DE953608C - Verfahren zur Herstellung von biologisch wirksamen Verbindungen des <<Thiolutins>> - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von biologisch wirksamen Verbindungen des <<Thiolutins>>

Info

Publication number
DE953608C
DE953608C DEP10581A DEP0010581A DE953608C DE 953608 C DE953608 C DE 953608C DE P10581 A DEP10581 A DE P10581A DE P0010581 A DEP0010581 A DE P0010581A DE 953608 C DE953608 C DE 953608C
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
thiolutin
acid
product
biologically active
active compounds
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired
Application number
DEP10581A
Other languages
English (en)
Inventor
Walter Danier Celmer
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pfizer Inc
Original Assignee
Pfizer Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Inc filed Critical Pfizer Inc
Application granted granted Critical
Publication of DE953608C publication Critical patent/DE953608C/de
Expired legal-status Critical Current

Links

Landscapes

  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

  • Verfahren zur Herstellung Von biologisch wirksamen Verbindungen des »Thiolutins« Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines Hydrolyseproduktes eines Antibiotikums, das in der britischen Patentschrift 692 o66 beschrieben und im Handel unter dem Warenzeichen »Thiolutin« bekannt ist. Es ist eine hochwirksame Verbindung, die aus Nährböden gewonnen werden kann, auf denen Mikroorganismen unter bestimmten Bedingungen gezüchtet wurden. Trotz der guten Wirksamkeit besitzt »Thiolutin« gewisse Nachteile, z. B. ist es in wäßrigen Lösungen, wie sie für Desinfektionszwecke und für tierärztlichen Gebrauch zur Anwendung gelangen, wenig löslich.
  • Es wurde nun gefunden, daß »Thiolutin« durch Behandlung mit einer starken anorganischen Säure in einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel und Wasser hydrolysiert werden kann. Man erhält eine basische Verbindung, die biologisch wirksam ist. »Thiolutin« selbst reagiert neutral. Die gebildete basische Verbindung enthält eine Aminogruppe und ist in Form ihrer Salze gut wasserlöslich. Sie kann kristallin erhalten werden. Anscheinend wird durch die Hydrolyse eine Acetylgruppe aus dem Molekül entfernt, weshalb die Verbindung als »Desacetylthiolutin« bezeichnet werden kann. Man kann verschiedene Salze durch Behandlung der basischen Verbindung mit einer geeigneten Säure sowohl in trockener Form wie auch in Lösung herstellen, da diese sehr beständig sind.
  • Das durch Hydrolyse des »Thiolutins« erhaltene Amin kann dann durch Behandlung mit einem Acetylierungs- oder Propionylierungsmittel in ein Säureamvd umgewandelt werden. Verwendet man als Acetylierungsmittel Acetylchlorid, so wird »Thiolutin« selbst wiedergewonnen, also die zuvor entfernte Acetylgruppe wird wieder eingeführt. Diese Verbindung hat die gleiche biologische Wirksamkeit wie das durch Gärung hergestellte »Thiolutin«. Wird ein Propionylierungsmittel verwendet, so entsteht aus »Desacetylthiolutin« das Antibiotikum »Aureothricin«, dessen erstmalige Gewinnung in Japanese Med. J., Bd. 2, 1949, S. 85; beschrieben wurde.
  • Da das gebildete Amin nicht sehr beständig gegen heiße, starke Säuren ist,. wie sie zur Hydrolyse benötigt werden, wird »Thiolutin« in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels hydrolasiert, welches das Hydrolyseprodukt wenigstens teilweise aufnimmt und dadurch einer Zersetzung durch die heiße Säurelösung entzieht. Als organisches Lösungsmittel kann z. B. Dioxan, als Säure konzentrierte Salzsäure verwendet werden. Oft scheidet sich bereits während der Hydrolyse ein festes, bisweilen kristallines Produkt ab. Es können auch andere Lösungsmittel, wie Dibutyläther, benutzt werden, die unter den angewandten Bedingungen beständig sind und selbst bei den höheren Reaktionstemperaturen noch zwei Schichten bilden. Die Verwendung von Dioxan ist jedoch besonders vorteilhaft.
  • Als Säuren können Mineralsäuren verwendet werden. Die Angabe »stark sauer« kennzeichnet eine Säure mit einer Dissoziationskonstanten von wenigstens 1o-2. Konzentrierte Salzsäure scheint indessen besonders geeignet zu sein. Es muß darauf geachtet werden, daß nur solche Säuren verwendet werden, die nicht stark zersetzend wirken. Im allgemeinen ist eine höhere Temperatur, z. B. zwischen So und ioo°, zur Durchführung der Umsetzung erwünscht.
  • Das durch Hydrolyse in Salzsäure gewonnene Rohprodukt kann durch Umkristallisieren aus heißer Salzsäure gereinigt werden. Auch kann Aktivkohle zur Entfernung gefärbter Verunreinigungen verwendet werden. Die Verbindung wird in Form von gelben Kristallen gewonnen. Das Monohydrochlorid-monohydrat besitzt eine Wirksamkeit von etwa 26oo Einheiten je mg, wenn es mit »Thiolutin«, das eine Wirksamkeit von looo Einheiten je mg hat, im mikrobiologischen Versuch verglichen wird. Es zeigt außerdem Ab--3orptionsmaxi:ma bei 226, 309 und 381 my. Die Verbindung besitzt ein Neutralisationsäquivalent %-on 239,5 und hat einen pKa-Wert von 2,9 (vgl. Fieser und Fieser, Lehrbuch der organischen Chemie, 1954, S. I72 ff.) .
  • Analyse: Berechnet für Cü H$ O N2 S2 - H Cl - 1,2 O: C 29,94, H 3,77, N 11,64,S 26,6, Cl r4,7°/0, gefunden C 30,22, H 3,86, N 11,67, S 27,4, Cl 15,00/0. Das Hydrochlorid kann durch Basen, wie Ammoniak, Pyridin oder Natriumhydroxyd, leicht in die freie Base umgewandelt werden. Die Base kann auch durch Suspendieren des-,Hydrochlorids in Chloroform und Behandlung mit wasserfreiem Amoniak gewonnen werden. Das ausgeschiedene Ammoniumchlorid wird abfiltriert und dem Filtrat Hexan zugesetzt, um die Base auszufällen.
  • Das durchHydrolyse von »Thiolutin« gewonnene Amin kann dann mit einem Acetylierungs- oder Propionylierungsmittel leicht acyliert werden. Hierzu gehören Säurechloride oder -anhydride. Zur Herstellung von »Thiolutin« wird als Acetylierungsmittel Acetylchlorid, Essigsäureanhydrid, Keten oder Acetylbromid verwendet. Diese Umsetzungen können in Wasser oder verschiedenen organischen Lösungsmitteln vorgenommen werden; gegebenenfalls kann der gebildete Halogenwasserstoff, wenn ein Säurehalogenid als Acylierungsmittel verwendet wird, mit einer Base neutralisiert werden.
  • »Thiolutin«, das durch Behandlung von »Desäcetylthiolutin« mit einem Acetylierungsmittel erhalten wird, ist in jeder Hinsicht mit dem aus Gärlösungen gewonnenen Produkt identisch.
  • Man kann nicht nur das Acetylderivat der aus »Thiolutin« hergestellten organischen Base erhalten, sondern auch verschiedene Salze dieses Derivats. Diese können durch Neutralisation der Base mit einer Säure hergestellt werden. Die oben angegebene Arbeitsweise zur Herstellung des salzsauren Salzes, nämlich die Hydrolyse von »Thiolutin« mit Salzsäure, kann auch bei einer beschränkten Zahl anderer Säuren, wie Bromwasserstoffsäure, angewandt werden. Man kann die Base auch in Wasser oder organischen Lösungsmitteln in die verschiedenen Salze überführen. Es ist darauf zu achten, daß saure Lösungen nicht längere Zeit stehen, da die Verbindungen sich sonst zersetzen. Salze, wie Phosphate, Sulfate, Tartrate und Citrate, können auf diese Weise hergestellt werden. Der Ausdruck »Desacetylthiolutine« bezeichnet daher nicht nur das basische Hydrolyseprodukt, sondern auch seine Salze.
  • Die folgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung erläutern. Beispiel 1 a) Zu Zoo cmg reinem Dioxan, das bis zur Siedetemperatur erhitzt wurde, und das 2 g »Thiolutin« enthält, wurden 2o cm3 konzentrierte Salzsäure gegeben. Das Gemisch bildete zwei Schichten. In wenigen Minuten wurde die Mischung orangefarben und dann allmählich bräunlichgrün. Nach io Minuten Erhitzen unter Rückfluß begann sich aus der Mischung ein kristallines Produkt abzuscheiden. Das Gemisch wurde nach halbstündigem Erhitzen unter Rückfluß gekühlt. Das Produkt wurde filtriert und getrocknet. Es wog o,9 g. Wurde das Filtrat eisgekühlt, so schieden sich weitere 0,3 g ab. 3 g des erhaltenen braunen Produktes wurden durch Auflösen in 12o cm3 heißem Wasser mit einem Gehalt von i g konzentrierter Salzsäure umkristallisiert. Das heiße Gemisch wurde mit i g Tierkohle behandelt und unter Stickstoff filtriert. Das Filtrat wurde rasch mittels eines Trockeneis-Aceton-Bades gekühlt und das gelbe kristalline Produkt, das 2,1 g wog, unter Stickstoff abfiltriert. Dieser Stoff erwies sich als reines Monohydrochlorid-monohydrat des desacetylierten »Thiolutins«.
  • b) 480 mg des kristallinen Hydrochlorids des »Thiolutin«-hydrolyseproduktes wurden in 25 ccm Chloroform suspendiert und wasserfreies Ammoniak in die Mischung eingeblasen. Die Base löste sich imLösungsmittel, und kristallinesAmmoniumchlorid schied sich ab. Der Feststoff wurde abfiltriert und die Base mittels So ccm Hexan gefällt. Das Produkt wurde abfiltriert und getrocknet. Es wog 25o mg. Dieses Produkt erwies sich als das wasserfreie basische Hydrolyseprodukt des »Thiolutins«.
  • Analyse Berechnet für C0 1116 O N2 S2: C 38,7o, H 3,20 0/0, gefunden: C 38,62, H 3,760/0.
  • c) 480 mg des salzsauren Salzes des »Thiolutin«-hydrolyseproduktes, das wie vorher beschrieben hergestellt wurde, wurden in 25 ccm Chloroform mit 3,5 ccm Acetylchlorid und i ccm trockenem Pyridin versetzt. Das Gemisch wurde kurze Zeit gerührt, und ein kristallines Produkt begann sich abzusetzen. Das Produkt wurde abfiltriert und getrocknet. Es wog 487 mg. Ein Vergleich mit »Thiolutin« zeigte, daß beide Stoffe identisch waren.
  • Die Acetylierung des Hydrolyseproduktes von »Thiolutin« kann auch mit Essigsäureanhydrid durchgeführt werden.
  • So wurden z. B. 0,5 g Desacetylthiolutinhydrochlorid in So ccm Wasser gelöst und mit 5 9 Essigsäureanhydrid unter Rühren versetzt. Nach kurzer Zeit begann sich ein kristallines Produkt abzuscheiden. Dieses wurde abfiltriert, gewaschen und getrocknet. Ein Vergleich mit »Thiolutin« zeigte, daß beide Produkte identisch waren.
  • Beispiele a) 480 mg »Desacetylthiolutin«-hydrochlorid wurden in 25 ccm Chloroform mit 3,5 ccm Propionylchlorid und i ccm trockenem Pyridin versetzt. Das Gemisch wurde kurze Zeit gerührt, worauf sich ein kristallines Produkt abschied. Dieses wurde abfiltriert und getrocknet. Es wog 330 mg. Der Vergleich mit einer Probe »Aureothricin«, das durch Gärung gewonnen war, zeigte, daß beide Verbindungen die gleichen waren.
  • Analyse: Berechnet für C9 H19 02 N2 S2 C 44,6i, H 4J6, N ii,56%, gefunden C 44,97, H 4,i2, N 11,54o/0.
  • Die Acylierung kann auch mit Propionsäureanhydrid durchgeführt werden.
  • b) o,5 g »Desacetylthiolutin«-hydrochlorid werden in 50 ccm Wasser mit etwa 3 Moläquivalenten Propionsäureanhydrid unter Rühren versetzt. Das kristalline Produkt begann sich beinahe augenblicklich abzuscheiden. Es wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es war mit dem mit Hilfe von Propionylchlorid hergestellten Stoff identisch.

Claims (2)

  1. PATENTANSPRÜCHE: i. Verfahren zur Herstellung von biologisch wirksamen Verbindungen des »Thiolutins«, dadurch gekennzeichnet, daß man »Thiolutin« in Gegenwart von Wasser und einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel bei erhöhter Temperatur mit einer starken anorganischen Säure hydrolysiert und das gebildete »Desacetylthiolutin« mit einem Acetylierungs- oder Propionylierungsmittel in das Säureamid überführt.
  2. 2. Verfahren nach Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daß als organisches LösungsmittelDioxan und als Säure konzentrierteSalzsäure verwendet werden.
DEP10581A 1952-10-06 1953-10-07 Verfahren zur Herstellung von biologisch wirksamen Verbindungen des <<Thiolutins>> Expired DE953608C (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US953608XA 1952-10-06 1952-10-06

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE953608C true DE953608C (de) 1956-12-06

Family

ID=22251569

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DEP10581A Expired DE953608C (de) 1952-10-06 1953-10-07 Verfahren zur Herstellung von biologisch wirksamen Verbindungen des <<Thiolutins>>

Country Status (1)

Country Link
DE (1) DE953608C (de)

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE1300934B (de) Verfahren zur Herstellung von 6-Desoxy-6-desmethyl-6-methylen-tetracyclinen bzw. ihren Salzen mit Saeuren oder Basen
CH397657A (de) Verfahren zur Herstellung von Tetracyclinverbindungen
DE2425983B2 (de) Sulfonsaeuresalze von acylcholinen, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzung
CH621558A5 (en) Process for the preparation of kanamycin derivatives with antibacterial activity
DE953608C (de) Verfahren zur Herstellung von biologisch wirksamen Verbindungen des &lt;&lt;Thiolutins&gt;&gt;
DE2160319B2 (de) 3-Exomethylencepham-Verbindungen, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung zur Herstellung von 3-Methyl-Cephem-Derivaten
DE1951012A1 (de) Ester der 7-(alpha-Amino-alpha-phenylacctamido)-3-methyl-delta?-cephem-4-carbonsaeure
DE2715382A1 (de) Kontrastmittel fuer roentgenaufnahmen
DEP0010581MA (de)
US2752359A (en) Antimicrobial agents
CH393330A (de) Verfahren zur Herstellung von a-Aminobenzylpenicillinen
DE932670C (de) Verfahren zur Herstellung von Tetracyclin und seinen Salzen
CH637968A5 (de) Methoxymethylester von einigen substituierten imidazolidinyl-3-methyl-3-cephem-4-carbonsaeuren.
DE2123380C3 (de) p-Aminophenol-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende therapeutische Mittel
DE1812937C3 (de) 4-(Ammoäthansulfonylamino)-antipyrine und Aminoäthansulfonyl-p-phenetidine sowie Verfahren zu ihrer Herstellung
DE948158C (de) Verfahren zur Herstellung von Zink-Komplexsalzen von Tripeptiden
DE2537294A1 (de) S-inosylcystein und verfahren zu seiner herstellung
DE831551C (de) Verfahren zur Herstellung eines neuen Derivats des Patulins
DE956226C (de) Verfahren zur Herstellung von biologisch wirksamen Verbindungen des &lt;&lt;Desacetylthiolutins&gt;&gt;
DE915566C (de) Verfahren zur Herstellung von N-acylierten Aminozuckern
DE879840C (de) Verfahren zur Herstellung von Estern von Aminopropandiolen
AT239440B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten der 6-Amino-Penicillansäure
CH593994A5 (en) Antibiotic kanamycin A deriv - ie 1-(L-(-)-gamma-amino-alpha-hydroxy-butyril)-kanamycine A, prepd. by selective substn of kanamycine A
AT234276B (de) Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindung α-Azidobenzylpenicillin
CH396003A (de) Verfahren zur Herstellung von Penicillinderivaten