed from ether is admixed dropwise with 300 ecm of glacial acetic acid while stirring and cooling. The. resulting precipitation is suctioned off, with
508/390508/390
M 17536 IVb/12pM 17536 IVb / 12p
Wasser gewaschen und aus Alkohol umkristallisiert. Der so in farblosen Kristallen gewonnene /3-Methylthioäthyl - (i - methyl) - η - propyl - cyan - acetylharnstoff schmilzt bei 2520.Washed with water and recrystallized from alcohol. The / 3-methylthioethyl - (i - methyl) - η - propyl - cyano - acetylurea obtained in this way in colorless crystals melts at 252 ° .
c) 30 g dieses Produktes werden mit 300 ecm 2o°/0iger Schwefelsäure 3 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Erkalten wird ausgeäthert. Die vereinigten Ätherauszüge werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, eingeengt, und der restliche Äther wird im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird aus Benzol umkristallisiert, wobei die 5-/3-Methylthioäthyl-5-(i'-methyl)-n-propyl-barbitursäure in farblosen Kristallen vom Schmelzpunkt 121 bis 122° anfällt. Das durch Um-Setzung mit Natronlauge hergestellte Natriumsalz läßt sich aus absolutem Alkohol Umkristallisieren.c) 30 g of this product are boiled with 300 cc 2o ° / 0 sulfuric acid for 3 hours under reflux. After cooling, it is etherified. The combined ether extracts are washed with water, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated, and the remaining ether is removed in vacuo. The residue is recrystallized from benzene, the 5- / 3-methylthioethyl-5- (i'-methyl) -n-propylbarbituric acid being obtained in colorless crystals with a melting point of 121 to 122 °. The sodium salt produced by reaction with sodium hydroxide solution can be recrystallized from absolute alcohol.
2. 5-^-Methylthioäthyl-5-(i'-methyl)-2.5 - ^ - methylthioethyl-5- (i'-methyl) -
n-propyl-2-thio-barbitursäuren-propyl-2-thio-barbituric acid
a) Eine Lösung von 34,5 g Natrium in 690 ecm absolutem Alkohol wird mit 122 g /3-Methylthioäthyl-(1 - methyl) - η - propyl - cyanessigsäureäthylester und 57,1 g Thioharnstoff 8 Stunden bei gleichzeitigem Rühren unter Rückfluß gekocht. Die weitere Verarbeitung ist die gleiche wie im Beispiel 1. Der /J-Methylthioäthyl- (i-methyl) - η-propyl-cyan-acetylthioharnstoff wird in gelbgrünen Kristallen erhalten, die nach dem Umkristallisieren aus Alkohol bei 2380 schmelzen.a) A solution of 34.5 g of sodium in 690 ecm of absolute alcohol is refluxed with 122 g / 3-methylthioethyl- (1-methyl) -η-propyl-cyanoacetate and 57.1 g of thiourea for 8 hours while stirring. The further processing is the same as in Example 1. The / J-Methylthioäthyl- (i-methyl) - η-propyl-cyano-acetylthiourea is obtained in yellow-green crystals, melting after recrystallization from alcohol at 238 0th
b) 50 g dieses Produktes werden mit 11 20 °/oiger Schwefelsäure 3 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Erkalten wird die ölige Ausscheidung in Äther aufgenommen, die Ätherlösung mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der kristallisierte Rückstand wird aus Benzol umkristallisiert und liefert so die reine 5-/3-Methylthioäthyl - 5 - (1'- methyl) - η - propyl - 2 - thio - barbitursäure vom Schmelzpunkt 1130.b) 50 g of this product is cooked at 11 to 20 ° / o sulfuric acid for 3 hours under reflux. After cooling, the oily precipitate is taken up in ether, the ether solution is washed with water, dried, filtered and evaporated. The crystallized residue is recrystallized from benzene and supplies so that pure 5- / 3 Methylthioäthyl - 5 - (1'-methyl) - η - propyl - 2 - thio - barbituric acid of melting point 113 0th
Zur Herstellung des Natriumsalzes werden 15 g der Barbitursäure mit 55 ecm Normalnatronlauge ι Stunde auf der Maschine geschüttelt. Die filtrierte Lösung wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand aus Isopropanol umkristallisiert.To prepare the sodium salt, 15 g of barbituric acid are mixed with 55 ecm of normal sodium hydroxide solution Shaken on the machine for ι hour. The filtered solution is evaporated in vacuo and the residue recrystallized from isopropanol.
, .,.
3. S-^-Methylthioäthyl-S-ii'-methyl)-3. S - ^ - methylthioethyl-S-ii'-methyl) -
n-butyl-barbitursäuren-butyl barbituric acid
a) Eine Lösung von 38 g Natrium in 760 ecm absolutem Alkohol wird mit 300 g (i-Methyl)-n-butylcyan-essigsäureäthylester vereinigt. Das Ganze wird bei yo° unter Rühren tropfenweise mit 182 g ß-Methylmercaptoäthylchlorid versetzt, anschließend noch 6 Stunden unter Rückfluß gekocht und im Vakuuma) A solution of 38 g of sodium in 760 ecm of absolute alcohol is combined with 300 g of (i-methyl) -n-butylcyano-acetic acid ethyl ester. 182 g of β-methyl mercaptoethyl chloride are added dropwise to the whole at 90 ° while stirring, and the mixture is then refluxed for a further 6 hours and in vacuo
eingedampft. Der Rückstand wird in Äther aufgenommen, die Ätherlösung wiederholt mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft.evaporated. The residue is taken up in ether, the ethereal solution is repeated with water washed, dried, filtered and evaporated.
Der Rückstand wird im Vakuum fraktioniert. Der ß-Methylthioäthyl- (1 '-methyl) -n-butyl-cyanessigsäureäthylester geht bei Kp. 0,6 142 bis 145° als farbloses Öl über.The residue is fractionated in vacuo. The ß-Methylthioäthyl- (1 '-methyl) -n-butyl-cyanessigsäureäthylester goes with Kp. 0, 6142-145 ° as a colorless oil over.
b) Eine Lösung von 6,3 g Natrium in 118 ecm . Methanol wird mit 24,7 g trockenem Guanidinkarbonat und 118 ecm Benzol 4 Stunden unter Rückfluß gekocht. Ohne weitere Wärmezufuhr werden 23,5 g /3-Methylthioäthyl-(i-methyl)-n-butyl-cyanessigsäureäthylester so eingetragen, daß das Reaktionsgemisch in leichtem Sieden bleibt. Schließlich wird noch 3 Stunden bei weiterem Rühren unter Rückfluß gekocht und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit 200 ecm Wasser versetzt und ausgeäthert. Die wäßrige Lösung wird im Vakuum von gelöstem Äther befreit und unter Rühren und Kühlen mit 35 ecm 3O°/0iger Essigsäure versetzt. Das ausgefallene Rohprodukt wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und aus 50 °/oigem Alkohol umkristallisiert, wobei das /3-Methylthioäthyl-(i-methyl)-n-butyl-cyanacetylguanidin in farblosen Kristallen vom Schmelzpunkt 2620 erhalten wird.b) A solution of 6.3 g of sodium in 118 ecm. Methanol is refluxed for 4 hours with 24.7 g of dry guanidine carbonate and 118 ecm of benzene. Without further supply of heat, 23.5 g / 3-methylthioethyl- (i-methyl) -n-butyl-cyanoacetic acid ethyl ester are introduced in such a way that the reaction mixture remains at a gentle boil. Finally, the mixture is refluxed for 3 hours with further stirring and evaporated in vacuo. The residue is mixed with 200 ecm of water and extracted with ether. The aqueous solution is removed in vacuo dissolved ether and, while stirring and cooling with 35 cc 3O ° / 0 acetic acid. The precipitated crude product wherein the / 3-Methylthioäthyl- (i-methyl) -n-butyl-cyanacetylguanidin is obtained in colorless crystals of melting point 262 0 is suction filtered, washed with water and recrystallized from 50 ° / o ethyl alcohol.
c) 12 g dieses Zwischenproduktes werden mit 120 ecm 20 °/oiger Schwefelsäure 3 Stunden unter Rückfluß gekocht. Das nach dem Erkalten fest gewordene ungelöste Rohprodukt wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und aus 5o°/0igem Alkohol umkristallisiert. Die reine 5-ß-Methylthioäthyl-5-(i'-methyl)-n-butylbarbitursäure schmilzt bei 1050.c) 12 g of this intermediate are with 120 cc of 20 ° / o sulfuric acid for 3 hours while refluxed. The solidified after cooling unresolved crude product is filtered off with suction, washed with water and recrystallized from 5o ° / 0 alcohol. The pure 5-ß-Methylthioäthyl-5- (i'-methyl) -n-butylbarbituric acid melts at 105 0th
4. 5-/?-Methylthioäthyl-5-(i'-methyl)-n-butyl-2-thio-barbitursäure 4. 5 - /? - methylthioethyl-5- (i'-methyl) -n-butyl-2-thio-barbituric acid
1 a) Eine Lösung von 69 g Natrium in 1380 ecm absolutem Alkohol wird mit 257,4 g ß-Methylthioäthyl-(ι - methyl) - η -butyl- cyanessigsäureäthylester und 114 g Thioharnstoff versetzt und das Ganze 6 Stunden bei weiterem Rühren unter Rückfluß gekocht. Nach Eindampfen im Vakuum wird der Rückstand in 1,5 1 Wasser aufgenommen und dreimal mit je 300 ecm Äther ausgeschüttelt. Die wäßrig-alkalische Schicht wird im Vakuum von gelöstem Äther befreit und unter Rühren und Eiskühlung mit 300 ecm 3O°/0iger Essigsäure versetzt. Das ausgefallene Rohprodukt wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Isopropylalkohol umkristallisiert. Der so gewonnene β - Methylthioäthyl - (1 - methyl) - η - butyl - cyan - acetylthioharnstoff bildet gelbgrüne Kristalle vom Schmelzpunkt 229 bis 2300. 1 a) A solution of 69 g of sodium in 1380 ecm of absolute alcohol is mixed with 257.4 g of β-methylthioethyl (ι - methyl) - η -butyl-cyanoacetic acid ethyl ester and 114 g of thiourea and the whole thing is refluxed for 6 hours with further stirring cooked. After evaporation in vacuo, the residue is taken up in 1.5 l of water and extracted three times with 300 ecm of ether each time. The alkaline aqueous layer is removed in vacuo dissolved ether and, while stirring and cooling with ice, with 300 cc of 3O ° / 0 acetic acid. The precipitated crude product is filtered off with suction, washed with water, dried and recrystallized from isopropyl alcohol. The thus obtained β - Methylthioäthyl - (1 - methyl) - η - butyl - cyan - acetylthiourea forms yellow-green crystals of melting point 229-230 0th
b) 100 g dieses Produktes werden mit 1 1 20%iger Schwefelsäure 3 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Erkalten wird in Äther aufgenommen, die Ätherlösung mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert, eingeengt und der restliche Äther im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird durch Behandlung mit einem Gemisch aus 60 Volumteilen Methanol und 40 Volumteilen Petroleumbenzin zur Kristallisation gebracht. Die isolierten Kristalle werden nochmals aus dem angegebenen Lösungsmittelgemisch umkristallisiert und liefern so die bei 79 bis 8i° schmelzende 5 -ß - Methylthioäthyl - 5 - (1' - methyl) - η - butyl - 2 - thiobarbitursäure. b) 100 g of this product are refluxed with 1 liter of 20% strength sulfuric acid for 3 hours. After cooling, it is taken up in ether, the ether solution is washed with water, dried, filtered, concentrated and the remaining ether is removed in vacuo. The residue is crystallized by treatment with a mixture of 60 parts by volume of methanol and 40 parts by volume of petroleum spirit. The isolated crystals are recrystallized again from the specified solvent mixture and thus give 5-β-methylthioethyl-5 - (1'-methyl) -η-butyl-2-thiobarbituric acid, which melts at 79 to 80 °.
20g der freien Säure werden mit 69,5 ecm n/i-Natronlauge ι Stunde auf der Maschine geschüttelt. Die filtrierte Lösung wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand in absolutem Alkohol aufgenommen und wieder im Vakuum zur Trockene eingedampft. Nach zweimaligem Umkristallisieren des Rückstandes aus Isopropylalkohol liegt das leicht in Wasser lösliche,20g of the free acid are mixed with 69.5 ecm n / i sodium hydroxide solution Shaken on the machine for ι hour. The filtered solution is evaporated in vacuo, the The residue was taken up in absolute alcohol and again evaporated to dryness in vacuo. To twice recrystallization of the residue from isopropyl alcohol is the easily soluble in water,
609 508/390:609 508/390:
M 17536 IVb/12 ρM 17536 IVb / 12 ρ
analysenreine Natriumsalz der 5-ß-Methylthioäthyl-5-(i'-methyl)-n-butyl-2-thio:barbitursäure vor.analytically pure sodium salt of 5-ß-methylthioethyl-5- (i'-methyl) -n-butyl-2-thio : barbituric acid.
5. 5-)S-Methylthioäthyl-5-(i'-methyl)-
·* isoamyl-barbitursäure5. 5-) S-methylthioethyl-5- (i'-methyl) -
· * Isoamyl-barbituric acid
a) Eine Lösung von 44,5 g Natrium in 890 ecm absolutem Alkohol wird mit 382 g (i-Methyl)-isoamylcyanessigsäureäthylester unter Rühren auf 700 erwärmt. Dann werden 236 g /3-Methylmercaptoäthylchlorid so eingetragen, daß das dauernd gerührte Reaktionsgemisch gelinde siedet. Anschließend wird noch 6 Stunden bei weiterem Rühren unter Rückfluß gekocht und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in Äther gelöst, die ätherische Lösung mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, eingeengt und der restliche Äther im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird im Vakuum fraktioniert, wobei der β - Methylthioäthyl - (1 - methyl) - isoamylcyanessigsäureäthylester bei Kp. 0,15 147 bis 1490 übergeht.a) A solution of 44.5 g of sodium in 890 cc of absolute ethanol is heated with 382 g (i-methyl) -isoamylcyanessigsäureäthylester with stirring to 70 0th Then 236 g / 3-methylmercaptoethyl chloride are added so that the constantly stirred reaction mixture boils gently. The mixture is then refluxed for a further 6 hours with further stirring and evaporated in vacuo. The residue is dissolved in ether, the ethereal solution is washed with water, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated, and the remaining ether is removed in vacuo. The residue is fractionated in vacuo to give the β - Methylthioäthyl - (1 - methyl) - isoamylcyanessigsäureäthylester Kp at 0, 15 147 through 149 goes to 0..
b) Eine Lösung von 34,5 g Natrium in 690 ecm absolutem Alkohol wird mit 136 g ß-Methylthioäthyl-(i-methyl)-isoamyl-cyanessigsäureäthylester und 45 g Harnstoff 8 Stunden bei gleichzeitigem Rühren unter Rückfluß gekocht und dann im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in 900 ecm Wasser gelöst und ausgeäthert. Die wäßrig-alkalische Schicht wird im Vakuum von gelöstem Äther befreit und unter Rühren und Eiskühlung mit 300 ecm 30 °/oiger Essigsäure versetzt. Die entstandene Fällung wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und aus Alkohol umkristallisiert.b) A solution of 34.5 g of sodium in 690 ecm of absolute alcohol is refluxed with 136 g of ß-methylthioethyl- (i-methyl) -isoamyl-cyanoacetate and 45 g of urea for 8 hours with simultaneous stirring and then evaporated in vacuo. The residue is dissolved in 900 ecm of water and extracted with ether. The alkaline aqueous layer is removed in vacuo dissolved ether and stirring under ice cooling with 300 cc of 30 ° / o acetic acid was added. The resulting precipitate is filtered off with suction, washed with water and recrystallized from alcohol.
c) 25 g dieses bei 238 bis 2400 schmelzenden Zwischenproduktes werden mit 250 ecm 20 °/oiger Schwefelsäure 3 Stunden unter Rückfluß gekocht, wobei die Substanz vollständig in Lösung geht. Nach dem Erkalten wird die ölige Ausscheidung in Äther aufgenommen, die Ätherlösung mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert, eingeengt und der restliche Äther im Vakuum entfernt. Der aus Alkohol umkristallisierte Rückstand besteht aus der reinen 5-ß-Methylthioäthyl-5-(i'-methyl)-isoamyl-barbitursäure, die bei 1460 schmilzt.c) 25 g of this at 238-240 0-melting intermediate product are mixed with 250, ECM 20 ° / o sulfuric acid for 3 hours while refluxed wherein the substance completely dissolves. After cooling, the oily precipitate is taken up in ether, the ether solution is washed with water, dried, filtered, concentrated and the remaining ether is removed in vacuo. The recrystallized from alcohol residue consists of pure 5-ß-Methylthioäthyl-5- (i'-methyl) -isoamyl-barbituric acid, melting at 146 0th
2 g der genannten Barbitursäure werden in 10 ecm 33 °/oiger wäßriger Trimethylaminlösung gelöst. Nach Eindampfen dieser Lösung im Vakuum hinterbleibt das Trimethylaminsalz der Barbitursäure, das in Wasser leicht löslich ist. Eine io°/0ige wäßrige Lösung hat einen p^-Wert von 10.2 g of the barbituric acid are dissolved in 10 cc of 33 ° / o aqueous solution of trimethylamine. After this solution has been evaporated in vacuo, the trimethylamine salt of barbituric acid remains, which is easily soluble in water. A io ° / 0 aqueous solution has a value of p ^ 10th
6. 5-^-Methylthioäthyl-5-(i'-methyl)-'6. 5 - ^ - methylthioethyl-5- (i'-methyl) - '
isoamyl-2-thio-barbitursäureisoamyl-2-thio-barbituric acid
Ersetzt man im Beispiel 5 45 g Harnstoff durchIn example 5, 45 g of urea are replaced by
57. ι g Thioharnstoff und arbeitet man im übrigen völlig analog auf, so erhält man den ß-Methylthioäthyl-(i-methyl)-isoamyl-cyan-acetyl-thioharnstoff, der sich aus Alkohol Umkristallisieren läßt und bei 235 bis 236° schmilzt. 30 g dieses Produktes werden mit 300 ecm 20 °/oiger Schwefelsäure bei gleichzeitigem Rühren unter Rückfluß gekocht. Nach dem Erkalten wird das Ungelöste abgesaugt, mit Wasser gewaschen und aus Alkohol umkristallisiert. Die 5-ß-Methylthioäthyl-5-(i'-methyl)-isoamyl-2-thio-barbitursäure bildet lichtgrüne Kristalle vom Schmelzpunkt 1430. Das in üblicher Weise bereitete Natriumsalz kristallisiert aus Isopropylalkohol in fast farblosen derben Aggregaten.57. ι g of thiourea and if otherwise worked up completely analogously, the β-methylthioethyl- (i-methyl) -isoamyl-cyano-acetyl-thiourea, which can be recrystallized from alcohol and melts at 235 to 236 °, is obtained. 30 g of this product are boiled with 300 cc of 20 ° / o sulfuric acid with simultaneous stirring. After cooling, the undissolved material is filtered off with suction, washed with water and recrystallized from alcohol. The 5-beta-Methylthioäthyl-5- (i'-methyl) -isoamyl-2-thio-barbituric acid forms light-green crystals of melting point 143 0th The sodium salt, prepared in the usual way, crystallizes from isopropyl alcohol in almost colorless, coarse aggregates.
7. 5-^-Methylthioäthyl-5-(i'-methyl)-n-butyl-i-methyl-barbitursäure 7. 5 - ^ - methylthioethyl-5- (i'-methyl) -n-butyl-i-methyl-barbituric acid
a) Eine Lösung von 34,5 g Natrium in 690 ecm absolutem Alkohol wird mit 128,7 S ^-Methylthioäthyl - (1 - methyl) - η - butyl - cyanessigsäureäthylester versetzt und nach Zusatz von 55,5 g Methylharnstoff 8 Stunden bei gleichzeitigem Rühren unter Rückfluß gekocht. Der Rückstand des im Vakuum eingedampften Reaktionsgemisches wird in 1260 ecm Wasser gelöst und erschöpfend ausgeäthert. Die wäßrigalkalische Lösung wird mit 300 ecm 30 °/oiger Essigsäure versetzt, die entstandene schmierige Fällung in Äther aufgenommen. Nach Eindampfen der mit Wasser gewaschenen und getrockneten Ätherlösung hinterbleibt der^-Methylthioäthyl-(i-methyl)-n-butylcyan-acetyl-methylharnstoff, der aus Benzol umkristallisiert wird. .a) A solution of 34.5 g of sodium in 690 ecm of absolute alcohol is mixed with 128.7 S ^ -Methylthioäthyl - (1 - methyl) - η - butyl - cyanoacetic acid ethyl ester and after the addition of 55.5 g of methylurea 8 hours at the same time Stir under reflux. The residue of the reaction mixture which has been evaporated in vacuo is dissolved in 1260 ecm of water and extracted with ether to exhaustion. The aqueous alkaline solution is extracted with 300 cc of 30 ° / o acetic acid was added was added to the resulting greasy precipitation in ether. After the ether solution, washed with water and dried, has been evaporated, the ^ -Methylthioäthyl- (i-methyl) -n-butylcyanoacetyl-methylurea remains, which is recrystallized from benzene. .
b) 37 g dieses Produktes werden mit 370 ecm 20°/Oiger Schwefelsäure Übergossen, wobei der größte Teil in Lösung geht. Beim Erwärmen geht alles in Lösung. Die Mischung wird nun 3 Stunden unter Rückfluß gekocht, wobei sich das Barbitursäurederivat zunächst ölig, später kristallisiert abscheidet. Nach dem Erkalten wird die 5-/?-Methylthioäthyl-5-(i'-methyl)-n-butyl-i-methyl-barbitursäure abgesaugt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus absolutem Alkohol umkristallisiert: farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 1300.b) 37 g of this product are doused with 370 ecm 20 ° / O sulfuric acid, most of which goes into solution. Everything dissolves when heated. The mixture is then refluxed for 3 hours, the barbituric acid derivative initially separating out as an oily and later in crystallized form. After cooling, the 5 - /? - methylthioethyl-5- (i'-methyl) -n-butyl-i-methyl-barbituric acid is filtered off with suction, washed with water, dried and recrystallized from absolute alcohol: colorless crystals with a melting point of 130 ° .
Das durch Umsetzung mit Natronlauge hergestellte Natriumsalz kristallisiert beim Verkochen mit Benzol.The sodium salt produced by reaction with sodium hydroxide solution crystallizes on boiling with benzene.
8. 5-/?-Methylthioäthyl-5-(i'-methyl)-n-butyl-i-methyl-2-thio-barbitursäure 8. 5 - /? - methylthioethyl-5- (i'-methyl) -n-butyl-i-methyl-2-thio-barbituric acid
Eine Auflösung von 42 g Natrium in 840 ecm absolutem Alkohol wird mit 156,5 g /3-Methylthioäthyl - (1 - methyl) - η - butyl - cyanessigsäureäthylester versetzt und nach Zusatz von 82 g N-Methylthipharnstoff 8 Stunden bei gleichzeitigem Rühren unter Rückfluß gekocht. Die weitere Verarbeitung wird wie im Beispiel 7 durchgeführt. Der /?-Methylthioäthyl - (1 - methyl) - η - butyl - cyan - acetyl - methylthioharnstoff wird zunächst aus Isopropylalkohol, dann aus Alkohol umkristallisiert und schmilzt dann bei 1050.A solution of 42 g of sodium in 840 ecm of absolute alcohol is mixed with 156.5 g / 3-methylthioethyl - (1 - methyl) - η - butyl - cyanoacetic acid ethyl ester and after adding 82 g of N-methylthi urea for 8 hours with simultaneous stirring under reflux cooked. The further processing is carried out as in Example 7. The /? - methylthioethyl - (1 - methyl) - η - butyl - cyano - acetyl - methylthiourea is first recrystallized from isopropyl alcohol, then from alcohol and then melts at 105 ° .
Dieses Produkt wird durch 3stündiges Kochen mit dem zehnfachen Volumen 20°/Oiger Schwefelsäure in die 5-/3 * Methylthioäthyl - 5 - (1' - methyl) - η - butyli-methyl-2-thio-barbitursäure übergeführt, die nach dem Umkristallisieren aus absolutem Alkohol bei 84 iao bis 85° schmilzt.This product is converted into 5- / 3 * methylthioethyl - 5 - (1 '- methyl) - η - butylimethyl-2-thio-barbituric acid by boiling for 3 hours with ten times the volume of 20 ° / O iger sulfuric acid, which after Recrystallization from absolute alcohol at 84 iao to 85 ° melts.
Claims (2)
USA.-Patentschriften Nr. 2354232, 2388.024.Referred publications:
U.S. Patent Nos. 2354232, 2388.024.
Family
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