DE1203770B

DE1203770B - Process for the preparation of 3alpha-hydroxy-11-oxo-21, 21-bis (hydroxymethyl) -5beta-an or single or multiple esters thereof

Info

Publication number: DE1203770B
Application number: DER34496A
Authority: DE
Inventors: Dr-Ing Daniel Bertin
Original assignee: Roussel Uclaf SA
Current assignee: Sanofi Aventis France
Priority date: 1962-02-20
Filing date: 1963-02-19
Publication date: 1965-10-28

Description

Verfahren zur Herstellung von 3a-Hydroxy-I1-oxo-21,21-bis-(hydroxymethyl)-5ß-pregnan bzw. einfacher oder mehrfacher Ester desselben Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 3x-Hydroxy-11-oxo-21,21-bis-(hydroxymethyl)-5ß-pregnan bzw. einfacher oder mehrfacher Ester desselben mit organischen oder Mineralsäuren, also von Verbindungen der allgemeinen Formel I worin R, Wasserstoff (falls R2 ebenfalls Wasserstoff ist) oder den Acylrest einer organischen Carbonsäure mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen und R2 Wasserstoff oder den Acylrest einer organischen Carbonsäure mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen oder den Rest einer Mineralsäure bedeutet.Process for the production of 3a-hydroxy-I1-oxo-21,21-bis (hydroxymethyl) -5ß-pregnane or simple or multiple esters thereof. The invention relates to a process for the production of 3x-hydroxy-11-oxo-21, 21-bis- (hydroxymethyl) -5ß-pregnane or single or multiple esters of the same with organic or mineral acids, ie of compounds of the general formula I. where R, hydrogen (if R2 is also hydrogen) or the acyl radical of an organic carboxylic acid having 1 to 18 carbon atoms and R2 is hydrogen or the acyl radical of an organic carboxylic acid having 1 to 18 carbon atoms or the radical of a mineral acid.

Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltenen Produkte sind mit interessanten pharmakologischen Eigenschaften ausgestattet, insbesondere weisen sie eine coronardilatatorische Wirkung, eine periphere vasodilatatorische Wirkung und antispasmodische Wirkungen auf.The products obtained by the process of the invention are endowed with interesting pharmacological properties, especially wise they have a coronary dilatory effect, a peripheral vasodilatory effect and antispasmodic effects.

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I ist auf dem Reaktionsschema dargestellt. Auf diesem Schema sowie im nachfolgenden Text haben die Symbole Ac, R1, R2, R3, R4, R5 und RB die folgende Bedeutung: Ae stellt den Rest einer niederen aliphatischen Säure mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen dar; R1 und R2 haben die weiter oben angegebene Bedeutung; R3 und R4 bedeuten eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen; RS und RB bedeuten Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoff atomen, oder RS bedeutet die Phenylgruppe, wobei dann R6 Wasserstoff bedeutet.The inventive method for the preparation of the compounds of Formula I is shown on the Reaction Scheme. On this diagram as well as in the following In the text, the symbols Ac, R1, R2, R3, R4, R5 and RB have the following meanings: Ae represents the remainder of a lower aliphatic acid having 2 to 7 carbon atoms dar; R1 and R2 have the meaning given above; R3 and R4 mean one lower alkyl group having 1 to 7 carbon atoms; RS and RB mean hydrogen or a lower alkyl group having 1 to 7 carbon atoms, or RS means the Phenyl group, in which case R6 then denotes hydrogen.

Das Verfahren nach der Erfindung besteht darin, daß man in an sich bekannter Weise die laterale Kette von 3ca,20ß,21-Trihydroxy-11-oxo-5ß-pregnan mittels Perjodsäure in Gegenwart eines niederen Alkohols, wie Methanol, abbaut, die Alkoholfunktion in 3-Stellung des erhaltenen Dialkylketals von 3.x-Hydroxy-11-oxo-17ß-formyl-5ß-androstan (III) acyliert, das gebildete Dialkylketal von 3ca-Acyloxy-11-oxo-17ß-formyl-5ß-androstan (IV) in wäßrigem Aceton in Gegenwart einer Säure, beispielsweise Schwefelsäure hydrolysiert, das erhaltene 3a-Acyloxy-11-oxo-17ß-formyl-5ß-androstan (V) mit einem niederen Alkylester der Cyanessigsäure, beispielsweise Cyanessigsäureäthylester, in Gegenwart einer Mischung von Essigsäure und Piperidin als Katalysator die 20,21-ständige Doppelbindung des erhaltenen 3x-Acyloxy-11-oxo-21-carboalkoxy-21-cyano-d2°-5ß-pregnens (V1) durch katalytische Hydrierung kondensiert, reduziert, das erhaltene 3x-Acyloxy-11-oxo-21-carboalkoxy-21-cyano-5ß-pregnan (VII) mit einer Alkalibase behandelt, das gebildete 3a-Hydroxy-11-oxo-21,21-dicarboxy-5ß-pregnan (VIII) mit einem niederen aliphatischen Alkohol, wie Methanol, in Gegenwart eines wasserabspaltenden Mittels, wie Chlorwasserstoff, verestert, das erhaltene 3x-Hydroxy-11-oxo-21,21-dicarboalkoxy-5ß-pregnan (IX) der Einwirkung eines komplexen Metallhydrids, wie Lithiumaluminiumhydrid, unterwirft, das erhaltene 3a,11ß-Dihydroxy-21,21-bis-(hydroxymethyl)-5ß-pregnan (X) mittels eines funktionellen Derivats einer niederen aliphatischen Säure verestert, das gebildete 3x-Acyloxy-llß-hydroxy-21,21-bis-(acyloxymethyl)-5ß-pregnan (XI) der Oxydation mit Chromschwefelsäure unterwirft, das gebildete 3x-Acyloxy-11-oxo-21,21-bis-(acyloxymethyl)-5ß-pregnan (XII) mit einer Alkalibase verseift und so das 3x-Hydroxy-11-oxo-21,21-bis-(hydroxymethyl )-5ß-pregnan (I, R, = R2 = H) erhält, das man gegebenenfalls mit einem niederen aliphatischen Keton oder einem niederen aliphatischen oder niederen araliphatischen Aldehyd, beispielsweise mit Aceton, Methyläthylketon, Formaldehyd, Acetaldehyd oder Benzaldehyd, umsetzt, das gebildete Ketonid bzw. Acetal des 3x-Hydroxy-11-oxo-21,21-bis-(hydroxymethyl)-5ß-pregnans (XIV) mittels eines funktionellen Derivats einer organischen Carbonsäure mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen verestert, das erhaltene Ketonid bzw. Acetal des 3x-Acyloxy-11-oxo-21,21-bis-(hydroxymethyl)-5ß-pregnans (XV) sauer hydrolysiert und so das entsprechende 3x-Acyloxy-11-oxo-21,21-bis-(hydroxymethyl)-5ß-pregnan (I; R,. = Acyl, R2 = H) erhält, das man gegebenenfalls mit einem funktionellen Derivat einer organischen Carbonsäure mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen oder durch Einwirkung einer Mineralsäure zum entsprechenden 3x-Acyloxy-11-oxo-21,21-bis-(acyloxymethyl)-5ß-pregnan (I; R,. = organischer Acylrest, R2 = Rest einer organischen oder einer Mineralsäure) verestert.The method according to the invention consists in that one in itself known way the lateral chain of 3ca, 20ß, 21-trihydroxy-11-oxo-5ß-pregnane means Periodic acid in the presence of a lower alcohol, such as methanol, degrades the alcohol function in the 3-position of the dialkyl ketal obtained from 3.x-hydroxy-11-oxo-17ß-formyl-5ß-androstane (III) acylated, the dialkyl ketal formed from 3ca-acyloxy-11-oxo-17ß-formyl-5ß-androstane (IV) hydrolyzed in aqueous acetone in the presence of an acid, for example sulfuric acid, the obtained 3a-acyloxy-11-oxo-17ß-formyl-5ß-androstane (V) with a lower alkyl ester the cyanoacetic acid, for example ethyl cyanoacetate, in the presence of a Mixture of acetic acid and piperidine as a catalyst, the 20.21 double bond of the obtained 3x-acyloxy-11-oxo-21-carboalkoxy-21-cyano-d2 ° -5β-pregnens (V1) catalytic hydrogenation condensed, reduced, the 3x-acyloxy-11-oxo-21-carboalkoxy-21-cyano-5β-pregnane obtained (VII) Treated with an alkali base, the resulting 3a-hydroxy-11-oxo-21,21-dicarboxy-5ß-pregnane (VIII) with a lower aliphatic alcohol such as methanol in the presence of a dehydrating agent such as hydrogen chloride esterifies the obtained 3x-hydroxy-11-oxo-21,21-dicarboalkoxy-5β-pregnane (IX) subject to the action of a complex metal hydride such as lithium aluminum hydride, the obtained 3a, 11β-dihydroxy-21,21-bis (hydroxymethyl) -5β-pregnane (X) by means of of a functional derivative of a lower aliphatic acid esterified the formed 3x-Acyloxy-11ß-hydroxy-21,21-bis- (acyloxymethyl) -5ß-pregnane (XI) of the oxidation with Chromosulfuric acid subjects the 3x-acyloxy-11-oxo-21,21-bis (acyloxymethyl) -5ß-pregnane formed (XII) saponified with an alkali base and so the 3x-hydroxy-11-oxo-21,21-bis (hydroxymethyl ) -5ß-pregnan (I, R, = R2 = H) is obtained, which is optionally combined with a lower aliphatic Ketone or a lower aliphatic or lower araliphatic aldehyde, for example with acetone, methyl ethyl ketone, formaldehyde, acetaldehyde or benzaldehyde, reacts, the ketonide or acetal formed of 3x-hydroxy-11-oxo-21,21-bis (hydroxymethyl) -5β-pregnane (XIV) by means of a functional derivative of an organic carboxylic acid with 1 to Esterified 18 carbon atoms, the resulting ketonide or acetal of 3x-acyloxy-11-oxo-21,21-bis (hydroxymethyl) -5ß-pregnane (XV) is acid hydrolyzed and so the corresponding 3x-acyloxy-11-oxo-21,21-bis (hydroxymethyl) -5ß-pregnane (I; R,. = Acyl, R2 = H), which is optionally obtained with a functional derivative an organic carboxylic acid having 1 to 18 carbon atoms or by action a mineral acid to the corresponding 3x-acyloxy-11-oxo-21,21-bis- (acyloxymethyl) -5ß-pregnane (I; R,. = Organic acyl residue, R2 = residue of an organic or mineral acid) esterified.

Die folgenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung des erfindungsgemäßen Verfahrens. Beispiel 1 Herstellung von 3x-Hydroxy-11-oxo-21,21-bis-(hydroxymethyl)-5ß-pregnan (I; R1 = R2 = H) Stufe A. Dimethylketal von 3x-Hydroxy-11-oxo-17ß-formyl-5ß-androstan (III; R3 = CH,) Man gibt unter Stickstoff bei Raumtemperatur 4,760 g 3x,20ß,21-Trihydroxy-11-oxo-5ß-pregnan (II) in 96 ccm Methanol, fügt dann 7,2 g Perjodsäure zu und hält etwa 11/2 Stunden bei Raumtemperatur unter Stickstoff. Dann gießt man in 300 ccm Wasser und extrahiert mit Essigester. Man wäscht den organischen Extrakt mehrmals mit Wasser und teextrahiert die Waschwässer mit Essigester, vereinigt die organischen Extrakte, wäscht sie nacheinander mit einer Natriumbicarbonatlösung und dann bis zur Neutralität der Waschwässer mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und destilliert zur Trockne. Man nimmt den Rückstand in der Hitze in Äther auf, konzentriert, kühlt und saugt die gebildeten Kristalle ab. Man erhält 4,14 g der Verbindung III (R3 = CH3), die man durch Umkristallisieren aus Isopropyläther reinigen kann. F. = 155°C.The following examples serve to explain the invention in more detail Procedure. Example 1 Preparation of 3x-hydroxy-11-oxo-21,21-bis (hydroxymethyl) -5β-pregnane (I; R1 = R2 = H) Stage A. Dimethyl ketal of 3x-hydroxy-11-oxo-17ß-formyl-5ß-androstane (III; R3 = CH,) 4.760 g of 3x, 20β, 21-trihydroxy-11-oxo-5β-pregnan are added under nitrogen at room temperature (II) in 96 cc of methanol, then add 7.2 g of periodic acid and hold for about 11/2 hours at room temperature under nitrogen. It is then poured into 300 cc of water and extracted with ethyl acetate. The organic extract is washed several times with water and extracted with tea the washing water with ethyl acetate, combined the organic extracts, washes them one after the other with a sodium bicarbonate solution and then until the washing water is neutral Water, dry over magnesium sulfate and distilled to dryness. You take that Residue in the heat in ether on, concentrated, cools and sucks the formed Crystals off. 4.14 g of compound III (R3 = CH3) are obtained, which are recrystallized can clean from isopropyl ether. M.p. = 155 ° C.

Die Verbindung ist in Alkohol und Chloroform löslich, in Äther ziemlich löslich und in Wasser unlöslich.The compound is soluble in alcohol and chloroform, and fairly soluble in ether soluble and insoluble in water.

Analyse: C22H3104 = 364,51 Berechnet ... C 72,49, H 9,96, O 17,56 °/a; gefunden ... C 72,3, H 9,9, O 17,8 °/a.Analysis: C22H3104 = 364.51 Calculated ... C 72.49, H 9.96, O 17.56 ° / a; Found ... C 72.3, H 9.9, O 17.8 ° / a.

Die Verbindung wurde in der Literatur bisher noch nicht beschrieben.The compound has not yet been described in the literature.

Die Ausgangsverbindung II wurde nach dem von S a r e t t in J. Am. Chem. Soc., Bd. 71, S.1165 (1949), beschriebenen Verfahren hergestellt.The starting compound II was according to the method described by S a r e t in J. Am. Chem. Soc., Vol. 71, p. 1165 (1949).

Stufe B. 3x-Acetoxy-11-oxo-17ß-formyl-5ß-androstan (V; Ac = COCH3) Man gibt 3,86 g der Verbindung III (R3 = CH3) in 16 ccm Pyridin und 8 ccm Essigsäureanhydrid, läßt die erhaltene Lösung etwa 3 Stunden bei Raumtemperatur stehen und gießt dann unter Rühren in eine Mischung von Eis und Wasser. Man saugt den gebildeten Niederschlag ab, wäscht bis zur Neutralität der Waschwässer mit Wasser und trocknet. Man erhält 4,159 g rohes Diketalmethyl von 3x-Acetoxy-11-oxo-17ß-formyl-5ß-androstan (IV; Ac = COCH3, R3=CH3), das man ohne weitere Reinigung für die folgende Stufe verwendet.Stage B. 3x-Acetoxy-11-oxo-17ß-formyl-5ß-androstane (V; Ac = COCH3) 3.86 g of compound III (R3 = CH3) are added to 16 cc of pyridine and 8 cc of acetic anhydride, lets the resulting solution stand for about 3 hours at room temperature and then pour with stirring in a mixture of ice and water. The precipitate formed is filtered off with suction off, washes with water until the washing water is neutral and dries. You get 4.159 g of crude diketal methyl of 3x-acetoxy-11-oxo-17ß-formyl-5ß-androstane (IV; Ac = COCH3, R3 = CH3), which is used for the following stage without further purification.

Die Verbindung IV (Ac = COCH3, R3 = CH3) wurde in der Literatur bisher noch nicht beschrieben. Man gibt 4,06 g der Verbindung IV (Ac = COCH3, R3 = CH,) in 160 ccm wäßriges Aceton und 4,3 ccm n-Schwefelsäure und bringt etwa 40 Minuten zum Rückfluß. Man destilliert dann schnell 40 ccm der Flüssigkeit ab, kühlt dann, fügt unter Rühren 50 ccm Wasser zu und saugt den gebildeten Niederschlag ab, wäscht bis zur Neutralität der Waschwässer mit Wasserundtrocknet. Man erhält 3,4 g der VerbindungV (Ac = COCH3), die man durch Umkristallisieren aus Isopropyläther reinigt. F. = 149'C.The compound IV (Ac = COCH3, R3 = CH3) has been in the literature so far not yet described. 4.06 g of compound IV (Ac = COCH3, R3 = CH,) are added in 160 cc of aqueous acetone and 4.3 cc of n-sulfuric acid and takes about 40 minutes to reflux. 40 ccm of the liquid is then quickly distilled off, then cooled, adds 50 ccm of water with stirring and sucks off the precipitate that has formed, washes until the washing water is neutral with water and dry. 3.4 g of the are obtained Compound V (Ac = COCH3), which is purified by recrystallization from isopropyl ether. F. = 149'C.

Dieses Produkt ist in Aceton, Benzol und Chloroform löslich, in Alkohol und Isopropyläther wenig löslich und in Wasser unlöslich.This product is soluble in acetone, benzene and chloroform, in alcohol and isopropyl ether sparingly soluble and insoluble in water.

Analyse: CWHs204 = 360,48 Berechnet ... C 73,29, H 8,95, O 17,75 °/o; gefunden ... C 73,1, H 8,8, O 18,0 %.Analysis: CWHs204 = 360.48 Calculated ... C 73.29, H 8.95, O 17.75%; Found ... C 73.1, H 8.8, O 18.0%.

Stufe C. 3x-Acetoxy-11-oxo-21-carboäthoxy-21-cyano-4 2°-5ß-pregnen (VI; Ac = COCH3, R3 = C2H5) Man gibt 3,4 g der Verbindung V (Ac = COCH3) in ein Gemisch von 70 ccm Benzol, 3,4 ccm Essigsäure, 0,34 ccm Piperidin und 1,6 ccm Cyanessigsäureäthylester. Man bringt die Lösung unter Stickstoff 5 Stunden zum Rückfluß, gießt dann in eine Mischung von Eis und Wasser, extrahiert die ölige Schicht mit Methylenchlorid, wäscht den Extrakt nacheinander mit einer Natriumbicarbonatlösung und bis zur Neutralität der Waschwässer mit Wasser, trocknet mit Magnesiumsulfat, behandelt mit Tierkohle, filtriert, konzentriert im Vakuum und nimmt wieder in einer Mischung von Petroläther und Isopropyläther (1:1) auf. Man läßt eine Nacht zur Kristallisation stehen, gibt dann eine Mischung von Isopropyläther und Petroläther (7: 3) zu, saugt die gebildeten Kristalle ab, wäscht sie mit der obengenannten Mischung und trocknet. Man erhält 2,730 g der rohen Verbindung VI (Ac = COCH3, R3 = C2H5), die man, so wie sie ist, für die folgende Stufe verwendet. Das Produkt kann aus Isopropyläther umkristallisiert werden. F. = 140'C.Stage C. 3x-Acetoxy-11-oxo-21-carboethoxy-21-cyano-4 2 ° -5β-pregnen (VI; Ac = COCH3, R3 = C2H5) 3.4 g of compound V (Ac = COCH3) are introduced into Mixture of 70 cc of benzene, 3.4 cc of acetic acid, 0.34 cc of piperidine and 1.6 cc of ethyl cyanoacetate. The solution is refluxed under nitrogen for 5 hours, then poured into a Mixture of ice and water, extract the oily layer with methylene chloride, wash the extract successively with a sodium bicarbonate solution and until neutral the washing water with water, dries with magnesium sulfate, treated with animal charcoal, filtered, concentrated in vacuo and resumed in a mixture of petroleum ether and isopropyl ether (1: 1). It is left to stand for one night to crystallize then a mixture of isopropyl ether and petroleum ether (7: 3) is added and the formed sucks Crystals off, wash them with the above mixture and dry. You get 2.730 g of the crude compound VI (Ac = COCH3, R3 = C2H5), which can be obtained as it is used for the following stage. The product can be recrystallized from isopropyl ether will. F. = 140'C.

Das Produkt ist in Alkohol, Aceton, Benzol und Chloroform löslich, in Isopropyläther wenig löslich und in Wasser unlöslich.The product is soluble in alcohol, acetone, benzene and chloroform, Slightly soluble in isopropyl ether and insoluble in water.

Analyse: C2,H3706N = 455,57 Berechnet ... C 71,17, H 8,19, N 3,07°/o; gefunden ... C 71,3, H 8,1, N 3,4°/o.Analysis: C2, H3706N = 455.57 Calculated ... C 71.17, H 8.19, N 3.07 ° / o; Found ... C 71.3, H 8.1, N 3.4 ° / o.

Stufe D. 3x-Acetoxy-11-oxo-21-carboäthoxy-21-cyano-5ß-pregnan (VII, Ac = COCH3, R3 = C2H5) Man suspendiert 0,956 g Palladium-Kohle mit 10 °/a Pd(OH)2 in 28,8 ccm Äthanol und führt Wasserstoff bis zur Sättigung des Katalysators ein. Dann fügt man eine Suspension von 9,56 g der Verbindung VI (Ac = COCH3, R3 = C2Hs), 160 ccm Äthanol und 0,8 ccm n/10-NaOH zu und führt etwa 10 Minuten Wasserstoff ein. Dann filtriert man die Suspension, wäscht den Katalysator mit Äthanol, vereinigt das Filtrat und das Waschäthanol und konzentriert unter Vakuum. Man erhält 9,99 g der rohen Verbindung VII (Ac = COCH3, R., = CZHS), die man, so wie sie ist, für die folgende Stufe verwendet.Stage D. 3x-Acetoxy-11-oxo-21-carboethoxy-21-cyano-5ß-pregnane (VII, Ac = COCH3, R3 = C2H5) 0.956 g of palladium-carbon is suspended with 10 ° / a Pd (OH) 2 in 28.8 cc of ethanol and introduces hydrogen until the catalyst is saturated. Then you add a suspension of 9.56 g of compound VI (Ac = COCH3, R3 = C2Hs), 160 cc of ethanol and 0.8 cc of n / 10-NaOH and takes about 10 minutes Hydrogen. The suspension is then filtered, the catalyst is washed with ethanol, Combine the filtrate and wash ethanol and concentrate in vacuo. You get 9.99 g of the crude compound VII (Ac = COCH3, R., = CZHS), which can be obtained as it is used for the following stage.

Die Verbindung wurde in der Literatur noch nicht beschrieben.The compound has not yet been described in the literature.

Stufe E. 3x-Hydroxy-11-oxo-21,21-dicarboxy-5ß-pregnan (VIII) Man gibt unter Stickstoff 4,6 g der Verbindung VII (Ac = COCH3, R3 = CZHS) in 15 ccm Methanol und fügt dann 10 ccm einer Mischung von 50 ccm Wasser und 40 ccm Kalilauge von 48'B6 zu. Dann erhitzt man die Reaktionsmischung unter Rühren auf einem Bad auf etwa 50°C. Nach 15 Minuten fügt man den Rest der obenerwähnten Mischung zu und erhitzt unter Rühren und unter Stickstoff etwa 21/a Stunden auf 135°C. Man kühlt dann auf +5°C ab, säuert die erhaltene Lösung durch Zugabe von 50°/oiger Chlorwasserstoffsäure auf pH 1 an, extrahiert den gebildeten Niederschlag mit Essigester, wäscht den Extrakt nacheinander mit Wasser und mehrmals mit einer 10°/oigen Natriumbicarbonatlösung, säuert mit 50°/oiger Chlorwasserstoffsäure auf pH 1 an, Teextrahiert den wieder gebildeten Niederschlag mit Essigester, wäscht den Extrakt mit Wasser, trocknet mit Magnesiumsulfat, filtriert und konzentriert im Vakuum auf ein Volumen von etwa 20 ccm. Dann kühlt man, saugt dann den gebildeten kristallinen Niederschlag ab, wäscht mit Essigester und trocknet. Man erhält 3,55 g der rohen Verbindung VIII vom F. = 230 bis 235°C (Zersetzung), die man ohne weitere Reinigung für die folgende Stufe verwendet.Step E. 3x-Hydroxy-11-oxo-21,21-dicarboxy-5β-pregnane (VIII) Add 4.6 g of the compound VII (Ac = COCH3, R3 = CZHS) in 15 cc of methanol under nitrogen and then add 10 cc of a mixture of 50 cc of water and 40 cc of 48'B6 potassium hydroxide solution to. The reaction mixture is then heated to about 50 ° C. in a bath while stirring. After 15 minutes the remainder of the above-mentioned mixture is added and the mixture is heated under Stir and under nitrogen for about 21 / a hours at 135 ° C. It is then cooled to + 5 ° C the solution obtained is acidified by adding 50% hydrochloric acid to pH 1, the precipitate formed is extracted with ethyl acetate, and the extract is washed successively with water and several times with a 10% sodium bicarbonate solution, acidified with 50% hydrochloric acid to pH 1, tea extracts the again formed precipitate with ethyl acetate, wash the extract with water, dry with magnesium sulfate, filtered and concentrated in vacuo to a volume of about 20 cc. Then one cools, then sucks off the crystalline precipitate formed, washes with ethyl acetate and dries. 3.55 g of the crude compound VIII are obtained from the F. = 230 to 235 ° C (decomposition), which can be used without further purification for the following Level used.

Die Verbindung ist in Alkohol, Aceton und verdünnten wäßrigen Alkalien löslich, in Essigester mittelmäßig löslich und in Wasser, Äther, Benzol, Chloroform und verdünnten wäßrigen Säuren unlöslich.The compound is in alcohol, acetone, and dilute aqueous alkalis soluble, moderately soluble in ethyl acetate and in water, ether, benzene, chloroform and dilute aqueous acids are insoluble.

Stufe F. 3x-Hydroxy-11-oxo-21,21-dicarbomethoxy-5ß-pregnan (IX; R3 = CH,) Man gibt 3,635 g der Verbindung VIII in eine 8°/jge Chlorwasserstofflösung in Methanol, bringt die Mischung etwa 1 Stunde zum Rückfluß, kühlt dann die Lösung ab, gießt sie in ein Gemisch von Eis und Wasser, extrahiert den gebildeten Niederschlag mit Methylenchlorid, wäscht den Extrakt nacheinander mit Wasser, mit einer 10°/oigen Natriumcarbonatlösung und bis zur Neutralität der Waschwässer mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat, filtriert und konzentriert zur Trockne. Man nimmt den Rückstand in Isopropyläther auf, bringt zum Rückfluß, kühlt dann, saugt die gebildeten Kristalle ab und trocknet. Man erhält 3,242 g der Verbindung IX (R, = CH3) vom F. = 129 bis 130°C, die man durch Umkristallisieren aus Äther reinigen kann.Step F. 3x-Hydroxy-11-oxo-21,21-dicarbomethoxy-5ß-pregnane (IX; R3 = CH,) 3.635 g of compound VIII are added to an 8% hydrogen chloride solution in methanol, reflux the mixture for about 1 hour, then cool the solution off, pour it into a mixture of ice and water, extract the precipitate formed with methylene chloride, wash the extract successively with water, with a 10% strength Sodium carbonate solution and until the washing water is neutral with water, dries over magnesium sulfate, filtered and concentrated to dryness. Take the residue in isopropyl ether, brings to reflux, then cools, sucks the crystals formed off and dry. 3.242 g of the compound IX (R, = CH3) from F. = 129 to are obtained 130 ° C, which can be purified by recrystallization from ether.

Die Verbindung ist in Alkohol, Aceton, Benzol und Chloroform löslich, in Äther wenig löslich und in Wasser unlöslich. Analyse: C"H"08 = 434,55 Berechnet ... C 69,10, H 8,820/,; gefunden ... C 69,0, H 8,7°/o.The compound is soluble in alcohol, acetone, benzene and chloroform, sparingly soluble in ether and insoluble in water. Analysis: C "H" 08 = 434.55 Calculated ... C 69.10, H 8.820 /,; found ... C 69.0, H 8.7%.

Stufe G. 3x,llß-Dihydroxy-21,21-bis-(hydroxymethyl)-5ß-pregnan (X) Man gibt innerhalb von 5 Minuten bei 15 bis 20°C 2,3 g Lithiumaluminiumhydrid in 60 ccm Tetrahydrofuran und gibt dann eine Lösung von 2 g der Verbindung IX (R3 = CH,) in 45 ccm Tetrahydrofuran zu. Man rührt die Reaktionsmischung unter Stickstoff bei Raumtemperatur etwa 51/a Stunden. Dann zerstört man das überschüssige Hydrid durch langsame Zugabe von Essigester. Dann fügt man langsam 50 ccm einer gesättigten Natriumchloridlösung zu, trennt die organische Phase ab, wäscht sie mit einer gesättigten Natriumchloridlösung, trocknet über Magnesiumsulfat, filtriert und konzentriert zur Trockne.Stage G. 3x, 11ß-dihydroxy-21,21-bis- (hydroxymethyl) -5ß-pregnane (X) 2.3 g of lithium aluminum hydride in 60 cc of tetrahydrofuran are added within 5 minutes at 15 to 20 ° C. A solution of 2 g of the compound IX (R3 = CH,) in 45 cc of tetrahydrofuran is added. The reaction mixture is stirred under nitrogen at room temperature for about 51 / a hours. The excess hydride is then destroyed by slowly adding ethyl acetate. Then 50 cc of a saturated sodium chloride solution is slowly added, the organic phase is separated off, washed with a saturated sodium chloride solution, dried over magnesium sulphate, filtered and concentrated to dryness.

Man erhält 1,825 g der rohen Verbindung X, die man, so wie sie ist, für die folgende Stufe verwendet. Die Verbindung ist in Essigester löslich.1.825 g of the crude compound X are obtained which, as it is, used for the following stage. The compound is soluble in ethyl acetate.

Stufe H. 3x-Acetoxy-llß-hydroxy-21,21- iis-(acetoxymethyl)-5ß-pregnan (XI; Ac = COCH3) Man löst 1,825 g der Verbindung X in 14 ccm Pyridin, fügt dann 5,25 ccm Essigsäureanhydrid zu und läßt die Mischung bei Raumtemperatur etwa 3 Stunden stehen. Dann gießt man die Mischung in ein Gemisch von Eis und Wasser, extrahiert den gebildeten Niederschlag mit Methylenchlorid, wäscht den Extrakt nacheinander mit 2n-Salzsäure, mit Wasser, mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und bis zur Neutralität der Waschwässer mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und konzentriert zur Trockne. Man erhält 2,26 g der rohen Verbindung XI (Ac = COCH3), die man, so wie sie ist, für die folgende Stufe verwendet. Das Produkt kann durch Chromatographie an Magnesiumsilikat und Eluieren mit Methylenchlorid, das Äther Methanol enthält, gereinigt werden. Es ist in Äther und Chloroform löslich und in Wasser unlöslich.Step H. 3x-Acetoxy-11ß-hydroxy-21,21-iis- (acetoxymethyl) -5ß-pregnane (XI; Ac = COCH3) 1.825 g of compound X are dissolved in 14 cc of pyridine, then added 5.25 cc of acetic anhydride and leaves the mixture at room temperature for about 3 hours stand. The mixture is then poured into a mixture of ice and water and extracted the precipitate formed with methylene chloride, the extract washes successively with 2N hydrochloric acid, with water, with an aqueous sodium bicarbonate solution and up to to neutralize the wash water with water, dry over magnesium sulfate and concentrate to dryness. 2.26 g of the crude compound XI (Ac = COCH3), which are obtained as above used as it is for the next stage. The product can be purified by chromatography on magnesium silicate and eluting with methylene chloride, the ether contains methanol, getting cleaned. It is soluble in ether and chloroform and insoluble in water.

Stufe I. 3x-Acetoxy-11-oxo-21,21-bis-(acetoxymethyl)-5ß-pregnan (XIl; Ac = COCH3) Man löst unter Rühren bei Raumtemperatur 1,7 g der rohen Verbindung XI (Ac = COCH3) in 68 ccm Aceton. Dann kühlt man die erhaltene Lösung auf +5°C und fügt 1 ccm einer Chrom-Schwefelsäure-Mischung folgender Zusammensetzung zu: Chromsäureanhydrid ................. 13,36 g Konzentrierte Schwefelsäure ........... 11,5 ccm Mit Wasser auffüllen auf ............. 50 ccm Man läßt die Temperatur +10°C erreichen und fügt noch 0,5 ccm der obigen Mischung zu. Nach 1/astündigem Rühren bei einer Temperatur zwischen -j-10 und --;--15°C zerstört man den überschuß des Oxydationsmittels durch Zugabe von 8 ccm Methanol. Man setzt das Rühren etwa 15 Minuten fort und neutralisiert dann die Lösung durch Zugabe von Natriumbiearbonat. Dann rührt man wieder 20 Minuten und behandelt anschließend unter Rühren mit Tierkohle. Dann filtriert man, fügt eine kleine Menge Pyridin zu, konzentriert, ehromatographiert den in Form eines Öls erhaltenen Rückstand an Magnesiumsilikat und eluiert mit Methylenehlorid, das 1 °/o Methanol enthält. Man erhält 1,247 g der rohen Verbindung XII (Ac = COCH3), die man, so wie sie ist, für die folgende Stufe verwendet. Die Verbindung ist in Aceton und Chloroform löslich.Stage I. 3x-Acetoxy-11-oxo-21,21-bis (acetoxymethyl) -5ß-pregnane (XIl; Ac = COCH3) 1.7 g of the crude compound XI (Ac = COCH3) are dissolved with stirring at room temperature in 68 cc of acetone. The resulting solution is then cooled to + 5 ° C and 1 cc of a chromium-sulfuric acid mixture of the following composition is added: Chromic anhydride ................. 13.36 g of concentrated sulfuric acid . .......... 11.5 ccm Fill up with water to ............. 50 ccm The temperature is allowed to reach + 10 ° C and another 0.5 ccm is added above mixture too. After stirring for half an hour at a temperature between -j-10 and -15 ° C., the excess oxidizing agent is destroyed by adding 8 cc of methanol. Stirring is continued for about 15 minutes and then the solution is neutralized by adding sodium carbonate. The mixture is then stirred again for 20 minutes and then treated with animal charcoal while stirring. It is then filtered, a small amount of pyridine is added, the mixture is concentrated, the residue obtained in the form of an oil is chromatographed on magnesium silicate and eluted with methylene chloride containing 1% methanol. 1.247 g of crude compound XII (Ac = COCH3) are obtained, which are used as they are for the next stage. The compound is soluble in acetone and chloroform.

Stufe J. 3x-Hydroxy-11-oxo-21,21-bis-(hydroxymethyl)-5ß-pregnan (I; R, = R2 = H) Man löst unter Rückfluß 1,247 g der VerbindungXII (Ac = COCH3) in 12,5 ccm Äthanol und fügt dann eine Lösung von 1,88 ccm Natronlauge und 2,5 ccm Wasser zu. Man hält das Reaktionsgemisch 20 Minuten unter Rückfluß, gießt dann in eine Mischung von Eis und Wasser, extrahiert mit Essigester, wäscht den Extrakt nacheinander mit 25°/oiger Salzsäure, mit Wasser, mit einer Natriumbicarbonatlösung und bis zur Neutralität der Waschwässer mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat, filtriert und verdampft zur Trockne. Man nimmt den Rückstand in Isopropanol auf, läßt kristallisieren, fügt Essigester zu, saut ab und trocknet die erhaltenen Kristalle. Dann kristallisiert man zweimal aus Essigester um und erhält 389 mg der Verbindung I (R, = R2 = H) vom F. = 162 bis 163'C auf der Koflerbank. [x ö _ -1-68,3° (c = 0,5°/o Äthanol).Step J. 3x-Hydroxy-11-oxo-21,21-bis (hydroxymethyl) -5β-pregnane (I; R, = R2 = H) 1.247 g of the compound XII (Ac = COCH3) are dissolved in 12.5 under reflux cc of ethanol and then adds a solution of 1.88 cc of sodium hydroxide solution and 2.5 cc of water to. The reaction mixture is refluxed for 20 minutes, then poured into a Mixture of ice and water, extracted with ethyl acetate, washes the extract successively with 25% hydrochloric acid, with water, with a sodium bicarbonate solution and up to Neutrality of the wash water with water, dried over magnesium sulfate, filtered and evaporates to dryness. The residue is taken up in isopropanol and allowed to crystallize, adds ethyl acetate, sautées and dries the crystals obtained. Then crystallized one turns twice from ethyl acetate and receives 389 mg of the compound I (R, = R2 = H) from F. = 162 to 163'C on the Kofler bench. [x ö _ -1-68.3 ° (c = 0.5% ethanol).

Das Produkt ist in Alkohol löslich, in Aceton und Chloroform wenig löslich und in Wasser, Äther, Benzol und Propylenglykol unlöslich.The product is soluble in alcohol, but little in acetone and chloroform soluble and insoluble in water, ether, benzene and propylene glycol.

Analyse: C"H"04 = 378,53 Berechnet ... C 72,98, H 10,12 °/a; gefunden ... C 73,2, H 10,0 °/o.Analysis: C "H" 04 = 378.53 Calculated ... C 72.98, H 10.12 ° / a; found ... C 73.2, H 10.0%.

Beispiel 2 Ester von 3x-Hydroxy-11-oxo-21,21-bis-(hydroxymethyl)-5ß-pregnan Das 3x-Hydroxy-11-oxo-21,21-bis-(hydroxymethyl)-5ß-pregnan (I; R, = R2 = H) kann zu ein- oder mehrfachen Estern oder gemischten Estern von organischen oder Mineralsäuren verestert werden, beispielsweise zu 3x - Acetoxy -11- oxo - 21,21- bis - (nitratomethyl)-5ß-pregnan (I; R, = COCH3, R2 = N02) oder 3x - Acetoxy -11 - oxo - 21,21- bis - (hydroxymethyl)-5ß-pregnan (I; R, = COCH3, R2 = H).Example 2 Esters of 3x-hydroxy-11-oxo-21,21-bis (hydroxymethyl) -5β-pregnane The 3x-hydroxy-11-oxo-21,21-bis (hydroxymethyl) -5ß-pregnane (I; R, = R2 = H) can to single or multiple esters or mixed esters of organic or mineral acids be esterified, for example to 3x - acetoxy -11- oxo - 21.21- bis - (nitratomethyl) -5ß-pregnane (I; R, = COCH3, R2 = NO2) or 3x - acetoxy -11 - oxo - 21.21- bis - (hydroxymethyl) -5ß-pregnane (I; R, = COCH3, R2 = H).

Man stellt diese Verbindungen auf folgende Weise her: A. Herstellung der Verbindung I (R, = COCH3, R2 = H) Man suspendiert bei 20 bis 25°C 400 mg der nach Beispiel 1 erhaltenen Verbindung I (R, = R2 = H) in 18 ccm Aceton und fügt dann 0,05 ccm 65°/oige Perchlorsäure zu. Man rührt 2'./z Stunden bei Raumtemperatur, neutralisiert dann die erhaltene Lösung durch Zugabe von überschüssigem Natriumcarbonat, rührt eine weitere Stunde, filtriert dann und konzentriert das Filtrat im Vakuum in Gegenwart von ein wenig Pyridin. Man erhält so 536 mg des rohen Acetonids von 3x-Hyäroxy-11-oxo-21,21-bis-(hydroxymethyl)-5ß-pregnan (XIV; R5 = Re = CH3), das man, so wie es ist, für die folgende Stufe verwendet.These connections are made in the following way: A. Preparation of the compound I (R, = COCH3, R2 = H) 400 mg of the is suspended at 20 to 25 ° C Compound I obtained according to Example 1 (R, = R2 = H) in 18 ccm of acetone and adds then 0.05 cc of 65% perchloric acid is added. The mixture is stirred for 2 1/2 hours at room temperature, then neutralizes the solution obtained by adding excess sodium carbonate, stir for a further hour, then filtered and concentrated the filtrate in vacuo in the presence of a little pyridine. 536 mg of the crude acetonide of 3x-hydroxy-11-oxo-21,21-bis (hydroxymethyl) -5β-pregnane (XIV; R5 = Re = CH3), das used as it is for the next stage.

Man nimmt die rohe, wie oben erhaltene Verbindung XIV (R5 = R6 = CH,) in 4 ccm Pyridin auf und fügt unter Stickstoff 2 ccm Essigsäureanhydrid zu. Man rührt dann 2 Stunden bei Raumtemperatur, fügt dann Eis zu, extrahiert den gebildeten Niederschlag mehrmals mit Methylenchlorid, wäscht die vereinigten Extrakte nacheinander mit 2n-Salzsäure, mit Wasser, mit einer verdünnten Natriumbicarbonatlösung und bis zur Neutralität der Waschwässer mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und konzentriert im Vakuum zur Trockne. Man erhält 557 mg des rohen Acetonids von 3oc-Acetoxy-11-oxo-21,21-bis-(hydroxymethyl)-5ß-pregnan (XV; R, = COCH3, Rs = R6 = CH3), das man, so wie es ist, für die folgende Stufe verwendet.Take the crude compound XIV obtained as above (R5 = R6 = CH,) in 4 cc of pyridine and adds 2 cc of acetic anhydride under nitrogen. Man then stir for 2 hours at room temperature, then add ice, extract the formed Precipitate several times with methylene chloride, wash the combined extracts one after the other with 2N hydrochloric acid, with water, with a dilute sodium bicarbonate solution and up to to neutralize the wash water with water, dry over magnesium sulfate and concentrate in a vacuum to dryness. 557 mg of the crude acetonide of 3oc-acetoxy-11-oxo-21,21-bis (hydroxymethyl) -5β-pregnane are obtained (XV; R, = COCH3, Rs = R6 = CH3), which you have as it is for the following stage used.

Man nimmt die ganze wie oben beschrieben erhaltene Verbindung XV (R, = COCH3, RS = R, =CH,) in 5 ccm Methanol auf, fügt bei Raumtemperatur 0,1 ccm 6 n-Salzsäure zu, rührt etwa 1 Stunde und gießt in Wasser. Man extrahiert dann den gebildeten Niederschlag mehrmals mit Methylenchlorid, wäscht die vereinigten Extrakte nacheinander mit einer verdünnten Natriumbicarbonatlösung und bis zur Neutralität der Waschwässer mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und konzentriert im Vakuum zur Trockne. Man ehromatographiert den Rückstand an Magnesiumsilikat und eluiert mit Methylenchlorid, das 3 bzw. 501, Methanol enthält, und erhält 290 mg der rohen Verbindung I (R, = COCH3, R2 = H), die man durch Anteigen mit Isopropyläther reinigt. F. = 138°C.All of the compound XV obtained as described above (R, = COCH3, RS = R, = CH,) is taken up in 5 cc of methanol, 0.1 cc of 6N hydrochloric acid is added at room temperature, stirred for about 1 hour and poured into Water. The precipitate formed is then extracted several times with methylene chloride, the combined extracts are washed successively with a dilute sodium bicarbonate solution and with water until the washing water is neutral, dried over sodium sulfate and concentrated to dryness in vacuo. Chromatograph the residue on magnesium silicate one ehromatographiert and eluted with methylene chloride containing 3 or 501, contains methanol, and obtains 290 mg of crude compound I (R, = COCH3, R2 = H), which is purified by slurrying with isopropyl ether. M.p. = 138 ° C.

Das Produkt ist in Chloroform löslich, in Äther ziemlich löslich, in Isopropyläther wenig löslich und in Wasser unlöslich.The product is soluble in chloroform, quite soluble in ether, Slightly soluble in isopropyl ether and insoluble in water.

B. Herstellung der Verbindung 1 (R, = COCH3, R2 = NO,) Man stellt die Verbindung I (R, = COCH3, R, = NO,), das 3x-Acetoxy-11-oxo-21,21-bis-(nitratomethyl)-5ß-pregnan auf folgende Weise her: Man gibt langsam unter Stickstoff 1,5 ccm rauchende Salpetersäure in 4,5 ccm Essigsäureanhydrid, das auf -20°C abgekühlt ist. Dann fügt man bei -15°C auf einmal 225 mg der Verbindung I (R = COCH3, R2 = H) zu und rührt nacheinander 10 Minuten bei -15°C, 10 Minuten bei -10°C und 10 Minuten bei -6°C. Dann gießt man die Reaktionsmischung in eine Mischung von Eis und Wasser und rührt etwa 45 Minuten, wobei man die Temperatur auf -1-15°C kommen läßt. Man saugt dann den gebildeten Niederschlag ab, wäscht ihn bis zur Neutralität der Waschwässer mit Wasser, nimmt ihn in Methylenchlorid auf, trocknet die Methylenchloridlösung über Natriumsulfat, filtriert und konzentriert im Vakuum zur Trockne. Man reinigt das erhaltene Produkt durch Chromatographieren des Rückstandes an Magnesiumsilikat. Man eluiert mit Benzol, das 10/, Methanol enthält, und erhält 260 mg der rohen Verbindung I (R, = COCH3, R2 = N02), die man aus Äthanol kristallisiert.B. Preparation of compound 1 (R, = COCH3, R2 = NO,) The compound I (R, = COCH3, R, = NO,), the 3x-acetoxy-11-oxo-21,21-bis- (Nitratomethyl) -5β-pregnane is prepared as follows: 1.5 cc of fuming nitric acid in 4.5 cc of acetic anhydride, which has cooled to -20 ° C., is slowly added under nitrogen. 225 mg of compound I (R = COCH3, R2 = H) are then added all at once at -15 ° C. and the mixture is stirred in succession for 10 minutes at -15 ° C., 10 minutes at -10 ° C. and 10 minutes at -6 ° C. The reaction mixture is then poured into a mixture of ice and water and stirred for about 45 minutes, the temperature being allowed to come to -1-15 ° C. The precipitate formed is then filtered off with suction, washed with water until the wash water is neutral, taken up in methylene chloride, the methylene chloride solution is dried over sodium sulfate, filtered and concentrated to dryness in vacuo. The product obtained is purified by chromatography of the residue on magnesium silicate. It is eluted with benzene containing 10% methanol and 260 mg of the crude compound I (R, = COCH3, R2 = NO2), which is crystallized from ethanol, are obtained.

Die Reinigung wird durch Auflösen in einer Mischung von Äther und Methylenchlorid, Behandeln mit Tierkohle, Filtrieren, Verdampfen zur Trockne, Wiederaufnehmen des Rückstandes in heißem Äthanol und Kristallisieren in der Kälte durchgeführt.The purification is done by dissolving in a mixture of ether and Methylene chloride, treat with animal charcoal, filter, evaporate to dryness, take up again the residue carried out in hot ethanol and crystallization in the cold.

Man erhält 125 mg der Verbindung 1(R, = COCH3, R$ = NO,) vorn F. = 80'C (langsam) und 95'C auf der Koflerbank. [x] ö° = -f-60,5° :L 5 (c = 0,3 °/o Chloroform).125 mg of compound 1 (R, = COCH3, R $ = NO,) are obtained at F. = 80 ° C. (slowly) and 95 ° C. on the Kofler bench. [x] δ ° = -f-60.5 °: L 5 (c = 0.3% chloroform).

Die Verbindung ist in Chloroform und Äther löslich, in Alkohol wenig löslich und in Wasser unlöslich.The compound is soluble in chloroform and ether, but little in alcohol soluble and insoluble in water.

Analyse: Cz5H3$08N2 = 510,57 Berechnet ... C 58,80, H 7,5 °/o; gefunden . . . C 58,9, H 7,5 °/a. Infrarotspektrum Vorliegen des nichtkonjugierten Ketons; Vorliegen einer Acetatgruppe; Vorliegen einer Bande bei 1641 cm-' mit einer Schulter bei 1648 cm-', was der Gruppierung entspricht. Die Verbindung wurde in der Literatur bisher noch nicht beschrieben.Analysis: Cz5H3 $ 08N2 = 510.57 Calculated ... C 58.80, H 7.5%; found . . . C 58.9, H 7.5 ° / a. Infrared spectrum presence of the non-conjugated ketone; Presence of an acetate group; Presence of a band at 1641 cm- 'with a shoulder at 1648 cm-', indicating the grouping is equivalent to. The compound has not yet been described in the literature.

Wie schon erwähnt, weisen die erfindungsgemäß herstellbaren Produkte interessante pharmakologische Eigenschaften auf. Insbesondere besitzen sie eine coronardilatatorische Wirkung, die ihre Anwendung bei der Behandlung von Angina pectoris und bei Coronaritis ermöglicht. Gleichzeitig weisen sie eine periphere vasodilatatorische Wirkung und antispasmodische Wirkungen auf, die ihre Verwendung bei Asthma, Bronchialspasmen und arteriellen Spasmen gestatten.As already mentioned, the products which can be prepared according to the invention have interesting pharmacological properties. In particular, they have one coronary dilatory effects, which its application in the treatment of angina pectoris and coronary disease. At the same time they have a peripheral vasodilatory effects and antispasmodic effects due to their use in asthma, bronchial spasms and arterial spasms.

Die Produkte können in Form von injizierbaren Lösungen oder Suspensionen, die in Ampullen oder in Flaschen zum mehrmaligen Gebrauch abgefüllt sind, oder in Form von Tabletten, Tropfen oder Suppositorien verabreicht werden.The products can be in the form of injectable solutions or suspensions, which are filled in ampoules or in bottles for repeated use, or in Can be administered in the form of tablets, drops or suppositories.

Die angewandte Dosierung bewegt sich zwischen 20 und 200 mg pro Tag.The applied dosage ranges between 20 and 200 mg per day.

Pharmakologische Untersuchung der erfindungsgemäß hergestellten Produkte 1. 3x-Acetoxy-11-oxo-21,21-bis-(nitratomethyl)-5ß-pregnan a) Wirkung auf das Herzschlagvolumen Die Untersuchung der Wirkung dieser Verbindung auf das Herzschlagvolumen wurde am isolierten Kaninchenherzen unter Verwendung einer von L a n g e n d o r f f (Arch. gesam. Physiol., 1895, 61, S.201) angeregten Technik durchgeführt.Pharmacological investigation of the products manufactured according to the invention 1. 3x-Acetoxy-11-oxo-21,21-bis- (nitratomethyl) -5ß-pregnane a) Effect on stroke volume The study of the effect of this compound on stroke volume was carried out on isolated rabbit hearts using one of L a n g e n d o r f f (Arch. total Physiol., 1895, 61, p. 201) stimulated technique.

Nach dieser Methode wird das Herz an der Aorta an einer Kanüle aufgehängt und das Coronarsystem mittels dieser Kanüle unter einem konstanten Druck von 5 cm Hg mit Locke-Serum vom pH 7,2 bis 7,3, das auf 37°C erwärmt ist, durchspült.According to this method, the heart is suspended from a cannula by the aorta and the coronary system by means of this cannula under a constant pressure of 5 cm Hg flushed through with Locke serum pH 7.2 to 7.3 warmed to 37 ° C.

Die zu untersuchende Verbindung wird in Äthanol gelöst, und diese Lösung wird mit Locke-Serum bis zur geeigneten Konzentration verdünnt. Ein Dreiwegehahn ermöglicht das sofortige Umschalten vom normalen Locke-Serum auf Serum, das die zu untersuchende Verbindung enthält.The compound to be examined is dissolved in ethanol, and this Solution is diluted with Locke's serum to the appropriate concentration. A three-way cock enables immediate switching from normal Locke serum to serum that supports the compound to be investigated contains.

Mittels einer geeigneten Vorrichtung registriert man das Herzschlagvolumen und gleichzeitig die Kammerkontraktionen. Es wurde systematisch die Grenzkonzentration der obigen Verbindung bestimmt, die das Herzschlagvolumen eines solchen Präparates deutlich erhöht, und die nachfolgende Tabelle zeigt die mit dieser Verbindung erhaltenen Ergebnisse sowie diejenigen mit Nitroglycerin und Papeverin unter den gleichen experimentellen Bedingungen. Wirksame Grenz- Erhöhung des Herzschlag- Wirkung auf die konzeniration in Volumens i° Dauer der Kammerkontraktionen (°/°) Untersuchte Verbindung ,ug/ccm /° Wirkung Perfusions- des normalen in Minuten fitissigkeit Herzschlag- auf die auf die Volumens Amplitude Frequenz Nitroglycerin ...................... 1 10 2 bis 20 0 -5 Papaverin ......................... 10 20 15 0 0 3x-Acetoxy-11-oxo-21,21-bis-(nitrato- methyl)-5ß-pregnan ............... 0,01 20 bis 30 >30 0 0 b) Bestimmung der spasmolytischen Wirkung auf den isolierten Meerschweinchendarm Die spasmolytische Wirkung von 3x-Acetoxy-21,21-bis-(nitratomethyl)-11-oxo-5ß-pregnan wurde gegenüber den drei hauptsächlichen Kontraktionsmitteln (Bariumchlorid, Histamin und Acetylcholin) untersucht und mit derjenigen von Papaverinchlorhydrat verglichen. Die für die drei Versuche identischen Versuchsbedingungen waren wie folgt: Die isolierte Darmschlinge des Meerschweinchens wird in einem Behälter für isolierte Organe, der 10 ccm Tyrode-Flüssigkeit enthält, aufgehängt und unter Sauerstoff bei 37°C gehalten. Man bewirkt eine submaximale Kontraktion des Darms, indem man der Tyrode-Flüssigkeit das Kontrahierungsmittel in einer geeigneten Konzentration zusetzt und bestimmt die Konzentration des wirksamen Produktes, die die Entspannung des Organs hervorruft. Man bestimmt in gleicher Weise die Minimalkonzentration des wirksamen Produktes, die in der Lage ist, das durch das spasmogene Mittel hervorgerufene Auftreten der Kontraktion zu inhibieren. Die submaximale Kontration des Darmes wird entweder mit 200 y/ccm Bariumchlorid oder mit 0,02 y/ccm Acetylcholin oder mit 0,005 y/ccm Histamin erhalten. In der nachfolgenden Tabelle sind die mit 3a-Acetoxy-21,21-bis-(nitratomethyl)-11-oxo-5ß-pregnan erhaltenen Ergebnisse im Vergleich zu denjenigen mit Papaverinchlorhydrat erhaltenen Ergebnissen zusammengefaßt: Konzentrationen der untersuchten Verbindungen, ausgedrückt in ,u/ccm des Bades, die entweder die Entspannung des kontrahierten Organs (D) oder die Inhibierung der Wirkung Untersuchte Verbindung des kontrahierenden Mittels (I) hervorrufen Tyrode -I- BaC1a Tyrode -i- Acetylcholin Tyrode -i- Histamin D I I D I I D I Papaverinchlorhydrat ....... 20 30 15 20 10 bis 15 15 3x-Acetoxy-11-oxo-21,21-bis- (nitratomethyl)-Sß-pregnan 20 20 10 15 10 I 20 Es ist zu ersehen, daß die spasmolytische Wirkung des erfindungsgemäß herstellbaren Produkts derjenigen von Papaverinchlorhydrat vergleichbar oder überlegen ist.A suitable device is used to record the heartbeat volume and, at the same time, the ventricular contractions. The limit concentration of the above compound which markedly increases the heartbeat volume of such a preparation was systematically determined, and the table below shows the results obtained with this compound and those with nitroglycerin and papeverin under the same experimental conditions. Effective limit increase in Heartbeat effect on the concentration in volume i ° duration of ventricular contractions (° / °) Compound studied, µg / ccm / ° effect Perfusion of the normal in minutes fitness heartbeat on the on the Volume amplitude frequency Nitroglycerin ...................... 1 10 2 to 20 0 -5 Papaverine ......................... 10 20 15 0 0 3x-acetoxy-11-oxo-21,21-bis- (nitrato- methyl) -5ß-pregnane ............... 0.01 20 to 30> 30 0 0 b) Determination of the spasmolytic action on the isolated guinea pig intestine compared with that of papaverine chlorohydrate. The experimental conditions, which were identical for the three experiments, were as follows: The isolated intestinal loop of the guinea pig is suspended in a container for isolated organs containing 10 cc of Tyrode's fluid and kept at 37 ° C. under oxygen. A submaximal contraction of the intestine is effected by adding the contracting agent in a suitable concentration to the Tyrode's fluid, and the concentration of the active product which induces the relaxation of the organ is determined. The minimum concentration of the active product which is able to inhibit the occurrence of the contraction caused by the spasmogenic agent is determined in the same way. The submaximal contraction of the intestine is obtained either with 200 y / cc of barium chloride or with 0.02 y / cc of acetylcholine or with 0.005 y / cc of histamine. The table below summarizes the results obtained with 3a-acetoxy-21,21-bis- (nitratomethyl) -11-oxo-5ß-pregnane in comparison with those obtained with papaverine chlorohydrate: Concentrations of the compounds tested, expressed in u / ccm of the bath, which either the relaxation of the contracted organ (D) or the inhibition of the effect Evoke the studied compound of contracting agent (I) Tyrode -I- BaC1a Tyrode -i- acetylcholine Tyrode -i- histamine DIIDIIDI Papaverine chlorohydrate ....... 20 30 15 20 10 to 15 15 3x-acetoxy-11-oxo-21,21-bis- (nitratomethyl) -Sß-pregnane 20 20 10 15 10 I 20 It can be seen that the spasmolytic effect of the product which can be prepared according to the invention is comparable or superior to that of papaverine chlorohydrate.

2. 3a-Hydroxy-11-oxo-21,21-bis-(hydroxymethyl)-5ß-pregnan Die spasmolytische Wirkung dieser Verbindung wurde an der Kontraktion einer isolierten Dünndarmschlinge des Meerschweinchens unter denselben Bedingungen, wie oben angegeben, untersucht.2. 3a-Hydroxy-11-oxo-21,21-bis- (hydroxymethyl) -5ß-pregnane The spasmolytic The effect of this compound was on the contraction of an isolated loop of the small intestine of the guinea pig under the same conditions as mentioned above.

Die Wirkung der Verbindung erwies sich dabei mindestens als gleichwertig mit derjenigen von Papaverinchlorhydrat unter denselben Bedingungen.The effect of the compound turned out to be at least equivalent with that of papaverine chlorohydrate under the same conditions.

Versuche an Mäusen vom Stamm Rockland haben das völlige Fehlen irgendeiner Toxizität der Verfahrensprodukte für Dosen bis zu 100 mg/kg gezeigt.Experiments on mice from the Rockland tribe have completely lacked any Toxicity of the products of the process shown for doses up to 100 mg / kg.

Claims

Claim: Process for the preparation of 3a-hydroxy-11-oxo-21,21-bis (hydroxymethyl) -5ß-pregnane or simple or multiple esters of the same with organic or mineral acids, ie of compounds of the general formula where R, hydrogen (if R2 is also hydrogen) or the acyl radical of an organic carboxylic acid having 1 to 18 carbon atoms and R2 is hydrogen, the acyl radical of an organic carboxylic acid having 1 to 18 carbon atoms or the radical of a mineral acid, characterized in that in an known way the lateral chain of 3x, 20ß, 21-trihydroxy-11-oxo-5ß-pregnane by means of periodic acid in the presence of a lower alkanol, in particular methanol, breaks down the 3-position alcohol function of the dialkyl ketal obtained from 3a-hydroxy-11-oxo-17ß- acylated formyl-5ß-androstane, the dialkyl ketal formed of 3ca-acyloxy-11-oxo-17ß-formyl-5ß-androstane is hydrolysed in aqueous acetone in the presence of an acid, in particular sulfuric acid, and the 3x-acyloxy-11-oxo-17ß obtained -formyl-Sß-androstane with a lower alkyl ester of cyanoacetic acid, in particular ethyl cyanoacetate, condensed in the presence of a mixture of acetic acid and piperidine as a catalyst, which 20,21stä ndige double bond of the obtained 3a-acyloxy-11-oxo-21-carboalkoxy-21-cyano-d 2 ° -5ß-pregnens reduced by catalytic hydrogenation, the obtained 3x-acyloxy-11-oxo-21-carboalkoxy-21-cyano- Treated 5ß-pregnane with an alkali base, the 3a-hydroxy-11-oxo-21,21-dicarboxy-5ß-pregnane formed reacts with a lower aliphatic alcohol, in particular methanol, in the presence of a dehydrating agent, in particular hydrogen chloride, the resulting 3x -Hydroxy-11-oxo-21,21-dicarboalkoxy-5ß-pregnan to the action of a complex metal hydride, in particular lithium aluminum hydride, subjected, the obtained 3ac, 11ß-dihydroxy-21,21- bis - (hydroxymethyl) -5ß-pregnan by means of a functional derivative of a lower aliphatic acid, the 3a-acyloxy-11ß-hydroxy-21,21-bis- (acyloxymethyl) -5ß-pregnane formed subjects the chromosulfuric acid oxidation, the 3oc-acyloxy-11-oxo-21,21-bis formed - (acyloxymethyl) -5ß-pregnane saponified using an alkali base and so the 3ca-H ydroxy-11-oxo-21,21-bis (hydroxymethyl) -5ß-pregnane is obtained, which is optionally reacted with a lower aliphatic ketone or a lower aliphatic or lower araliphatic aldehyde, the ketonide or acetal formed from 3a - hydroxy - 11-oxo-21,21-bis - (hydroxymethyl-5ß-pregnane esterified by means of a functional derivative of an organic carboxylic acid with 1 to 18 carbon atoms, the resulting ketonide or acetal of 3a-acyloxy-11-oxo-21,21-bis - (Hydroxymethyl) -5ß-pregnans acidic hydrolysed and so the corresponding 3oc-acyloxy-11-oxo-21,21-bis- (hydroxymethyl) -5ß-pregnane is obtained, which is optionally obtained by means of a functional derivative of an organic carboxylic acid with 1 to 18 carbon atoms or esterified to the corresponding 3a-acyloxy-11-oxo-21,21-bis (acyloxymethyl) -5ß-pregnane by the action of a mineral acid.