DE2422849A1 - 2-PROPYL-5-THIAZOLE CARBONIC ACID DERIVATIVES AND PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING THESE COMPOUNDS - Google Patents
2-PROPYL-5-THIAZOLE CARBONIC ACID DERIVATIVES AND PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING THESE COMPOUNDSInfo
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Description
P 19 36 695.1)P 19 36 695.1)
Das Hauptpatent ....... (Patentanmeldung P 19 36 695.1) betrifft Z-Alkyl-S-thiazolcarbonsäuren, deren Salze und Ester der allgemeinen Formel IThe main patent ....... (patent application P 19 36 695.1) concerns Z-Alkyl-S-thiazolecarboxylic acids, their salts and esters of the general Formula I.
COORCOOR
in derin the
R ein Wasserstoffatom, ein Alkalimetallatom, den monovalenten Rest einer organischen Base oder einen gegebenenfalls substituierten Alkyl-Rest undR is a hydrogen atom, an alkali metal atom, the monovalent Radical of an organic base or an optionally substituted alkyl radical and
R1 eine geradkettige Alkyl-Kette mit 3 bis 12 Kohlenstoffatomen bedeuten.R 1 is a straight-chain alkyl chain with 3 to 12 carbon atoms.
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Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind nunmehrThe present invention now relates to
a) 2-Propyl-5-thiazolcarbonsäurederivate der allgemeinen Formel IIa) 2-propyl-5-thiazolecarboxylic acid derivatives of the general formula II
(ID(ID
in derin the
R1., eine Propyl-Gruppe undR 1. , A propyl group and
R1 eine 2,3-Isopropylidendioxypropyl-Gruppe, eine 2,3-Dihydroxypropyl-Gruppe,
eine gegebenenfalls in das Salz überführte Morpholinoäthyl-Gruppe, eine Benzyl-Gruppe, eine tert.-Butyl-Gruppe
oder eine Methyl-Gruppe
bedeuten undR 1 is a 2,3-isopropylidenedioxypropyl group, a 2,3-dihydroxypropyl group, a morpholinoethyl group which has optionally been converted into the salt, a benzyl group, a tert-butyl group or a methyl group
mean and
b) das Calciumsalz der 2-Propyl-5~thiazolcarbonsäure sowie das basische Aluminiumsalζ der 2-Propyl-5-thiazolcarbonsäure der folgenden Formelb) the calcium salt of 2-propyl-5-thiazolecarboxylic acid and that basic aluminum salζ of 2-propyl-5-thiazolecarboxylic acid following formula
IlIl
2Α·10Η 2 Α · 10Η
Besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind die in den Beispielen beschriebenen.Particularly preferred compounds according to the invention are those in Examples described.
Die Erfindung betrifft ferner die Herstellung der Derivate derThe invention also relates to the preparation of the derivatives of
2-Propyl-5~thiazolcarbonsäure der allgemeinen Formel II, sowie die2-propyl-5-thiazolecarboxylic acid of the general formula II, as well as the
Herstellung des Calciumsalzes und des basischen Aluminiumsalzes dieser Säure.Production of the calcium salt and the basic aluminum salt this acid.
Diese Produkte können nach an sich bekannten Verfahrensweisen hergestellt werden.These products can be produced by methods known per se will.
So kann man die Verbindungen der allgemeinen Formel II dadurch herstellen, daß man die 2-Propyl-5~thiazolcarbonsäure oder ein funktionelles Derivat dieser Säure auf einen Alkohol der Formel RpOH, in der R2 eine 2,3-Isopropylidendioxypropyl-Gruppe, eine Morpholinoäthyl-Gruppe, eine Benzyl-Gruppe, eine tert.-Butyl-The compounds of the general formula II can be prepared by converting the 2-propyl-5-thiazolecarboxylic acid or a functional derivative of this acid to an alcohol of the formula RpOH in which R 2 is a 2,3-isopropylidenedioxypropyl group, or a morpholinoethyl Group, a benzyl group, a tert-butyl group
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Gruppe oder eine Methyl-Gruppe bedeutet, einwirken läßt, wobei man eine Verbindung der allgemeinen Formel IIIGroup or a methyl group means, allowed to act, whereby one a compound of the general formula III
erhält,receives,
in der R'., und R„ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, die man, wenn die Gruppe R2 eine 2,3-Isopropylidendioxypropyl-Gruppe darstellt, sauer zu einer Verbindung der allgemeinen Formel II hydrolysiert, in der die Gruppe R1 eine 2,3-Dihydroxypropyl-Gruppe bedeutet oder die man, wenn die Gruppe Rp eine Morpholinoäthyl-Gruppe darstellt, mit einem salzbildenden Mittel zu dem entsprechenden Salz umsetzt.in which R '., and R "have the meanings given above, which, when the group R 2 represents a 2,3-isopropylidenedioxypropyl group, hydrolyzed acidic to a compound of the general formula II in which the group R 1 is a 2,3-Dihydroxypropyl group or which, if the group Rp represents a morpholinoethyl group, is reacted with a salt-forming agent to give the corresponding salt.
Das Calciumsalz. der 2-Propyl~5-thiazolcarbonsäure· erhält man durch Reaktion des Calciumoxyds mit der 2-Propyl-5-thiazolcarbonsäure. Das basische Alum.iniums.alζ der 2-Propyl-5-thiazolcarbonsäure kann man durch Umsetzen von Aluminiumhydroxyd oder Aluminiumisopropylat mit der 2-Propyl-5-thiazolcarbonsäure bilden.The calcium salt. of 2-propyl ~ 5-thiazolecarboxylic acid is obtained by Reaction of calcium oxide with 2-propyl-5-thiazolecarboxylic acid. The basic Alum.iniums.alζ of 2-propyl-5-thiazolecarboxylic acid can can be formed by reacting aluminum hydroxide or aluminum isopropoxide with 2-propyl-5-thiazolecarboxylic acid.
Man kann die 2-Propyl-5-thiazolcarbonsäure und Aluminiumisopropylat in wässrigem Äthanol umsetzen.You can use 2-propyl-5-thiazolecarboxylic acid and aluminum isopropylate convert in aqueous ethanol.
Man kann die 2-Fropyl-5-thiazolcarbonsäure und Aluminiumisopropylat auch in Dimethylsulfoxyd reagieren lassen und das in dieser Weise erhaltene Produkt mit Wasser behandeln, wodurch man das basische Aluminiumsalz der 2-Propyl-5-thiazolcarbonsäure erhält.You can use 2-propyl-5-thiazolecarboxylic acid and aluminum isopropylate let react also in dimethyl sulfoxide and treat the product obtained in this way with water, whereby the basic Aluminum salt of 2-propyl-5-thiazolecarboxylic acid is obtained.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen interessante pharmakologische Eigenschaften. Sie entfalten insbesondere eine hypolipämische Wirkung. Gewisse Verbindungen besitzen auch eine vasodilatatorische Wirkung.The compounds according to the invention have interesting pharmacological properties Properties. In particular, they develop a hypolipemic effect. Certain compounds also have a vasodilatory effect Effect.
Sie können als Arzneimittel verwendet werden und dazu können sieThey can be used as medicines and they can do so
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in der Therapie zum Beispiel zur Behandlung von akuter oder chronischer Hyperlipämie, Ätheromatose, hepatischer oder toxischer Steatosen und Lipoidnephrosen Verwendung finden.in therapy, for example, for the treatment of acute or chronic hyperlipemia, etheromatosis, hepatic or toxic Find steatoses and lipoid nephrosis use.
Die Erfindung erstreckt sich auch auf pharmazeutische Zubereitungen oder Arzneimittel, die als Wirkstoff mindestens eine dieser Verbindungen enthalten. Diese pharmazeutischen Zubereitungen können auf parenteralem, bukkalem oder rektalem Wege verabreicht werden* Hierzu können sie in Form von injizierbaren Lösungen oder Suspensionen, von Tabletten, umhüllten Tabletten, Oblaten, Kapseln, Granulaten, Emulsionen, Sirupen und Suppositorien vorliegen.The invention also extends to pharmaceutical preparations or pharmaceuticals which contain at least one of these compounds as an active ingredient. These pharmaceutical preparations can administered by parenteral, buccal or rectal routes * For this purpose, they can be in the form of injectable solutions or suspensions, of tablets, coated tablets, wafers, capsules, granules, emulsions, syrups and suppositories.
Die Dosierung variiert insbesondere in Abhängigkeit von dem Verabreichungsweg und dem angestrebten therapeutischen Effekt. Zum Beispiel kann die Dosierung beim Erwachsenen zwischen 0,25 g und 2,5 g des Wirkstoffs täglich schwanken.The dosage varies particularly depending on the route of administration and the desired therapeutic effect. For example, the dosage in adults can range between 0.25 g and 2.5 g of the active ingredient fluctuate daily.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung weiter erläutern, ohne sie jedoch zu beschränken.The following examples are intended to explain the invention further, without however, to limit them.
2-n-Propyl-5-thiazolcarbonsäure-2,3-isopropylidendioxypropylester2-n-Propyl-5-thiazolecarboxylic acid 2,3-isopropylidenedioxypropyl ester
Man löst 10 g 2-n-Propyl-5-thiazolcarbonsäureäthylester in 66 g 2,3-Isopropylidendioxypropan-l-ol, gibt dann 0,57 g einer 5O2igen Suspension von Natriumhydrid in Paraffin zu und erhitzt bei einem Druck von 5 cm Hg während 2 Stunden auf 650C bis 700C. Dann dampft man das Material unter vermindertem Druck ein, wonach man den Rückstand mit 700 cm- Äther und 100 cnr Wasser aufnimmt. Man trennt die organische Phase ab, wäscht sie mit Wasser, trocknet sie über Magnesiumsulfat, behandelt sie mit Aktivkohle und verdampft den Äther. Der Rückstand wird durch Destillation gereinigt. Man erhält den 2-n-Propyl-5-thiazolcarbonsäure-2,3-isopropylidendioxypropylester. Siedepunkt = 1400C (0,1 mm Hg), ηβ 23 = 1,4996. Den 2-n-Propyl-5-thiazolcarbonsäüreäthylester erhält man wie folgt:10 g of ethyl 2-n-propyl-5-thiazolecarboxylate are dissolved in 66 g of 2,3-isopropylidenedioxypropan-l-ol, then 0.57 g of a 5O2 suspension of sodium hydride in paraffin are added and the mixture is heated at a pressure of 5 cm Hg 2 hours at 65 ° C. to 70 ° C. The material is then evaporated under reduced pressure, after which the residue is taken up with 700 cm ether and 100 cm water. The organic phase is separated off, washed with water, dried over magnesium sulfate, treated with activated charcoal and the ether evaporated. The residue is purified by distillation. The 2-n-propyl-5-thiazolecarboxylic acid 2,3-isopropylidenedioxypropyl ester is obtained. Boiling point = 140 0 C (0.1 mm Hg), η β 23 = 1.4996. The ethyl 2-n-propyl-5-thiazolecarboxylate is obtained as follows:
Man löst 30 g 2-n-Propyl-5-thiazolcarbonsäure in 400 m3 Äthanol. Dann leitet man während 4 Stunden einen Chlorwasserstoffgasstrom30 g of 2-n-propyl-5-thiazolecarboxylic acid are dissolved in 400 m 3 of ethanol. A stream of hydrogen chloride gas is then passed in for 4 hours
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ein, wobei man die Temperatur zwischen 25°C und 30°C hält. Man läßt über Nacht stehen,dampft dann zur Trockene ein und nimmt den öligen Rückstand mit 250 cnr einer lOfcigen wässrigen Kaliumcarbonat lösung auf. Man extrahiert mit Äther und wäscht die Extrakte bis zur Neutralität mit Wasser. Man trocknet, behandelt mit Aktivkohle, filtriert und dampft im Vakuum zur Trockene ein. Man erhält in dieser Weise 33»! g 2-n-Propyl-5-thiazolcarbonsäureäthylester in Form eines gelben Öles, was einer Ausbeute von 952» entspricht.one, keeping the temperature between 25 ° C and 30 ° C. Man lets stand overnight, then evaporates to dryness and takes the oily residue with 250 cnr of a 10 ounce aqueous potassium carbonate solution to. Extract with ether and wash the extracts with water until neutral. You dry, treat with Activated charcoal, filtered and evaporated to dryness in vacuo. In this way you get 33 »! g of ethyl 2-n-propyl-5-thiazolecarboxylate in the form of a yellow oil, which corresponds to a yield of 952 ».
Man reinigt den Ester durch fraktionierte Destillation, wobei man 31,2 g des reinen Produktes erhält, das bei einem Druck von 16 mm Hg bei 1390C bis I1JO0C überdestilliert.Purify the esters by fractional distillation to give 31.2 g of pure product is obtained, the mm at a pressure of 16 Hg at 139 0 C to I 1 JO distilled over 0C.
Der 2-n-Propyl-5-thiazolcarbonsäureäthylester liegt in Form einer Flüssigkeit mit einem Brechungsindex nn ' = 1,5025 vor.The ethyl 2-n-propyl-5-thiazolecarboxylate is in the form of a liquid with a refractive index n n '= 1.5025.
2-n-Propyl-5-thiazolcarbonsäure-2,3-dihydroxypropylester2,3-dihydroxypropyl 2-n-propyl-5-thiazolecarboxylate
Man löst 7>5 g des in dem vorhergehenden Beispiel erhaltenen Produktes in 38 cm Äthanol und gibt bei einer Temperatur unterhalb 25°C 30 cnr* 2n-Chlorwasserstoffsäurelösung zu. Man läßt während 2 1/2 Stunden stehen, extrahiert dann mit Methylenchlorid, wäscht die Extrakte bis zur Neutralität, trocknet sie und verdampft die Lösungsmittel. Man kristallisiert den Rückstand aus Isopropyläther um, wobei man 1I g 2-n-Propyl-5-thiazolcarbonsäure-2,3-dihydroxypropylester erhält (F = 71°C).7> 5 g of the product obtained in the preceding example are dissolved in 38 cm of ethanol, and 30 cnr * 2N hydrochloric acid solution is added at a temperature below 25 ° C. The mixture is left to stand for 2 1/2 hours, then extracted with methylene chloride, the extracts are washed until neutral, they are dried and the solvents are evaporated off. The residue is recrystallized from isopropyl ether, 1 l g of 2,3-dihydroxypropyl 2-n-propyl-5-thiazolecarboxylate being obtained (melting point 71 ° C.).
2-n-Propy1-5-thiazolcarbonsäure-tert.-butylester2-n-Propy1-5-thiazolecarboxylic acid tert-butyl ester
Man löst 8,5 g 2-n-Propyl-5-thiazolcarbonsäure in 120 cnr Pyridin. Dann gibt man nach und nach 19 g p-Toluolsulfonylchlorid hinzu , rührt während 10 Minuten bei Raumtemperatur und gibt tropfenweise 3>Ö5 g tert.-Butanol zu, wobei man die Temperatur zwischen 0°C und 5°C hält. Man rührt anschließend während 30 Minuten bei 00C, läßt über Nacht bei Raumtemperatur stehen, gießt dann8.5 g of 2-n-propyl-5-thiazolecarboxylic acid are dissolved in 120 cm of pyridine. 19 g of p-toluenesulphonyl chloride are then gradually added, the mixture is stirred for 10 minutes at room temperature and 3> 5 g of tert-butanol are added dropwise, the temperature being maintained between 0.degree. C. and 5.degree. The mixture is then stirred for 30 minutes at 0 ° C., left to stand at room temperature overnight, then poured
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die Reaktionsmischung auf 750 cm. Eis. Man rührt, säuert durch Zu gabe von verdünnter Schwefelsäure auf einen pH-Wert von 4 an, extrahiert mit Äther, wäscht die Extrakte, trocknet sie und verdampft das Lösungsmittel. Man reinigt den öligen Rückstand durch Destillation und erhält 7,8 g 2-n-Propyl-5-thiazolcarbonsäuretert.-butylester (Siedepunkt = 14O°C bis 1420C/ 11 mm Hg; nD 22 = 1,4903).the reaction mixture to 750 cm. Ice cream. The mixture is stirred and acidified by dilute sulfuric acid to administration of a pH of 4 and extracted with ether, the extracts are washed, dried and the solvent evaporated. The oily residue is purified by distillation and obtained 7.8 g of 2-n-propyl-5-thiazolcarbonsäuretert.-butyl ester (boiling point = 14O ° C to 142 0 C / 11 mm Hg; n D 22 = 1.4903).
2-n-Propyl-5-thiazolcarbonsäuremethylester2-n-Propyl-5-thiazolecarboxylic acid methyl ester
Man löst 30 g 2-n-Propyl-5-thiazolcarbonsäure in 400 cm Methanol und leitet während 8 Stunden Chlorwasserstoffgas ein. Man läßt über Nacht stehen und verdampft dann das Methanol. Dann gibt man zu dem Rückstand 300 cm einer 10?igen wässrigen Kaliumcarbon älösung und extrahiert mit Äther. Man wäscht die Extrakte mit Wasser, trocknet sie und verdampft den Äther. Man reinigt den öligen Rückstand durch Destillation und erhält 28,6 g 2-n-Propyl-5-thiazol-carbonsäuremethylester (Siedepunkt = 129°C/14 mm Hg, n21 = 1,5128).30 g of 2-n-propyl-5-thiazolecarboxylic acid are dissolved in 400 cm of methanol and hydrogen chloride gas is passed in for 8 hours. The mixture is left to stand overnight and then the methanol is evaporated off. 300 cm of a 10% aqueous potassium carbon solution are then added to the residue and the mixture is extracted with ether. The extracts are washed with water, dried and the ether evaporated. The oily residue is purified by distillation and 28.6 g of methyl 2-n-propyl-5-thiazole-carboxylate are obtained (boiling point = 129 ° C. / 14 mm Hg, n 21 = 1.5128).
2-n-Propy1-5-thiazolcarbonsäurebenzylesterBenzyl 2-n-Propy1-5-thiazolecarboxylate
Man löst 8,5 g 2-n-Propyl-5-thiazolcarbonsäure und 5,4 g Benzylalkohol in 75 cm Tetrahydrofuran. Dann gibt man nach und nach bei 00C 10,3 g Dxcyclohexylcarbodiimid, gelöst in 75 cm Tetrahydrofuran, zu. Nach 24 Stunden bei Raumtemperatur entfernt man die unlöslichen Materialien durch Filtration, dampft das Filtrat ein, nimmt den Rückstand mit Äther auf, beseitigt die unlöslichen Materialien und wäscht das Filtrat mit einer 10£igen Kaliumbicarbonatlösung und schließlich mit Wasser. Man trocknet über Magnesiumsulfat, behandelt mit Aktivkohle und dampft zur Trockene ein. Durch Chromatographie über Kieselgel, wobei man mit einer Äthylacetat/ Cyclohexanon-Mischung (3 : 7) eluiert, trennt man das Produkt mit einem Rf-Wert von * 0,41 ab und erhält 4 g 2-n-Propyl-5-thiazol-8.5 g of 2-n-propyl-5-thiazolecarboxylic acid and 5.4 g of benzyl alcohol are dissolved in 75 cm of tetrahydrofuran. Then gradually are added at 0 0 C 10.3 g Dxcyclohexylcarbodiimid dissolved in 75 cm of tetrahydrofuran, to. After 24 hours at room temperature, the insoluble materials are removed by filtration, the filtrate is evaporated, the residue is taken up with ether, the insoluble materials are eliminated and the filtrate is washed with a 10% potassium bicarbonate solution and finally with water. It is dried over magnesium sulfate, treated with activated charcoal and evaporated to dryness. By chromatography over silica gel, eluting with an ethyl acetate / cyclohexanone mixture (3: 7), the product with an Rf value of * 0.41 is separated off and 4 g of 2-n-propyl-5-thiazole
20
carbonsäurebenzylester (nD = 1,5547).20th
benzyl carboxylate (n D = 1.5547).
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- 2-n-Propyl-5-thiazolearbonsäure- /j-morpholinoäthylester und dessen Hydrochlorid.- 2-n-propyl-5-thiazolearboxylic acid / j-morpholinoethyl ester and its hydrochloride.
Man löst 6,5 g 2-n-Propyl-5-thiazolcarbonsäuremethylester in 13,8 g N-ß-Hydroxyäthylmorpholin und gibt 0,388 g einer 50*igen Suspension von Natriumhydrid in Miheralöl zu. Man erhitzt bei einem Druck von 4 cm Hg während 2 Stunden auf 65°C, wonach man das überschüssige N-/3 -Hydroxyäthylmorpholin unter vermindertem Druck abzieht, den Rückstand mit 90 cnr ln-Chlorwasserstoffsäurelösung aufnimmt und durch Zugabe von 250 cm-5 einer 5iigen Caliumbicarbonatlösung auf einen pH-Wert von 8 alkalisch stellt.6.5 g of methyl 2-n-propyl-5-thiazolecarboxylate are dissolved in 13.8 g of N-β-hydroxyethylmorpholine and 0.388 g of a 50% suspension of sodium hydride in mineral oil are added. The mixture is heated at a pressure of 4 cm Hg for 2 hours to 65 ° C., after which the excess N- / 3 -hydroxyethylmorpholine is stripped off under reduced pressure, the residue is taken up in 90 cm of 1N hydrochloric acid solution and by adding 250 cm- 5 one Makes 5% potassium bicarbonate solution alkaline to a pH value of 8.
Man extrahiert mit Äther, wäscht die Extrakte mit Wasser, trocknet sie und verdampft das Lösungsmittel. Man erhält 7,3 g 2-n-Propyl-5-thiazol-carbonsäure-Ä-morpholinoäthylester. Extract with ether, wash the extracts with water and dry them and evaporates the solvent. 7.3 g of 2-n-propyl-5-thiazole-carboxylic acid-morpholinoethyl ester are obtained.
Man löst das erhaltene Produkt in 10 cm Äthanol und gibt eine äquivalente Menge 3,74 η-Chlorwasserstoffsäure zu. Man verdampft das Äthanol und kristallisiert den Rückstand aus Isopropanol um, wobei man 6,3 g 2-n-Propyl-5-thiazolcarbonsäure-/5 -morpholinoäthylester-hydroehlorid erhält (P = 18O°C).The product obtained is dissolved in 10 cm of ethanol and a equivalent amount of 3.74 η-hydrochloric acid to. One vaporizes the ethanol and the residue recrystallized from isopropanol, 6.3 g of 2-n-propyl-5-thiazolecarboxylic acid / 5-morpholinoethyl ester hydrochloride obtained (P = 180 ° C).
, Beispiel 7, Example 7
Calciumsalz der 2-n-Propyl-5-thiazolcarbonsäureCalcium salt of 2-n-propyl-5-thiazolecarboxylic acid
Man löst 10 g 2-n-Propyl-5-thiazolcarbonsäure in 100 cnr 95%igem Äthanol und gibt bei 500C unter Rühren 1,63 g CaO zu. Man erhitzt während einer Stunde auf 80°C, beseitigt die unlöslichen Materialien durch Filtration und setzt 500 cnr Äther zu. Man bewahrt über Nacht bei O0C auf, filtriert ab und erhält nach dem Trocknen das Calciumsalz der 2-n-Propyl-5-thiazolcarbonsäure (P > 2500C).Dissolve 10 g of 2-n-propyl-5-thiazolecarboxylic acid in 100 cnr 95% ethanol, and outputs at 50 0 C with stirring 1.63 g CaO. The mixture is heated to 80 ° C. for one hour, the insoluble materials are removed by filtration and 500 cnr ether is added. Man stored overnight at 0 ° C, filtered off and, after drying, the calcium salt of 2-n-propyl-5-thiazolecarboxylic acid (P> 250 0 C).
Analyse: cii1 Hi6N2°i}S2Ca Analysis: c ii 1 H i6 N 2 ° i} S 2 Ca
ber.: C % 44,19 H % i|,2M N % 7,36 S % 16,85 gef.: 43,9 4,4 7,1 17calc .: C % 44.19 H % i |, 2M N % 7.36 S % 16.85 found: 43.9 4.4 7.1 17
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Basisches Aluminiumsalz der 2-n-Propy1-5-thiazolcarbonsäureBasic aluminum salt of 2-n-propy1-5-thiazolecarboxylic acid
Man bringt eine Mischung aus 10,2 g S-n-Propyl-S-thiazolcarbonsäure und 1,1 g Aluminiumisopropylat in 100 cnr 95%igem Äthanol unter Rühren zum Sieden am Rückfluß. Man hält während 18 Stunden am Rückfluß und kühlt die Mischung dann ab. Man engt unter vermindertem Druck ein, erhält einen weißen Peststoff, den man in Methylenchlorid löst. Diese Lösung verdünnt man mit 600 cnr Äther, bewahrt sie während 24 Stunden bei 0 C und schließlich während 24 Stunden bei Raumtemperatur auf. Man saugt ab und erhält nach dem Trocknen 5,9 g des basischen Aluminiumsalzes der 2-n-Propy1-5-thiazolcarbonsäure. A mixture of 10.2 g of S-n-propyl-S-thiazolecarboxylic acid is added and 1.1 g of aluminum isopropoxide in 100 cnr 95% ethanol with stirring to reflux. The mixture is refluxed for 18 hours and then cooled. One constricts under reduced Pressure, a white pesticide is obtained, which is dissolved in methylene chloride. This solution is diluted with 600 cnr Ether, keeps them at 0 C for 24 hours and finally during 24 hours at room temperature. It is filtered off with suction and, after drying, 5.9 g of the basic aluminum salt of 2-n-propy1-5-thiazolecarboxylic acid are obtained.
Analyse: (C14H17N2O5S2 Analysis: (C 14 H 17 N 2 O 5 S 2
ber.: C % 43,74 H % 4,46 N % 7,29 S % 16,68 gef.: 43,7 M 6,9 16,7calc .: C % 43.74 H % 4.46 N % 7.29 S % 16.68 found: 43.7 M 6.9 16.7
Basisches Aluminiumsalz der 2-n-Propyl-5-thiazolcarbonsäureBasic aluminum salt of 2-n-propyl-5-thiazolecarboxylic acid
Man hält eine Mischung aus 5,1 g 2-n-Propyl-5-thiazolearbonsäure, 2 g Aluminiumisopropylat und 50 cnr Dimethylsulfoxid während 5 Stunden bei 6O0C. Dann läßt man die erhaltene Lösung während 24 Stunden stehen und gießt sie anschließend in 200 cnr Wasser. Man filtriert den gebildeten Niederschlag ab, wäscht ihn und trocknet ihn. Man erhält in dieser Weise das basische Aluminiumsalz der 2-n-Propy1-5-thiazolcarbonsäure.Keeping a mixture of 5.1 g of 2-n-propyl-5-thiazolearbonsäure, 2 g of aluminum isopropylate and 50 cnr dimethylsulfoxide for 5 hours at 6O 0 C. Then the solution is allowed obtained during stand for 24 hours and then poured into 200 cnr water. The precipitate formed is filtered off, washed and dried. The basic aluminum salt of 2-n-propy1-5-thiazolecarboxylic acid is obtained in this way.
Analyse: (C14H17N2O5S2 Analysis: (C 14 H 17 N 2 O 5 S 2
ber.: C % 43,74 H % 4,46 N % 7,29 S % 16,68 gef.: 43,6 4,4 7,1 16,6calc .: C % 43.74 H % 4.46 N % 7.29 S % 16.68 found: 43.6 4.4 7.1 16.6
Herstellung einer injizierbaren LösungMaking an Injectable Solution
2-n-Propyl-5-thiazolcarbonsäure-2,3-dihydroxypropylester 250 rag wässriges Trägermaterial ad 4 cnA2-n-Propyl-5-thiazolecarboxylic acid 2,3-dihydroxypropyl ester 250 rag aqueous carrier material ad 4 cnA
409848/1096409848/1096
Herstellung von TablettenManufacture of tablets
S-n-Propyl-S-thiazolcarbonsäure-tert.-butylester 500 mg Bindemittel ad eine Tablette mit einem Gewicht von 750 mgS-n-Propyl-S-thiazolecarboxylic acid tert-butyl ester 500 mg Binder ad a tablet weighing 750 mg
(als Bindemittel verwendet man Lactose, Stärke, Talkum, Magnesiumstearat). -(Lactose, starch, talc, magnesium stearate are used as binders). -
Herstellung von TablettenManufacture of tablets
Basisches Aluminiumsalz der 2-n-Propyl-5-thiazolcarbon-Basic aluminum salt of the 2-n-propyl-5-thiazole carbon
säureacid
Bindemittel ad eine Tablette mit einem Gewicht von 750 mgBinder ad a tablet weighing 750 mg
(als Bindemittel verwendet man Lactose, Stärke, Talkum, Magnesiumstearat).(Lactose, starch, talc, magnesium stearate are used as binders).
Pharmakologieehe Untersuchung der Verbindungen der Beispiele 1-6Pharmacology study of the compounds of Examples 1-6
1. Bestimmung der hypolipämischen Wirkung (Wirkung auf die Triglyceride)1. Determination of the hypolipemic effect (effect on the triglycerides)
Die hypolipämische Wirkung wurde an der Ratte nach der Technik von Jacobs und CoI. (Proc.Soc.Exp.Biol.Med., 119, 4, 1965, Seiten 117 bis 1120) bestimmt.The hypolipemic effect was determined on the rat according to the technique of Jacobs and CoI. (Proc.Soc.Exp.Biol.Med., 119, 4, 1965, pages 117 until 1120).
Man hält männliche Ratten mit einem Gewicht von l60 g bis l80 g während 2k Stunden nüchtern. Die zu untersuchenden Produkte»werden dann auf bukkalem Wege verabreicht. 2k Stunden nach der Verabreichung des Produktes entnimmt man Blutproben, dessen Triglycerid- · gehalt man bestimmt.Male rats weighing between 160 g and 180 g are fasted for 2k hours. The products to be examined »are then administered buccally. 2k hours after the administration of the product, blood samples are taken and the triglyceride content is determined.
Das Dosierungsprinzip ist das folgende:The principle of dosing is as follows:
Man extrahiert die Serumlipide in Gegenwart von Äthanol mit Petroläther. Die Lipidlösung wird dann mehrfach mit 87%igem Äthanol behandelt. In dieser Weise erhält man eine Lösung, deren oberer Teil die Glyceride und deren unterer Teil die Phospholipide enthält.The serum lipids are extracted with petroleum ether in the presence of ethanol. The lipid solution is then treated several times with 87% ethanol. In this way you get a solution, the upper part of which the glycerides and the lower part of which contains the phospholipids.
Man ermittelt den GIyceridspiegel,indem man das Glycerin durch Perjocfoxidation bestimmt und den gebildeten Formaldehyd bestimmt. Die hierbei erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengefaßt.One determines the glyceride level by adding the glycerine determined by Perjocfoxidation and determined the formaldehyde formed. The results obtained are summarized in the table below.
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2
3
5
61
2
3
5
6th
wirksam bei 2 mg/kg
wirksam ab 5 - 10 mg/kg
Verminderung der Triglyceride
um 50? bei 5 mg/kg
wirksam ab 20 mg/kgeffective from 2 mg / kg
effective at 2 mg / kg
effective from 5 - 10 mg / kg
Decrease in triglycerides
at 50? at 5 mg / kg
effective from 20 mg / kg
.2. Periphere vasodilatatorische Wirkung:.2. Peripheral vasodilator effect:
Die periphere vasodilatatorische Wirkung wurde am Meerschweinchen mit nicht pigmentierten Ohren durch das Auftreten einer Rötung des Ohrs bestimmt.The peripheral vasodilator effect was indicated in guinea pigs with unpigmented ears by the appearance of reddening of the ear determined.
Man verabreicht dem nüchternen Tier die zu untersuchenden Produkte in unterschiedlichen Dosierungen auf oralem Weg. Man bestimmt dann die Zeit bis zum Auftreten einer Rötung der Ohren, wobei die Dauer dieser Rötung und die Intensität subjektiv bestimmt werden. Die hierbei erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt:The products to be examined are administered to the fasted animal in different dosages by the oral route. The time until the appearance of a reddening of the ears is then determined, with the duration this redness and the intensity can be determined subjectively. The results obtained are in the following table compiled:
2
3
5
61
2
3
5
6th
wirksam ab 25 mg/kg
inaktiv bei 50 mg/kg
wirksam ab 25 mg/kg
wirksam ab 25 mg/kglittle effect at 50 mg / kg
effective from 25 mg / kg
inactive at 50 mg / kg
effective from 25 mg / kg
effective from 25 mg / kg
Pharmakologieehe Untersuchung des basischen Aluminiumsalzes der 2-n-Propyl-5-thiazolcarbonsäure (Verbindungen der Beispiele 8 und 9).Pharmacological investigation of the basic aluminum salt of 2-n-propyl-5-thiazolecarboxylic acid (compounds of Examples 8 and 9).
1. Bestimmung der akuten Toxizität:1. Determination of acute toxicity:
Die akute Toxizität wurde an Gruppen von 10 Mäusen mit einem Gewicht von 18 g b?s 22 g bestimmt. Das zu untersuchende ProduktThe acute toxicity was gb to groups of 10 mice with a weight of 18? S determined 22 g. The product under investigation
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wurde in wachsenden Dosierungen in Suspension in O,255tiger, dispergiermittelhaltiger (Tween) Carboxymethylcellulose auf inträperitonealem Weg verabreicht, worauf die Tiere während 48. Stunden beobachtet wurden. Die mittlere lethale Dosis (DLcn) wurde graphisch nach der Methode von Miller und Tainter bestimmt. Die lethale Dosis bei inträperitonealer Verabreichung liegt oberhalb 1000 mg/kg.was administered intraperitoneally in increasing doses in suspension in 0.25 tiger, dispersant-containing (Tween) carboxymethylcellulose, whereupon the animals were observed for 48 hours. The mean lethal dose (DL cn ) was determined graphically according to the Miller and Tainter method. The lethal dose for intraperitoneal administration is above 1000 mg / kg.
2. Bestimmung der hypolipämischen Wirkung:2. Determination of the hypolipemic effect:
Bestimmung der im Plasma enthaltenen freien Fettsäuren:Determination of the free fatty acids contained in the plasma:
Man behandelt männliche Ratten vom Stamm Sprague Dawley S.P.E, mit einem Gewicht von 180 g bis 200 g, die man während 24 Stunden nüchtern gehalten hat, auf oralem Wege mit dem zu untersuchenden Produkt. Eine Stunde nach der Verabreichung werden die Tiere ge-' tötet, wonach die freien Fettsäuren in den erhaltenen Blutproben bestimmt werden.Male rats from the Sprague Dawley S.P.E strain are treated, Weighing 180 g to 200 g, which can be used for 24 hours has kept sober, by oral route with the product to be tested. One hour after the administration, the animals are kills, after which the free fatty acids in the blood samples obtained are determined.
Die Extraktion der freien Fettsäuren erfolgt nach der modifizierten Technik von Dole (J.Lipid. Res. I960, 1, 199-202).The extraction of the free fatty acids takes place after the modified one Technique of Dole (J. Lipid. Res. I960, 1, 199-202).
Der von Phospholipiden befreite Plasmaextrakt wurde kolorimetrisch nach der automatischen Technik von Antonis bestimmt (J.Lipid.Res. 1965, 6, 307 - 312). Hierbei wurden die folgenden Ergebnisse erhalten: The phospholipid-depleted plasma extract became colorimetric determined according to the automatic technique of Antonis (J.Lipid.Res. 1965, 6, 307-312). The following results were obtained:
den KontrolltierenPercentage decrease compared to
the control animals
Die Wirkung des Produktes auf die Blutlipide ist sehr deutlich.The effect of the product on the blood lipids is very clear.
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Claims (11)
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Family Applications Before (1)
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1969
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1974
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Also Published As
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