DE1936695C3 - 2-n-PropyI-5-thiazolecarboxylic acid, its salts and esters, processes for their preparation and therapeutic compositions - Google Patents
2-n-PropyI-5-thiazolecarboxylic acid, its salts and esters, processes for their preparation and therapeutic compositionsInfo
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Description
in der R ein Wasserstoffatom, ein Alkalimetallatom, den monovalenten Rest einer organischen Base, den Alkylrest eines aliphatischen Alkohols mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, den 23-Dihydroxypropylrest, den Dihydroxyisopropylrest oder den Pyridylalkylrest, dessen Alkylrest 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, bedeutetin which R is a hydrogen atom, an alkali metal atom, the monovalent radical of an organic base, the Alkyl radical of an aliphatic alcohol with 1 to 10 carbon atoms, the 23-dihydroxypropyl radical, the dihydroxyisopropyl radical or the pyridylalkyl radical, whose alkyl radical contains 1 to 6 carbon atoms
2. 2-n-Propyl-5-thiazolcarbonsäure.2. 2-n-propyl-5-thiazolecarboxylic acid.
3. Diisopropylammoniumsalz der 2-n-PropyI-5-thiazolcarbonsäure. 3. Diisopropylammonium salt of 2-n-propyI-5-thiazolecarboxylic acid.
4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise Thiobutyramid der Formel4. Process for the preparation of compounds according to claim 1, characterized in that one in a conventional manner thiobutyramide of the formula
IOIO
1515th
2020th
2525th
CH3-CH2-CH2-CCH 3 -CH 2 -CH 2 -C
NH,NH,
3030th
mit einem 2-Halogen-3-oxopropionsäurealkylester der allgemeinen Formelwith an alkyl 2-halo-3-oxopropionate of the general formula
HaiShark
CH-COOR"CH-COOR "
H-CH-C
3535
4040
in der Hai ein anderes Halogenatom als Fluor darstellt und R" einen Niedrigalkylrest bedeutet, kondensiert und dann den gebildeten Ester der 2-n-Propyl-5-thiazolcarbonsäure zur 2-Propyl-5-thiazolcarbonsäure verseift und diese gewünschtenfalls mit einer Alkalibase oder anorganischen Base in ein Salz überführt oder mit einem Alkohol der allgemeinen Formelin which Hai represents a halogen atom other than fluorine and R "denotes a lower alkyl radical, condensed and then the ester of 2-n-propyl-5-thiazolecarboxylic acid formed saponified to 2-propyl-5-thiazolecarboxylic acid and, if desired, this with an alkali base or inorganic base converted into a salt or with an alcohol of the general formula
R-OHRAW
verestertesterified
5. Therapeutische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff mindestens eine Verbindung gemäß Anspruch 1 sowie einen pharmazeutischen Träger enthält.5. Therapeutic composition, characterized in that it has at least one active ingredient Compound according to claim 1 and a pharmaceutical carrier.
bObO
Gegenstand der Erfindung sind 2-n-Propyl-5-thiazolcarbonsäure, ihre Salze und Ester, ein Verfahren zu deren Herstellung und therapeutische Zusammensetzungen gemäß den Patentansprüchen.The invention relates to 2-n-propyl-5-thiazolecarboxylic acid, its salts and esters, and a process for their Manufacture and therapeutic compositions according to the claims.
Als monovalenter Rest einer organischen Base sind Triäthylamin, Diisopropylamin, Diäthylamin, Äthanolamin, ein Kollidin, Morpholin oder Piperidin bevorzugtThe monovalent residue of an organic base is triethylamine, diisopropylamine, diethylamine, ethanolamine, a collidine, morpholine or piperidine is preferred
65 Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen bemerkenswerte pharmakologische Eigenschaften, Sie zeigen hypoljpämische Eigenschaften in verschiedenen Graden sowie eine sehr verlängerte vasodilatatorische Wirkung und eine sehr deutliche antünflammatorische Wirkung.The compounds of the invention have remarkable ones pharmacological properties, they show hypolypemic properties in various Degrees as well as a very prolonged vasodilatory effect and a very clear anti-inflammatory effect Effect.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen unterscheiden sich jedoch von den Salzen und Estern der 5-ThiazoI-carbonsäure, die in der DE-OS 19 36 751 vorgeschlagen sind, durch eine gewisse Steigerung der antiinflammatorischen Aktivität und der hypolipämischen Eigenschaften und darüber hinaus durch eine Verstärkung der vasodilatatorischen Eigenschaften. Während die Salze oder Ester der in der obengenannten Patentanmeldung vorgeschlagenen 5-Thiazolcarbonsäure nur eine unregelmäßige vasodilatatorische Wirkung zeigen, verursachen die Verbindungen der vorliegenden Erfindung eine raschere Vasodilatation oder e\ne Vasodilatation von deutlich verlängerter Dauer.However, the compounds according to the invention differ from the salts and esters of 5-thiazole-carboxylic acid proposed in DE-OS 19 36 751 by a certain increase in the anti-inflammatory activity and the hypolipemic properties and, moreover, by an enhancement of the vasodilatory properties . While the salts or esters only show the solution proposed in the above patent application 5-thiazolecarboxylic an irregular vasodilatory effect, the compounds of the present invention cause more rapid vasodilation or e \ ne vasodilation significantly extended duration.
Unter den erfindungsgemäßen Verbindungen seien insbesondere genannt:Among the compounds according to the invention there may be mentioned in particular:
die 2-n-Propyl-5-thiazolcarbonsäure und das Diisopropylammoniumsalz der 2-n-Propyl-5-thiazolcarbonsäure. the 2-n-propyl-5-thiazolecarboxylic acid and the diisopropylammonium salt of 2-n-propyl-5-thiazolecarboxylic acid.
Gleichfalls sei genannt der «-Glycerinester oder jJ-Glycerinester der 2-n-PropyI-5-thiazolcarbonsäure.Likewise, the -glycerol ester or jJ-glycerol ester of 2-n-propyI-5-thiazolecarboxylic acid.
Als Vertreter dieser Familie kann man auch den Ester von /f-Pyridyläthanol nennen.The ester of / f-pyridylethanol can also be mentioned as a representative of this family.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist das erfindungsgemäße Verfahren durch die folgenden Punkte gekennzeichnet:In a preferred embodiment, the inventive method is characterized by the following points marked:
a) Der 2-Halogen-3-oxopropionsäureaIkylester ist vorzugsweise der 2-Chlor-3-oxopropionsäureäthylester; a) The alkyl 2-halo-3-oxopropionate is preferably ethyl 2-chloro-3-oxopropionate;
b) die Kondensation zwischen dem Thiobutyramid und dem 2-Halogen-3-oxopropionsäurealkyIester vollzieht sich in einem organischen Lösungsmittel wie z. B. einem aromatischen oder cyclischen Kohlenwasserstoff oder einem Alkanol;b) the condensation between the thiobutyramide and the 2-halo-3-oxopropionic acid alkyl ester takes place in an organic solvent such as B. an aromatic or cyclic hydrocarbon or an alkanol;
c) die Kondensation zwischen dem Thiobutyramid und dem 2-Halogen-3-oxopropionsäurealkylester vollzieht sich unter Rückfluß des Lösungsmittels;c) the condensation between the thiobutyramide and the alkyl 2-halo-3-oxopropionate takes place under reflux of the solvent;
d) die Verseifung des Esters der 2-Propyl-5-thiazolcarbonsäure wird mit einem alkalischen Mittel wie z. B. einem Alkalimetallhydroxyd durchgeführt;d) the saponification of the ester of 2-propyl-5-thiazolecarboxylic acid is treated with an alkaline agent such as B. carried out an alkali metal hydroxide;
e) die Salzbildung der 2-Propyl-5-thiazolcarbonsäure wird durch Zugabe einer Lösung einer Alkalibase in wäßrigem Milieu durchgeführt;e) the salt formation of the 2-propyl-5-thiazolecarboxylic acid is achieved by adding a solution of an alkali base carried out in an aqueous medium;
f) die Salzbildung der 2-Propyl-5-thiazolcarbonsäure mit einer organischen Base wi/d in einem organischen Lösungsmittel, wasserfrei oder wäßrig, wie z. B. in Aceton oder Äthanol durchgeführt;f) the salt formation of 2-propyl-5-thiazolecarboxylic acid with an organic base wi / d in an organic Solvent, anhydrous or aqueous, such as. B. carried out in acetone or ethanol;
g) die Veresterung der 2-Propyl-5-thiazolcarbonsäure mit einem Alkanol wird in Gegenwart eines sauren Katalysators oder mit einem Diazoalkan durchgeführt g) the esterification of 2-propyl-5-thiazolecarboxylic acid with an alkanol is carried out in the presence of an acidic catalyst or with a diazoalkane
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden bukal, rektal oder transkutan angewendet Sie können in Form von injizierbaren Lösungen oder Suspensionen, von Tabletten, überzogenen Tabletten, Beutelchen, Kapseln, Granulaten, Emulsionen, Sirups und Suppositorien vorliegen. \ The compounds according to the invention are used bucally, rectally or transcutaneously. They can be in the form of injectable solutions or suspensions, tablets, coated tablets, sachets, capsules, granules, emulsions, syrups and suppositories. \
Diese pharmazeutischen Formen werden nach den in der pharmazeutischen Industrie üblichen Techniken hergestelltThese pharmaceutical forms are manufactured according to the usual techniques in the pharmaceutical industry manufactured
Diese Verbindungen dienen zur Behandlung von akuter oder chronischer Hyperlipämie, Atheromatose, hepatischer oder toxischer Steatosen und von Lipoid-These compounds are used to treat acute or chronic hyperlipemia, atheromatosis, hepatic or toxic steatoses and lipoid
nephrosen, Sie finden gleichfalls Verwendung für die Behandlung von Kreislaufstörungen, wie Gefäßspasmen, Die brauchbare Dosierung liegt zwischen 0,1 g und 0,5 g pro Einnahme und 0,5 g und 2,5 g pro Tag beim Erwachsenen je nach Verabreichungsart.nephrosis, they are also used for Treatment of circulatory disorders such as vascular spasms, The usable dosage is between 0.1 g and 0.5 g per intake and 0.5 g and 2.5 g per intake Day in adults depending on the route of administration.
Die vorteilhaften pharmakologischen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen werden durch den nachstehenden Versuchsbericht belegtThe advantageous pharmacological properties of the compounds according to the invention are through the following test report proves
Die Untersuchung wurde an Gruppen von 8 männlichen Ratten vom Stamm Spragne Dawley S.P.F. mit einem Gewicht von etwa 200 g, die während 24 Stunden nicht gefüttert wurden, durchgeführtThe study was carried out on groups of 8 male rats from the Spragne Dawley S.P.F. with weighing about 200 g and not fed for 24 hours
Die Verbindungen wurden oral in Form einer wäßrigen Suspension mit 0,25% Carboxymethylcellulose verabreicht The compounds were administered orally in the form of an aqueous suspension containing 0.25% carboxymethyl cellulose
1 Stunde nach der Verabreichung der Verbindungen wurden die Tiere durch Durchschneiden der Schlagader getötet, und es wurde an den entnommenen Blutproben der Gehalt an freien Fettsäuren bestimmtOne hour after the administration of the compounds, the animals were exposed by cutting the artery killed, and the free fatty acid content was determined on the blood samples taken
Die Extraktion der freien Fettsäuren wurde gemäß der Technik von V.P. Dole (»J. din. Invest«, 38, 1544-1554, [1959]), modifiziert durch D.L. Trout, E H. E s t e s jr. und S. J. Friedberg (»J. Lipid. Res.«, 1960,1,199-202), durchgeführtThe extraction of the free fatty acids was carried out according to the technique of V.P. Dole ("J. din. Invest", 38, 1544-1554, [1959]), modified by D.L. Trout, E H. E s t e s jr. and S. J. Friedberg ("J. Lipid. Res.", 1960, 1,199-202)
Der von Pho'phoüpoiden befreite plasmatische Extrakt wurde kolorimetrisch nach der Methode von A. Anthonis (»J. Lipid. Res.«, 1965, 6, 307-312) analysiertThe plasmatic extract freed from Pho'phoüpoiden was colorimetric according to the method of A. Anthonis ("J. Lipid. Res.", 1965, 6, 307-312) analyzed
Es wurde die Dosis einer jeden getesteten Verbindung bestimmt, die unter den experimentellen Bedingungen den Gehalt an freien Fettsäuren in behandelten Tieren gegenüber Vergleichstieren um 50% (DAm) verringert The dose of each compound tested was determined under the experimental conditions the content of free fatty acids in treated animals is reduced by 50% (DAm) compared to comparison animals
Der hypotriglyceridämische Effekt wurde unter denselben Bedingungen wie vorstehend untersucht, in dem Ratten vom selben Stamm und vom selben Gewicht, die 24 Stunden nicht gefüttert wurden, verwendet wurden. Die untersuchten Verbindungen werden buccal verabreicht Der Gehalt an Triglyceriden wird 4 Stunden nach der Verabreichung der Verbindungen gemäß den Angaben von R.S. Jacobs et colL (»Proc. Soc. Exp. BioL Med.«, 119, 4, 1965, S. 1117-1120) ausgewertet Die Bestimmung erfolgt kolorimetrisch wie von F. A. Carlson (»CRn. Chim. Acta«, 1959,4, S. 197) beschrieben. The hypotriglyceridemic effect was examined under the same conditions as above, in Rats of the same strain and weight that Not fed for 24 hours were used. The compounds tested are administered buccally The content of triglycerides is determined 4 hours after the administration of the compounds according to the Information from R.S. Jacobs et colL ("Proc. Soc. Exp. BioL Med. «, 119, 4, 1965, pp. 1117-1120) The determination is carried out colorimetrically as described by F. A. Carlson ("CRn. Chim. Acta", 1959, 4, p. 197).
Es wurde die Dosis einer jeden untersuchten Verbindung bestimmt die unter den experimentellen Bedingungen den Gehalt an Triglyceriden an behandelten Tieren gegenüber Vergleichstieren um 50% (DA50) verringert The dose of each tested compound was determined which, under the experimental conditions, reduced the triglyceride content in treated animals compared to comparison animals by 50% (DA 50)
Der vasodilatatorische Effekt wurde an Albino-Meerschweinchen untersucht Er dokumentiert sich durch das Auftreten — nach einer bestimmten Latenzzeit — einer Rötung an den Ohren.The vasodilatory effect was found in albino guinea pigs investigated It is documented by its occurrence - after a certain latency period - a reddening of the ears.
Es wurden Gruppen von 5 männlichen Meerschweinchen mit einem Gewicht von 300 bis 400 g verwendetGroups of 5 male guinea pigs weighing 300 to 400 g were used
Die zu untersuchenden Verbindungen wurden oral in einer Menge von 50 mg/kg in wäßriger Suspension mit 0,25% Carboxymethylcellulose verabreichtThe compounds to be examined were administered orally in an amount of 50 mg / kg in aqueous suspension administered with 0.25% carboxymethyl cellulose
Die Untersuchung erfolgt unmittelbar nach der Verabreichung und während 2 Stunden.The examination is carried out immediately after the administration and for 2 hours.
die Zeit, bis die ersten Rötungen auftreten, oder die
Latenzzeit;
die Dauer;the time until the first redness appears, or the latency period;
the duration;
die Intensität der Rötung, die man nach dem Ausmaß der Vasodilatation mit 1 bis 3 bewertetthe intensity of the reddening, which is rated 1 to 3 according to the extent of vasodilation
1010
1515th
2020th
2525th
3030th
3535
Hypolipämische Aktivität (orale Verabreichung)Hypolipemic Activity (Oral Administration)
Freie Fett- Triglyceride säuren (DA50) (DAso)Free fatty triglyceride acids (DA50) (DAso)
mg/kg mg/kgmg / kg mg / kg
bei 50 mg/kg bei oraler Verabreichungat 50 mg / kg when administered orally
(Mia)(Mia)
(Min.)(Min.)
A. Die akute Toxizität wurde an Gruppen von 10 Mäusen mit einem Gewicht von 18 bis 22 g bestimmt Die Produkte wurden in Form einer Suspension in Gummi-Arabikum-Lösung in zunehmenden Dosen oral verabreich*.A. Acute toxicity was determined on groups of 10 mice weighing 18 to 22 g The products were given orally in the form of a suspension in gum arabic solution in increasing doses administer *.
Die Tiere wurden während einer Woche beobachtet Die DLso wurde gemäß der Methode von Drags t e d t und Lang graphisch bestimmt Folgende Resultate wurden erhalten:The animals were observed for one week. The DLso was determined according to the Drags method t e d t and Lang determined graphically The following results were obtained:
DLso (mg/kg)
oralDLso (mg / kg)
orally
Verbindung Z
NikotinsäureConnection Z
Nicotinic acid
>2000
>2000> 2000
> 2000
B. Diese Bestimmung wurde wie vorstehend unter A. angegeben durchgeführt, wobei die Produkte jedoch intraperitoneal verabreicht wurden.B. This determination was carried out as indicated under A. above, but the products administered intraperitoneally.
DL50 (mg/kg)
intraperitonealDL 50 (mg / kg)
intraperitoneally
Beispiel 1
2-n-Propyl-5-thiazolcarbonsäureexample 1
2-n-propyl-5-thiazolecarboxylic acid
Man vermischt eine Lösung von 26 g Thiobutyramid in 100 ecm Äthanol und eine Lösung von 36,5 g 2-Chlor-3-oxopropionsäureäthylester in 50 ecm Äthanol. Man läßt die Reaktionsmischung eine Nacht lang stehen und verdampft dann den Alkohol. Man löst den Rückstand in Äther, wäscht die Ätherphase mit einer 20%igen wäßrigen Natriumcarbonatlösung und dann mit Wasser. Man destilliert das erhaltene öl und fängt die bei 8O0C bis 900C unter 0,5 mm Druck übergehende Fraktion auf. Man verseift diese Fraktion mit einer alkoholischen Kaliumhydroxidlösung, säuert dann an und kristallisiert aus Toluol um. Man erhält die 2-n-Propyl-5-thiazolcarbonsäure in Form farbloser Kristalle, löslich in Natriumhydroxid und Alkohol, wenig löslich in Äther, unlöslich in Wasser, Schmelzpunkt 137°CA solution of 26 g of thiobutyramide in 100 ecm of ethanol and a solution of 36.5 g of ethyl 2-chloro-3-oxopropionate in 50 ecm of ethanol are mixed. The reaction mixture is allowed to stand for one night and then the alcohol is evaporated. The residue is dissolved in ether, and the ether phase is washed with a 20% strength aqueous sodium carbonate solution and then with water. Distilling the resulting oil and catches the over at 8O 0 C to 90 0 C under 0.5 mm pressure faction. This fraction is saponified with an alcoholic potassium hydroxide solution, then acidified and recrystallized from toluene. The 2-n-propyl-5-thiazolecarboxylic acid is obtained in the form of colorless crystals, soluble in sodium hydroxide and alcohol, sparingly soluble in ether, insoluble in water, melting point 137.degree
Analyse für C7H9NO2S = 171,22:
Berechnet: C 49,10, H 5,30, N 8,18, S 18,73%;
gefunden: C49.0, H 5,1, N 8,0, S 18,6%.Analysis for C 7 H 9 NO 2 S = 171.22:
Calculated: C 49.10, H 5.30, N 8.18, S 18.73%;
found: C49.0, H 5.1, N 8.0, S 18.6%.
480 cm-1.480 cm- 1 .
Max. bei 253 τημ.Max. At 253 τημ.
Das Thiobutyramid, von dem man ausgeht, erhält man in Analogie zu dem von Gilbert und R u m a η ο w s k i, C. Α., 65,20 020 e, beschriebenen Verfahren.The thiobutyramide from which one starts is obtained in analogy to that of Gilbert and R u m a η ο w s k i, C. Α., 65.20 020 e, described procedure.
Diisopropylammoniumsalz der 2-n-Propyl-5-thiazoIcarbonsäure Diisopropylammonium salt of 2-n-propyl-5-thiazolecarboxylic acid
Man löst 4,45 g "! n-Propyl-5-thiazolcarbonsäure (erhalten in Beispiel 1) in 120 ecm Aceton und fügt 2,62 g Diisopropylamin hinzu. Man verdampft das Lösungsmittel unter gering ?m Druck und kristallisiert die erhaltenen Kristalle in Isopropyläther um. Man erhält das Diisopropylammoniumsalz der 2-n-Propy!-5-thiazolcarbonsäure in Form farbloser Kristalle, löslich in4.45 g of n-propyl-5-thiazolecarboxylic acid (obtained in Example 1) in 120 ecm of acetone and adds 2.62 g of diisopropylamine. The solvent is evaporated under low pressure and crystallizes the obtained Crystals in isopropyl ether. You get the diisopropylammonium salt of 2-n-propy! -5-thiazolecarboxylic acid in the form of colorless crystals, soluble in
90%).90%).
Analyse für C13H24N2O2S = 272,41: BcredSmet: N 10,28, S 11,77%; gefunden: N 103, S 11,79—11,75%.Analysis for C 13 H 24 N 2 O 2 S = 272.41: BcredSmet: N 10.28, S 11.77%; found: N 103, S 11.79-11.75%.
2-n-Propyl-5-thiazolcarbonsäure-2^-dihydroxypropylester 2-n-Propyl-5-thiazolecarboxylic acid 2 ^ -dihydroxypropyl ester
a) Man löst 30 g 2-n-Propyl-5-thiazolcarbonsäure in 400 ecm Äthanol. Dann leitet man während 4 Stunden einen Chlorwasserstoffgasstrom ein, wobei man die Temperatur zwischen 25° C un<f 300C hält Man läßt über Nacht stehen, dampft danr« zur Trockne ein und nimmt den öligen Rückstand mit 250 ecm einer 10%ige;n wäßrigen Kaliumcarbonatlösung auf. Man extrahiert mit Äther und wäscht die Extrakte bis zur Neutralität mit Wasser. Man trocknet, behandelt mit Aktivkohle, filtriert und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Man erhält in dieser Weise 33,1 g 2-n-Propyl-5-thiazoilcarbonsäureäthylester in Form eines gelben Öls, was einer Ausbeute von 95% entsprichta) Dissolve 30 g of 2-n-propyl-5-thiazolecarboxylic acid in 400 ecm of ethanol. Then passed during 4 hours, a a hydrogen chloride gas stream, wherein the temperature is between 25 ° C un <f 30 0 C keeps was allowed to stand overnight, evaporated danr "to dryness and the oily residue with 250 takes cc of a 10% strength; n aqueous potassium carbonate solution. Extract with ether and wash the extracts with water until neutral. It is dried, treated with activated charcoal, filtered and evaporated to dryness in a vacuum. In this way, 33.1 g of ethyl 2-n-propyl-5-thiazoilcarboxylate are obtained in the form of a yellow oil, which corresponds to a yield of 95%
Man reinigt den Ester durch fraktionierte Destillation, wobei man 31,2 g des reinen Produktes erhält, das bei einem Druck von 16 mm Hg bei 139° C bis 1400C überdestilliertPurify the esters by fractional distillation to give 31.2 g of pure product is obtained, the mm at a pressure of 16 of Hg at 139 ° C to 140 0 C is distilled
Der 2-n-Propyl-5-thiazolcarbonsäureäthylester liegt in Form einer Flüssigkeit mit einem Brechungsindex /Jo*" = 1,5025 vor.The ethyl 2-n-propyl-5-thiazolecarboxylate is in the form of a liquid with a refractive index / Jo * "= 1.5025 in front.
b) Man löst 10 g des gemäß a) erhaltenen 2-n-Propyl-5-thiazolcarbonsäureäthylesters in 66 g 23-Isopropylidendioxypropan-1-ol, gibt dann 0,57 g einer 50%igen Suspension von Natriumhydrid in Paraffin zu und erhitzt bei einem Druck von 5 cm Hg während 2 Stunden auf 65° C bis 70° C Dann dampft man das Material unter vermindertem Druck ein, wonach man den Rückstand mit 700 ecm Äther und 100 ecm Wasser aufnimmt Man trennt die organische Phase ab, wäscht sie mit Wasser, trocknet sie über Magnesiumsulfat, behandeltb) 10 g of the ethyl 2-n-propyl-5-thiazolecarboxylate obtained in accordance with a) are dissolved in 66 g of 23-isopropylidenedioxypropan-1-ol, then add 0.57 g of a 50% suspension of sodium hydride in paraffin and heat at a pressure of 5 cm Hg for 2 hours at 65 ° C. to 70 ° C. The material is then evaporated under reduced pressure, after which the residue is taken up with 700 ecm of ether and 100 ecm of water The organic phase is separated off, washed with water, dried over magnesium sulphate, treated
sie mit Aktivkohle und verdampft den Äther. Der Rückstand wird durch Destillation gereinigt Man erhält den 2-n-Propyl-5-thiazolcaΓbonsäure-23-isopropylidendioxypropylester. Siedepunkt = 1400C (0,1 mm Hg), niP = 1,4996.them with activated charcoal and vaporizes the ether. The residue is purified by distillation. The 23-isopropylidenedioxypropyl 2-n-propyl-5-thiazolecarbonate is obtained. Boiling point = 140 0 C (0.1 mm Hg), niP = 1.4996.
c) Man löst 7,5 g des gemäß b) erhaltenen Produkts in 38 ecm Äthanol und gibt bei einer Temperatur unternaib 25° C 30 ecm 2 n-Chlorwasserstoffsäurelösung zu. Man läßt während 2'/2 Stunden stehen, extrahiert dann mit Methylenchlorid, wäscht die Extrakte bis zur Neu* traiität, trocknet sie und verdampft die Lösungsmittel. Man kristallisiert den Rückstand aus Isopropyläther um, wobei man 4 % 2-n-PropyI-5-thiazolcarbonsäure-2,3-dihydroxypropylester erhält (F. = 71"C).c) 7.5 g of the product obtained according to b) are dissolved in 38 ecm of ethanol and 30 ecm 2 of n-hydrochloric acid solution are added at a temperature below 25 ° C. The mixture is left to stand for 2½ hours, then extracted with methylene chloride, the extracts are washed until neutral, they are dried and the solvents are evaporated off. The residue is recrystallized from isopropyl ether, 4% of 2-n-propyI-5-thiazolecarboxylic acid 2,3-dihydroxypropyl ester being obtained (m.p. = 71 "C).
2-n-Proρyl-5-thiazoicaΓbonsäuΓe-tert.-buty|ester2-n-Proρyl-5-thiazoicaΓbonsäuΓe-tert-buty | ester
Man löst 8,5 g 2-n-Propyl-5-thiazolcarbonsäure in 120 ecm Pyridin. Dann gibt man nach und nach 19 g p-Toluolsulfonylchlorid hinzu, rührt während 10 Minuten bei Raumtemperatur und gibt tropfenweise 3,85 g tert-Butanoi zu, wobei man die Temperatur zwischen 0°C und 5°C hält Man rührt anschließend während8.5 g of 2-n-propyl-5-thiazolecarboxylic acid are dissolved in 120 ecm of pyridine. Then gradually add 19 g Add p-toluenesulfonyl chloride, stir for 10 minutes at room temperature and 3.85 g of tert-butanoi are added dropwise, the temperature between 0 ° C. and 5 ° C. The mixture is then stirred during
30 Minuten bei 00C, IaBt über Nacht bei Raumtemperatur stehen, gießt dann die Reaktionsmischung auf 750 ecm Eis. Man rührt, säuert durch Zugabe von verdünnter Schwefelsäure auf einen pH-Wert von 4 an, extrahiert mit Äther, wäscht die Extrakte, trocknet sie30 minutes at 0 0 C, IABT stand overnight at room temperature, then is poured on 750 cc of ice. The mixture is stirred, acidified to pH 4 by adding dilute sulfuric acid, extracted with ether, the extracts washed and dried
und verdampft das Lösungsmittel. Man reinigt den öligen Rückstand durch Destillation und erhält 7,8 g 2-n-Propyl-5-thiazolcarbonsäure-tert.-butyIester (Siedepunkt - 140eCbis 142°C/11 mm Hg;/J0 22 = 1,4903).and evaporates the solvent. The oily residue is purified by distillation and obtained 7.8 g of 2-n-propyl-5-thiazolecarboxylic acid tert -butyl ester (boiling point - 140 e C to 142 ° C / 11 mm Hg; / J 0 22 = 1.4903) .
Beispiel 5 2-n-Propyl-5-thiazolcarbonsäuremethylesterExample 5 2-n-Propyl-5-thiazolecarboxylic acid methyl ester
Man löst 30 g 2-n-Propyl-5-thiazolcarbonsäure in 400 ecm Methanol und leitet während 8 Stunden Chlorwasserstoffgas ein. Man läßt über Nacht stehen und verdampft dann das Methanol. Dann gibt man zu dem Rückstand 300 ecm einer 10%igen wäßrigen Kaliumcarbonatlösung und extrahiert mit Äther. Man wäscht die Extrakte mit Wasser, trocknet sie und verdampft den Äther. Man reinigt den öligen Rückstand durch Destillation und erhält 28,6 g 2-n-Propyl-5-thiazol-carbonsäuremethylester (Siedepunkt = 129°C/14 mm Hg, no" -- 1,5128).30 g of 2-n-propyl-5-thiazolecarboxylic acid are dissolved in 400 ecm of methanol and hydrogen chloride gas is passed in for 8 hours. It is left to stand overnight and then the methanol is evaporated off. 300 ecm of a 10% strength aqueous potassium carbonate solution are then added to the residue and the mixture is extracted with ether. The extracts are washed with water, dried and the ether evaporated. The oily residue is purified by distillation and 28.6 g of methyl 2-n-propyl-5-thiazole-carboxylate are obtained (boiling point = 129 ° C./14 mm Hg, no " -1.5128).
Claims (1)
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- 1969-07-18 DE DE1936695A patent/DE1936695C3/en not_active Expired
-
1974
- 1974-05-10 DE DE2422849A patent/DE2422849A1/en not_active Withdrawn
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| B. Helwig, Moderne Arzneimittel, Stuttgart, 1967, Seiten 59 bis 60, 726 und 783 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE2422849A1 (en) | 1974-11-28 |
| DE1936695B2 (en) | 1979-02-08 |
| DE1936695A1 (en) | 1970-12-17 |
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