DE889296C

DE889296C - Process for the production of unsaturated ring ketones

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Publication number: DE889296C
Application number: DEH9683A
Authority: DE
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1950-11-21
Filing date: 1951-09-09
Publication date: 1953-09-10

Description

Verfahren zur Herstellung von ungesättigten Ringketonen Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung ungesättigter Ringketone.Process for the preparation of unsaturated ring ketones The invention relates to a process for the production of unsaturated ring ketones.

Die erfindungsgemäßen ungesättigten Ringketone lassen sich durch folgende allgemeine Formel darstellen In dieser Formel kann der Ring C vollständig gesättigt sein oder benzolähnliche Struktur besitzen, d. h. aromatisch sein. n = Null, wenn der Ring C aromatisch ist, und Null oder z, wenn der Ring C gesättigt ist; R1 = Wasserstoff, eine Alkyl-, Oxy-, Acyloxy- oder Alkyloxygruppe; R2 = Wasserstoff oder eine Alkylgruppe, wobei R1 und R2 zusammen eine unsubstituierte oder eine vorzugsweise mit einer Oxy-, Acyloxy-, Carboxy- oder Carbalkoxygruppe substituierte Trimethylenbrücke bilden können; R3 und Rq=Wasserstoff, eine Oxy-, Acyloxy- oder Alkyloxygruppe. Gegenstand der Erfindung bilden insbesondere folgende Verbindungen: Die erfindungsgemäßen Verbindungen stimmen im räumlichen Aufbau weitgehend mit -Sterinen und Abbauprodukten von Sterinhormonen überein. Sie sollen als Heilmittel oder als Zwischenprodukte für die Herstellung von Heilmitteln verwendet werden.The unsaturated ring ketones according to the invention can be represented by the following general formula In this formula, the ring C can be completely saturated or have a benzene-like structure, ie it can be aromatic. n = zero when ring C is aromatic and zero or z when ring C is saturated; R1 = hydrogen, an alkyl, oxy, acyloxy or alkyloxy group; R2 = hydrogen or an alkyl group, where R1 and R2 together can form an unsubstituted trimethylene bridge or a trimethylene bridge which is preferably substituted by an oxy, acyloxy, carboxy or carbalkoxy group; R3 and Rq = hydrogen, an oxy, acyloxy or alkyloxy group. The invention relates in particular to the following compounds: The spatial structure of the compounds according to the invention largely corresponds to sterols and degradation products of sterol hormones. They are intended to be used as medicinal products or as intermediates in the manufacture of medicinal products.

Gemäß der Erfindung werden die neuen ungesättigten Ringketone der Formel (I) dadurch gewonnen, daß man gesättigte oder im Ring C aromatische Harzsäureverbindungen der allgemeinen Formel in üblicher Weise in entsprechende Ringolefine (XI) mit der Gruppierung R6 = eine Methyl-, Äthyl- oder Tsopropylgruppe, überführt, diese Verbindungen durch einen an sich üblichen oxydativen Abbau zu den entsprechenden Ketocarbonsäuren aufspaltet, die erhaltenen Ketocarbonsäuren mit wasserabspaltenden Mitteln, vorzugsweise sauren Charakters, wie p-Toluolsulfonsäure in Toluol oder Acetylchlorid in Acetanhydrid, behandelt, die entstehenden Enollaktone in Methylketone überführt und diese durch Einwirken von sauren oder alkalischen Kondensationsmitteln unter Wasserabspaltung cyclisiert.According to the invention, the new unsaturated ring ketones of the formula (I) are obtained by adding resin acid compounds of the general formula which are saturated or which are aromatic in the ring C in the usual way into corresponding ring olefins (XI) with the grouping R6 = a methyl, ethyl or isopropyl group, these compounds are converted to the corresponding ketocarboxylic acids by oxidative degradation which is customary per se splits, the ketocarboxylic acids obtained with dehydrating agents, preferably acidic character, such as p-toluenesulfonic acid in toluene or acetyl chloride in acetic anhydride, treated, the resulting enol lactones converted into methyl ketones and these cyclized by the action of acidic or alkaline condensing agents with elimination of water.

Die erfindungsgemäße Reaktionsfolge wird im nachstehenden Formelschema erläutert; zur Vereinfachung wird der im wesentlichen unverändert bleibende gesättigte oder aromatische Ring C mit seinen Substituenten wie oben durch eine Klammer mit dem Buchstaben C dargestellt: Gegebenenfalls vorhandene Substituenten mit Estercharakter (Acyloxygruppe, Carballkoxygruppe) können bei den Stufen, in denen alkalische oder saure Mittel zur Anwendung gelangen (z. B. (XX) --> (XIV) und (XVI) --# (I)) verseift werden; in solchen Fällen kann von neuem verestert werden. Die Verseifung kann auch als gesonderte Verfahrensstufe, z. B. vorgängig der Bildung des Enollaktons (XIII), durchgeführt werden. Bei der Überführung der Enollaktone in Methylketone können gleichzeitig auch Substituenten, wie Nitril- oder Carboxygruppen, in Methylketone umgeformt werden.The reaction sequence according to the invention is illustrated in the equation below; To simplify matters, the saturated or aromatic ring C, which remains essentially unchanged, with its substituents is represented as above by a bracket with the letter C: Any substituents with ester character (acyloxy group, carballkoxy group) which may be present can be saponified in the stages in which alkaline or acidic agents are used (e.g. (XX) -> (XIV) and (XVI) - # (I)) will; in such cases it can be re-esterified. The saponification can also be carried out as a separate process stage, e.g. B. prior to the formation of the enol lactone (XIII) are carried out. When converting the enol lactones into methyl ketones, substituents such as nitrile or carboxy groups can also be converted into methyl ketones at the same time.

Die Überführung der Harzsäureverbindung (X) in das Ringolefin (XI) kann, wie üblich, so geschehen, daß das Ausgangsprodukt mit Lithiumaluminiumhydrid (Helvetica Chimica Acta, Bd.33 [1g50], S.1730) oder nach der Methode von Bouveault und Blanc (Helvetica Chimica Acta, Bd. 5 [1922], S.581) durch Behandeln der absolut alkoholischen Lösung der als Ester vorliegenden Säure mit Natrium zum entsprechenden Alkohol der Formel reduziert und aus diesem Alkohol durch wasserentziehende Mittel, wie Phosphorpentachlorid oder Kaliumbisulfat, i Mol Wasser unter Bildung des Ringolefins (XI) abgespalten wird. Die Gruppe R5 ist bei dieser Ausführungsart eine Äthylgruppe.The conversion of the resin acid compound (X) into the ring olefin (XI) can, as usual, be done by using lithium aluminum hydride (Helvetica Chimica Acta, vol. 33 [1g50], p.1730) or by the method of Bouveault and Blanc (Helvetica Chimica Acta, vol. 5 [1922], p.581) by treating the absolutely alcoholic solution of the acid present as an ester with sodium to give the corresponding alcohol of the formula reduced and from this alcohol by dehydrating agents such as phosphorus pentachloride or potassium bisulfate, 1 mol of water is split off to form the ring olefin (XI). The group R5 is an ethyl group in this embodiment.

Eine weitere Abänderung zur Gewinnung des Ringolefins (XI) besteht darin, die Harzsäureverbindung (X) zunächst in das entsprechende Säurechlorid, z. B. mit Thionylehlorid, überzuführen, dieses Säurechlorid mit Dimethylcadmium umzusetzen und das gebildete Keton der Formel zum sekundären Alkohol zu reduzieren und aus diesem Wasser abzuspalten, wobei sich unter gleichzeitiger Retropinakolinumlagerung das Ringolefin (XI), mit einer Isopropylgruppe als R5-Substituent, bildet.Another modification for obtaining the ring olefin (XI) is to first convert the resin acid compound (X) into the corresponding acid chloride, e.g. B. with thionyl chloride, to convert this acid chloride with dimethylcadmium and the ketone formed of the formula to the secondary alcohol and split off from this water, whereby the ring olefin (XI), with an isopropyl group as R5 substituent, is formed with simultaneous retropinacoline rearrangement.

Ein besonders vorteilhafter Weg zum Ringolefin (XI) ist dadurch gekennzeichnet, daß man die Harzsäureverbindung (X) durch Behandeln mit Thionylchlorid, zweckmäßig in einem inerten Lösungsmittel, wie Benzol, in das entsprechende Säurechlorid überführt und dieses mit einer tertiären organischen Base, beispielsweise Chinolin, auf Zoo bis a70° erhitzt. Das Säurechlorid kann auch durch Schütteln in wäßrigem Aceton mit Natriumazid bei o bis xo° in das Säureazid übergeführt werden. Das Säureazid liefert beim Abbau nach Curtius (Organic Reactions, Bd.III, New York 1946, S.327) die entsprechende Aminoverbindung, die durch Diazotieren und Verkochen das gleiche Ringolefin (XI) liefert, in dem RS stets eine Methylgruppe darstellt.A particularly advantageous route to the ring olefin (XI) is characterized by that the resin acid compound (X) by treating with thionyl chloride, expedient converted into the corresponding acid chloride in an inert solvent such as benzene and this with a tertiary organic base such as quinoline on Zoo heated to a70 °. The acid chloride can also be obtained by shaking in aqueous acetone be converted into the acid azide with sodium azide at 0 to xo °. The acid azide supplies with the dismantling according to Curtius (Organic Reactions, Vol. III, New York 1946, p.327) the corresponding amino compound, which is the same by diazotizing and boiling Ring olefin (XI) supplies, in which RS always represents a methyl group.

Zur Umwandlung des Ringolefins (XI) in die Ketocarbonsäure (XII) kann man -so vorgehen, daß man die Ringolefinverbindung zwecks Aufsprengung der Doppelbindung im Ring A mit einem Oxydationsmittel, beispielsweise Ozon, behandelt, das entstandene Diketon der Formel mit sauren oder alkalischen Kondensationsmitteln zum Fünfringketon der Formel (XIV) cyclisiert und dieses durch erneute Einwirkung eines Oxydationsmittels, wie Ozon, zur Ketocarbonsäure (XII) aufspaltet.To convert the ring olefin (XI) into the ketocarboxylic acid (XII) one can proceed in such a way that the ring olefin compound is treated with an oxidizing agent, for example ozone, the resulting diketone of the formula in order to break the double bond in ring A cyclized with acidic or alkaline condensing agents to give the five-membered ring ketone of the formula (XIV) and this is split up by renewed action of an oxidizing agent, such as ozone, to give the ketocarboxylic acid (XII).

Man kann auch so verfahren, daß man die Olefinverbindung (XI) zwecks Oxydation der Methylengruppe in Nachbarstellung zur Doppelbindung in nicht sauren organischen Lösungsmitteln, wie Dioxan, Alkohol oder Pyridin, mit Selendioxyd behandelt und auf das gebildete a, ß-ungesättigte Alkylketon der Formel (XV) zur Aufsprengung der Doppelbindung im Ring A ein Oxydationsmittel, wie Ozon, einwirken läßt, wobei die Ketocarbonsäure (XII) erhalten wird.You can also proceed so that the olefin compound (XI) for the purpose Oxidation of the methylene group adjacent to the double bond in non-acidic ones organic solvents such as dioxane, alcohol or pyridine, treated with selenium dioxide and on the α, β-unsaturated alkyl ketone of the formula (XV) formed to explode the double bond in ring A allows an oxidizing agent, such as ozone, to act, whereby the ketocarboxylic acid (XII) is obtained.

Die Ketocarbonsäure (XII) wird durch Behandeln mit wasserentziehenden Mitteln, beispielsweise durch Kochen mit p-Toluolsulfonsäure in Toluol oder Xylol, in das Enollakton (XIII) übergeführt. Dieses kann mit einem Methylmagnesiumhalogenid oder Methyllithium umgesetzt, das gebildete Kondensationsprodukt hydrolysiert und das entstandene Methylketon der Formel (XVI) durch Einwirken von alkalischen oder sauren Mitteln zum ungesättigten Ringketon (I) cyclisiert werden.The ketocarboxylic acid (XII) is treated with dehydrating agents Agents, for example by boiling with p-toluenesulfonic acid in toluene or xylene, converted into the enollactone (XIII). This can be done with a methyl magnesium halide or methyllithium reacted, hydrolyzed the condensation product formed and the resulting methyl ketone of formula (XVI) by the action of alkaline or acidic agents are cyclized to the unsaturated ring ketone (I).

Eine Abänderung zur Gewinnung des ungesättigten Ringketons (I) besteht darin, daß man auf das Enollakton (XIII) Natriumhydrid und Phenylacetat einwirken läßt und das entstehende Aceto-enollakton der Formel (XVII) in Eisessiglösung mit konzentrierter Salzsäure oder mit Kalilauge in Alkohol erwärmt, wobei die gleiche Ringschlußreaktion unter Wasser-und Kohlendioxydabspaltung eintritt.There is a modification to obtain the unsaturated ring ketone (I) by acting on the enol lactone (XIII) sodium hydride and phenyl acetate leaves and the resulting aceto-enol lactone of the formula (XVII) in glacial acetic acid solution concentrated hydrochloric acid or heated with potassium hydroxide in alcohol, being the same Ring closure reaction occurs with elimination of water and carbon dioxide.

Eine besonders vorteilhafte Ausführungsform der Erfindung ist dadurch gekennzeichnet, daß man die gesättigten oder im Ring C aromatischen Harzsäureverbindungen mit Thionylehlorid in Benzol unter Rückfiuß kocht, das erhaltene Säurechlorid mit Chinolin auf etwa 25o° erhitzt, das gebildete Ringolefin mit Essigester bei o° ozonisiert und anschließend mit alkoholischer Kalilauge cyclisiert, das entstandene Fünfringketon in einer Mischung von Essigester und Eisessig bei o° ozonisiert, die erhaltene Ketocarbonsäure mit p-Toluolsulfonsäure in Toluol kocht, das ;;ebildete Enollakton nach Grignard mit Methylmagnesiumjodid kondensiert, das erhaltene Kondensationsprodukt hydrolysiert und anschließend mit alkoholischer Kalilauge zum ungesättigten Ringketon cyclisiert.A particularly advantageous embodiment of the invention is thereby characterized in that the saturated or aromatic resin acid compounds in ring C boils under reflux with thionyl chloride in benzene, the acid chloride obtained with Quinoline heated to about 25o °, the ring olefin formed is ozonated with ethyl acetate at 0 ° and then cyclized with alcoholic potassium hydroxide solution, the resulting Five-membered ketone ozonated in a mixture of ethyl acetate and glacial acetic acid at 0 °, the ketocarboxylic acid obtained boils with p-toluenesulfonic acid in toluene, the ;; e formed enol lactone according to Grignard condensed with methyl magnesium iodide, hydrolyzed the condensation product obtained and then cyclized with alcoholic potassium hydroxide to form the unsaturated ring ketone.

Die als Ausgangsmaterialien für das erfindungsgemäße Verfahren verwendbaren Verbindungen sind Harzsäuren oder Abkömmlinge von Harzsäuren. Die für die Herstellung des Ringketons (II) benötigte Tetrahydroabietinsäure entsteht beispielsweise durch Hydrierung von Abietinsäure mit Raneynickel (Bulletin de la Societe Chimique de France, Bd. 11 [194q.], S. 526). Die für die Herstellung des Ringketons (III) verwendete Acetylpodocarpsäure gewinnt man durch Acetylieren von Podocarpsäure (Journal of the Chemical Society London, 1938, S. loog).The compounds which can be used as starting materials for the process according to the invention are resin acids or derivatives of resin acids. The tetrahydroabietic acid required for the production of the ring ketone (II) arises, for example, by hydrogenation of abietic acid with Raney nickel (Bulletin de la Societe Chimique de France, Vol. 11 [194q.], p. 526). The acetylpodocarpic acid used for the production of the ring ketone (III) obtained by acetylating podocarpic acid (Journal of the Chemical Society London, 1938, p. loog).

Die tricyclischen Acetylverbindungen die zur Darstellung der Ringketone (IV) und (V) dienen, können beispielsweise aus dem tricyclischen Ketoester C"H2603 vom Schmelzpunkt 117° gewonnen werden, der bei der Ozonisation und Cyclisierung des Agathendisäuredimethylesters entsteht (Helvetica Chimica Acta, Bd. 24 [19q.1], S. 23o).The tricyclic acetyl compounds which are used to prepare the ring ketones (IV) and (V) can be obtained, for example, from the tricyclic keto ester C "H2603 with a melting point of 117 °, which is formed during the ozonization and cyclization of the agathenedioic acid dimethyl ester (Helvetica Chimica Acta, Vol. 24 [19q. 1], p. 23o).

Die tetracyclischen Verbindungen sind die Ausgangssubstanzen zur Synthese der Ringketone (VI) und (VII). Sie werden aus den Verbindungen (XXIII) und (XXIV) bzw. den entsprechenden Ketoverbindungen dargestellt durch Aufbau des Fünfringes nach B achmann (Journal of the American Chemical Society, Bd. 61 [193g], S. 97q), Reduktion der gebildeten Ketogruppe und nachfolgender Acetylierung.The tetracyclic compounds are the starting substances for the synthesis of the ring ketones (VI) and (VII). They are prepared from compounds (XXIII) and (XXIV) or the corresponding keto compounds by building up the five-membered ring according to Bachmann (Journal of the American Chemical Society, Vol. 61 [193g], p. 97q), reducing the keto group formed and subsequent acetylation.

Die Verbindungen die zum Aufbau der Ringketone (VIII) und (IX) dienen, entstehen durch Verseifung der Verbindungen (XXV) und (XXVI) und Umformung der gebildeten Hydroxylgruppe über das Bromid zum Nitril bzw. zur Carbalkoxygruppe.The connections which are used to build up the ring ketones (VIII) and (IX) are produced by saponification of the compounds (XXV) and (XXVI) and transformation of the hydroxyl group formed via the bromide to form the nitrile or carbalkoxy group.

Beispiel ioo g Tetrahydroabietinsäure (X) bzw. (XXI) vom Schmelzpunkt 155 bis i57°, [u], = + ig° (in Alkohol), werden mit ioo ccm Benzol und ioo ccm Thionylchlorid 21/2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Man dampft hierauf das überschüssige Thionylchlorid und das Benzol am Vakuum ab und erhält io8 g rohes Säurechlorid, das beim Erkalten kristallisiert. Ausbeute: quantitativ.Example 100 g of tetrahydroabietic acid (X) or (XXI) with a melting point of 155 to 157 °, [u], = + ig ° (in alcohol) are refluxed with 100 cc of benzene and 100 cc of thionyl chloride for 21/2 hours. The excess thionyl chloride and the benzene are then evaporated off in vacuo and 10 8 g of crude acid chloride are obtained, which crystallize on cooling. Yield: quantitative.

z7,5 g rohes Säurechlorid der Tetrahydroabietinsäure werden mit 15 g Chinolin i1/2 Stunden unter Rühren auf 2g5° erhitzt. Nach dem Abkühlen gibt man 500 ccm Petroläther und 500 ccm Wasser zu, filtriert vom Unlöslichen ab, wäscht die Petrolätherschicht zweimal mit je ioo ccm io0/0iger Salzsäure und dreimal mit Wasser aus, trocknet über Natriumsulfat und dampft schließlich das Lösungsmittel ab. Der Rückstand (22g) wird im Wasserstrahlvakuum destilliert; Kp" = 194 bis i96°, [a], = + 86° (in Chloroform). Man gewinnt 18 g Norabieten (XI). Die Ausbeute, berechnet auf das Säurechlorid bzw. auf die Tetrahydroabietinsäure (X), beträgt 8o 0/0.7.5 g of crude acid chloride of tetrahydroabietic acid are heated to 2g5 ° with 15 g of quinoline for 1/2 hours while stirring. After cooling, 500 cc of petroleum ether and 500 cc of water are added, the insolubles are filtered off, the petroleum ether layer is washed twice with 100 cc. The residue (22g) is distilled in a water jet vacuum; Kp "= 194 to 196 °, [a], = + 86 ° (in chloroform). 18 g of norabietic (XI) are obtained. The yield, calculated on the acid chloride or on the tetrahydroabietic acid (X), is 80% 0.

Die Überführung von Norabieten (XI) in die Ketocarbonsäure (XII) erfolgt nach den Vorschriften a) oder b) a) 4 g Norabieten (XI) werden in 50 ccm Essigester gelöst und bei o° mit Ozon behandelt, bis eine Probe mit Tetranitromethan keine gelbe Färbung mehr gibt (etwa 3 Stunden). Sodann gibt man 5 ccm Wasser, 2o ccm Eisessig und 2,5 ccm 300/0iges Perhydrol zu und läßt 14 Stunden bei Zimmertemperatur stehen. Man verdünnt hierauf mit Zoo ccm Äther, extrahiert zweimal mit je ioo ccm Wasser, 100 ccm 50/0iger Natronlauge und ioo ccm Wasser. Nach dem Trocknen der Ätherlösung mit Natriumsulfat und dem Abdampfen erhält man 4,2 g neutrale Substanz, die mit ioo ccm 50/0iger methanolischer Kalilauge 2 Stunden gekocht wird. Nach dem Erkalten und Ansäuern mit verdünnter Schwefelsäure wird mit Zoo ccm Äther extrahiert und die Ätherlösung nacheinander je dreimal mit ioo ccm Wasser, 100 ccm 50/0iger Natronlauge und ioo ccm Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen des Äthers mit Natriumsulfat und Abdampfen erhält man 3,3 g rohes Fünfringketon (XIV) mit einem Ultraviolettmaximum bei 256 mu (a = 67oo). Das Produkt wird zur Reinigung in 5o ccm Petroläther gelöst und durch eine Säule aus ioo g Aluminiumoxyd filtriert. Man wäscht mit iooo ccm Petroläther nach und erhält aus der Petrolätherlösung nach dem Abdampfen 2,8 g Substanz, die mit Girard-Reagens T in ketonische und nichtketonische Anteile getrennt wird. Die Ausbeute an Fünfringketon (XIV), bezogen auf Norabieten (XI), beträgt 40 0/0. Das schwach gelbliche Öl zeigt im Ultraviolett ein Maximum bei 256 mu (e = ii ooo). Sein 2, 4-Dinitrophenylhydrazon bildet rote Nadeln vom Schmelzpunkt 129 bis 13o°; Ultraviolettmaximum 391 mu (E = 25 6oo).The conversion of Norabieten (XI) into the ketocarboxylic acid (XII) takes place according to the instructions a) or b) a) 4 g of Norabieten (XI) are dissolved in 50 cc of ethyl acetate and treated with ozone at 0 ° until a sample with tetranitromethane does not show any more yellow color (about 3 hours). Then 5 cc of water, 20 cc of glacial acetic acid and 2.5 cc of 300/0 perhydrol are added and the mixture is left to stand for 14 hours at room temperature. It is then diluted with zoo cc of ether, extracted twice with 100 cc of water, 100 cc of 50/0 sodium hydroxide solution and 100 cc of water each time. After drying the ethereal solution with sodium sulfate and evaporation, 4.2 g of neutral substance are obtained, which are boiled for 2 hours with 100 cc of 50/0 methanolic potassium hydroxide solution. After cooling and acidification with dilute sulfuric acid, it is extracted with zoo cc of ether and the ether solution is washed three times with 100 cc of water, 100 cc of 50% sodium hydroxide solution and 100 cc of water. After drying the ether with sodium sulfate and evaporation, 3.3 g of crude five-membered ring ketone (XIV) with an ultraviolet maximum at 256 μ (a = 67oo) are obtained. For purification, the product is dissolved in 50 cc of petroleum ether and filtered through a column of 100 g of aluminum oxide. It is rewashed with 100 cc of petroleum ether and 2.8 g of substance are obtained from the petroleum ether solution after evaporation, which is separated into ketonic and non-ketonic components with Girard reagent T. The yield of five-membered ring ketone (XIV), based on norabieten (XI), is 40%. The pale yellowish oil shows a maximum in the ultraviolet at 256 μ (e = 2,000). Its 2,4-dinitrophenylhydrazone forms red needles with a melting point of 129 to 130 °; Ultraviolet maximum 391 mu (E = 25,6oo).

17,7 g Fünfringketon (XIV) werden in 50 ccm Essigester und 50 ccm Eisessig gelöst und bei o° mit Ozon behandelt, bis eine Probe im Ultraviolett bei 256 mß kein Maximum mehr zeigt. Sodann gibt man io ccm Wasser und 10 ccm 300/0iges Perhydrol zu und läßt 14 Stunden bei 2o° stehen. Die Lösung wird ebenso aufgearbeitet, wie es bei der Ozonisierung des Norabietens (XI) beschrieben ist. Aus dem Natronlaugeauszug erhält man nach dem Ansäuern mit verdünnter Schwefelsäure und Extraktion mit Äther ii g der Ketocarbonsäure (XII). Der Neutralteil (7>7 g) wird in 140 ccm Eisessig und 2o ccm Wasser gelöst, mit 4 g Perjodsäure versetzt und 3 Stunden bei 2o° stehengelassen. Nach Zugabe von Zoo ccm Äther werden die gebildeten Säuren zweimal mit ioo ccm verdünnter Natronlauge extrahiert und durch Ansäuern und Extraktion mit Äther abgetrennt (3,o g). Der neutrale Anteil wird darauf mit 100 ccm 50/0iger methanolischer Kalilauge 2 Stunden gekocht. Nach Zugabe von Zoo rcm Äther und Wasser werden die Säuren wieder mit zweimal ioo ccm verdünnter Natronlauge extrahiert und durch Ansäuern und Extraktion mit Äther aus dem Laugeauszug gewonnen (i,1 g). Die Ausbeute an Ketocarbonsäure (XII), berechnet auf das Fünfringketon (XIV), beträgt 8o°/0. Die Ketocarbonsäure bildet ein bei i21 bis 123° schmelzendes Benzylthiuroniumsalz.17.7 g of five-ring ketone (XIV) are dissolved in 50 cc of ethyl acetate and 50 cc of glacial acetic acid and treated with ozone at 0 ° until a sample in the ultraviolet no longer shows a maximum at 256 µm. 10 cc of water and 10 cc of 300/0 perhydrol are then added and the mixture is left to stand at 20 ° for 14 hours. The solution is worked up in the same way as described for the ozonization of norabietene (XI). After acidification with dilute sulfuric acid and extraction with ether, ii g of the ketocarboxylic acid (XII) are obtained from the sodium hydroxide extract. The neutral part (7> 7 g) is dissolved in 140 cc of glacial acetic acid and 20 cc of water, 4 g of periodic acid are added and the mixture is left to stand for 3 hours at 20 °. After adding zoo cc of ether, the acids formed are extracted twice with 100 cc of dilute sodium hydroxide solution and separated off by acidification and extraction with ether (3.0 g). The neutral portion is then boiled with 100 cc of 50/0 methanolic potassium hydroxide solution for 2 hours. After adding zoo rcm of ether and water, the acids are extracted again with twice 100 ccm of diluted sodium hydroxide solution and obtained from the lye extract by acidification and extraction with ether (i, 1 g). The yield of ketocarboxylic acid (XII), calculated on the five-membered ring ketone (XIV), is 80%. The ketocarboxylic acid forms a benzylthiuronium salt which melts at 21 ° to 123 °.

b) 41 g Norabieten (XI) werden mit 22 g Selendioxyd und 750 ccm Dioxan 5 Stunden bei 50° gerührt. Das Dioxan wird im Vakuum weitgehend abgedampft. Man gibt Äther und Wasser zu und wäscht den Äther mit verdünnter Natronlauge und Wasser. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels erhält man 47,5 g rotes Öl. Man trennt mit Girard-Reagens T in ketonische und nichtketonische Anteile. Die gewonnenen 16,6 g Keton werden an izoo g Aluminiumoxyd chromatographiert, wobei mit Petroläther 11,4 g Alkylketon (XV) eluiert werden. Die Ausbeute, bezogen auf Norabieten (XI), beträgt 28 0/0; Ultraviolettmaximum 251 mu (s = 14 000). Das 2, 4-Dinitrophenylhydrazon bildet rote Tafeln vom Schmelzpunkt 18o bis 181°; Ultraviolettmaximum 397 mu (e ° 30 400).b) 41 g of Norabieten (XI) are stirred with 22 g of selenium dioxide and 750 ccm of dioxane for 5 hours at 50 °. Most of the dioxane is evaporated off in vacuo. Ether and water are added and the ether is washed with dilute sodium hydroxide solution and water. After evaporation of the solvent, 47.5 g of red oil are obtained. It is separated into ketonic and non-ketonic components with Girard reagent T. The 16.6 g of ketone obtained are chromatographed on izoo g of aluminum oxide, 11.4 g of alkyl ketone (XV) being eluted with petroleum ether. The yield, based on norabieten (XI), is 28%; Ultraviolet maximum 251 mu (s = 14,000). The 2,4-dinitrophenylhydrazone forms red panels with a melting point of 180 to 181 °; Ultraviolet maximum 397 mu (e ° 30,400).

8,4 g Alkylketon (XV) werden, wie oben beim Abbau des Fünfringketons (XIV) beschrieben, mit Ozon behandelt. Man erhält die Ketocarbonsäure (XII) in 850/0iger Ausbeute, bezogen auf das Alkylketon (XV).8.4 g of alkyl ketone (XV) are, as above for the breakdown of the five-membered ring ketone (XIV), treated with ozone. The ketocarboxylic acid (XII) is obtained in 850/0iger Yield based on the alkyl ketone (XV).

ii g Ketocarbonsäure (XII) werden mit i,i g p-Toluolsulfonsäure in 300 ccm Xylol 5 Stunden gekocht unter langsamem Abdestillieren des gebildeten Wassers. Nach dem Abkühlen wird mit kalter Sololösung dreimal ausgewaschen und das Lösungsmittel abgedampft. Man erhält 7,19 Enollakton (XIII). Die aus dem Sodaauszug durch Ansäuern mit verdünnter Schwefelsäure und Extraktion mit Äther zurückgewonnene Ketocarbonsäure wird erneut umgesetzt und liefert noch 2 g Enollakton (XIII). Die Ausbeute, bezogen auf Ketocarbonsäure (XII), beträgt 80 010.ii g of ketocarboxylic acid (XII) are boiled with i, ig p-toluenesulfonic acid in 300 cc of xylene for 5 hours while slowly distilling off the water formed. After cooling, it is washed three times with cold brine solution and the solvent is evaporated off. 7.1 9 enol lactone (XIII) are obtained. The ketocarboxylic acid recovered from the soda extract by acidification with dilute sulfuric acid and extraction with ether is reacted again and yields 2 g of enol lactone (XIII). The yield, based on ketocarboxylic acid (XII), is 80,010.

Die gleiche Ausbeute an Enollakton (XIII) erhält man auch nach der folgenden Vorschrift: 3 g Ketocarbonsäure (XII) werden mit 37 ccm Acetanhydrid und 15 ccm Acetylchlorid 42 Stunden in einer Stickstoffatmosphäre gekocht. Darauf wird im Vakuum zur Trockne verdampft und, wie oben beschrieben, aufgearbeitet. Man erhält ein dunkel gefärbtes Produkt, das nach Reinigung mit Kohle 2,4 g Enollakton (XIII) liefert.The same yield of enol lactone (XIII) is obtained after the following rule: 3 g of ketocarboxylic acid (XII) with 37 ccm of acetic anhydride and 15 cc of acetyl chloride boiled in a nitrogen atmosphere for 42 hours. On it will in a vacuum evaporated to dryness and worked up as described above. A dark-colored product is obtained which, after purification with charcoal, contains 2.4 g of enol lactone (XIII) delivers.

Aus dem Enollakton (XIII) gewinnt man das ungesättigte Ringketon (I) bzw. (II) nach den Verfahren c) oder d): c) 8 g Enollakton (XIII) werden in 50 ccm absolutem Toluol gelöst und zu einer Grignard-Lösung aus 850 mg Magnesium und 5 g Methyljodid in 2o ccm absolutem Äther bei o° unter Rühren rasch gegeben. Es wird noch 3 Stunden bei Zimmertemperatur und 3 Stunden bei 45° gerührt. Nach der üblichen Aufarbeitung wird mit 300 ccm 5°/oiger methanolischer Kalilauge 2 Stunden gekocht und in neutrale und saure Anteile getrennt. Man erhält 5 g ungesättigtes Ringketon (I) mit einem Ultraviolettmaximum von 242 mu (£ - 13 300) und 3 g Ketocarbonsäure (XII), die erneut umgesetzt werden. Das ungesättigte Ringketon (I) kann durch Chromatographieren und Behandlung mit Girard-Reagens gereinigt werden. Die gereinigte Verbindung zeigt ein Ultraviolettmaximum bei 242 mu (a = 138oo). Sein 2, 4-Dinitrophenylhydrazon bildet rote Nadeln vom Schmelzpunkt 150 bis r51°; Ultraviolettmaximum 393 mu (s = 30000). Die Ausbeute an ungesättigtem Ringketon (I) bzw. (1I), berechnet auf das Enollakton (XIII), beträgt 8o °/o.The unsaturated ring ketone (I) or (II) is obtained from the enol lactone (XIII) according to method c) or d): c) 8 g of enol lactone (XIII) are dissolved in 50 cc of absolute toluene and made into a Grignard solution 850 mg of magnesium and 5 g of methyl iodide in 2o ccm of absolute ether were quickly added at 0 ° with stirring. It is stirred for 3 hours at room temperature and 3 hours at 45 °. After the usual work-up, the mixture is boiled with 300 cc of 5% methanolic potassium hydroxide solution for 2 hours and separated into neutral and acidic components. 5 g of unsaturated ring ketone (I) with an ultraviolet maximum of 242 mu (£ - 13,300) and 3 g of keto carboxylic acid (XII) are obtained, which are reacted again. The unsaturated ring ketone (I) can be purified by chromatography and treatment with Girard's reagent. The purified compound shows an ultraviolet maximum at 242 mu (a = 138oo). Its 2,4-dinitrophenylhydrazone forms red needles with a melting point of 150 to r51 °; Ultraviolet maximum 393 mu (s = 30,000). The yield of unsaturated ring ketone (I) or (1I), calculated on the enol lactone (XIII), is 80%.

d) 1,6 g Enollakton (XIII) werden mit 300 mg N atriumhydrid, i, i ccm Phenylacetat und 7 ccm Benzol bei 2o° unter Stickstoff 42 Stunden gerührt. Sodann gibt man Äther und verdünnte Salzsäure zu und wäscht die Ätherlösung wiederholt mit Wasser. Der nach dem Trocknen und Abdampfen des Äthers erhaltene Rückstand von Aceto-enollakton (XVII) wird im Hochvakuum bei 8o° getrocknet (2,1 g). Man löst hierauf in 50 ccm Eisessig und 6 ccm konzentrierter Salzsäure und kocht 40 Stunden unter Stickstoff. Nach Zugabe von Wasser und Äther wird die Ätherlösung mit Wasser und verdünnter Natronlauge gewaschen. Man erhält nach dem Trocknen und Abdampfen des Äthers o,8 g ungesättigtes Ringketon (I). Die Ausbeute, berechnet auf das Enollakton (XIII), beträgt 5o0/,.d) 1.6 g of enol lactone (XIII) are stirred with 300 mg of sodium hydride, 1, 1 cc of phenyl acetate and 7 cc of benzene at 20 ° under nitrogen for 42 hours. Then ether and dilute hydrochloric acid are added and the ethereal solution is repeatedly washed with water. The residue of aceto-enol lactone (XVII) obtained after drying and evaporation of the ether is dried in a high vacuum at 80 ° (2.1 g). It is then dissolved in 50 cc of glacial acetic acid and 6 cc of concentrated hydrochloric acid and the mixture is boiled for 40 hours under nitrogen. After adding water and ether, the ethereal solution is washed with water and dilute sodium hydroxide solution. After drying and evaporation of the ether, 0.8 g of unsaturated ring ketone (I) are obtained. The yield, calculated on the enol lactone (XIII), is 50%.

Claims

PATENT CLAIMS: i. Process for the preparation of unsaturated ring ketones, characterized in that saturated or aromatic resin acid compounds of the general formula in ring C are used in which n = zero when ring C is aromatic and zero or i when ring C is saturated; R1 = hydrogen, an alkyl, oxy, acyloxy or alkyloxy group; R2 = hydrogen or an alkyl group, where R1 and R2 together can form an unsubstituted trimethylene bridge or a trimethylene bridge which is preferably substituted by an oxy, acyloxy, carboxy or carbalkoxy group; R3 and R4 = hydrogen, an oxy, acyloxy or alkyloxy group, in the usual way in corresponding ring olefins of the formula converted, in which R5 = a methyl, ethyl or isopropyl group, these compounds by a conventional oxidative degradation to .den corresponding ketocarboxylic acids of the general formula splits, these with dehydrating, preferably acidic agents, such as p-toluenesulfonic acid in toluene or acetyl chloride in acetic anhydride, treated, the resulting enol lactones of the formula converted into methyl ketones and these cyclized in the presence of acidic or alkaline condensing agents with elimination of water.

2. The method according to claim i, characterized in that that the resin acid compound is treated with thionyl chloride and the acid chloride formed with a tertiary organic base, such as quinoline, by heating to zoo to 27o ° converted into the corresponding ring olefin.

3. The method according to claim i, characterized in that the ring olefin is treated with an oxidizing agent, such as ozone, for the purpose of breaking the double bond in ring A, the resulting diketone of the formula with acidic or alkaline condensing agents to form the five-membered ring ketone of the formula cyclized and this splits by renewed action of an oxidizing agent, such as ozone, to the ketocarboxylic acid. q ..

Process according to Claim 1, characterized in that the ring olefin is treated with selenium dioxide in non-acidic organic solvents and the α, (-unsaturated alkyl ketone of the formula to break the double bond in ring A with an oxidizing agent such as ozone, converted into the ketocarboxylic acid.

5. The method according to claim i, characterized in that the enol lactone is reacted with methyl magnesium halide or methyl lithium, the condensation product is hydrolyzed and the resulting methyl ketone of the formula cyclized in the presence of acidic or alkaline cyclizing agents.