DEM0010770MA

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Publication number: DEM0010770MA
Authority: DE

Description

Bundesrepublik Deutschland

Tag der Anmeldung: 25. August 1951 Bekanntgemacht am 29. März 1956

DEUTSCHES PATENTAMT

PA TENTANMELD UNG

KLASSE 12q GRUPPE 3221 M 10770 IVbIUq

Der Erfinder hat beantragt, nicht genannt zu werden

Parke, Davis & Company, Detroit, Mich. (V. St. A.)

Vertreter: Dr.-Ing. F. Wuesthoff, Dr. F. Wuesthoff und Dipl.-Ing. G. Puls, Patentanwälte,

München 9

Verfahren zur überführung

von erythro - 2 -Acylamido -1 - nitrophenylpropan -1,3- diolen in die entsprechenden threo-Verbindungen

Die Priorität der Anmeldung in Großbritannien vom 25. August 1950 ist in Anspruch genommen

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Derivaten organischer Aminoalkohole der allgemeinen Formel

NO,

CHOH-CH-CH₉OH

wobei R eine Acylamidogruppe, wie z. B. eine niedriger molekulare aliphatische Acylamido-, eine halogensubstituierte niedriger molekulare aliphatische Acylamido-, eine Benzoylamidogruppe, oder einen ähnlichen Rest bedeutet. Die Formel enthält 2 asymmetrische Kohlenstoffatome und umfaßt daher die beiden strukturisomeren (erythro und threo) und optisch isomeren (D- und L-) Formen und die Razemate von beiden strukturisomeren (d. h. erythro- und threo-) Reihen.

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Epimerisation der erythro-Formen dieser Verbindungen. Ferner betrifft die Erfindung in bevorzugter Weise ein wirtschaftliches Verfahren für die Umwandlung der dl- und L-erythro-Formen des 2-Dichloracetamido-1-p-nitrophenylpropan-1, 3-diols in die entsprechenden DL- und D-threo-Formen, welche therapeutisch wertvolle Verbindungen darstellen. Das D-threo-Isomere ist das als »Chloramphenicol« bekannte Antibioticum.

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Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Überführung von erythro-2-Acylamido-i-nitrophenylpropan-i, 3-diolen in die entsprechenden threo-Verbindungen. Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man die erythro-Diole in Form eines einzelnen optischen Isomeren oder des Racemates mit Salpetersäure, insbesondere konzentrierter Salpetersäure mit spezifischem Gewicht 1,50, zum i, 3-Disalpetersäureester verestert, den Diester mit Alkali verseift und das hierdurch gebildete Oxazolin mit Säure, insbesondere konzentrierter Salzsäure, aufspaltet, anschließend erneut mit Alkali behandelt, wobei unter Abspaltung der 3-Ester-Gruppe erneut Cyclisierung zu einem Oxazolin erfolgt, und dieses mit Säure, insbesondere konzentrierter Salpetersäure, aufspaltet und schließlich das Reaktionsgemisch mit einer Base neutralisiert.

Die vorliegende Erfindung betrifft im besonderen die Epimerisierung des erythro-2-Dichloracetamido-

ao i-p-nitrophenyl-i, 3-diols, und in diesem Fall können die Reaktionsfolgen wie folgt wiedergegeben werden:

NO₂

CHOH-CH-CH₂OH (a)

NHCOCHCl₂
Salpetersäure

NO₂-/ V-CHOR₁-CH-CH₂OR₁ (b)

NHCOCHCl₂
(wobei R₁ eine Nitro-Gruppe bedeutet)

Alkali

NO₉

-CH — CH-CH₂OR₁ (c)

O N

CHCl₂

Säure

-CHOH-CH-CH₂OR₁ (d)
NHCOCHCl₂

Alkali

-CHOH-CH-CH₂ (e)

NO

CHCl₉ Behandlung mit Säure mit anschließender Neutralisation

>— CHOH-CH-CH₉OH

NHCOCHCL

(f)

Die Strukturumwandlung zu der threo-Form erfolgt auf der Stufe der Bildung des 1, 2-Oxazolins [bezeichnet mit (c)] und nicht bei der Bildung des 2, 3-Oxazolins [bezeichnet mit (e)].

Die Ausgangsstufe der Bildung des Di-nitro-esters wird durch Behandlung des erythro-Diols mit Salpetersäure vom spezifischen Gewicht 1,50 bei einer Temperatur von etwa o° und vorzugsweise nicht über etwa 5⁰ durchgeführt. Der zweite Schritt, nämlich die Umwandlung des Di-esters in den Oxazolin-monoester durch Behandlung mit Alkali, wird vorzugsweise in der Kälte in Lösung oder Suspension in einem geeigneten Medium, wie z. B. wäßrigem Alkohol — zweckmäßig Methanol oder Äthanol — bewirkt. Üblicherweise wird Natriumhydroxyd als Alkali verwendet. Die Aufspaltung des resultierenden Oxazolins [z. B. des oben mit (c) bezeichneten] in der dritten Stufe des Verfahrens wird vorzugsweise in der Kälte und, wie bereits erwähnt, durch Behandlung mit einer Säure — vorzugsweise einer Mineralsäure, wie z. B. Salzsäure — herbeigeführt. . Wenn das resultierende Produkt, z. B. das oben mit (d) bezeichnete, isoliert werden soll, dann wird die Reaktionsmischung mit einer geeigneten Base neutralisiert und das so erhaltene »feste Produkt dann mit Alkali unter den gleichen Bedingungen, wie sie vorstehend für die zweite Stufe, d. h. für die Umwandlung des Di-esters in Oxazolin-monoester beschrieben wurden, behandelt. Alternativ kann die aus der dritten Stufe des Verfahrens resultierende saure Lösung direkt mit einem Überschuß von Alkali unter anschließender Umwandlung in situ des Reaktionsproduktes von dem Typ (d) in. das Oxyoxazolin des Typs (e) behandelt werden.

Die Endstufe der Umsetzung wird erreicht durch Behandlung des Oxy-oxazolins vom Typ (e) mit einer Säure, wobei vorzugsweise konzentrierte Salzsäure in der Kälte verwendet wird, und anschließende Neutralisation der Reaktionsmischung mit einer geeigneten Base, wie z. B. Ammoniak oder Natriumbicarbonat. Die Anwendung von überschüssiger starker Base sollte vermieden werden, da das resultierende Diol dagegen empfindlich ist. Die Neutralisation wird vorzugsweise bei etwa Zimmertemperatur bewirkt.

Das Verfahren der Erfindung gestattet eine leichte Umwandlung der erythro- in die threo-Reihen. Eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung besteht indessen in der Behandlung von DL-erythro- oder L-erythro - 2 - Dichloracetamidoi-p-nitrophenylpropan-i, 3-diol mittels der vorstehend beschriebenen Verfahrensschritte und in der Isolierung des entstehenden DL-threo- oder D-threo-Diols aus der Reaktionsmischung. Dieses bevorzugte Verfahren ermöglicht in einer verhältnismäßig einfachen und wirksamen Weise die Herstellung der erwähnten

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threo-Verbindungen aus den dl- und L-erythro-Formen des 2-Amino-i-p-nitrophenylpropan-i, 3-diols, die" leicht umwandelbar sind in die dl- und L-erythro-Formen des 2-Dichloracetamido-i-p-nitrophenylpropan-i, 3-diols durch das in der Patentanmeldung M 9576, IVB/i2q beschriebene Verfahren.

Das erfindungsgemäße Verfahren bietet eine Reihe von wirtschaftlichen Vorteilen. Beispielsweise können alle Reaktionsschritte leicht unter milden Temperaturbedingungen durchgeführt werden und führen zu Substanzen, die verhältnismäßig wenig durch Nebenprodukte verunreinigt sind. Daher kann man mit dem Verfahren, wie sich aus den folgenden Beispielen bevorzugt ergibt, bequem Zwischenprodukte isolieren, jedoch nicht reinigen. Ein weiterer Vorteil besteht darin, daß durch das Verfahren hohe Ausbeuten erzielbar sind.

Das erfindungsgemäße Verfahren soll durch die folgenden Beispiele näher erläutert werden.

t-> · · 1

Beispiel 1

6,8 g feingepulverter Disalpetersäureester des DL-erythro-2-Dichloracetamido -1 - ο - nitrophenylpropan-i, 3-diols (F. = 152⁰ Zers.) werden in 50 ecm Methanol suspendiert und 10 ecm 2 n-Natriumhydroxydlösung hinzugefügt. Nach einstündigem Stehen bei Zimmertemperatur wurde das Produkt durch Zufügung von Wasser vollständig ausgefällt. Die schwachgelbe, feste Substanz wurde abfiltriert und zuerst mit verdünnter Essigsäure und dann mit Wasser gewaschen. Die Ausbeute (5,5 g) betrug 95 % der Theorie. Der Schmelzpunkt war 95 bis 97°, während das reine Material bei 103⁰ schmilzt. Das Produkt hat die Formel

NO,

CH — CH-CH₂ONO₂

CHCl₂

Die erhaltene Substanz wurde mit 90 ecm konzentrierter Salzsäure verrieben, und nach einstündigem Stehen bei Zimmertemperatur wurde das feste Chlorhydrat abfiltriert und mit etwas konzentrierter SaIzsäure gewaschen. Das feuchte Chlorhydrat wurde in 50 ecm Wasser suspendiert und festes Natriumbicarbonat hinzugegeben, bis die Reaktion gegen Lackmus alkalisch wurde. Nach kurzem Stehen wurde das Produkt (5,6 g) abfiltriert und mit Wasser gewaschen.

Das rohe Reaktionsprodukt schmolz bei 127 bis 134⁰ (Schmelzpunkt des reinen Materials 139 bis 140⁰). Es wurde als solches für die nächste Verfahrensstufe verwendet.

Das so erhaltene Produkt wurde in 45 ecm Methanol gelöst, und 1,45 ecm Natronlauge (50 g NaOH in 100 ecm Lauge) wurden zugegeben. Die Lösung wurde 2 Stunden lang bei 30 bis 40⁰ gehalten, in welcher Zeit das Reaktionsmedium gelb wurde und Kristalle sich ausschieden. Die Suspension wurde mit Wasser verdünnt und die festen Bestandteile abfiltriert und zuerst mit verdünnter Essigsäure und dann mit Wasser gewaschen. Der Schmelzpunkt war i66^c, während das reine Material bei 169⁰ schmilzt. Die Ausbeute (3,9 g) betrag 83% der Theorie. Das Produkt hat die Formel

NO,

CH-CH — CH,

CHCL

Die Endstufe bestand in einer Hydrolyse des Oxazolinrings mit Salzsäure, wobei das vorstehend erhaltene Material mit 9 ecm konzentrierter Salzsäure verrieben wurde und die Suspension 10 Minuten lang bei Zimmertemperatur stehenblieb. Die überschüssige Salzsäure wurde dann in der verdünnten Reaktionsmischung mit festem Natriumbicarbonat neutralisiert. Das niedergeschlagene Öl verfestigte sich beim vierstündigen Stehen bei Zimmertemperatur. Die feste Substanz wurde dann filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Sie schmolz bei 116 bis 117⁰, während das reine Material bei 121° schmilzt. Die Ausbeute an DL-threo-2-Dichloracetamidoi-o-nitrophenylpropan-i, 3-diol (3,7 g) betrug 89% der Theorie. Die Gesamtausbeute bei der Umwandlung war 70% der Theorie.

Der als Ausgangsmaterial verwendete Disalpetersäureester wurde in folgender Weise erhalten: 25 g dl- erythro -5 - Dichloracetamido^-phenyl^-methyli, 3-dioxan wurden unter Rühren während ¹Z₂ Stunde zu 75 ecm Salpetersäure (spezifisches Gewicht 1,50), die auf — 40⁰ gekühlt war, hinzugegeben. Die Suspension wurde weiterhin gerührt, erwärmte sich spontan auf o° und wurde dann bei dieser Temperatur ¹Z₂ Stunde lang gehalten. Die erhaltene Lösung wurde unter Rühren in eine Mischung aus zerkleinertem Eis und Wasser gegossen. Die so erhaltene Ausfällung wurde filtriert und gut mit Wasser gewaschen. Zwei Kristallisationen aus Methanol ergaben reines dl - erythro - 2 - Dichloracetamido -1 - ο - nitrophenylpropan-i, 3-dinitrat (F. = 152⁰ Zers.).

Beispiel 2

6,46 g gepulvertes DL-erythro-2-Dichloracetamidoi-p-nitrophenylpropan-i, 3-diol wurden unter Rühren während 10 Minuten bei etwa — 30⁰ zu 12 ecm Salpetersäure (spezifisches Gewicht 1,50) gegeben. Die Salpetersäure war zuvor mit Sulfaminsäure zwecks Entfernung von salpetriger Säure behandelt worden. Die Reaktionsmischung wurde gerührt und erwärmte sich auf + io°. Die erhaltene farblose klare Lösung wurde unter Rühren in eine Eis-Wässer-Mischung gegossen, wodurch das Produkt als weiße, körnige Masse ausfiel. Das rohe DL-erythro-2-Dichloracetamido-i-p-nitrophenylpropan-1, 3-diol-di-

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nitrat wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und

ν getrocknet. Die Ausbeute an Rohmaterial betrug 97,5% der Theorie (8,05 g). Es schmolz bei 133 bis 136°, während umkristallisiertes Material bei 145 bis 146⁰ schmilzt. Indessen ist dieses rohe Material für den nächsten Verfahrensschritt hinreichend rein.

4,03 g rohes DL-erythro-2-Dichloracetamido-i-p-nitrophenylpropan-i, 3-diol-dinitrat wurden in 25 ecm Methanol bei io° suspendiert. Zu der Suspension wurden unter Rühren 6 ecm einer 2 n-Natriumhydroxydlösung zugefügt. Diese bewirkten, daß die Suspension beträchtlich dünner wurde, jedoch schieden sich nach wenigen Minuten die schwachgelben kubischen Kristalle des Reaktionsproduktes aus. Die schwachgelbe Suspension ließ man 1 Stunde bei o° stehen, und die Kristalle wurden dann abfiltriert und zunächst mit. etwas kaltem Wasser und dann mit Methanol gewaschen. Das rohe Reaktionsprodukt wurde in einer Ausbeute von 91 °/₀ der Theorie (3,12 g) erhalten und schmolz bei 101 bis 102⁰, während das umkristallisierte Produkt bei 104 bis 105 ° schmolz. Dieses Produkt ist vermutlich der Salpetersäureester des DL-threo-2-Dichlormethyl-4-oxymethyl-5-p-nitrophenyl-Zl₂-oxazolins der folgenden Formel:

O₉N

CH₉ONO,

CHCL

Das Rohprodukt ist genügend rein, um in dem nächsten Verfahrensschritt ohne weitere Reinigung verwendet zu werden. Kaliumhydroxyd, Kaliumcarbonat, Triäthylamin usw. können zur Entfernung der Salpetersäurebestandteile verwendet werden, jedoch ist die Ausbeute nicht so hoch, als wenn Natriumhydroxyd für diesen Zweck benutzt wird.

Der wie vorstehend erhaltene Salpetersäureester des rohen DL-threo-^-Dichlormethyl^-oxymethyl-5-p-nitrophenyl-/l₂-oxazolins (3,12 g) wurde mit 20 ecm konzentrierter Salzsäure gesättigt und die kremartige Suspension des Chlorhydrats ¹Z₂ Stunde bei Zimmertemperatur stehengelassen. Die festen Bestandteile wurden abfiltriert und mit einigen Tropfen kalter, konzentrierter Salzsäure gewaschen. Das Chlorhydrat wurde erneut in 40 ecm kaltem Wasser suspendiert und überschüssiges festes Natriumbicarbonat' hinzugefügt, um das Medium gerade alkalisch zu machen. . Das rohe Reaktionsprodukt wurde abfiltriert, mit etwas Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Die Ausbeute betrug 98% der Theorie (3,22 g). Der rohe DL-threo-2-Dichloracetamido-i-p-nitrophenylpropan-i^-diol^-salpetersäureester schmilzt bei .115 bis 120°, während das umkristallisierte Material bei 119⁰ schmilzt. Dieses rohe Material ist hinreichend rein für den nächsten Verfahrensschritt.

2,46 g wie vorstehend erhaltener roher DL-threo-2-Dichloracetamido-1 -p-nitrophenylpropan-1, 3-diol-3-salpetersäureester wurden in 6 ecm Methanol gelöst und dann 3,5 ecm einer 2 n-Natriumhydroxydlösung hinzugefügt. Beim halbstündigen Stehen bei Zimmertemperatur schieden sich aus dieser Lösung Kristalle von dl- thr eo - 2 - Dichlormethyl - 4 - ρ - nitr opheny loxymethyl-^l₂-oxazolin aus. Nach zweieinhalbstündigem Stehen wurde die dicke Suspension mit etwas Methanol verdünnt, die schwachgelben Kristalle abfiltriert und mit Methanol gewaschen. Das rohe DL-threo-2-Dichlormethyl - 4 - ρ - nitrophenyloxymethyl - Δ ₂ - oxazolin wurde in einer Ausbeute von 82% der Theorie (1,7 g) erhalten und schmolz bei 159 bis i6i°, während das reine Oxazolin bei 162 bis 163⁰ schmilzt. Das Material kann ohne weitere Reinigung für den nächsten Verfahrensschritt verwendet werden. Vermutlich hat es die Formel

. O₂N-

CH₉

CHCl₉

Die endgültige Umwandlungsstufe wurde durch Auflösen von 1,5 g reinem DL-threo-2-Dichlormethyl-4-p-nitrophenyloxymethyl-Zl₂-oxazolin in 5 ecm kalter, konzentrierter Salzsäure herbeigeführt. Nach zweiminutenlangem Stehen fiel kristallines Chlorhydrat aus. Ein dicker, pastenförmiger Niederschlag würde nach halbstündigem Stehen erhalten. Um die Filtration zu erleichtern, wurde die Masse mit konzentrierter Salzsäure verdünnt, das Chlorhydrat abfiltriert und mit etwas konzentrierter Säure gewaschen. Das feuchte Chlorhydrat wurde in einer minimalen Menge . von destilliertem Wasser gelöst, filtriert und dann mit Ammoniak oder Natriumbicarbonat neutralisiert. Man Heß die Suspension stehen, bis vollständige Kristallisation eingetreten war, worauf das gebildete razemische Chloramphenicol abfiltriert und getrocknet wurde. Die Ausbeute an razemischem Chloramphenicol betrug 94,5% der Theorie (1,5 g). Es hat einen Schmelzpunkt von 149 bis 150°. Die Formel ist

O₉N

CH-CH-CH₂OH OH NHCOCHCl₂

also die gleiche wie diejenige des Ausgangsmaterials, mit dem Unterschied, daß es zur threo- und nicht zur erythro-Reihe gehört.

Die Gesamtausbeute bei der gesamten Folge der Umwandlungsreaktionen betrug 68°/₀ der Theorie.

Beispiel 3

4 g L-erythro-2-Dichloracetamido-i-p-nitrophenylpropan-i, 3-diol ([a]f? = — 20,6° [c = 4% in Aceton]) wurden unter Rühren bei etwa — 40⁰ zu 7,45 ecm Salpetersäure (spezifisches Gewicht 1,50) während 2 Minuten zugefügt. Die Salpetersäure war mit Sulfaminsäure zwecks Entfernung von Spuren von salpetriger Säure behandelt worden. Das Rühren wurde über etwa 40 Minuten fortgesetzt, wobei sich

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die Suspension auf o° erwärmte. Bei o° wurde eine vollständige und farblose Lösung erhalten, die dann unter Rühren in eine Mischung von Eis und Wasser eingegossen wurde. Nach dem Stehen über Nacht erhärtete der leicht klebrige Niederschlag vollständig. Er wurde abfiltriert und im Vakuum getrocknet. Die Ausbeute an dem rohen Disalpetersäureester des L-erythro - 2 -Dichloracetamido-i-p-nitrophenylpropani, 3-diols (4,8 g) betrug 93,5% der Theorie. Er schmolz bei 126 bis 128⁰ und hat eine optimale Rotation von + 8,92° (c = 4% in Aceton).

3)57 S des ^w^^e vorstehend erhaltenen rohen Disalpetersäureesters wurden bei io° in 21 ecm Methanol suspendiert, und 4,02 ecm einer 2 n-Natriumhydroxydlösung wurden hinzugegeben. Der Ester löste sich rasch, und nach 30 Sekunden langem Stehen schied sich ein Öl aus. Nach einstündigem Stehen bei 0° wurde die überstehende Flüssigkeit abgegossen und durch 17,8 ecm konzentrierte Salzsäure ersetzt. Die Sättigung bewirkte, daß ein weißes Chlorhydrat ausgefällt wurde. Nach halbstündigem Stehen wurde der Niederschlag abfiltriert und mit etwas Salzsäure gewaschen. Das Chlorhydrat wurde in Wasser suspendiert und das Medium gerade gegen Lackmus alkalisch gemacht. Der D-threo-2-Dichloracetamidoi - ρ - nitrophenylpropan -1, 3-diol-3- salpetersäureester schied sich als Öl aus, das nach Entfernung der wäßrigen Schicht direkt in das Oxazolin umgewandelt wurde. Das Öl wurde in 6 ecm Methanol gelöst, und 3,6 ecm einer 2 n-Natriumhydroxydlösung wurden hinzugegeben, wodurch die Lösung rötlich wurde. Nach zweieinhalbstündigem Stehen bei Zimmertemperatur wurden die langen, schwachgelben Nadeln, die sich gebildet hatten, abfiltriert und mit etwas eisgekühltem Methanol gewaschen. Das Rohprodukt, D-threo - 2 -Dichlormethyl-4-p-nitrophenyl-oxymethylz1₂-oxazolin, schmolz bei 136 bis 139⁰ und hatte eine optimale Rotation von — 169,9° (c = 1 % in Äthylacetat). Die Kristallisation aus Methanol ergab ein Material vom F. = 140 bis 142° und [α]|^ο = — 172⁰ (c = i°/o ^m Äthylacetat),

0,5 g des rohen Oxazolins wurden mit 2,5 ecm

" konzentrierter Salzsäure gemischt, und die weiße Suspension, die sich rasch bildete, wurde 1 Stunde lang in Eis stehengelassen. Der Niederschlag wurde abnitriert und mit 1 ecm konzentrierter Salzsäure

gewaschen. Der Rückstand wurde in 5 ecm —Salzsäure bei 30° gelöst und die Lösung nitriert. Durch

Zugabe von festem NatriumbicarbOnat wurde die Lösung gerade gegen Lackmus alkalisch gemacht.

Nach dem Konzentrieren der Lösung unter vermin-

■ dertem Druck auf die Hälfte ihres Volumens wurde das gebildete Chloramphenicol abfiltriert, mit eiskaltem Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Das Chloramphenicol schmolz bei 150 bis 152⁰ und

die optimale Rotation war [α] — = — 19,81° (c = 4%

¹Yl

in Äthylacetat).

Beispiel 4

p 4

dl - erythro - 2 - Dichloracetamido -1 - ρ - nitrophenylpropan-i, 3-diol wurde wie in Beispiel 2 in das Dinitrat übergeführt. 2,06 g des rohen DL-erythro-2-Dichloracetamido-i-p-nitrophenylpropan-i, 3-diol-dinitrats wurden in 20 ecm Methanol bei 10° suspendiert, während 2,75 ecm einer 2 n-Natriumhydroxydlösung zugegeben wurden. Nach dem erneuten Auflösen des , weißen Niederschlags schieden sich nach 1 Minute die schwachgelben Kristalle des DL-threo-2-Dichlormethyl -4-oxymethyl- 5- ρ- nitrophenyl -A₂- oxazolinsalpetersäureesters aus. Nach halbstündigem Stehen bei io° erwärmte sich die Suspension innerhalb ¹Z₂ Stunde auf Zimmertemperatur. Die Suspension war gerade alkalisch gegenüber Brillantgelb.

Durch Zugabe von 0,3 ecm 2 η-Salzsäure wurde die Suspension gegen Lackmus neutral gemacht und dann eine weitere Menge 2 n-Salzsäure (2,75 ecm) zugegeben. Die Suspension wurde zunächst beträchtlich dünner, verdickte sich aber anschließend etwas unter Abscheidung von Nadeln des DL-threo-2-Dichloracetamido -1 - ρ - nitrophenylpropan -1,3- diol - 3 - salpetersäureester. Die Hydrolyse dieses Oxazolins erfolgt innerhalb 1 Stunde bei Zimmertemperatur.

Die Suspension wurde mit einer 2 n-Natriumhydroxydlösung neutralisiert und dann eine weitere gleiche Menge Natriumhydroxydlösung zugefügt. Man ließ dann über Nacht die Lösung bei Zimmertemperatur stehen, und während dieser Zeit bildeten sich die schwachgelben Kristalle des DL-threo-2-Dichlormethyl-4-p-nitrophenyloxymethyl-Zl₂-oxazolins. Die Suspension war nicht länger alkalisch gegenüber Claytongelb, und eine weitere Menge von 2 n-Natriumhydroxydlösung (0,5 ecm) wurde hinzugegeben. Man ließ dann die Suspension eine weitere Stunde stehen.

In diesem Stadium ist es zuweilen zweckmäßig, das Oxazolin zu isolieren, da dies eine wirksame Reinigung bewirkt, nachdem das Oxazolin spärlich in diesem Medium löslich ist. Indessen wurde im vorliegenden Fall die orangegefärbte Suspension mit 2 η-Salzsäure neutralisiert und dann eine weitere Menge von 2 η-Salzsäure . (2,5 ecm) zugefügt. Nach 10 Minuten langem Schütteln löste sich der Niederschlag von neuem und ergab eine trübe, orangegefärbte Lösung. Das so erhaltene razemische Chlor- amphenicol wurde mit Äthylacetat extrahiert, und man ließ es aus dem Lösungsmittel· nach dessen Konzentrierung und Zugabe von Petroläther kristallisieren.

Claims

PATENTANSPRÜCHE:

i. Verfahren zur Überführung von erythro-2 - Acylamido -1 - nitrophenylpropan -1, 3 - diolen in die entsprechenden threo-Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, daß man die erythro-Diole in Form eines einzelnen optischen Isomeren oder des Racemates mit Salpetersäure, insbesondere konzentrierter Salpetersäure mit spezifischem Gewicht 1,50, zum i, 3-Disalpetersäureester verestert, den Diester mit Alkali verseift und das hierdurch gebildete Oxazolin mit , Säure, insbesondere konzentrierter Salzsäure, aufspaltet, anschließend erneut mit Alkali behandelt, wobei unter Abspaltung der 3-Ester-Gruppe erneut Cyclisierung zu einem Oxazolin erfolgt, und dieses mit Säure, insbesondere konzentrierter

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Salpetersäure, aufspaltet und schließlich das Reaktionsgemisch mit einer Base neutralisiert.
2. Verfahren nach Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daß als Ausgangsmaterial dl- oder L - erythro - 2 - Dichloracetamido -1 - ρ - nitrophenylpropan-i, 3-diol verwendet wird.
3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß jeder der verschiedenen Verfahrensschritte unter milden Temperaturbedingungen unter Isolierung, jedoch nicht Reinigung der intermediären Reaktionsprodukte, durchgeführt wird.