-
Verfahren zur Herstellung von ungesättigten Ringketonen Die Erfindung
betrifft ein Verfahren zur Herstellung ungesättigter Ringketone.
-
Die erfindungsgemäßen ungesättigten Ringketone lassen sich durch folgende
allgemeine Formel darstellen
In dieser Formel kann der Ring C vollständig gesättigt sein oder benzolähnliche
Struktur besitzen, d. h. aromatisch sein. n = Null, wenn der Ring C aromatisch ist,
und Null oder z, wenn der Ring C gesättigt ist; R1 = Wasserstoff, eine Alkyl-, Oxy-,
Acyloxy- oder Alkyloxygruppe; R2 = Wasserstoff oder eine Alkylgruppe, wobei R1 und
R2 zusammen eine unsubstituierte oder eine vorzugsweise mit einer Oxy-, Acyloxy-,
Carboxy- oder Carbalkoxygruppe substituierte Trimethylenbrücke bilden können; R3
und Rq=Wasserstoff, eine Oxy-, Acyloxy- oder Alkyloxygruppe.
Gegenstand
der Erfindung bilden insbesondere folgende Verbindungen:
Die erfindungsgemäßen Verbindungen stimmen im räumlichen Aufbau weitgehend mit -Sterinen
und Abbauprodukten von Sterinhormonen überein. Sie sollen als Heilmittel oder als
Zwischenprodukte für die Herstellung von Heilmitteln verwendet werden.
-
Gemäß der Erfindung werden die neuen ungesättigten Ringketone der
Formel (I) dadurch gewonnen, daß man gesättigte oder im Ring C aromatische Harzsäureverbindungen
der allgemeinen Formel
in üblicher Weise in entsprechende Ringolefine (XI) mit der Gruppierung
R6 = eine Methyl-, Äthyl- oder Tsopropylgruppe, überführt, diese Verbindungen durch
einen an sich üblichen oxydativen Abbau zu den entsprechenden Ketocarbonsäuren
aufspaltet, die erhaltenen Ketocarbonsäuren mit wasserabspaltenden Mitteln, vorzugsweise
sauren Charakters, wie p-Toluolsulfonsäure in Toluol oder Acetylchlorid in Acetanhydrid,
behandelt, die entstehenden Enollaktone
in Methylketone überführt und diese durch Einwirken von sauren oder alkalischen
Kondensationsmitteln unter Wasserabspaltung cyclisiert.
-
Die erfindungsgemäße Reaktionsfolge wird im nachstehenden Formelschema
erläutert; zur Vereinfachung wird der im wesentlichen unverändert bleibende gesättigte
oder aromatische Ring C mit seinen Substituenten wie oben durch eine Klammer mit
dem Buchstaben C dargestellt:
Gegebenenfalls vorhandene Substituenten mit Estercharakter (Acyloxygruppe,
Carballkoxygruppe) können bei den Stufen, in denen alkalische oder saure Mittel
zur Anwendung gelangen (z. B. (XX) --> (XIV) und (XVI) --# (I)) verseift werden;
in solchen Fällen kann von neuem verestert werden. Die Verseifung kann auch als
gesonderte Verfahrensstufe, z. B. vorgängig der Bildung des Enollaktons (XIII),
durchgeführt werden. Bei der Überführung der Enollaktone in Methylketone können
gleichzeitig auch Substituenten, wie Nitril- oder Carboxygruppen, in Methylketone
umgeformt werden.
-
Die Überführung der Harzsäureverbindung (X) in das Ringolefin (XI)
kann, wie üblich, so geschehen, daß das Ausgangsprodukt mit Lithiumaluminiumhydrid
(Helvetica Chimica Acta, Bd.33 [1g50], S.1730) oder nach der Methode von Bouveault
und Blanc (Helvetica Chimica Acta, Bd. 5 [1922], S.581) durch Behandeln der absolut
alkoholischen Lösung der als Ester vorliegenden Säure mit Natrium zum entsprechenden
Alkohol der Formel
reduziert und aus diesem Alkohol durch wasserentziehende Mittel, wie Phosphorpentachlorid
oder Kaliumbisulfat, i Mol Wasser unter Bildung des Ringolefins (XI) abgespalten
wird. Die Gruppe R5 ist bei dieser Ausführungsart eine Äthylgruppe.
-
Eine weitere Abänderung zur Gewinnung des Ringolefins (XI) besteht
darin, die Harzsäureverbindung (X) zunächst in das entsprechende Säurechlorid, z.
B. mit Thionylehlorid, überzuführen, dieses Säurechlorid mit Dimethylcadmium umzusetzen
und das gebildete Keton der Formel
zum sekundären Alkohol zu reduzieren und aus diesem Wasser abzuspalten, wobei sich
unter gleichzeitiger Retropinakolinumlagerung das Ringolefin (XI), mit einer Isopropylgruppe
als R5-Substituent, bildet.
-
Ein besonders vorteilhafter Weg zum Ringolefin (XI) ist dadurch gekennzeichnet,
daß man die Harzsäureverbindung (X) durch Behandeln mit Thionylchlorid, zweckmäßig
in einem inerten Lösungsmittel, wie Benzol, in das entsprechende Säurechlorid überführt
und dieses mit einer tertiären organischen Base, beispielsweise Chinolin, auf Zoo
bis a70° erhitzt. Das Säurechlorid kann auch durch Schütteln in wäßrigem Aceton
mit Natriumazid bei o bis xo° in das Säureazid übergeführt werden. Das Säureazid
liefert beim Abbau nach Curtius (Organic Reactions, Bd.III, New York 1946, S.327)
die entsprechende Aminoverbindung, die durch Diazotieren und Verkochen das gleiche
Ringolefin (XI) liefert, in dem RS stets eine Methylgruppe darstellt.
-
Zur Umwandlung des Ringolefins (XI) in die Ketocarbonsäure (XII) kann
man -so vorgehen, daß man die Ringolefinverbindung zwecks Aufsprengung der Doppelbindung
im Ring A mit einem Oxydationsmittel, beispielsweise Ozon, behandelt, das entstandene
Diketon der Formel
mit sauren oder alkalischen Kondensationsmitteln zum Fünfringketon der Formel (XIV)
cyclisiert und dieses durch erneute Einwirkung eines Oxydationsmittels, wie Ozon,
zur Ketocarbonsäure (XII) aufspaltet.
-
Man kann auch so verfahren, daß man die Olefinverbindung (XI) zwecks
Oxydation der Methylengruppe in Nachbarstellung zur Doppelbindung in nicht sauren
organischen Lösungsmitteln, wie Dioxan, Alkohol oder Pyridin, mit Selendioxyd behandelt
und auf das gebildete a, ß-ungesättigte Alkylketon der Formel (XV) zur Aufsprengung
der Doppelbindung im Ring A ein Oxydationsmittel, wie Ozon, einwirken läßt, wobei
die Ketocarbonsäure (XII) erhalten wird.
-
Die Ketocarbonsäure (XII) wird durch Behandeln mit wasserentziehenden
Mitteln, beispielsweise durch Kochen mit p-Toluolsulfonsäure in Toluol oder Xylol,
in das Enollakton (XIII) übergeführt. Dieses kann mit einem Methylmagnesiumhalogenid
oder Methyllithium umgesetzt, das gebildete Kondensationsprodukt hydrolysiert und
das entstandene Methylketon der Formel (XVI) durch Einwirken von alkalischen oder
sauren Mitteln zum ungesättigten Ringketon (I) cyclisiert werden.
-
Eine Abänderung zur Gewinnung des ungesättigten Ringketons (I) besteht
darin, daß man auf das Enollakton (XIII) Natriumhydrid und Phenylacetat einwirken
läßt und das entstehende Aceto-enollakton der Formel (XVII) in Eisessiglösung mit
konzentrierter Salzsäure oder mit Kalilauge in Alkohol erwärmt, wobei die gleiche
Ringschlußreaktion unter Wasser-und Kohlendioxydabspaltung eintritt.
-
Eine besonders vorteilhafte Ausführungsform der Erfindung ist dadurch
gekennzeichnet, daß man die gesättigten oder im Ring C aromatischen Harzsäureverbindungen
mit Thionylehlorid in Benzol unter Rückfiuß kocht, das erhaltene Säurechlorid mit
Chinolin auf etwa 25o° erhitzt, das gebildete Ringolefin mit Essigester bei o° ozonisiert
und anschließend mit alkoholischer Kalilauge cyclisiert, das entstandene
Fünfringketon
in einer Mischung von Essigester und Eisessig bei o° ozonisiert, die erhaltene Ketocarbonsäure
mit p-Toluolsulfonsäure in Toluol kocht, das ;;ebildete Enollakton nach Grignard
mit Methylmagnesiumjodid kondensiert, das erhaltene Kondensationsprodukt hydrolysiert
und anschließend mit alkoholischer Kalilauge zum ungesättigten Ringketon cyclisiert.
-
Die als Ausgangsmaterialien für das erfindungsgemäße Verfahren verwendbaren
Verbindungen sind Harzsäuren oder Abkömmlinge von Harzsäuren. Die für die Herstellung
des Ringketons (II) benötigte Tetrahydroabietinsäure
entsteht beispielsweise durch Hydrierung von Abietinsäure mit Raneynickel (Bulletin
de la Societe Chimique de France, Bd. 11 [194q.], S. 526). Die für die Herstellung
des Ringketons (III) verwendete Acetylpodocarpsäure
gewinnt man durch Acetylieren von Podocarpsäure (Journal of the Chemical Society
London, 1938, S. loog).
-
Die tricyclischen Acetylverbindungen
die zur Darstellung der Ringketone (IV) und (V) dienen, können beispielsweise aus
dem tricyclischen Ketoester C"H2603 vom Schmelzpunkt 117° gewonnen werden, der bei
der Ozonisation und Cyclisierung des Agathendisäuredimethylesters entsteht (Helvetica
Chimica Acta, Bd. 24 [19q.1], S. 23o).
-
Die tetracyclischen Verbindungen
sind die Ausgangssubstanzen zur Synthese der Ringketone (VI) und (VII). Sie werden
aus den Verbindungen (XXIII) und (XXIV) bzw. den entsprechenden Ketoverbindungen
dargestellt durch Aufbau des Fünfringes nach B achmann (Journal of the American
Chemical Society, Bd. 61 [193g], S. 97q), Reduktion der gebildeten Ketogruppe und
nachfolgender Acetylierung.
-
Die Verbindungen
die zum Aufbau der Ringketone (VIII) und (IX) dienen, entstehen durch Verseifung
der Verbindungen (XXV) und (XXVI) und Umformung der gebildeten
Hydroxylgruppe
über das Bromid zum Nitril bzw. zur Carbalkoxygruppe.
-
Beispiel ioo g Tetrahydroabietinsäure (X) bzw. (XXI) vom Schmelzpunkt
155 bis i57°, [u], = + ig° (in Alkohol), werden mit ioo ccm Benzol und ioo
ccm Thionylchlorid 21/2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Man dampft hierauf das überschüssige
Thionylchlorid und das Benzol am Vakuum ab und erhält io8 g rohes Säurechlorid,
das beim Erkalten kristallisiert. Ausbeute: quantitativ.
-
z7,5 g rohes Säurechlorid der Tetrahydroabietinsäure werden mit 15
g Chinolin i1/2 Stunden unter Rühren auf 2g5° erhitzt. Nach dem Abkühlen gibt man
500 ccm Petroläther und 500 ccm Wasser zu, filtriert vom Unlöslichen
ab, wäscht die Petrolätherschicht zweimal mit je ioo ccm io0/0iger Salzsäure und
dreimal mit Wasser aus, trocknet über Natriumsulfat und dampft schließlich das Lösungsmittel
ab. Der Rückstand (22g) wird im Wasserstrahlvakuum destilliert; Kp" = 194 bis i96°,
[a], = + 86° (in Chloroform). Man gewinnt 18 g Norabieten (XI). Die Ausbeute, berechnet
auf das Säurechlorid bzw. auf die Tetrahydroabietinsäure (X), beträgt 8o 0/0.
-
Die Überführung von Norabieten (XI) in die Ketocarbonsäure (XII) erfolgt
nach den Vorschriften a) oder b) a) 4 g Norabieten (XI) werden in 50 ccm
Essigester gelöst und bei o° mit Ozon behandelt, bis eine Probe mit Tetranitromethan
keine gelbe Färbung mehr gibt (etwa 3 Stunden). Sodann gibt man 5 ccm Wasser, 2o
ccm Eisessig und 2,5 ccm 300/0iges Perhydrol zu und läßt 14 Stunden bei Zimmertemperatur
stehen. Man verdünnt hierauf mit Zoo ccm Äther, extrahiert zweimal mit je ioo ccm
Wasser, 100 ccm 50/0iger Natronlauge und ioo ccm Wasser. Nach dem Trocknen der Ätherlösung
mit Natriumsulfat und dem Abdampfen erhält man 4,2 g neutrale Substanz, die mit
ioo ccm 50/0iger methanolischer Kalilauge 2 Stunden gekocht wird. Nach dem Erkalten
und Ansäuern mit verdünnter Schwefelsäure wird mit Zoo ccm Äther extrahiert und
die Ätherlösung nacheinander je dreimal mit ioo ccm Wasser, 100 ccm 50/0iger Natronlauge
und ioo ccm Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen des Äthers mit Natriumsulfat und
Abdampfen erhält man 3,3 g rohes Fünfringketon (XIV) mit einem Ultraviolettmaximum
bei 256 mu (a = 67oo). Das Produkt wird zur Reinigung in 5o ccm Petroläther gelöst
und durch eine Säule aus ioo g Aluminiumoxyd filtriert. Man wäscht mit iooo ccm
Petroläther nach und erhält aus der Petrolätherlösung nach dem Abdampfen 2,8 g Substanz,
die mit Girard-Reagens T in ketonische und nichtketonische Anteile getrennt wird.
Die Ausbeute an Fünfringketon (XIV), bezogen auf Norabieten (XI), beträgt 40 0/0.
Das schwach gelbliche Öl zeigt im Ultraviolett ein Maximum bei 256 mu (e
= ii ooo). Sein 2, 4-Dinitrophenylhydrazon bildet rote Nadeln vom Schmelzpunkt
129 bis 13o°; Ultraviolettmaximum 391 mu (E = 25 6oo).
-
17,7 g Fünfringketon (XIV) werden in 50 ccm Essigester und
50 ccm Eisessig gelöst und bei o° mit Ozon behandelt, bis eine Probe im Ultraviolett
bei 256 mß kein Maximum mehr zeigt. Sodann gibt man io ccm Wasser und 10 ccm 300/0iges
Perhydrol zu und läßt 14 Stunden bei 2o° stehen. Die Lösung wird ebenso aufgearbeitet,
wie es bei der Ozonisierung des Norabietens (XI) beschrieben ist. Aus dem Natronlaugeauszug
erhält man nach dem Ansäuern mit verdünnter Schwefelsäure und Extraktion mit Äther
ii g der Ketocarbonsäure (XII). Der Neutralteil (7>7 g) wird in 140 ccm Eisessig
und 2o ccm Wasser gelöst, mit 4 g Perjodsäure versetzt und 3 Stunden bei 2o° stehengelassen.
Nach Zugabe von Zoo ccm Äther werden die gebildeten Säuren zweimal mit ioo ccm verdünnter
Natronlauge extrahiert und durch Ansäuern und Extraktion mit Äther abgetrennt (3,o
g). Der neutrale Anteil wird darauf mit 100 ccm 50/0iger methanolischer Kalilauge
2 Stunden gekocht. Nach Zugabe von Zoo rcm Äther und Wasser werden die Säuren wieder
mit zweimal ioo ccm verdünnter Natronlauge extrahiert und durch Ansäuern und Extraktion
mit Äther aus dem Laugeauszug gewonnen (i,1 g). Die Ausbeute an Ketocarbonsäure
(XII), berechnet auf das Fünfringketon (XIV), beträgt 8o°/0. Die Ketocarbonsäure
bildet ein bei i21 bis 123° schmelzendes Benzylthiuroniumsalz.
-
b) 41 g Norabieten (XI) werden mit 22 g Selendioxyd und
750 ccm Dioxan 5 Stunden bei 50° gerührt. Das Dioxan wird im Vakuum weitgehend
abgedampft. Man gibt Äther und Wasser zu und wäscht den Äther mit verdünnter Natronlauge
und Wasser. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels erhält man 47,5 g rotes Öl. Man
trennt mit Girard-Reagens T in ketonische und nichtketonische Anteile. Die gewonnenen
16,6 g Keton werden an izoo g Aluminiumoxyd chromatographiert, wobei mit Petroläther
11,4 g Alkylketon (XV) eluiert werden. Die Ausbeute, bezogen auf Norabieten (XI),
beträgt 28 0/0; Ultraviolettmaximum 251 mu (s = 14 000). Das 2, 4-Dinitrophenylhydrazon
bildet rote Tafeln vom Schmelzpunkt 18o bis 181°; Ultraviolettmaximum 397 mu
(e ° 30 400).
-
8,4 g Alkylketon (XV) werden, wie oben beim Abbau des Fünfringketons
(XIV) beschrieben, mit Ozon behandelt. Man erhält die Ketocarbonsäure (XII) in 850/0iger
Ausbeute, bezogen auf das Alkylketon (XV).
-
ii g Ketocarbonsäure (XII) werden mit i,i g p-Toluolsulfonsäure in
300 ccm Xylol 5 Stunden gekocht unter langsamem Abdestillieren des gebildeten
Wassers. Nach dem Abkühlen wird mit kalter Sololösung dreimal ausgewaschen und das
Lösungsmittel abgedampft. Man erhält 7,19 Enollakton (XIII). Die aus dem
Sodaauszug durch Ansäuern mit verdünnter Schwefelsäure und Extraktion mit Äther
zurückgewonnene Ketocarbonsäure wird erneut umgesetzt und liefert noch 2 g Enollakton
(XIII). Die Ausbeute, bezogen auf Ketocarbonsäure (XII), beträgt 80 010.
-
Die gleiche Ausbeute an Enollakton (XIII) erhält man auch nach der
folgenden Vorschrift: 3 g Ketocarbonsäure (XII) werden mit 37 ccm Acetanhydrid und
15 ccm Acetylchlorid 42 Stunden in einer Stickstoffatmosphäre gekocht. Darauf wird
im Vakuum
zur Trockne verdampft und, wie oben beschrieben, aufgearbeitet.
Man erhält ein dunkel gefärbtes Produkt, das nach Reinigung mit Kohle 2,4 g Enollakton
(XIII) liefert.
-
Aus dem Enollakton (XIII) gewinnt man das ungesättigte Ringketon (I)
bzw. (II) nach den Verfahren c) oder d): c) 8 g Enollakton (XIII) werden in
50 ccm absolutem Toluol gelöst und zu einer Grignard-Lösung aus
850 mg Magnesium und 5 g Methyljodid in 2o ccm absolutem Äther bei o° unter
Rühren rasch gegeben. Es wird noch 3 Stunden bei Zimmertemperatur und 3 Stunden
bei 45° gerührt. Nach der üblichen Aufarbeitung wird mit 300 ccm 5°/oiger
methanolischer Kalilauge 2 Stunden gekocht und in neutrale und saure Anteile getrennt.
Man erhält 5 g ungesättigtes Ringketon (I) mit einem Ultraviolettmaximum von 242
mu (£ - 13 300) und 3 g Ketocarbonsäure (XII), die erneut umgesetzt werden. Das
ungesättigte Ringketon (I) kann durch Chromatographieren und Behandlung mit Girard-Reagens
gereinigt werden. Die gereinigte Verbindung zeigt ein Ultraviolettmaximum bei 242
mu (a = 138oo). Sein 2, 4-Dinitrophenylhydrazon bildet rote Nadeln vom Schmelzpunkt
150 bis r51°; Ultraviolettmaximum 393 mu (s = 30000). Die Ausbeute an ungesättigtem
Ringketon (I) bzw. (1I), berechnet auf das Enollakton (XIII), beträgt 8o °/o.
-
d) 1,6 g Enollakton (XIII) werden mit 300 mg N atriumhydrid,
i, i ccm Phenylacetat und 7 ccm Benzol bei 2o° unter Stickstoff 42 Stunden gerührt.
Sodann gibt man Äther und verdünnte Salzsäure zu und wäscht die Ätherlösung wiederholt
mit Wasser. Der nach dem Trocknen und Abdampfen des Äthers erhaltene Rückstand von
Aceto-enollakton (XVII) wird im Hochvakuum bei 8o° getrocknet (2,1 g). Man löst
hierauf in 50 ccm Eisessig und 6 ccm konzentrierter Salzsäure und kocht 40
Stunden unter Stickstoff. Nach Zugabe von Wasser und Äther wird die Ätherlösung
mit Wasser und verdünnter Natronlauge gewaschen. Man erhält nach dem Trocknen und
Abdampfen des Äthers o,8 g ungesättigtes Ringketon (I). Die Ausbeute, berechnet
auf das Enollakton (XIII), beträgt 5o0/,.