DE1279675B - Process for the production of 19-nor-progesterone - Google Patents
Process for the production of 19-nor-progesteroneInfo
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- DE1279675B DE1279675B DER32966A DER0032966A DE1279675B DE 1279675 B DE1279675 B DE 1279675B DE R32966 A DER32966 A DE R32966A DE R0032966 A DER0032966 A DE R0032966A DE 1279675 B DE1279675 B DE 1279675B
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Description
DEUTSCHESGERMAN
PATENTAMTPATENT OFFICE
AUSLEGESCHRIFTEDITORIAL
Int. Cl.:Int. Cl .:
Deutsche Kl.: German class:
C07cC07c
12 ο-25/05
120-25 12 ο -25/05
120-25
Nummer: 1 279 675Number: 1 279 675
Aktenzeichen: P 12 79 675.7-42 (R 32966)File number: P 12 79 675.7-42 (R 32966)
Anmeldetag: 20. Juni 1962Filing date: June 20, 1962
Auslegetag: 10. Oktober 1968Opening day: October 10, 1968
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von 19-nor-Progesteron, ausgehend von 4,5-Seco-3,5,20-trioxo-19-nor-J9-pregnen.The invention relates to a new process for the production of 19-nor-progesterone, starting from 4,5-seco-3,5,20-trioxo-19-nor-J 9 -pregnen.
Zur Herstellung von 19-nor-Progesteron sind bereits mehrere Verfahren bekannt, nämlich der 12stufige Abbau von Strophanthidin, der eine Ausbeute von 0,07°/o ergibt; ferner ein Verfahren, ausgehend von Diosgenin über 3,20-Dioxo-5&-pregnan, das in 14 Stufen eine Ausbeute von 2% liefert, sowie zwei Verfahren, die, ausgehend von Diosgenin über 3,17/S-Dihydroxy-17«-äthinyl-zl1'3'B(10)-östratrien, entweder in 21 Stufen über 3-Methoxy-17«-acetyl-17/3-acetoxy- ^i,3,6<io)_östratrjen mjt einer Ausbeute von 0,63% oder in 21 Stufen über S-Hydroxy-n-acetyl-J1·3·8*10)-östratrien mit einer Ausbeute von 0,74% zum 19-nor-Progesteron führen. Alle diese Verfahren sind auf Naturprodukte als Ausgangsmaterialien angewiesen und aus diesem Grund sowie wegen der geringen Ausbeuten technisch nicht zufriedenstellend.Several processes are already known for the production of 19-nor-progesterone, namely the 12-stage breakdown of strophanthidine, which gives a yield of 0.07%; Furthermore, a process starting from diosgenin via 3,20-dioxo-5 & -pregnane, which gives a yield of 2% in 14 steps, and two processes starting from diosgenin via 3.17 / S-dihydroxy-17 «- äthinyl-zl 1 ' 3 ' B (10) -estratriene, either in 21 steps via 3-methoxy-17 "-acetyl-17/3-acetoxy- ^ i, 3.6 <io) _ östratr j en m j te i ner yield of 0.63% or in 21 steps via S-hydroxy-n-acetyl-J lead 1 · 3 · 8 * 10) -estratriene with a yield of 0.74% for 19-nor-progesterone. All of these processes rely on natural products as starting materials and for this reason and because of the low yields are not technically satisfactory.
Das erfindungsgemäße Verfahren besteht darin, daß man die 9(10)-ständige Doppelbindung von 4,5-Seco-3,5,20-trioxo-19-nor-/l 8-pregnen durch Hydrierung in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators in alkalischem Milieu stereoselektiv zur 9«,10/S-Verbindung reduziert und das reduzierte Produkt in Gegenwart einer Säure in an sich bekannter Weise cyclisiert.The process according to the invention consists in stereoselectively pregnening the 9 (10) double bond of 4,5-seco-3,5,20-trioxo-19-nor- / l 8 -pregnen by hydrogenation in the presence of a noble metal catalyst in an alkaline medium reduced to the 9 ", 10 / S compound and the reduced product cyclized in the presence of an acid in a manner known per se.
Das Verfahren der Erfindung ermöglicht die Synthese von 19-nor-Progesteron, ausgehend von 6-Methoxytetralon, einem leicht und billig erhältlichen Vorprodukt, das über 5-Methoxy-17-hydroxy-Zl6·7·9-des-A-östratrien in die verfahrensgemäß verwendete Ausgangsverbindung II übergeführt wird. 19-nor-Progesteron wird dabei in insgesamt 20 Stufen mit einer Ausbeute von über 4% (bezogen auf 6-Methoxytetralon) erhalten, was angesichts der Tatsache, daß auf Grund verschiedener Literaturstellen (vgl. J. Chem. Soc, 1961, S. 4549, und Bull. Inst. Quim. Univ. Nac. Autonom. Mexico IV [1952], S. 125) in der letzten Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens eine Epimerisierung in 17-Stellung der 20-Ketoverbindung befürchtet werden mußte, ein überraschendes Ergebnis darstellt.The process of the invention enables the synthesis of 19-nor-progesterone, starting from 6-methoxytetralone, an easily and cheaply available precursor, which via 5-methoxy-17-hydroxy-Zl 6 · 7 · 9 -des-A-estratriene in the starting compound II used according to the process is converted. 19-nor-progesterone is obtained in a total of 20 steps with a yield of more than 4% (based on 6-methoxytetralone), which in view of the fact that on the basis of various literature references (cf. J. Chem. Soc, 1961, p. 4549, and Bull. Inst. Quim. Univ. Nac. Autonom. Mexico IV [1952], p. 125) an epimerization in the 17-position of the 20-keto compound had to be feared in the last stage of the process according to the invention, represents a surprising result .
Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren wird die Hydrierung der Ausgangsverbindung II in Gegenwart eines Katalysators durchgeführt, der aus einem Edelmetall, wie Palladium oder Platin, besteht, wobei man in alkalischem Milieu arbeitet.In the process according to the invention, the hydrogenation of the starting compound II is carried out in the presence carried out a catalyst, which consists of a noble metal such as palladium or platinum, wherein one works in an alkaline environment.
Als Cyclisierungsmittel wird eine Säure, beispielsweise Chlorwasserstoffsäure in essigsaurem Milieu, verwendet.An acid, for example hydrochloric acid in an acetic acid medium, is used as the cyclizing agent, used.
Die Ausgangsverbindung II des erfindungsgemäßen Verfahrens wird teilweise nach dem Verfahren des
Verfahren zur Herstellung von
19-nor-ProgesteronThe starting compound II of the process according to the invention is partly by the process of the process for the preparation of
19-nor-progesterone
Anmelder:
Roussel-Uclaf, ParisApplicant:
Roussel-Uclaf, Paris
Vertreter:Representative:
Dr. F. Zumstein,Dr. F. Zumstein,
Dipl.-Chem. Dr. rer. nat. E. AssmannDipl.-Chem. Dr. rer. nat. E. Assmann
und Dipl.-Chem. Dr. R. Koenigsberger,and Dipl.-Chem. Dr. R. Koenigsberger,
Patentanwälte, 8000 München 2, Bräuhausstr. 4Patent Attorneys, 8000 Munich 2, Bräuhausstr. 4th
Als Erfinder benannt:Named as inventor:
Nomime Gerard, Noisy le Sec Seine;
Bucourt Robert, Clichy S/Bois Seine-et-Oise;
Tessier Jean, Paris (Frankreich)Nomime Gerard, Noisy le Sec Seine;
Bucourt Robert, Clichy S / Bois Seine-et-Oise;
Tessier Jean, Paris (France)
Beanspruchte Priorität:Claimed priority:
Frankreich vom 28. Juni 1961 (866 332)France of June 28, 1961 (866 332)
französischen Patents 1 370 566 hergestellt. Für die im Anschluß an das Beispiel beschriebene Herstellung der Ausgangsverbindung II wird im Rahmen der vorliegenden Erfindung kein Schutz begehrt.French patent 1,370,566. For the production of the described in connection with the example Starting compound II is not sought after in the context of the present invention.
Das folgende Beispiel erläutert das erfindungsgemäße Verfahren.The following example explains the method according to the invention.
Herstellung von 19-nor-Progesteron
Stufe A: ReduktionProduction of 19-nor-progesterone
Level A: reduction
Man gibt 31,6 mg Palladium-Kohle mit 10% Palladiumhydroxyd in 25,3 ecm 95%igesÄthanolund 2,5 ecm einer 10 %igen äthanolischen Lösung von Triäthylamin. Der Katalysator wird mit Wasserstoff hydriert, dann gibt man 316 mg 4,5-Seco-3,5,20-trioxo-19-nor-Zl9-pregnen (II), gelöst in 25,3 ecm Äthanol, zu. Man hydriert bis zur Aufnahme der theoretischen Menge an Wasserstoff, filtriert und verdampft dann unter Vakuum zur Trockne.31.6 mg of palladium-carbon with 10% palladium hydroxide are added in 25.3 cm of 95% ethanol and 2.5 cm of a 10% ethanolic solution of triethylamine. The catalyst is hydrogenated with hydrogen, then 316 mg of 4,5-seco-3,5,20-trioxo-19-nor-Zl 9 -pregnen (II), dissolved in 25.3 ecm of ethanol, are added. It is hydrogenated until the theoretical amount of hydrogen is absorbed, filtered and then evaporated to dryness under vacuum.
Der Rückstand besteht aus 4,5-Seco-3,5,20-trioxo-19-nor-pregnan (III), das man so wie es ist für die nächste Stufe verwendet.The residue consists of 4,5-seco-3,5,20-trioxo-19-nor-pregnane (III) to be used as is for the next stage.
809 620/582809 620/582
3 43 4
Die Verbindung wurde in der Literatur noch nicht Das Produkt ergibt sieh in Form von weißen Nadeln,The compound has not yet been found in the literature. The product appears in the form of white needles,
beschrieben. die in Alkohol, Äther, Aceton, Benzol und Chloroformdescribed. those in alcohol, ether, acetone, benzene and chloroform
Stufe B: Cyclisierung sehr löslich und in Wasser ™Iöslich sind.Step B: Cyclization h are very soluble in water and Iöslic ™.
Man löst 323 mg ^S-Seco^^O-trioxo-W-nor-pre- 5 An*lyse: C"H™°* ~ f6f ·„ ~„A9OI 323 mg ^ S-Seco ^^ O-trioxo-W-nor-pre-5 An * l y se : C " H ™ ° * ~ f 6 f ·" ~ " A9OI
gnan (III) in 6,4 ecm Essigsäure, fügt 0,4 ecm konzen- be.redfet · · · £ ^9,66 %, H 7,86%, O 12,48 %;gnan (III) in 6.4 cc of acetic acid added, 0.4 ecm be concen-. red f et · · · £ ^ 9.66%, H 7.86%, O 12.48%;
trierte Salzsäure zu und läßt eine Nacht bei Raum- gefunden ... C 79,8 %, H 7,8%, O 12,4%.trated hydrochloric acid and left for one night at room temperature ... C 79.8%, H 7.8%, O 12.4%.
temperatur stehen. Man gießt dann in Wasser, neutrali- Das IR-Spektrum zeigt insbesondere die Banden beistand temperature. It is then poured into water, neutral. The IR spectrum shows in particular the bands in
siert durch Zugabe von Natriumbicarbonat und extra- 3603 cm"1 und 3310 cm"1, hiert dann mit Äther. Die Extrakte werden nach iosized by adding sodium bicarbonate and an extra 3603 cm " 1 and 3310 cm" 1 , then added ether. The extracts are made according to io
Waschen mit Wasser und Trocknen filtriert und dann Mute c: VeresterungWashing with water and drying, filtered and then mute c: esterification
im Vakuum zur Trockne eingedampft. Man löst 2,08 g S-Methoxy-nß-hydroxy-lVa-äthi-evaporated to dryness in vacuo. Dissolve 2.08 g of S-methoxy-nß-hydroxy-IVa-ethi-
Der Rückstand kristallisiert aus Isopropyläther. nyl-^d5'7'9-des-A-östratrien in 20 ecm Essigsäureanhy-Man erhält 166 mg (Gesamtausbeute 58 %) 19-nor- drid, fügt 1 g p-Toluolsulfonsäure zu, rührt bis zur Progesteron vom F. = 144° C, [£x]2 D 0=+1390(c=0,5%, 15 Auflösung und läßt dann 24 Stunden bei Raum-Chloroform), das mit dem in der Literatur beschrie- temperatur stehen. Man gießt in Wasser, rührt benen identisch ist. 1J2 Stunde und extrahiert mit Methylenchlorid.The residue crystallizes from isopropyl ether. nyl- ^ d 5 ' 7 ' 9 -des-A-estatriene in 20 ecm acetic acid anhy-One receives 166 mg (total yield 58%) 19-nor- dride, add 1 g p-toluenesulfonic acid, stir until progesterone of F. = 144 ° C, [£ x] 2 D 0 = + 139 0 (c = 0.5%, 15 dissolution and then left for 24 hours in room chloroform), which is the temperature described in the literature. It is poured into water, stirred benen is identical. 1 J 2 hours and extracted with methylene chloride.
Die Extrakte werden getrocknet und dann unterThe extracts are dried and then taken under
TT A „ , t. , Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand TT A ", t . , Vacuum evaporated to dryness. The residue
Herstellung der Ausgangsverbindung 20 wjrd an Magnesiumsilikat in Methylenehlorid ent-Production of the starting compound 20 is based on magnesium silicate in methylene chloride
4,5-Seco-3,5,20-tnoxo-19-nor-/l»-pregnen(II) fäfbt Durch Umkristallisieren in iSOpropyiäther er-4,5-seco-3,5,20-tnoxo-19-nor-/ l »-pregnen (II) fäfbt Recrystallization in i SO p ropy iäther ER-
Stufe A · Oxydation hält man 5-Methoxy-17(ö-acetoxy-17*-äthinyl-^l517·9-Stage A Oxidation holds 5-methoxy-17 (ö-acetoxy-17 * -äthinyl- ^ l 517 9 -
des-A-östratrien vom F. = 93,5° C, [<*]f = -54q des-A-estatria from F. = 93.5 ° C, [<*] f = -54 q
Man löst 3 g 5-Methoxy-17/8-hydroxy-Zl5'7'9-des- (c = 1,5 %, Methanol).3 g of 5-methoxy-17/8-hydroxy-Zl 5 ' 7 ' 9 -des- (c = 1.5%, methanol) are dissolved.
A-östratrienvomF. = 69°C, [α]ο°=+15 ±3°(c=l°/oj a5 Das Produkt ergibt sich in Form von weißen Kri-Methanol),
hergestellt aus 6-Methoxytetralon nach stallen, die in Alkohol löslich und in Wasser unlöslich
L. V e 11 u ζ und Mitarbeiter, Comptes rendus de sind.
l'Academie des Sciences, 250, S. 1084 (1960), in _A estatria from F. = 69 ° C, [α] ο ° = + 15 ± 3 ° (c = 1 ° / oj a 5 The product results in the form of white kri-methanol), made from 6-methoxytetralone after stallen, which is soluble in alcohol and insoluble in water are L. V e 11 u ζ and co-workers, Comptes rendus de.
l'Academie des Sciences, 250, p. 1084 (1960), in _
400 ecm Methylenchlorid, fügt 100 mg wasserfreies Analyse: C19H22O3 — 298,37; Kaliumcarbonat und 30 g Mangandioxyd zu und rührt 30 berechnet ... C 76,48%, H 7,43%; die Reaktionsmischung 56 Stunden bei Raumtempe- gefunden ...C 76,5%, H 7,4%.400 ecm methylene chloride, adds 100 mg anhydrous Analysis: C 19 H 22 O 3 - 298.37; Potassium carbonate and 30 g of manganese dioxide are added and the mixture is stirred for 30 calculated ... C 76.48%, H 7.43%; the reaction mixture found 56 hours at room temperature ... C 76.5%, H 7.4%.
ratur. Man filtriert, dampft das Filtrat unter Vakuumrature. It is filtered and the filtrate is evaporated in vacuo
zur Trockne ein und kristallisiert den Rückstand aus Stufe D: Hydratationto dryness and the residue crystallizes from stage D: hydration
Äthanol. Man erhält das 5-Methoxy-17-oxo-^B'7-9-des- „ , T, ,Ethanol. To yield the 5-methoxy-17-oxo ^ B '7-9 -des- ", t,
A-östratrien vom F. = 89°C, [«]? = +99° (e = 1%, 35 a) HerstellunS des KatalysatorsA-estatria from the F. = 89 ° C, [«]? = + 99 ° (e = 1%, 35 a) Manufacture of the catalyst
Methanol). Man gibt 200 mg sauren Kunstharzaustauscher inMethanol). 200 mg of acidic synthetic resin exchanger are added
Das Produkt ergibt sich in Form von weißen, stern- 11 wäßrige 1 η-Schwefelsäure, rührt 30 Minuten und förmigen Kristallen, die in Methyläthylketon und dekantiert. Man wäscht mit Wasser, fügt dann 3 g Äthylacetat sehr löslich und in der Hitze in Alkohol Mereuriacetat und 11 Wasser zu und rührt 10 Minuten, und Isopropyläther löslich sind. 40 Man dekantiert und wäscht mit Wasser.The product is obtained in the form of white, star-11 aqueous 1 η-sulfuric acid, stirred for 30 minutes and shaped crystals that are in methyl ethyl ketone and decanted. It is washed with water, then 3 g are added Ethyl acetate very soluble and in the heat in alcohol mereuriacetate and 11 water and stir for 10 minutes, and isopropyl ether are soluble. 40 Decant and wash with water.
Analyse: C15H18O2 = 230,30; b) HydratationAnalysis: C 15 H 18 O 2 = 230.30; b) hydration
berechnet ... C 78,23%, H 7,88%; Man gibt 5 g 5-Methoxy-17/3-acetoxy-17«-äthinyl-calculated ... C 78.23%, H 7.88%; 5 g of 5-methoxy-17/3-acetoxy-17 «-äthinyl-
gefunden ... C 78,2%, H 7,8%. ^5-7'9-des-A-östratrien und 62,5 g des wie oben be-found ... C 78.2%, H 7.8%. ^ 5-7 '9 -des-A-östratrien and 62.5 g of search as described above
45 schrieben hergestellten Katalysators in 125 ecm Ätha-45 wrote produced catalyst in 125 ecm of etha-
UV-Spektrum in Äthanol: nol und SThitzt unter Rühren 7 Stunden zum Rückfluß.UV spectrum in ethanol: nol and ST are refluxed for 7 hours with stirring.
= 279 ΐημ, EKIn =91,8; Man filtriert, fügt zum Filtrat 600 ecm Methylen- = 279 ΐημ, EKI n = 91.8; It is filtered, 600 ecm of methylene is added to the filtrate.
= 287,5 πιμ, Εϊ?η = 79,0. chlorid, entzieht das Äthanol durch mehrmaliges= 287.5 πιμ, Εϊ? η = 79.0. chloride, removes the ethanol by repeating
Waschen mit destilliertem Wasser, behandelt mit Tier^Washing with distilled water, treated with animal ^
Stufe B · Äthinylierune 5° ^°^e> filtriert und verdampft dann unter Vakuum zurStage B · Äthynylierune 5 ° ^ ° ^ e > filtered and then evaporated under vacuum to
Trockne. Der Rückstand wird aus Äthanol kristalli-Dry. The residue is crystallized from ethanol
Man gibt 30 ecm einer 0,99 n-ToluoIlösung von siert und ergibt 5-Methoxy-17/?-acetoxy-17a-acetyl-Natrium-tert-amylat in 270 ecm wasserfreies Benzol, Zi6-7-8-des-A-östratrien vom F. = 130°C, [«]!? = +40° bringt die Mischung in Stickstoffatmosphäre auf 60° C (c = 1 %> Methanol).They are 30 cc of a 0.99 n-ToluoIlösung of Siert and gives 5-methoxy-17 /? - acetoxy-17-acetyl-sodium tert-amylate in 270 cc of anhydrous benzene, Zi 6 - 7 - 8 -des-A -estratria of the temperature = 130 ° C, [«] !? = + 40 ° brings the mixture in a nitrogen atmosphere to 60 ° C (c = 1%> methanol).
und läßt dann 30 Minuten Acetylen durchperlen. Man 55 Das Produkt ergibt sich in Form von weißen Kribringt auf Raumtemperatur, fügt unter Rühren 40ccm stallen, die in Aceton und Chloroform sehr löslich, in einer benzolischen Lösung von 2,173 g in Methanol Isopropyläther und heißem Alkohol löslich und in rechtsdrehendem 5-Methoxy-17-oxo-^B'7-9-des-A-östra- Wasser unlöslich sind, trien zu und läßt die Reaktionsmisehung bei Raum- Ληοΐν<:ρ. r u η — Πή ir· temperatur 2 Stunden stehen. Man gießt dann in 60 Analyse- C19M24U4-JiO^ Wasser, neutralisiert durch Zugabe von Essigsäure, berechnet ... C7?,l? J0, H 7,65 J0; and then bubbled through acetylene for 30 minutes. The product is obtained in the form of white Kribringt to room temperature, adds 40ccm with stirring, which is very soluble in acetone and chloroform, soluble in a benzene solution of 2.173 g in methanol, isopropyl ether and hot alcohol and in dextrorotatory 5-methoxy-17 oxo ^ B '7-9 -of-A-östra- water insoluble, geometries to and leaves the Reaktionsmisehung at room Λ η οΐ ν <: ρ. ru η - Πή ir · stand temperature for 2 hours. It is then poured into 60 analytical C 19 M 24 U 4 -JiO ^ water, neutralized by adding acetic acid, calculated ... C7?, L? J 0 , H 7.65 J 0 ;
dekantiert, extrahiert die wäßrige Phase mit Äther, ver- gerunden ... C/2,2/0, H/,4/Q.decanted, the aqueous phase extracted with ether, rounded ... C / 2.2 / 0 , H /, 4 / Q.
einigt dann die organischen Phasen, trocknet und ver- , , .then unites the organic phases, dries and,,.
dampft im Vakuum zur Trockne. Der Rückstand wird btute b: Reduktionevaporates to dryness in a vacuum. The residue is btute b: reduction
aus Cyclohexan umkristallisiert und ergibt das 5-Me- 65 Man gibt unter Kühlen 0,786 g Lithium in kleinen thoxy-17/S-hydroxy-17«-äthinyl-45'7'9-des-A-östratrien Stücken in 360 ecm flüssiges Ammoniak, fügt 72 ecm vom F. =98,5°C, [a]f = -70,6Q (e = l%, Me- wasserfreien Äther und 1,141 g 5-Methoxy-17/9-acetthanol). oxy-17«-aeetyl-46'7i9-des-A-östratrien, gelöst inrecrystallized from cyclohexane and gives the 5-Me- 65 0.786 g of lithium in small thoxy-17 / S-hydroxy-17 "-äthinyl-4 5 ' 7 ' 9 -des-A-estatriene pieces in 360 ecm of liquid are added with cooling Ammonia, adds 72 ecm of the F. = 98.5 ° C, [a] f = -70.6 Q (e = 1%, Me- anhydrous ether and 1.141 g of 5-methoxy-17/9-acetthanol). oxy-17 "-aeetyl-4 6 ' 7i9 -des-A-estatriene, dissolved in
150 ecm wasserfreiem Äther, zu und hält die Reaktionsmischung unter Rühren in Stickstoffatmosphäre IV2 Stunden bei einer Temperatur von —45° C. Dann fügt man langsam 70 ecm wasserfreies Methanol zu und dann bei —45 0C im Verlauf einer Stunde 3,6 g Lithium. Man verdampft das Ammoniak, nimmt in einer Mischung von 300 ecm Wasser und 200 ecm Äther auf, wäscht mit Wasser, trocknet und verdampft unter Vakuum zur Trockne. Der Rückstand wird in 50 ecm Methanol, 12,5 ecm Chlorwasserstoffsäure und 25 ecm Wasser gelöst und 1 Stunde zum Rückfluß erhitzt. Man gießt in Wasser, extrahiert mit Methylenchlorid, verdampft unter Vakuum zur Trockne und chromatographiert den Rückstand an Silicagel. EIuieren mit Methylenchlorid, das 10% Aceton enthält, ergibt amorphes 5-Oxo-20-hydroxy-Δ9-19-nor-des-A-pregnen, [«]!? = -23,3° (c = l,3%, Methanol). Das Produkt ist sehr löslich in Aceton, Benzol und Chloroform und wenig löslich in Äther.150 cc of anhydrous ether to and maintaining the reaction mixture under stirring in nitrogen atmosphere IV 2 hours at a temperature of -45 ° C. Then slowly add 70 cc of anhydrous methanol and then at -45 0 C over one hour 3.6 g Lithium. The ammonia is evaporated, taken up in a mixture of 300 ecm of water and 200 ecm of ether, washed with water, dried and evaporated to dryness under vacuum. The residue is dissolved in 50 ecm of methanol, 12.5 ecm of hydrochloric acid and 25 ecm of water and refluxed for 1 hour. It is poured into water, extracted with methylene chloride, evaporated to dryness in vacuo and the residue is chromatographed on silica gel. Contains EIuieren with methylene chloride containing 10% acetone, gives amorphous 5-Oxo-20-hydroxy -Δ 9-19-nor-pregnene-des-A, [ «] !? = -23.3 ° (c = 1.3%, methanol). The product is very soluble in acetone, benzene and chloroform and not very soluble in ether.
UV-Spektrum in Äthanol:
ληαχ = 240 ιημ; EIS. = 557.UV spectrum in ethanol:
λ ηαχ = 240 ιημ; ICE CREAM. = 557.
Stufe F: OxydationLevel F: Oxidation
Man löst 100 mg 5-Oxo-20-hydroxy-Zl9-19-nor-des-A-pregnen in 10 ecm Essigsäure, fügt 0,25 ecm einer Lösung von 600 mg Chromtrioxyd in 5 ecm Essigsäure, die lO°/o Wasser enthält, hinzu, rührt die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur 1 Stunde, fügt dann 0,5 ecm Methanol zu und läßt 45 Minuten stehen. Man gießt in Wasser, neutralisiert durch Zugabe von Natriumbicarbonat und extrahiert mit Methylenchlorid. Die Extrakte ergeben nach Eindampfen unter Vakuum einen Rückstand, der aus dem 5,20-Dioxo- Δ 9-19-nor-des-A-pregnen besteht, das man durch Chromatographieren an Silicagel reinigt. Man erhält ein weißes Produkt vom F. = 8O0C, [oc]%° = +53° (c = 0,75 %) Methanol), das in den üblichen organischen Lösungsmitteln sehr löslich und in Wasser unlöslich ist.100 mg of 5-oxo-20-hydroxy-Zl 9 -19-nor-des-A-pregnen are dissolved in 10 ecm of acetic acid, 0.25 ecm of a solution of 600 mg of chromium trioxide in 5 ecm of acetic acid, which is 10%, is added Contains water, the reaction mixture is stirred at room temperature for 1 hour, then 0.5 ecm of methanol is added and the mixture is left to stand for 45 minutes. It is poured into water, neutralized by adding sodium bicarbonate and extracted with methylene chloride. After evaporation in vacuo, the extracts give a residue which consists of 5,20-dioxo- Δ 9 -19-nor-des-A-pregnen, which is purified by chromatography on silica gel. A white product with a mp = 8O 0 C, [oc]% ° = + 53 ° (c = 0.75%) methanol) which is insoluble very soluble in common organic solvents and in water.
Analyse: C16H22O2 = 246,34;
berechnet ... C 78,00%, H 9,00%;
gefunden ... C 77,7%, H 8,8%.Analysis: C 16 H 22 O 2 = 246.34;
calculated ... C 78.00%, H 9.00%;
found ... C 77.7%, H 8.8%.
UV-Spektrum in Äthanol:
lmax = 239 πιμ; ε = 16200.UV spectrum in ethanol:
l max = 239 πιμ; ε = 16200.
Stufe G: Bildung des EnaminsStage G: Formation of the enamine
Man gibt 2 g 5,20-Dioxo-zl 9-19-nor-des-A-pregnen in 0,74 ecm Pyrrolidin. Durch leichtes Erwärmen bewirkt man die Auflösung. Man kühlt ab und fügt 5 ecm wasserfreies Methanol zu und läßt dann die Reaktionsmischung bei einer Temperatur von —5 bis —100C 1 Stunde stehen. Man saugt das gebildete Produkt ab, wäscht mit Methanol, trocknet und erhält 5-Pyrrolidyl-20-oxo-Zl5<10i'9(11)-19-nor-des-A-pregnadien vom F. = 1420C, [oc]l° = +251° (c = 0,5%, Pyridin).2 g of 5,20-dioxo-zl 9 -19-nor-des-A-pregnen are added to 0.74 ecm of pyrrolidine. The dissolution is effected by gentle heating. The mixture is cooled and added 5 cc of anhydrous methanol and then the reaction mixture is at a temperature from -5 to -10 0 C stand for 1 hour. The product formed is filtered off with suction, washed with methanol, dried and 5-pyrrolidyl-20-oxo-Zl 5 < 10 i ' 9 ( 11 ) -19-nor-des-A-pregnadiene with a temperature of 142 ° C. is obtained, [oc] l ° = + 251 ° (c = 0.5%, pyridine).
Das Produkt ergibt sich in Form von gelben Nadeln, die in Benzol löslich und in Alkohol wenig löslich sind.The product is in the form of yellow needles that are soluble in benzene and sparingly soluble in alcohol.
Analyse: C20H29ON = 299,44;Analysis: C 20 H 29 ON = 299.44;
berechnet ... N4,68%;
gefunden ... N4,7%.calculated ... N4.68%;
found ... N4.7%.
Stufe H: 3-Chlor-4,5-seco-5,20-dioxo-19-nor-
^J 2, β-pregnadienLevel H: 3-chloro-4,5-seco-5,20-dioxo-19-nor-
^ J 2, β-pregnadiene
Man gibt 5,16 g 5-Pyrrolidyl-20-oxo-19-nor-,ds<10>·
9<n>-des-A-pregnadienvomF. = 142° C, [x]f = +251°
(c = 0,5 %) Pyridin), in Stickstoffatmosphäre in 40ccm
Dimethylformamid und fügt dann 2,88 g Kaliumjodid und 3,08 g l,3-Dichlor-2-buten zu. Die Reaktionsmischung wird bei 0° lJ/2 Stunden gerührt und dann
eine Nacht bei 00C stehengelassen. Man gießt in Wasser und extrahiert mit Äther. Die Extrakte werden
mit einer l%igen wäßrigen Lösung von Natriumbisulfit und dann mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen
und Filtrieren verdampft man unter Vakuum zur Trockne und erhält 5,850 g des Produkts, das man an
Magnesiumsilikat chromatographiert. Eluieren mit Methylenchlorid ergibt 5 g 3-Chlor-4,5-seco-5,20-dioxo-19-nor-Zl2·
9-pregnadien.
Das Produkt ergibt sich in Form eines blaßgelben5.16 g of 5-pyrrolidyl-20-oxo-19-nor-, d s < 10 > · 9 < n > -des-A-pregnadiene from F are added. = 142 ° C, [x] f = + 251 ° (c = 0.5%) pyridine), in a nitrogen atmosphere in 40ccm dimethylformamide and then adds 2.88 g of potassium iodide and 3.08 g of 3-dichloro-2-butene to. The reaction mixture is stirred for 2 hours at 0 ° l J / and then allowed to stand overnight at 0 0 C. It is poured into water and extracted with ether. The extracts are washed with a 1% strength aqueous solution of sodium bisulfite and then with water. After drying and filtering, it is evaporated to dryness in vacuo and 5.850 g of product are obtained, which is chromatographed on magnesium silicate. Eluting with methylene chloride gives 5 g of 3-chloro-4,5-seco-5,20-dioxo-19-nor-Zl 2 · 9 -pregnadiene.
The product is in the form of a pale yellow
Öls, das man so wie es ist weiterverwendet.Oil that is used as it is.
Stufe I: 4,5-Seco-3,5,20-trioxo-19-nor-zle-pregnenLevel I: 4,5-Seco-3,5,20-trioxo-19-nor-zl e -pregnen
Man löst 5 g 3-Chlor-4,5-seco-5,20-dioxo-19-nor-/)2.»„pregnadien in 5 ecm Essigsäure, gibt diese Lösung tropfenweise zu 25 ecm auf -150C gekühlte Schwefelsäure, rührt bei Raumtemperatur V2 Stunde und gießt dann in Wasser. Man fügt bis zur Neutralisierung Natriumbicarbonat zu, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht die Extrakte mit Wasser, trocknet, filtriert und verdampft im Vakuum zur Trockne. Der Rückstand wird an Silicagel chromatographiert und mit Methylenchlorid, das 4% Aceton enthält, eluiert. Man erhält 4,2 g 4,5-Seco-3,5,20-trioxo-19-nor-zl9-pregnen.Dissolve 5 g of 3-chloro-4,5-seco-5,20-dioxo-19-nor -. /) 2 »" pregnadiene in 5 cc of acetic acid, this solution is added dropwise to 25 cc of sulfuric acid cooled to -15 0 C. , stir at room temperature V for 2 hours and then pour into water. Sodium bicarbonate is added until it is neutralized, the mixture is extracted with methylene chloride, the extracts are washed with water, dried, filtered and evaporated to dryness in vacuo. The residue is chromatographed on silica gel and eluted with methylene chloride containing 4% acetone. 4.2 g of 4,5-seco-3,5,20-trioxo-19-nor-zl 9 -pregnen are obtained.
Das Produkt ergibt sich in Form eines Öls vom [oc]2 D° = +37° (c = 1%, Methanol).The product results in the form of an oil of [oc] 2 D ° = + 37 ° (c = 1%, methanol).
3535
4040
Claims (3)
Angewandte Chemie, Bd. 72 (1960), S. 728;
Journ. Am. Chem. Soc, Bd. 80 (1958), S. 6118.Comptes rendus, 250: 1084 (1960);
Angewandte Chemie, Vol. 72 (1960), p. 728;
Journ. At the. Chem. Soc, 80, 6118 (1958).
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR1279675X | 1961-06-28 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE1279675B true DE1279675B (en) | 1968-10-10 |
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ID=9678580
Family Applications (1)
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DER32966A Pending DE1279675B (en) | 1961-06-28 | 1962-06-20 | Process for the production of 19-nor-progesterone |
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-
1962
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Non-Patent Citations (1)
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