Verfahren zur Herstellung von Steroiden In Experientia 9, 333 (1953), ist über die Iso lierung und Reindarstellung einer biologisch hoch wirksamen Verbindung aus Nebennieren berichtet worden. In den schweiz. Patentschriften Nm. 324896 und<B>334136</B> ist die Herstellung von funktionellen Derivaten dieses Wirkstoffes beschrieben. Dabei hat es sich gezeigt, dass er zwei Hydroxylgruppen aufweist, von denen sich die eine leichter als die andere ver- estern lässt.
Auf Grund von Abbaureaktionen an diesem Wirkstoff konnte nun dessen Konstitution aufgeklärt werden, wobei sich herausstellte, dass es sich um ein Steroid mit einer Aldehydgruppe in 13-Stellung handelt, weswegen die Verbindung auch Aldosteron getauft wurde.
Die Konstitution des Aldosterons wird durch die beiden folgenden, miteinander offen bar im Gleichgewicht stehenden Formeln wieder gegeben, wobei bei den meisten Umsetzungen die Halbacetalform reagiert:
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Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Darstellung von gesättigten und ungesättigten Steroiden der Formel
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in welcher R1 und R2 freie oder funktionell ab gewandelte Oxy- oder Oxogruppen, R3 eine freie oder funktionell abgewandelte Carbinol-, Formyl- oder Carboxylgruppe und R4 eine veresterte Oxy- gruppe darstellen, welches dadurch gekennzeichnet ist,
dass man gesättigte oder ungesättigte Pregnane der Formel
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in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels mit einem Oxalsäureester umsetzt, alsdann ein Enol- salz der gebildeten 21-Oxalosäure oder eines 21- Oxalosäureesters halogeniert, die entstandenen 21- Halogen-21-oxalosäuren bzw.
ihre Ester einer Säure spaltung unterwirft und die erhaltenen 21-Haloge- nide mit einem Salz einer Carbonsäure in die 21- Acyloxy-Verbindungen überführt. Funktionell ab gewandelte Oxy-, Oxo- oder Carboxygruppen können gegebenenfalls nachträglich in Freiheit gesetzt werden.
Als Verbindungen mit funktionell abgewandelten Oxy-, Oxo- oder Carboxygruppen kommen zum Bei spiel in Betracht: Ester, Thioester, Enolester, Äther, Enoläther, Thioäther, Acetale, Ketale, Mercaptale, Lactone, Cyclohalbacetale, Thiol- und Thionester, Enamine, Hydrazone, Semicarbazone und derglei chen.
In den Ausgangsstoffen kann eine Aldehyd- bzw. Carboxylgruppe in 13-Stellung mit einer Oxy- gruppe in 11-Stellung acetalisiert bzw. laktonisiert sein.
Die Hydroxylgruppe eines 18,11-Cyclohalbace- tals kann selbst auch funktionell abgewandelt, zum Beispiel mit organischen Säuren verestert, wie zum Beispiel mit Essigsäure oder Benzoesäure, oder ver- äthert sein, zum Beispiel mit Benzylalkohol. Doppel bindungen können zum Beispiel in 4,5- oder 5,6-Stel- lung vorhanden sein. Es können sowohl racemische wie optisch aktive Verbindungen verwendet werden.
Die Umsetzung mit Oxalsäureestern, zum Bei spiel einem Oxalsäurealkylester, wie -methyl-, -äthyl-, -propyl- oder -benzylester, wird, wie gesagt, in Ge genwart eines basischen Kondensationsmittels durch geführt. Als Kondensationsmittel eignen sich ins besondereAlkoholate,zum Beispiel Natriummethylat, Natriumäthylat oder Kalium-tert.-butylat.
Will man zu optisch aktiven Verfahrensproduk ten gelangen, so können die entsprechenden optisch aktiven Ausgangsverbindungen auf folgende Weise gewonnen werden: Das racemische Methylketon wird analog der ersten Stufe des erfindungsgemässen Ver fahrens in den racemischen 21-Oxalosäureester über geführt.
Dieser wird durch gelinde alkalische Hydro lyse in die freie 21-Oxalosäure übergeführt, diese mit einer optisch aktiven Base, wie Strychnin oder Brucin, zu den entsprechenden Salzen umgesetzt, die diastereomeren Komponenten durch fraktionierte Kristallisation getrennt und aus den Salzen die Anti poden der 21-Oxalosäuren in Freiheit gesetzt; durch gelinde Hydrolyse wird schliesslich der 21-OxalO- säurerest wieder abgespalten, wobei man zu den optisch aktiven Methylketonen gelangt.
Die Enolsalze der 21 - Oxalosäure bzw. ihre Ester werden zum Beispiel mit Chlor, Brom oder Jod oder diese Halogene abgebenden Mitteln, zum Beispiel N-Halogen=amiden oder -imiden, behandelt. Besonders geeignet für diese Umsetzung ist Jod. Man arbeitet dabei zweckmässig in Gegenwart eines nie deren aliphatischen Alkohols, wie Methanol oder Äthanol.
Zur Säurespaltung unterwirft man die 21-Halo- gen-21-oxalosäureester der Einwirkung eines alkali schen Mittels, zum Beispiel eines Alkalimetallhy- droxydes oder- alkoholates. Bei Anwesenheit weiterer, gegen Alkali empfindlicher Gruppierungen im Mole kül, zum Beispiel eines (18 -->11)-Laktons, oder 18,11-Cyclohalbacetals, wird diese Spaltung vorteil haft in wasserfreiem Medium mit annähernd äqui- molaren Mengen eines Alkalimetallalkoholates,
zum Beispiel Natriummethylat oder -äthylat, vorgenom men. Eine schonende Aufarbeitungsweise besteht bei diesem Verfahrensschritt darin, dass man das Reak tionsgemisch statt in Wasser in eine wässrige Puffer lösung, zum Beispiel in eine ein Moläquivalent Mono natriumphosphat enthaltende wässrige Lösung giesst.
Zur Überführung der 21-Halogenide in die 21- Ester lassen sich beispielsweise Salze der Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Trimethylessigsäure, Cro- tonsäure, Oenanthsäure, Palmitinsäure, Benzoesäure, Phenylessigsäure, f3-Cyclopentylpropionsäure verwen den.
Die so erhaltenen 21-Ester können durch Hy drolyse, zum Beispiel mit alkalischen Mitteln, bei spielsweise mit Bikarbonaten, in die 21-Oxy-Verbin- dungen übergeführt werden.
Die allfällige Überführung funktionell abgewan delter Oxy- und Oxogruppen in freie Gruppen kann nach an sich bekannten Methoden ausgeführt werden. So lassen sich zum Beispiel Ketale und Acetale, und zwar offenkettige wie cyclische, zum Beispiel Äthy- lenketale, durch Behandlung mit Mineralsäuren oder Sulfonsäuren bei Zimmertemperatur, vorteilhaft in Gegenwart eines Ketons,
wie Aceton oder Brenz- traubensäure, oder auch durch gelindes Erwärmen mit verdünnter Essigsäure spalten. Unter denselben sauren Bedingungen werden auch Enoläther oder Tetrahydropyranyläther gespalten. Benzyläther kön nen ausserdem leicht mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, zum Beispiel Palladium auf Trä gersubstanzen, wie Tierkohle oder Erdalkalicarbona- ten, gespalten werden.
Die erfindungsgemäss erhaltenen, gesättigten oder ungesättigten Pregnane sind entweder selber physio logisch wirksam oder lassen sich in physiologisch wirksame Verbindungen überführen. Sie können da- her als Heilmittel oder als Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung dienen.
Die Verfahrensprodukte können etwa folgender massen weiter umgewandelt werden: Ist in 13-Stellung ein in eine freie oder funktionell abgewandelte Aldehydgruppe überführbarer Rest, wie eine freie oder funktionell abgewandelte Carboxyl-, besonders Lacton-, oder Carbinolgruppe vorhanden, so kann man die seiner Art angemessenen Mittel, wie zum Beispiel Reduktionsmittel oder Oxydationsmittel, einwirken lassen.
So können beispielsweise 18,11- Lactone durch Reduktion mit Lithiumaluminium- hydrid in 11-Oxyaldehyde bzw. ihre Cyclohalbacetale oder 11,18-Diole übergeführt, unter welche auch Aldosteron und seine funktionellen Derivate zu zäh len sind.
Die Überführung von freien Oxygruppen in Oxo- gruppen erfolgt zum Beispiel durch oxydierende Mit tel, wie Chromsäure in Eisessig, oder durch dehydrie- rende Mittel, wie Erhitzen mit Kupferpulver, Ein wirkung von Metallalkoholaten oder Phenolaten in Gegenwart von Ketonen, wie Aceton oder Cyclo- hexanon.
Muss eine Doppelbindung in 4,5=Stellung ein geführt werden, so kann dies in üblicher Weise, zum Beispiel durch Halogenierung und nachträgliche Halogenwasserstoffabspaltung geschehen.
Erhaltene Racemate lassen sich auf beliebiger Stufe nach an sich bekannten Methoden in ihre Antipoden spalten.
Die Ausgangsstoffe sind neu. Sie lassen sich zum Beispiel nach dem in der Schweiz. Patentschrift Nr. 341495 beschriebenen Verfahren herstellen.
Die verfahrensgemässe Umsetzung der Ausgangs stoffe mit Oxalsäureestern und die weiteren Stufen des Verfahrens können durch folgendes Formel schema veranschaulicht werden:
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In den nachfolgenden Beispielen besteht zwischen Gewichtsteil und Volumteil die gleiche Beziehung wie zwischen Gramm und Kubikzentimeter. Die Tem peraturen sind in Celsiusgraden angegeben.
<I>Beispiel 1</I> Zu einer Mischung von 8,25 g d,1-d5-3-Äthylen-. dioxy-11ss,18-dioxy-20-oxo-pregnen, 4,7 g frisch hergestelltem, trockenem Natriummethylat und 9,4 g Oxalsäuredimethylester werden 65 cm3 trockenes Benzol gegeben. Dann lässt man während 24 Stunden im Stickstoffstrom -bei Zimmertemperatur rühren. Nach Versetzen mit Eis und vorsichtigem Ansäuern wird sofort mit Äther ausgeschüttelt. Die ätherische Lösung extrahiert man mit 173 cm3 1-n. Kalilauge und lässt die wässrigalkalische Lösung eine Stunde bei Zimmertemperatur stehen.
Darauf wird unter Eiskühlung vorsichtig angesäuert und wieder sofort mit Äther ausgeschüttelt. Aus dem Rückstand der getrockneten und im Vakuum eingedampften ätheri schen Lösung erhält man durch Kristallisation die d,1-45-3-Äthylendioxy-11fl,18-dioxy-ätienoyl-brenz- traubensäure in farblosen Kristallen.
2,31 g der erhaltenen Säure werden mit 600 cm3 Wasser, das 25g Dinatrium-hydrogenphosphat ent hält, versetzt, worauf man langsam unter Rühren eine Suspension von 1,27 g Jod in 120 cm3 Äther zugibt. Nachdem die Farbe des Jods verschwunden ist, versetzt man mit einer Lösung von 1,2 g Kalium hydroxyd in 36 cm3 Wasser und lässt unter Licht ausschluss im Stickstoffstrom 24 Stunden rühren. Zum Rückstand der abgetrennten, getrockneten und im Vakuum eingedampften ätherischen Lösung wer den 8 g trockenes Kaliumacetat und 100 cm3 Aceton gegeben.
Nach einstündigem Kochen unter Rückfluss wird das Aceton im Vakuum abgedampft und der Rückstand mehrmals mit Äther extrahiert. Aus den ätherischen Lösungen gewinnt man nach Waschen mit Wasser, Trocknen und Eindampfen, rohes d,l 45-3-Äthylen-dioxy-11,,18-dioxy-20-oxo-21-acetoxy- pregnen, das man durch Chromatographie an Alu miniumoxyd rein erhält.
0,25 g des Ketals werden mit einer Lösung von 0,05 g p-Toluolsulfosäure in 20 cm3 Aceton über Nacht gerührt. Nach Verdünnen mit gesättigter Koch salzlösung und Ausschütteln mit Chloroform erhält man aus den gewaschenen, getrockneten und ein- gedampften Chloroformlösungen das d,1-18-Oxy- corticosteron-acetat als farbloser, amorpher Rück stand.
Das Produkt zeigt gegenüber Süberdiamin- lösung ein starkes Reduktionsvermögen und in Fein sprit gelöst bei 238 m,a ein Absorptionsmaximum (s = 12300).
Das erhaltene Acetat kann wie folgt verseift werden: Zu 0,25 g rohem d,1-18-Oxy-corticosteron-acetat und 40 cm3 Methanol gibt man unter Rühren im Stickstoffstrom eine Lösung von 0,3 g Kaliumbikar- bonat in 10 em3 Wasser. Nach 48stündigem Stehen bei 20 im evakuierten Gefäss wird im Vakuum auf 1/5 des ursprünglichen Volumens eingeengt und mit Chloroform-Äther (1:3) ausgeschüttelt.
Der Rück stand der mit Wasser gewaschenen, getrockneten und im Vakuum eingedampften organischen Lösung wird an 10 Gewichtsteilen Aluminiumoxyd (Aktivität II, neutral (chromatographiert, wobei man das d,l-18-Oxy- corticosteron als schwach gelben Lack erhält.
Im IR-Spektrum zeigt es die charakteristischen Banden bei 2,75 /c., 2,92,u, 5,81iy, 5,98 /c und 6,14 p. Die Ver bindung reduziert Silberdiamminlösung augenblicklich und weist bei 240 mit ein starkes Absorptionsmaxi mum (E = 10800) auf.
<I>Beispiel 2</I> Ein Gemisch von 1,932 Gewichtsteilen 18->11ss)- Lakton der d,1-45-3,3-Äthylendioxy-1lss-oxy- 20-oxo-pregnen-18-säure in 90 Volumteilen Benzol und 40 Volumteilen einer unmittelbar zuvor bereite ten benzolischen Lösung, welche an Natriummethylat 0,2-n. und an Oxalsäuredimethylester 0,5molar ist, wird 16 Stunden unter Feuchtigkeitsausschluss bei Raumtemperatur gerührt.
Man giesst hierauf auf 80 Volumteile lmolare Natriumdihydrogen-phosphat- lösung und schüttelt mit Chloroform-Benzolgemisch (1:1) aus. Der mit Wasser gewaschene und mit Na triumsulfat getrocknete Extrakt wird unter vermin dertem Druck eingedampft und der vollständig kri stallisierte Rückstand im Hochvakuum bei 40 von Oxalsäuredimethylester befreit.
Durch Umkristalli- sieren des Rohproduktes aus wasserfreiem Äther unter Verwendung von Methylenchlorid als Lösungs vermittler erhält man das (18--#-11f)-Lakton des d,1- d5 -3,3 -Äthylendioxy-11@-oxy-20-oxo-pregnen- 18-säure-21-oxalosäuremethylesters in Nädelchen vom F.<B>199</B> bis 202 (Zers.).
Zu einer auf 0 abgekühlten Suspension von 0,945 Gewichtsteilen (18->11@)-Lakton des d,1-45- 3,3 -Äthylendioxy-1 l lf-oxy-20-oxo-pregnen-18-säure- 21-oxalosäuremethylesters in 24,0 Volumteilen Me thanol gibt man unter Feuchtigkeitsausschluss und Rühren 4,00 Volumteile einer 0,5-n.
methanolischen Natriummethylatlösung und versetzt, nachdem eine klare Lösung entstanden ist, innerhalb einer Minute zunächst mit 13,5 Volumteilen einer methanolischen 0,15molaren Jodlösung und nach weiteren 15 Minu ten langem Rühren mit einer zweiten Portion von 4,00 Volumteilen 0,5-n. methanolischer Natrium methylatlösung.
Das Gemisch wird alsdann noch 31/2 Stunden bei 0 gerührt und hierauf die Abschei- dung des Jodketons durch Zugabe von 5,0 Volum- teilen 0,5molarer Natriumdihydrogenphosphatlösung und 40 Volumteilen 50 o/oigem wässrigem Methanol vervollständigt.
Die von der Mutterlauge ab- genutschte, feinkristalline, farblose Substanz stellt das (18-.*11ss)-Lakton der d,1-45-3,3-Äthylendioxy- 11ss-oxy-20-oxo-21-jod-pregnen-18-säure dar; sie wird zweckmässig ohne weitere Reinigung der folgen den Umsetzung mit Kaliumacetat unterworfen.
Das erhaltene kristallisierte (18@11f)-Lakton der d,l-d5-3,3-Äthylendioxy-llfl'-oxy-20-oxo-21-jod- pregnen-18-säure wird unter Nachspülen mit 60 Vo- lumteilen Aceton zu frisch aus 5,01 Gewichtsteilen Kaliumhydrogenearbonat und 3,00 Volumteilen Eis essig bereitetem Kaliumacetat gegeben und das Ganze 1 Stunde in Stickstoffatmosphäre auf dem Wasserbad gekocht.
Nach dem Abkühlen wird die Hauptmenge des Acetons durch Eindampfen im Vakuum entfernt, dem Rückstand Wasser zugesetzt und hierauf mit Äther-Methylenchlorid (3:1) extrahiert. Die mit 0,1-n. Natriumhydrogencarbonat und Wasser ge waschenen Auszüge werden vereinigt, mit Natrium sulfat getrocknet und eingedampft. Man übergiesst den Rückstand mit 25 Volumteilen Benzol und er wärmt 3 Minuten zum Sieden. Beim Eindampfen im Vakuum erhält man einen kristallinen Rückstand.
Er stellt das rohe (18-> l lss)-Lakton der d,l-d5-3,3- Äthylendioxy -11ss - oxy - 20-oxo-21- acetoxy-pregnen- 18-säure dar. Die Substanz ist vollständig halogen frei; alkalische Silberdiamminlösung wird von ihr augenblicklich reduziert.
Zur Reinigung wird das Rohprodukt in Benzol gelöst und an 45 Gewichts teilen Silikagel chromatographiert. Die mit Benzol und Benzol-Essigester-Gemischen (95:5 und 90:10) eluierten Fraktionen enthalten nur Verunreinigungen, während aus den mit Benzol-Essigester (75:25) er haltenen Fraktion durch Kristallisation aus Aceton das reine Lakton vom F.231 bis 233 gewonnen wird.
0,793 Gewichtsteile rohes (18@11ss)-Lakton der d,1-,5-3,3-Äthylendioxy-11ss-oxy-20-oxo-21-acetoxy- pregnen-18-säure übergiesst man mit 40 Volumteilen 50 ohiger wässriger Essigsäure und erwärmt unter Überleiten von Stickstoff 45 Minuten auf dem sieden den Wasserbad. Nach dem Abkühlen wird das Re aktionsgemisch im Vakuum unter Zusatz von 20 Vo- lumteilen Wasser bis auf ein kleines Volumen ein gedampft, alsdann erneut Wasser zugegeben und mit Äther-Methylenchlorid-Gemisch (3:1) ausgeschüttelt.
Der mit eiskalter 0,5-n. Natriumcarbonatlösung und Wasser gewaschene und mit Natriumsulfat getrock nete Extrakt wird eingedampft und der fast vollstän dig kristallisierte Rückstand einer Verteilungschro- matographie an Cellulose unterworfen. Als stationäre Phase dient Formamid, als mobile Phase Cyclo- hexan-Benzol-Gemisch (1:1). Die ersten Eluate be stehen aus schwach polaren, im Ultraviolett absor bierenden Verunreinigungen.
Bei der weiteren Elu- tion folgt zunächst eine untergeordnete Menge (18.->llss)-Lakton der d,l-d4-3,20-Dioxo-llss-oxy- pregnen-18-säure vom F. 217 bis 219 und alsdann Eluate von starkem Reduktionsvermögen gegenüber alkalischer Silberdiamminlösung. Diese letzteren wer den vereinigt und aus Aceton-Äther (etwa 1:
3) unter Verwendung von Methylenchlorid als Lösungsver mittler umkristallisiert. Das vom so erhaltenen (18-->11f)-Lakton des d,l-d4-3,20-Dioxo-llfl-oxy- 21-acetoxy-pregnen-18-säure vom F.244,5 bis 247 in Chloroformlösung aufgenommene Infrarotabsorp- tionsspektrum stimmt in jeder Hinsicht mit dem jenigen des aus Aldosteron-21-monoacetat durch Oxydation mit Chromtrioxyd gewonnenen natürlichen Antipoden überein.
0,358 Gewichtsteile rohes (18-->llss')-Lakton der d,1-d5-3,3-Äthylendioxy-11 ss-oxy-20-oxö-21-acetoxy- pregnen-18-säure werden mit 12,1 Volumteilen Tetrahydrofuran übergossen und das Gemisch nach Versetzen mit 4,03 Volumteilen wässriger 4-n. Per chlorsäure bis zur vollständigen Auflösung des Aus gangsstoffes umgeschwenkt.
Nach 6stündigem Auf bewahren im Dunkeln kühlt man in Eiswasser. ab, neutralisiert mit 32,2 Volumteilen 0,5-n. Natrium- hydrogencarbonatlösung und destilliert das Tetra- hydrofuran im Vakuum ab; die zurückbleibende wässrige Suspension wird mit Methylenchlorid aus geschüttelt, der Extrakt mit 0,2-n. Natriumcarbonat- lösung und Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat ge trocknet und eingedampft.
Den kristallinen Rück stand unterwirft man der Verteilungschromatographie an Cellulose mit Formamid als stationärer und Ben zol als mobiler Phase. Die ersten Eluate enthalten ein schwach polares, im Ultraviolett absorbierendes Nebenprodukt.
Bei fortschreitender Eluierung folgt zunächst eine untergeordnete Menge des bereits oben beschriebenen (18-311@)-Laktons der d,l-d4-3,20- Dioxo-llss-oxy-pregnen-18-säure vom F. 217 bis 219 und schliesslich als Hauptbestandteil Fraktionen von starkem Reduktionsvermögen gegen alkalische Silberdiamminlösung. Aus diesen letzteren erhält man durch Umkristallisieren aus Aceton-Äther das (18->11@)-Lakton der d,l-d4-3,20-Dioxo-llss',21- dioxy-pregnen-18-säure vom F. 230 bis 235 .
Der Ausgangsstoff lässt sich zum Beispiel wie folgt herstellen: Eine Suspension von 2,015 Gewichtsteilen des in der schweiz. Patentschrift Nr. 341495 beschriebenen (18-->llss)-Laktons der d,l-d5.ls-3,3-Äthylendroxy- l lss-oxy-20-oxo-pregnadien-18-säure vom F.
242 bis 246 in 530 Volumteilen 95 o/oigem Äthanol wird an 5,03 Gewichtsteilen eines 2 o/oigen Palladium-Cal- ciumcarbonat - Katalysators mit Wasserstoff von Atmosphärendruck bei Raumtemperatur hydriert. Nachdem die für 1 Moläquivalent berechnete Menge Gas aufgenommen und das Ausgangsmaterial voll ständig in Lösung gegangen ist, kommt die Reaktion zum Stillstand.
Man nutscht vom Katalyt ab, dampft das Filtrat im Vakuum ein, löst den kristallisierten Rückstand in 75 Volumteilen Benzol und filtriert die Lösung durch eine mit Benzol bereitete Säule von 2,62 Gewichtsteilen Aktivkohle.
Die farblose, benzo- lische Lösung wird schliesslich im Vakuum ein gedampft und der Rückstand aus Äther unter Ver wendung von Methylenchlorid als Lösungsvermittler umkristallisiert. Man erhält so das (18->11fl)-Lakton der d,l-d5-3,3-Äthylen-dioxy-11,'-oxy-20-oxo- pregnen-18-säure in farblosen Plättchen vom F. 195 bis 210,5 (unter Umwandlung in Prismen).
<I>Beispiel 3</I> 0,02 Gewichtsteile d,l-d5-3,3;20,20-Bisäthylen- dioxy-llss-oxy-18-oxo-pregnen bzw. dessen 18,11- Cyclohalbacetal werden in 0,3 Volumteilen trocke nem Pyridin gelöst, bei 0 mit 0,2 Gewichtsteilen Acetanhydrid versetzt und 2 Tage bei 25 stehen gelassen. Dann wird in reinem Äther gelöst, mehr mals mit 1,5 Volumteilen kalter, verdünnter Salz säure, Wasser, Natriumbikarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft.
Den Rückstand chromatogra- phiert man an 1,2 Gewichtsteilen Aluminiumoxyd der Aktivität 1I. Die ersten Eluate mit Benzol-Petrol- äther (1:5) werden verworfen, die letzten sowie die jenigen mit Benzol enthalten das acetylierte 18,11- Cyclohalbacetal des d,l-d5-3,3;20,20-Bisäthylen-di- oxy-1lss-oxy-18-oxo-pregnens.
Durch Ketalspaltung wird das acetylierte 18,11- Cyclohalbacetal des d,1-44-3,18,20-Trioxo-11l-oxy- pregnens erhalten, das zur Monoketalisierung in 3- Stellung wie folgt weiterbehandelt wird:
Aus einer Lösung von 1 Gewichtsteil des acety- lierten 18,11-Cyclohalbacetals des d,l-d4-3,18,20- Trioxo-11fl'-oxy-pregnens in 74 Volumteilen absolu tem thiophenfreiem Benzol und 37 Volumteilen über Lithiumaluminiumhydrid destilliertem Methyläthyl- dioxolan werden im Stickstoffstrom 19 Volumteile Lösungsmittel abdestilliert. Darauf versetzt man mit einer heissen Lösung von 0,
11 Gewichtsteilen p- Toluolsulfosäure in 85 Volumteilen Benzol, welche durch Abdestillieren von einigen Volumteilen Ben zol und Ersetzen des abdestillierten Benzols durch trockenes, frisches Benzol getrocknet wurde.
Innert 4 Stunden werden nun insgesamt 203 Volumteile Lösungsmittel durch eine Vigreuxkolonne abdestil- liert, wobei nach dem Abdestillieren von 65 Volum- teilen Lösungsmittel das Volumen des Reaktions gemisches durch langsame Zugabe von 46 Volum- teilen absolutem Benzol, dann einer Mischung von 21,5 Volumteilen über Lithiumaluminiumhydrid de stilliertem Methyläthyl-dioxolan und 24,
5 Volumtei- len Benzol und endlich von nochmals 46 Volum- teilen Benzol konstantgehalten wird. Darauf wird der Kolbeninhalt abgekühlt und auf 40 Volumteile ver dünnte Natriumbikarbonatlösung gegossen. Nach zweimaligem Ausschütteln mit Benzol, Waschen der organischen Lösungen mit 40 Volumteilen verdünn ter Natriumbikarbonatlösung und Wasser werden diese getrocknet und im Vakuum eingedampft.
Die Lösung des Rückstandes in 10 Volumteilen Benzol chromatographiert man an 36 Gewichtsteilen Alu miniumoxyd (Aktivität II). In den ersten Benzol- eluaten befindet sich das acetylierte 18,11-Cyclo- halbacetal des d,l-d5-3,3-Athylendioxy-llss-oxy- 18,20-dioxo-pregnens. Die späteren Benzolfraktionen enthalten noch unverändertes Ausgangsmaterial.
Ein Gemisch von 0,96 Gewichtsteilen des acety- lierten 18,11-Cyclohalbacetals des d,1-45-3,3-Äthylen- dioxy-llf)'-oxy-18,20-dioxo-pregnens in 45 Volum- teilen Benzol und 20 Volumteilen einer frisch berei teten benzolischen Lösung, welche an Natrium- methylat 0,2-n. und an Oxalsäuredimethylester 0,5- molar ist, wird 18 Stunden unter Feuchtigkeitsaus schluss bei Raumtemperatur gerührt.
Man giesst hier auf auf 40 Volumteile lmolare Natrium-dihydrogen- phosphatlösung und schüttelt mit Chloroform-Benzol- Gemisch (1:1) aus. Der mit Wasser gewaschene und mit Natriumsulfat getrocknete Extrakt wird unter ver mindertem Druck eingedampft und der Rückstand im Hochvakuum bei 40 von Oxalsäuredimethylester befreit.
Durch Umkristallisieren des Rohproduktes aus wasserfreiem Äther unter Verwendung von Me- thylenchlorid als Lösungsvermittler erhält man das acetylierte 18,11-Cyclohalbacetal des d,1-A5-3,3- Äthylendioxy-11,B-oxy-18,20 - dioxo - pregnen -21- oxalosäuremethylesters.
Zu einer auf 0 abgekühlten Suspension von 0,94 Gewichtsteilen des acetylierten 18,11-Cyclo- halbacetals des d,1-45-3,3-Äthylendioxy-llss-oxy- 18,20-dioxo-pregnen-21-oxalosäuremethylesters in 24 Volumteilen Methanol gibt man unter Feuchtig- keitsausschluss und Rühren 4 Volumteile einer 0,5-n.
methanolischen Natriummethylatlösung und versetzt, nachdem eine klare Lösung entstanden ist, innerhalb einer Minute zunächst mit 13,5 Volumteilen einer methanolischen 0,15molaren Jodlösung und nach weiteren 15 Minuten langem Rühren mit einer zwei ten Portion von 4 Volumteilen 0,5-n.
methanolischer Natriummethylatlösung. Das Gemisch wird alsdann noch 31/2 Stunden bei 0 gerührt und hierauf die Abscheidung des Jodketons durch Zugabe von 5,0 Volumteilen 0,5molarerNatriumdihydrogenphosphat- lösung und 40 Volumteilen 50 Ohigem wässrigem Methanol vervollständigt.
Die von der Mutterlauge abgenutschte feinkristalline, farblose Substanz stellt das acetylierte 18,11-Cyclohalbacetal des d,1-45-3,3- Äthylendioxy-11,6a-oxy-18,20-dioxo-21-jod;-pregnens dar; sie wird zweckmässig ohne weitere Reinigung der folgenden Umsetzung mit Kaliumacetat unterworfen.
Das erhaltene acetylierte 18,11-Cyclohalbacetal des d,l-d5-3,3-Äthylendioxy-11/-oxy-18,20-dioxo- 21-jod-pregnens wird unter Nachspülen mit 60 Vo- lumteilen Aceton zu frisch aus 5 Gewichtsteilen Kaliumhydrogencarbonat und 3 Volumteilen Eisessig bereitetem Kaliumacetat gegeben und 1 Stunde in Stickstoffatmosphäre auf dem Wasserbad gekocht.
Nach dem Abkühlen wird die Hauptmenge des Ace tons durch Eindampfen im Vakuum entfernt, dem Rückstand Wasser zugesetzt und hierauf mit Äther- Methylenchlorid (3:1) extrahiert. Die mit 0,1-n. Natriumhydrogencarbonat und Wasser gewaschenen Auszüge werden vereinigt, mit Natriumsulfat ge trocknet und eingedampft. Der Rückstand stellt das acetylierte 18,11-Cyclohalbacetal des d,1-45-3,3- Äthylendioxy- <B>11,9</B> -oxy-18,20-dioxo-21-acetoxy-pre- gnens (d,1-Aldosteron-diacetat-3-ketal) dar.
Die Sub stanz ist vollständig halogenfrei; alkalische Silber- diamminlösung wird von ihr augenblicklich reduziert.
0,8 Gewichtsteile acetyliertes 18,11-Cyclobalb- acetal des d,1-45-3,3-Äthylendioxy-llss-oxy-18,20- dioxo-21-acetoxy-pregnens übergiesst man mit 40 Vo- lumteilen 50 /niger wässriger Essigsäure und erwärmt unter Überleiten von Stickstoff 45 Minuten auf dem siedenden Wasserbad. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch im Vakuum unter Zusatz von 20 Volumteilen Wasser bis auf ein kleines Volumen eingedampft, alsdann erneut Wasser zugegeben und mit Äther - Methylenchlorid -Gemisch<B>(3:1)</B> aus geschüttelt.
Der mit eiskalter 0,5-n. Natriumkarbonat- Lösung und Wasser gewaschene und mit Natrium sulfat getrocknete Extrakt wird eingedampft und der Rückstand an 48 Gewichtsteilen Aluminiumoxyd der Aktivität<B>11</B> chromatographiert. Die ersten Eluate mit Benzol-Petroläther (l:1) werden verworfen; die letz ten sowie diejenigen mit Benzol enthalten das acety- lierte 18,11-Cyclohalbacetal des d,1-44-3,18,20-Tri- oxo-llss-oxy-21-acetoxy-pregnens (d,l-Aldosteron- diacetat).
Aus dem oben beschriebenen Diacetat lässt sich das d,l-Aldosteron wie folgt gewinnen: Zu einer Lö sung von 0,0083 Gewichtsteilen d,l-Aldosteron-di- acetat in 1,5 Volumteilen Methanol gibt man 0,01 Gewichtsteil Kaliumbikarbonat in 0,35 Volumteilen Wasser und lässt nach dem Einschmelzen im Va kuum 48 Stunden bei 20 stehen.
Alsdann wird im Vakuum vom Methanol befreit, der wässrige Rück stand zweimal mit je 50 Volumteilen Chloroform- Äther (1:3) ausgeschüttelt, die Chloroform-Äther- Lösung mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das erhal tene d,1-J4-3,18,20-Trioxo-11ss',21-dioxy-pregnen bzw. dessen 18,11-Cyclohalbacetal (d,1-Aldosteron) schmilzt nach Umlösen aus Aceton-Äther bei 180 bis 182 .
Das Ausgangsmaterial kann folgendermassen her gestellt werden: In einer Claisenfraktionierapparatur werden 0,1933 Gewichtsteile (18->11ss')-Lakton der d,1-45- 3,3-Äthylendioxy-1 lss-oxy-20-oxo-pregnen-18 -säure mit 25 Volumteilen einer 0,002molaren Lösung von p-Toluolsulfonsäure in reinstem Äthylenglykol über gossen.
Bei einer Badtemperatur von 80 bis 90 und einem Druck von etwa 1 m/m werden innerhalb von 5 Stunden etwa 12 Volumteile Äthylenglykol ab destilliert. Durch Verbesserung des Vakuums wird schliesslich die Reaktionsmischung auf etwa 1 Vo- lumteil eingeengt. Nach dem Abkühlen gibt man Methylenchlorid zu, wäscht die Methylenchlorid- lösung 3mal mit 0,02-n. Natriumbikarbonatlösung, 8mal mit Wasser und trocknet über Natriumsulfat.
Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels im Va kuum bei 40 erhält man 0,2182 Gewichtsteile rohes (18--#.llss)-Lakton der d,1-45-3,3;20,20-Bisäthylen- dioxy-llss-oxy-pregnen-18-säure, das nach Umlösen aus Methylenchlorid-Äther bei 248 bis 250,5 schmilzt.
0,0873 Gewichtsteile (18@llss)-Lakton der d,l j 5 - 3,3 ;20,20 -Bisäthylendioxy-11 ss-oxy-pregnen-18- säure löst man in 4,4 Volumteilen über LiA1H4 de stilliertem Tetrahydrofuran und gibt innerhalb von 15 Minuten 0,45 Volumteile einer 0,226molaren Lö sung von LiA1H4 in Tetrahydrofuran zu.
Nachdem die Reaktionslösung noch weitere 33/.1 Stunden bei Raum temperatur gerührt worden ist, giesst man sie auf ein Gemisch von 2,1 Volumteilen lmolarer Seignette- salzlösung, 0,81 Volumteile 0,5normaler Weinsäure lösung und 4,4 Gewichtsteilen Eis und entfernt das Tetrahydrofuran durch schonendes Einengen im Va kuum.
Das ausgefallene Rohprodukt nimmt man in Methylenchlorid auf, wäscht den Extrakt mit lmola- rer Seignettesalzlösung und Wasser, trocknet ihn mit Natriumsulfat und dampft im Vakuum ein. Aus Methylenchlorid - Äther umkristallisiert zeigt das erhaltene 18,11-Cyclohalbacetal des d,1-45-3,3;20,20- Bisäthylendioxy-llss-oxy-18-oxo-pregnens den F. 160 bis 164 ; im IR-Absorptionsspektrum weist die Verbindung im Unterschied zum Ausgangsstoff keine Carbonylbande auf.
<I>Beispiel 4</I> Eine Lösung von 0,0895 Gewichtsteilen des in Beispiel 3 beschriebenen d,1-45-3,3;20,20-Bisäthylen- dioxy-llss-oxy-18-oxo-pregnens bzw. dessen 18,11 Cyclohalbacetals in 0,84 Volumteilen Pyridin und 0,49 Volumteilen Acetanhydrid wird 2 Stunden auf 60 bis 65 erwärmt. Man dampft hierauf an der Öl- pumpe bei 25 bis 30 Badtemperatur ein und befreit das Rohprodukt von leichtflüchtigen Anteilen durch mehrfaches Aufnehmen in Äther.
Der aus Äther kristallisierende Rückstand stellt das acetylierte 18,11-Cyclohalbacetal des d,1-45-3,3;20,20-Bis- äthylen-dioxy-1lss-oxy-18-oxo-pregnens dar.
Zur Ketalspaltung werden 0,0998 Gewichtsteile des acetylierten 18,11-Cyclohalbacetals des d,1-45- 3,3; 20,20-Bisäthylendioxy-llssLoxy-18-oxo-pregnens mit 2,5 Volumteilen 67 o/oiger Essigsäure 11/4 Stun den in Stickstoffatmosphäre auf dem siedenden Was serbad erwärmt.
Nach dem Abkühlen destilliert man die Essigsäure unter Zusetzen von Wasser im Va kuum ab und schüttelt die wässrige Suspension mit Methylenchlorid aus. Der Extrakt wird mit 0,5-n. Natriumhydrogen-carbonatlösung und Wasser ge waschen, mit Natriumsulfat getrocknet, unter Zusatz von Äther im Vakuum eingedampft und der Rück stand durch Verteilungschromatographie an Cellulose aufgetrennt. Als stationäre Phase dient Formamid, als mobile Phase Cyclohexan-Benzol-Gemisch (1:1).
Die ersten Eluate bestehen aus einem schwach pola ren, im Ultraviolett absorbierenden Begleitstoff. Bei der weiteren Elution folgt dann ein ebenfalls im Ultraviolett absorbierender Stoff, der aber im Unter schied zum erster. alkalische Silberdiamminlösung reduziert; er stellt das d,l-d"-3,18,20-Trioxo-1lss-oxy- pregnen bzw. dessen 18,11-Cyclohalbacetal dar und kristallisiert aus feuchtem Äther als Hydrat vom F. 163,5 bis 172,5 .
Das vorstehend beschriebene d,1-44-3,18,20-Tri- oxo-llss-oxy-pregnen bzw. dessen 18,11-Cyclohalb- acetal lässt sich in der im ersten Abschnitt des Bei spiels 3 angegebenen Weise acetylieren und nach den dort weiter unten gemachten Angaben in das d,l-A4- 3,18,20-Trioxo-Ilss,21-dioxy-pregnen bzw. dessen 18,11-Cyclohalbacetal (d,1-Aldosteron) überführen.
<I>Beispiel 5</I> Eine Lösung von 0,655 Gewichtsteilen des in Beispiel 2 beschriebenen (18->llss)-Laktons des d,1-45-3,3-Äthylendioxy-1 lss-oxy-20-oxo-pregnen-18- säure-21-oxalosäure-methylesters in 105 Volumteilen eines Methylenchlorid-Äther-Gemisches (1:3) wird mit 14 Volumteilen 1-n. Kaliumhydroxydlösung ge schüttelt.
Sobald das in fester Form sich ausschei dende Enol-Kaliumsalz vollständig in Lösung gegan gen ist, trennt man die Schichten, zieht die wässrige Phase unverzüglich mit 12,5 Volumteilen Methylen- chlorid-Äther-Gemisch (1:3) aus und säuert sie nach Zugeben von Eis mit 2molarer Phosphorsäure an. Die ausgefallene rohe Säure wird in Chloroform auf genommen, der Extrakt mit Wasser gewaschen, ge trocknet und eingedampft.
Durch Kristallisation aus Methylenchlorid erhält man das reine (18-->11ss)- Lakton der d,1-45-3,3-Äthylendioxy-11f oxy-20-oxo- pregnen-18-säure-21-oxalosäure vom F. 188 bis 190 (Zers.).
Eine bei 40 bereitete Lösung von 0,0459 Ge wichtsteilen (18-.> 11ss) - Lakton der d,1 - 45 - 3,3 - Athylendioxy-1 lss-oxy-20-oxo-pregnen-18-säure-21- oxalosäure und 0,0335 Gewichtsteilen Strychnin in 1,
2 Volumteilen Methylenchlorid versetzt man mit siedendem Aceton und verdrängt das Methylenchlorid durch Abdestillieren. Aus der auf etwa 1 Volumteil eingeengten Lösung scheidet sich das Strychninsalz des (18@llss)-Laktons der 1-d5-3,3-Äthylendioxy- llss-oxy-20-oxo-pregnen-18-säure-21-oxalosäure vom F.203 bis 204 (Zers.) und [a]D=-4711 (c=1,0 in Methylenchlorid) in nahezu quantitativer Aus beute ab.
Das Strychninsalz der d-Säure bleibt in der Mutterlauge.
Eine Lösung von 0,0268 Gewichtsteilen des Strychninsalzes des (18-@llss)-Laktons der 1-d5-3,3 Athylendioxy-1 lssLoxy-20-oxo-pregnen-18-säure-21- oxalosäure in 10 Volumteilen Methylenchlorid wird bei 0 nacheinander mit 5 Volumteilen 1,5-n. Phos phorsäure, 3mal mit je 2,5 Volumteilen 0,6-n. Phos phorsäure und mehrfach mit Eiswasser geschüttelt.
vor dem Weggiessen extrahiert man die wässrigen Auszüge der Reihe nach in zwei weiteren Scheide trichtern mit je 2,5 Volumteilen Methylenchlorid. Die Methylenchloridlösungen werden alsdann ver einigt, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält so das (18->llss)-Lakton der 1-d5-3,3 Äthylendioxy-1 lss-oxy-20-oxo@-pregnert-18t'-säure-21- oxalosäure als farblosen mikrokristallinen Rückstand.
Ein Gemisch von 0,0174 Gewichtsteilen rohem (18-->llss)-Lakton der 1-45-3,3-Äthylendioxy-1l,B'- oxy-20-oxo-pregnen-18-säure-21-oxalosäure, 0,170 Gewichtsteilen Kaliumhydrogencarbonat und 1,75 Volumteilen Wasser wird unter öfterem Umschwen ken 40 Minuten lang auf dem siedenden Wasserbad erwärmt, alsdann abgekühlt und das neutrale Reak tionsprodukt in Methylenchlorid=Äther-Gemisch (1: 3) aufgenommen. Den Extrakt wäscht man mit 1-n.
Kaliumhydrogen-carbonatlösung und Wasser, trock net ihn mit Natriumsulfat und dampft ein. Aus Äther erhält man das (18-->llss)-Lakton der 1-45 3,3 -Äthylendioxy-1 1,6-,oxy-20-oxo-pregnen-18-säure in farblosen glänzenden Plättchen.
EineLösungvon 0,0200 Gewichtsteilen (18-311ss)- Lakton der 1-d5-3,3-Äthylendioxy-llss-oxy-20-oxo- pregnen-18-säure in 0,70 Volumteilen Tetrahydro- furan wird mit 0,35 Volumteilen 3-n. wässriger Per chlorsäure vermischt.
Nach 4stündigem Stehen bei Raumtemperatur versetzt man mit 2,1 Volumteilen 0,5-n. Natriumhydrogencarbonatlösung und destil liert das Tetrahydrofuran unter Zugeben von 1,05 Volumteilen Wasser im Vakuum ab. Die resultierende Suspension schüttelt man mit Methylenchlorid-Äther- Gemisch (1:3) aus, wäscht die vereinigten Extrakte mit 0,5-n. Natriumhydrogencarbonatlösung und Was ser, trocknet mit Natriumsulfat und dampft die Lö sung ein.
Aus dem Rückstand gewinnt man durch Umkristallisieren aus Aceton und Äther das (18-@llss)-Lakton der 1-44-3,20-Dioxo-llss-oxy- pregnen-18-säure vom F. 194 bis 198 und [a]D = - 176 (c - 1,0 in Chloroform).
In völlig analoger Weise wie vorstehend für das Strychninsalz des (18-@llss)-Laktons der 1-45-3,3- Äthylendioxy-1 lss-oxy@20-oxo-pregnen,-18-säure-21- oxalosäure beschrieben, wird aus dem bei der Fäl lung mit Strychnin in der Mutterlauge verbleibenden diastereomeren Salz die d-Oxalosäure in Freiheit gesetzt,
durch Behandeln mit Kaliumhydrogen-car- bonatlösung in der Wärme der Oxalosäurerest gespal ten und das erhaltene Ketal mittels Perchlorsäure in wässrigem Tetrahydrofuran in das (18@ 1 lfl)-Lakton der d-44-3,20-Dioxo-llss'-oxy-pregnen-18-säure vom F. 195 bis 198 und [a]D = + 178 (c = 0,95 in Chloroform) übergeführt.
Das (18-->llss)-Lakton der d-44-3,20-Dioxo-11#- oxy-pregnen-18-säure lässt sich durch Erwärmen mit Methyläthyldioxolan in Benzol nach dem im dritten Abschnitt des Beispiels 3 beschriebenen Verfahren in das (18->1lss)-Lakton der d-.45-3,3-Äthylendioxy- 11 l-oxy-20-oxo-pregnen-18-säure überführen, wel ches in allen chemischen Eigenschaften mit dem in Beispiel 2 als Ausgangsstoff verwendeten razemischen Lakton übereinstimmt;
durch Umsetzen nach den im Beispiel 2 gemachten Angaben gewinnt man dar aus das (18->llss)-Lakton der d-A-4-3,20-Dioxo-llss- oxy-21-acetoxy-pregnen-18-säure vom F. 198 bis 200 und [a]D = + 118 (c - 0,61 in Chloroform). Der Stoff ist mit dem aus d-Aldosteron-21-mono- acetat durch Oxydation mit Chromtrioxyd bereiteten natürlichen Antipoden identisch.
Process for the preparation of steroids In Experientia 9, 333 (1953), the isolation and purification of a biologically highly active compound from adrenal glands has been reported. In Switzerland. Patents Nm. 324896 and <B> 334136 </B> describe the production of functional derivatives of this active ingredient. It has been shown that it has two hydroxyl groups, one of which can be esterified more easily than the other.
On the basis of degradation reactions on this active ingredient, its constitution could now be elucidated, whereby it turned out that it is a steroid with an aldehyde group in the 13-position, which is why the compound was also named aldosterone.
The constitution of aldosterone is given by the following two formulas, which are obviously in equilibrium with one another, with the hemiacetal form reacting in most reactions:
EMI0001.0017
The present invention relates to a method for the preparation of saturated and unsaturated steroids of the formula
EMI0001.0018
in which R1 and R2 are free or functionally modified oxy or oxo groups, R3 is a free or functionally modified carbinol, formyl or carboxyl group and R4 is an esterified oxy group, which is characterized by
that you have saturated or unsaturated pregnans of the formula
EMI0002.0013
reacts with an oxalic acid ester in the presence of a basic condensing agent, then halogenating an enol salt of the 21-oxalic acid or a 21-oxalic acid ester formed, the 21-halo-21-oxalic acids or
subjecting their esters to acid cleavage and converting the 21-halides obtained into the 21-acyloxy compounds with a salt of a carboxylic acid. Functionally modified oxy, oxo or carboxy groups can optionally be set free afterwards.
Compounds with functionally modified oxy, oxo or carboxy groups come into consideration, for example: esters, thioesters, enol esters, ethers, enol ethers, thioethers, acetals, ketals, mercaptals, lactones, cyclo-hemiacetals, thiol and thione esters, enamines, hydrazones, Semicarbazone and the like.
In the starting materials, an aldehyde or carboxyl group in the 13-position can be acetalized or lactonized with an oxy group in the 11-position.
The hydroxyl group of an 18,11-cyclo-hemiacetal can itself also be functionally modified, for example esterified with organic acids, such as for example with acetic acid or benzoic acid, or etherified, for example with benzyl alcohol. Double bonds can, for example, be in the 4.5 or 5.6 position. Both racemic and optically active compounds can be used.
The reaction with oxalic esters, for example an alkyl oxalate, such as methyl, ethyl, propyl or benzyl ester, is carried out, as I said, in the presence of a basic condensing agent. Particularly suitable condensing agents are alcoholates, for example sodium methylate, sodium ethylate or potassium tert-butylate.
If optically active process products are to be obtained, the corresponding optically active starting compounds can be obtained in the following manner: The racemic methyl ketone is converted into the racemic 21-oxaloic acid ester analogously to the first stage of the process according to the invention.
This is converted into the free 21-oxaloic acid by mild alkaline hydrolysis, this is converted to the corresponding salts with an optically active base such as strychnine or brucine, the diastereomeric components are separated by fractional crystallization and the salts are converted into the anti-pods of the 21- Oxaloacids set free; The 21-oxaloic acid residue is finally split off again by mild hydrolysis, resulting in the optically active methyl ketones.
The enol salts of 21-oxaloic acid or its esters are treated, for example, with chlorine, bromine or iodine or agents which release these halogens, for example N-halogen = amides or imides. Iodine is particularly suitable for this reaction. It is expedient to work in the presence of an aliphatic alcohol such as methanol or ethanol.
For acid cleavage, the 21-halogen-21-oxaloic acid esters are subjected to the action of an alkaline agent, for example an alkali metal hydroxide or alcoholate. If there are other groups in the molecule that are sensitive to alkali, for example a (18 -> 11) -lactone or 18,11-cyclo-hemiacetal, this cleavage is advantageously carried out in an anhydrous medium with approximately equimolar amounts of an alkali metal alcoholate,
for example sodium methylate or ethylate, vorgenom men. In this process step, a gentle work-up procedure consists in pouring the reaction mixture into an aqueous buffer solution, for example into an aqueous solution containing one molar equivalent of monosodium phosphate, instead of into water.
To convert the 21-halides into the 21-esters, salts of acetic acid, propionic acid, butyric acid, trimethyl acetic acid, crotonic acid, oenanthic acid, palmitic acid, benzoic acid, phenylacetic acid, f3-cyclopentylpropionic acid can be used, for example.
The 21-esters obtained in this way can be converted into the 21-oxy compounds by hydrolysis, for example with alkaline agents, for example with bicarbonates.
Any conversion of functionally modified oxy and oxo groups into free groups can be carried out by methods known per se. For example, ketals and acetals, both open-chain and cyclic, for example ethylene ketals, can be obtained by treatment with mineral acids or sulfonic acids at room temperature, advantageously in the presence of a ketone,
such as acetone or pyruvic acid, or by gently heating with dilute acetic acid. Enol ethers or tetrahydropyranyl ethers are also split under the same acidic conditions. Benzyl ethers can also be easily split with hydrogen in the presence of a catalyst, for example palladium on carrier substances such as animal charcoal or alkaline earth carbonates.
The saturated or unsaturated pregnanes obtained according to the invention are either themselves physio logically active or can be converted into physiologically active compounds. They can therefore serve as remedies or as intermediate products in their manufacture.
The products of the process can be further converted, for example, as follows: If a radical that can be converted into a free or functionally modified aldehyde group, such as a free or functionally modified carboxyl, especially lactone, or carbinol group, is present in the 13-position, it can be appropriate for its type Allow agents such as reducing agents or oxidizing agents to act.
For example, 18,11-lactones can be converted into 11-oxyaldehydes or their cyclo-hemiacetals or 11,18-diols by reduction with lithium aluminum hydride, among which aldosterone and its functional derivatives are also to be counted.
Free oxy groups are converted into oxo groups, for example, by oxidizing agents, such as chromic acid in glacial acetic acid, or by dehydrating agents, such as heating with copper powder, the action of metal alcoholates or phenolates in the presence of ketones such as acetone or cyclo- hexanone.
If a double bond has to be introduced in the 4,5 = position, this can be done in the usual way, for example by halogenation and subsequent elimination of hydrogen halide.
Racemates obtained can be split into their antipodes at any stage using methods known per se.
The starting materials are new. For example, you can look to Switzerland. Prepare the method described in U.S. Patent No. 341495.
The process-related implementation of the starting materials with oxalic acid esters and the further stages of the process can be illustrated by the following formula:
EMI0003.0030
In the examples below, the relationship between part by weight and part by volume is the same as that between grams and cubic centimeters. The temperatures are given in degrees Celsius.
<I> Example 1 </I> For a mixture of 8.25 g of d, 1-d5-3-ethylene-. Dioxy-11ss, 18-dioxy-20-oxo-pregnen, 4.7 g of freshly prepared, dry sodium methylate and 9.4 g of dimethyl oxalate are added to 65 cm3 of dry benzene. The mixture is then left to stir at room temperature in a stream of nitrogen for 24 hours. After adding ice and carefully acidifying, it is immediately shaken out with ether. The ethereal solution is extracted with 173 cm3 1-n. Potash lye and let the aqueous alkaline solution stand for one hour at room temperature.
It is then carefully acidified while cooling with ice and immediately shaken out again with ether. The d, 1-45-3-ethylenedioxy-11fl, 18-dioxy-etienoyl-pyruvic acid is obtained in colorless crystals by crystallization from the residue of the dried and evaporated ethereal solution.
2.31 g of the acid obtained are mixed with 600 cm3 of water containing 25 g of disodium hydrogen phosphate, whereupon a suspension of 1.27 g of iodine in 120 cm3 of ether is slowly added with stirring. After the color of the iodine has disappeared, a solution of 1.2 g of potassium hydroxide in 36 cm3 of water is added and the mixture is left to stir for 24 hours with the exclusion of light in a stream of nitrogen. 8 g of dry potassium acetate and 100 cm3 of acetone are added to the residue of the separated, dried and evaporated ethereal solution.
After boiling under reflux for one hour, the acetone is evaporated off in vacuo and the residue is extracted several times with ether. From the ethereal solutions, after washing with water, drying and evaporation, crude d, l 45-3-ethylene-dioxy-11, 18-dioxy-20-oxo-21-acetoxy-pregnen, which is obtained by chromatography on aluminum pure miniumoxide.
0.25 g of the ketal are stirred overnight with a solution of 0.05 g of p-toluenesulfonic acid in 20 cm3 of acetone. After dilution with saturated sodium chloride solution and shaking out with chloroform, the d, 1-18-oxycorticosterone acetate is obtained as a colorless, amorphous residue from the washed, dried and evaporated chloroform solutions.
Compared to super diamine solution, the product shows a strong reducing power and, when dissolved in fine fuel, has an absorption maximum at 238 m, a (s = 12300).
The acetate obtained can be saponified as follows: A solution of 0.3 g of potassium bicarbonate in 10 cubic meters of water is added to 0.25 g of crude d, 1-18-oxycorticosterone acetate and 40 cm3 of methanol while stirring in a stream of nitrogen . After 48 hours of standing at 20 in the evacuated vessel, it is concentrated in vacuo to 1/5 of the original volume and extracted with chloroform-ether (1: 3).
The residue of the organic solution, washed with water, dried and evaporated in vacuo, is chromatographed on 10 parts by weight of aluminum oxide (activity II, neutral, giving the d, l-18-oxycorticosterone as a pale yellow lacquer.
In the IR spectrum it shows the characteristic bands at 2.75 / c., 2.92, u, 5.81iy, 5.98 / c and 6.14 p. The compound reduces the silver diammine solution instantaneously and shows a strong absorption maximum at 240 (E = 10800).
<I> Example 2 </I> A mixture of 1.932 parts by weight of 18-> 11ss) lactone of d, 1-45-3,3-ethylenedioxy-1lss-oxy-20-oxo-pregnen-18-acid in 90 parts by volume Benzene and 40 parts by volume of an immediately previously prepared benzene solution containing 0.2-n sodium methylate. and the dimethyl oxalate is 0.5 molar, the mixture is stirred for 16 hours at room temperature with exclusion of moisture.
It is then poured into 80 parts by volume of 1 molar sodium dihydrogen phosphate solution and extracted with a chloroform-benzene mixture (1: 1). The extract, washed with water and dried with sodium sulfate, is evaporated under reduced pressure and the completely crystallized residue is freed from dimethyl oxalate in a high vacuum at 40 °.
By recrystallizing the crude product from anhydrous ether using methylene chloride as a solubilizer, the (18 - # - 11f) lactone of d, 1- d5 -3,3-ethylenedioxy-11 @ -oxy-20-oxo is obtained -pregnen- 18-acid-21-oxaloic acid methyl ester in needles from F. <B> 199 </B> to 202 (decomp.).
To a suspension, cooled to 0, of 0.945 parts by weight (18-> 11 @) -lactone of d.1-45-3.3-ethylenedioxy-11 lf-oxy-20-oxo-pregnene-18-acid-21-oxaloic acid methyl ester in 24.0 parts by volume of methanol are added 4.00 parts by volume of a 0.5-n with exclusion of moisture and stirring.
methanolic sodium methylate solution and, after a clear solution has formed, within one minute, initially with 13.5 parts by volume of a methanolic 0.15 molar iodine solution and after a further 15 minutes long stirring with a second portion of 4.00 parts by volume 0.5-n. methanolic sodium methylate solution.
The mixture is then stirred for a further 31/2 hours at 0 and the separation of the iodine ketone is then completed by adding 5.0 parts by volume of 0.5 molar sodium dihydrogen phosphate solution and 40 parts by volume of 50% aqueous methanol.
The finely crystalline, colorless substance sucked off by the mother liquor represents the (18 -. * 11ss) -lactone of the d, 1-45-3,3-ethylenedioxy-11ss-oxy-20-oxo-21-iodine-pregnen- 18-acid represents; it is expediently subjected to the reaction with potassium acetate without further purification.
The resulting crystallized (18 @ 11f) lactone of d, l-d5-3,3-ethylenedioxy-llfl'-oxy-20-oxo-21-iodine-pregnene-18-acid is rinsed with 60 parts by volume of acetone to potassium acetate freshly prepared from 5.01 parts by weight of potassium hydrogen carbonate and 3.00 parts by volume of ice-vinegar and boiled for 1 hour in a nitrogen atmosphere on a water bath.
After cooling, most of the acetone is removed by evaporation in vacuo, water is added to the residue and the mixture is then extracted with ether-methylene chloride (3: 1). The ones with 0.1-n. Sodium hydrogen carbonate and water washed extracts are combined, dried with sodium sulfate and evaporated. 25 parts by volume of benzene are poured over the residue and it is heated to boiling for 3 minutes. A crystalline residue is obtained on evaporation in vacuo.
It represents the crude (18-> lss) -lactone of d, l-d5-3,3-ethylenedioxy -11ss-oxy-20-oxo-21-acetoxy-pregnene-18-acid. The substance is completely halogen free; alkaline silver diammine solution is instantly reduced by it.
For purification, the crude product is dissolved in benzene and chromatographed on 45 parts by weight of silica gel. The fractions eluted with benzene and benzene-ethyl acetate mixtures (95: 5 and 90:10) only contain impurities, while from the fraction obtained with benzene-ethyl acetate (75:25) he obtained the pure lactone from F.231 by crystallization from acetone until 233 is won.
0.793 parts by weight of crude (18 @ 11ss) lactone of d, 1-, 5-3,3-ethylenedioxy-11ss-oxy-20-oxo-21-acetoxy-pregnen-18-acid are poured over 40 parts by volume of 50% aqueous acetic acid and heated for 45 minutes on the water bath while passing nitrogen over it. After cooling, the reaction mixture is evaporated down to a small volume in vacuo with the addition of 20 parts by volume of water, then water is added again and extracted with an ether-methylene chloride mixture (3: 1).
The one with ice-cold 0.5-n. The extract washed with sodium carbonate solution and water and dried with sodium sulfate is evaporated and the residue, which has crystallized almost completely, is subjected to partition chromatography on cellulose. Formamide serves as the stationary phase, and a cyclohexane-benzene mixture (1: 1) as the mobile phase. The first eluates consist of weakly polar impurities that absorb in the ultraviolet.
In the further elution, a minor amount (18 .-> 11ss) -lactone of d, l-d4-3,20-dioxo-llss-oxy-pregnen-18-acid with a melting point of 217 to 219 follows and then Eluates of strong reducing power to alkaline silver diammine solution. These latter are combined and made from acetone-ether (about 1:
3) recrystallized medium using methylene chloride as a solvent. The (18-> 11f) -lactone des d, l-d4-3,20-dioxo-llfl-oxy-21-acetoxy-pregnen-18-acid obtained from F.244.5 to 247 in chloroform solution The infrared absorption spectrum agrees in every respect with that of the natural antipodes obtained from aldosterone-21-monoacetate by oxidation with chromium trioxide.
0.358 parts by weight of crude (18 -> llss') lactone of d, 1-d5-3,3-ethylenedioxy-11 ss-oxy-20-oxo-21-acetoxy-pregnen-18-acid are 12.1 parts by volume Tetrahydrofuran poured over it and the mixture, after adding 4.03 parts by volume of aqueous 4-n. Panned by chloric acid until the starting material is completely dissolved.
After 6 hours of storage in the dark, it is cooled in ice water. off, neutralized with 32.2 parts by volume 0.5-n. Sodium hydrogen carbonate solution and the tetrahydrofuran is distilled off in vacuo; the remaining aqueous suspension is shaken with methylene chloride, the extract with 0.2-n. Washed sodium carbonate solution and water, dried with sodium sulfate and evaporated.
The crystalline residue is subjected to partition chromatography on cellulose with formamide as the stationary phase and benzene as the mobile phase. The first eluates contain a weakly polar, ultraviolet absorbing by-product.
As the elution progresses, a minor amount of the (18-311 @) -lactone of d, l-d4-3,20-dioxo-llss-oxy-pregnen-18-acid with a mp of 217 to 219 follows and finally as the main component, fractions with a strong reducing power to alkaline silver diammine solution. The (18-> 11 @) lactone of d, l-d4-3,20-dioxo-llss', 21-dioxy-pregnen-18-acid of mp 230 is obtained from these latter by recrystallization from acetone-ether to 235.
The starting material can be produced, for example, as follows: A suspension of 2.015 parts by weight of the in Switzerland. Patent No. 341495 described (18 -> llss) -lactone der d, l-d5.ls-3,3-ethylendroxy- lss-oxy-20-oxo-pregnadien-18-acid from F.
242 to 246 in 530 parts by volume of 95% ethanol is hydrogenated over 5.03 parts by weight of a 2% palladium-calcium carbonate catalyst with hydrogen at atmospheric pressure at room temperature. After the amount of gas calculated for 1 molar equivalent has been taken up and the starting material has completely dissolved, the reaction comes to a standstill.
The catalyst is filtered off with suction, the filtrate is evaporated in vacuo, the crystallized residue is dissolved in 75 parts by volume of benzene and the solution is filtered through a column of 2.62 parts by weight of activated carbon prepared with benzene.
The colorless, benzolic solution is finally evaporated in vacuo and the residue is recrystallized from ether using methylene chloride as a solubilizer. The (18-> 11fl) -lactone of d, l-d5-3,3-ethylene-dioxy-11, '- oxy-20-oxo-pregnen-18-acid is obtained in colorless platelets with a melting point of 195 bis 210.5 (with conversion to prisms).
<I> Example 3 </I> 0.02 parts by weight of d, l-d5-3.3; 20,20-bisethylene dioxy-llss-oxy-18-oxo-pregnen or its 18,11-cyclo-hemiacetal are described in 0.3 parts by volume of dry pyridine dissolved, 0.2 parts by weight of acetic anhydride added at 0 and left to stand at 25 for 2 days. Then it is dissolved in pure ether, washed several times with 1.5 parts by volume of cold, dilute hydrochloric acid, water, sodium bicarbonate solution and water, dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo.
The residue is chromatographed on 1.2 parts by weight of aluminum oxide of activity 1I. The first eluates with benzene petroleum ether (1: 5) are discarded, the last and those with benzene contain the acetylated 18,11-cyclo-hemiacetal of d, l-d5-3,3; 20,20-bisethylene-di - oxy-1lss-oxy-18-oxo-pregnens.
The acetylated 18,11-cyclo-hemiacetal of d, 1-44-3,18,20-trioxo-11l-oxy-pregnene is obtained by ketal cleavage, which is further treated for monoketalization in the 3-position as follows:
From a solution of 1 part by weight of the acetylated 18,11-cyclo-hemiacetal of d, l-d4-3,18,20-trioxo-11fl'-oxy-pregnens in 74 parts by volume of absolutely thiophene-free benzene and 37 parts by volume of methylethyl distilled over lithium aluminum hydride - Dioxolane, 19 parts by volume of solvent are distilled off in a stream of nitrogen. A hot solution of 0 is then added,
11 parts by weight of p-toluenesulfonic acid in 85 parts by volume of benzene, which was dried by distilling off a few parts by volume of benzene and replacing the distilled benzene with dry, fresh benzene.
A total of 203 parts by volume of solvent are then distilled off over a period of 4 hours using a Vigreux column, after 65 parts by volume of solvent have been distilled off, the volume of the reaction mixture is increased by slowly adding 46 parts by volume of absolute benzene, then a mixture of 21.5 parts by volume via lithium aluminum hydride de distilled methylethyl-dioxolane and 24,
5 parts by volume of benzene and finally another 46 parts by volume of benzene is kept constant. The contents of the flask are then cooled and diluted sodium bicarbonate solution is poured onto 40 parts by volume. After shaking twice with benzene, washing the organic solutions with 40 parts by volume of dilute sodium bicarbonate solution and water, these are dried and evaporated in vacuo.
The solution of the residue in 10 parts by volume of benzene is chromatographed on 36 parts by weight of aluminum oxide (activity II). The first benzene eluates contain the acetylated 18,11-cyclo- hemiacetal of d, l-d5-3,3-ethylenedioxy-llss-oxy-18,20-dioxo-pregnene. The later benzene fractions still contain unchanged starting material.
A mixture of 0.96 parts by weight of the acetylated 18,11-cyclo-hemiacetal of d, 1-45-3,3-ethylene-dioxy-llf) '- oxy-18,20-dioxopregnene in 45 parts by volume of benzene and 20 parts by volume of a freshly prepared benzene solution containing 0.2-n sodium methoxide. and the dimethyl oxalate is 0.5 molar, the mixture is stirred at room temperature for 18 hours with exclusion of moisture.
It is poured onto 40 parts by volume of 1 molar sodium dihydrogen phosphate solution and extracted with a chloroform-benzene mixture (1: 1). The extract, washed with water and dried with sodium sulfate, is evaporated under reduced pressure and the residue is freed from dimethyl oxalate in a high vacuum at 40 °.
By recrystallizing the crude product from anhydrous ether using methylene chloride as a solubilizer, the acetylated 18,11-cyclo-hemiacetal of d, 1-A5-3,3-ethylenedioxy-11, B-oxy-18,20-dioxo-pregnen is obtained -21- oxaloic acid methyl ester.
To a suspension, cooled to 0, of 0.94 parts by weight of the acetylated 18,11-cyclo-hemiacetal of d, 1-45-3,3-ethylenedioxy-llss-oxy-18,20-dioxo-pregnene-21-oxaloic acid methyl ester in 24 Parts by volume of methanol are added to 4 parts by volume of a 0.5-n solution with exclusion of moisture and stirring.
methanolic sodium methylate solution and, after a clear solution has formed, within one minute, initially 13.5 parts by volume of a methanolic 0.15 molar iodine solution and, after stirring for a further 15 minutes, with a second portion of 4 parts by volume 0.5 n.
methanolic sodium methylate solution. The mixture is then stirred for another 31/2 hours at 0 and the separation of the iodine ketone is then completed by adding 5.0 parts by volume of 0.5 molar sodium dihydrogen phosphate solution and 40 parts by volume of 50% aqueous methanol.
The finely crystalline, colorless substance sucked off by the mother liquor represents the acetylated 18,11-cyclo-hemiacetal of d, 1-45-3,3-ethylenedioxy-11,6a-oxy-18,20-dioxo-21-iodine; -pregnens; it is expediently subjected to the following reaction with potassium acetate without further purification.
The obtained acetylated 18,11-cyclo-hemiacetal of d, l-d5-3,3-ethylenedioxy-11 / -oxy-18,20-dioxo-21-iodine-pregnens becomes too fresh from 5 when rinsed with 60 parts by volume of acetone Parts by weight of potassium hydrogen carbonate and 3 parts by volume of glacial acetic acid prepared potassium acetate and boiled for 1 hour in a nitrogen atmosphere on a water bath.
After cooling, the bulk of the Ace tons is removed by evaporation in vacuo, water is added to the residue and then extracted with ether-methylene chloride (3: 1). The ones with 0.1-n. Sodium hydrogen carbonate and water-washed extracts are combined, dried with sodium sulfate and evaporated. The residue represents the acetylated 18,11-cyclo-hemiacetal of the d, 1-45-3,3-ethylenedioxy <B> 11,9 </B> -oxy-18,20-dioxo-21-acetoxy-pendent ( d, 1-aldosterone diacetate-3-ketal).
The substance is completely halogen-free; alkaline silver diamine solution is instantly reduced by it.
0.8 parts by weight of acetylated 18,11-Cyclobalb-acetal des d, 1-45-3,3-ethylenedioxy-llss-oxy-18,20-dioxo-21-acetoxy-pregnens is poured over with 40 parts by volume of 50 / niger aqueous acetic acid and heated for 45 minutes on the boiling water bath while passing nitrogen over it. After cooling, the reaction mixture is evaporated to a small volume in vacuo with the addition of 20 parts by volume of water, then water is added again and the mixture is shaken out with an ether-methylene chloride mixture (3: 1).
The one with ice-cold 0.5-n. The extract washed with sodium carbonate solution and water and dried with sodium sulfate is evaporated and the residue is chromatographed on 48 parts by weight of aluminum oxide with an activity of 11. The first eluates with benzene petroleum ether (1: 1) are discarded; the latter and those with benzene contain the acetylated 18,11-cyclo-hemiacetal of d, 1-44-3,18,20-trioxo-llss-oxy-21-acetoxy-pregnens (d, l-aldosterone- diacetate).
The d, l-aldosterone can be obtained from the diacetate described above as follows: To a solution of 0.0083 parts by weight of d, l-aldosterone di-acetate in 1.5 parts by volume of methanol, 0.01 part by weight of potassium bicarbonate in 0 is added , 35 parts by volume of water and, after melting in a vacuum, can stand at 20 for 48 hours.
The methanol is then freed in vacuo, the aqueous residue is extracted twice with 50 parts by volume of chloroform-ether (1: 3) each time, the chloroform-ether solution is washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo. The obtained d, 1-J4-3,18,20-trioxo-11ss', 21-dioxy-pregnen or its 18,11-cyclo-hemiacetal (d, 1-aldosterone) melts after dissolving from acetone-ether at 180 to 182
The starting material can be prepared as follows: In a Claisen fractionation apparatus, 0.1933 parts by weight (18-> 11ss') lactone of d, 1-45-3,3-ethylenedioxy-1 lss-oxy-20-oxo-pregnen-18 Acid with 25 parts by volume of a 0.002 molar solution of p-toluenesulfonic acid in the purest ethylene glycol poured over it.
At a bath temperature of 80 to 90 and a pressure of about 1 m / m, about 12 parts by volume of ethylene glycol are distilled off within 5 hours. By improving the vacuum, the reaction mixture is finally concentrated to about 1 part by volume. After cooling, methylene chloride is added and the methylene chloride solution is washed 3 times with 0.02-n. Sodium bicarbonate solution, 8 times with water and dry over sodium sulfate.
After evaporation of the solvent in vacuo at 40, 0.2182 parts by weight of crude (18 - #. Llss) lactone der d, 1-45-3.3; 20,20-bisethylene dioxy-llss-oxy- pregnen-18 acid, which melts at 248 to 250.5 after dissolving from methylene chloride-ether.
0.0873 parts by weight (18 @ llss) lactone of d, lj 5 - 3.3; 20.20 -bisäthylendioxy-11 ss-oxy-pregnen-18- acid is dissolved in 4.4 parts by volume over LiA1H4 de distilled tetrahydrofuran and add 0.45 parts by volume of a 0.226 molar solution of LiA1H4 in tetrahydrofuran within 15 minutes.
After the reaction solution has been stirred for a further 33 / .1 hours at room temperature, it is poured onto a mixture of 2.1 parts by volume of 1 molar Seignette salt solution, 0.81 parts by volume of 0.5 normal tartaric acid solution and 4.4 parts by weight of ice and removed the tetrahydrofuran by gentle concentration in a vacuum.
The precipitated crude product is taken up in methylene chloride, the extract is washed with molar Seignette salt solution and water, dried with sodium sulfate and evaporated in vacuo. Recrystallized from methylene chloride ether, the 18,11-cyclo-hemiacetal des d, 1-45-3.3; 20,20-bisäthylenedioxy-llss-oxy-18-oxo-pregnens has a melting point of 160 to 164; in contrast to the starting material, the compound has no carbonyl band in the IR absorption spectrum.
<I> Example 4 </I> A solution of 0.0895 parts by weight of the d, 1-45-3.3; 20,20-bisethylene-dioxy-llss-oxy-18-oxo-pregnens or Its 18.11 cyclo-hemiacetal in 0.84 parts by volume of pyridine and 0.49 parts by volume of acetic anhydride is heated to 60 to 65 for 2 hours. It is then evaporated on an oil pump at a bath temperature of 25 to 30 and the crude product is freed from volatile components by taking it up several times in ether.
The residue which crystallizes from ether is the acetylated 18,11-cyclo-hemiacetal of d, 1-45-3,3; 20,20-bis-ethylene-dioxy-1ss-oxy-18-oxo-pregnens.
To cleave the ketal, 0.0998 parts by weight of the acetylated 18,11-cyclo-hemiacetal of d, 1-45-3.3; 20,20-Bisäthylendioxy-llssLoxy-18-oxo-pregnens with 2.5 parts by volume 67 o / o acetic acid 11/4 hours the heated in a nitrogen atmosphere on the boiling water bath.
After cooling, the acetic acid is distilled off with the addition of water in a vacuum and the aqueous suspension is extracted with methylene chloride. The extract is with 0.5-n. Wash sodium hydrogen carbonate solution and water, dried with sodium sulfate, evaporated in vacuo with the addition of ether and the residue was separated by partition chromatography on cellulose. Formamide is used as the stationary phase and a cyclohexane-benzene mixture (1: 1) as the mobile phase.
The first eluates consist of a weakly polar accompanying substance that absorbs ultraviolet rays. In the further elution, there then follows a substance which is also absorbent in the ultraviolet, but which differs from the first. alkaline silver diammine solution reduced; it represents the d, l-d "-3,18,20-trioxo-1lss-oxypregnen or its 18,11-cyclo-hemiacetal and crystallizes from moist ether as a hydrate with a melting point of 163.5 to 172.5.
The above-described d, 1-44-3,18,20-trioxo-llss-oxy-pregnen or its 18,11-cyclohaliacetal can be acetylated in the manner indicated in the first section of Example 3 and after the information given there below into the d, l-A4-3,18,20-trioxo-Ilss, 21-dioxy-pregnen or its 18,11-cyclo-hemiacetal (d, 1-aldosterone).
<I> Example 5 </I> A solution of 0.655 parts by weight of the (18-> 11ss) lactone des d, 1-45-3,3-ethylenedioxy-1 lss-oxy-20-oxo-pregnene described in Example 2 -18- 21-oxalic acid methyl ester in 105 parts by volume of a methylene chloride-ether mixture (1: 3) is 1-n with 14 parts by volume. Potassium hydroxide solution shaken.
As soon as the enol potassium salt which separates out in solid form has completely dissolved, the layers are separated, the aqueous phase is immediately extracted with 12.5 parts by volume of methylene chloride-ether mixture (1: 3) and acidified Adding ice with 2 molar phosphoric acid. The precipitated crude acid is taken up in chloroform, the extract washed with water, dried ge and evaporated.
Crystallization from methylene chloride gives the pure (18 -> 11ss) lactone of d, 1-45-3,3-ethylenedioxy-11f oxy-20-oxo-pregnene-18-acid-21-oxaloic acid of F. 188 to 190 (decomp.).
A solution prepared at 40 of 0.0459 parts by weight (18 -.> 11ss) - lactone of d, 1 - 45 - 3,3 - ethylenedioxy-1 lss-oxy-20-oxo-pregnen-18-säure-21- oxaloic acid and 0.0335 part by weight of strychnine in 1,
Boiling acetone is added to 2 parts by volume of methylene chloride and the methylene chloride is displaced by distilling off. The strychnine salt of the (18 @ llss) lactone of 1-d5-3,3-ethylenedioxy-llss-oxy-20-oxo-pregnen-18-acid-21-oxaloic acid separates from the solution, which has been concentrated to about 1 part by volume .203 to 204 (decomp.) And [a] D = -4711 (c = 1.0 in methylene chloride) in almost quantitative yield.
The strychnine salt of the d-acid remains in the mother liquor.
A solution of 0.0268 parts by weight of the strychnine salt of the (18- @ llss) -lactone of 1-d5-3,3 ethylenedioxy-1-loxy-20-oxo-pregnene-18-acid-21-oxaloic acid in 10 parts by volume of methylene chloride is used 0 consecutively with 5 parts by volume 1,5-n. Phosphoric acid, 3 times with 2.5 parts by volume 0.6-n. Phosphoric acid and shaken several times with ice water.
Before pouring away, the aqueous extracts are extracted one after the other in two further separating funnels with 2.5 parts by volume of methylene chloride each. The methylene chloride solutions are then combined, dried with sodium sulfate and evaporated. The (18-> 11ss) -lactone of 1-d5-3,3 ethylenedioxy-1 lss-oxy-20-oxo @ -pregnert-18t'-acid-21-oxaloic acid is obtained as a colorless microcrystalline residue.
A mixture of 0.0174 parts by weight of crude (18 -> 11ss) lactone of 1-45-3,3-ethylenedioxy-1l, B'-oxy-20-oxo-pregnen-18-acid-21-oxaloic acid, 0.170 Parts by weight of potassium hydrogen carbonate and 1.75 parts by volume of water are heated on the boiling water bath for 40 minutes with frequent swings, then cooled and the neutral reaction product is taken up in methylene chloride = ether mixture (1: 3). The extract is washed with 1-n.
Potassium hydrogen carbonate solution and water, dry it with sodium sulfate and evaporate. The (18 -> llss) lactone of 1-45 3,3-ethylenedioxy-1 1,6-, oxy-20-oxo-pregnen-18-acid is obtained from ether in colorless, shiny platelets.
A solution of 0.0200 parts by weight (18-311ss) lactone of 1-d5-3,3-ethylenedioxy-llss-oxy-20-oxo-pregnen-18-acid in 0.70 parts by volume of tetrahydrofuran is 0.35 parts by volume 3-n. mixed with aqueous perchloric acid.
After standing for 4 hours at room temperature, 2.1 parts by volume of 0.5 n are added. Sodium hydrogen carbonate solution and the tetrahydrofuran is distilled off with the addition of 1.05 parts by volume of water in vacuo. The resulting suspension is shaken with a methylene chloride-ether mixture (1: 3), and the combined extracts are washed with 0.5-n. Sodium hydrogen carbonate solution and water, dried with sodium sulfate and evaporated the solution.
The (18- @ llss) -lactone of 1-44-3,20-dioxo-llss-oxypregnen-18-acid with a melting point of 194 to 198 is obtained from the residue by recrystallization from acetone and ether and [a] D = - 176 (c - 1.0 in chloroform).
In a completely analogous manner as described above for the strychnine salt of the (18- @ llss) -lactone of 1-45-3,3-ethylenedioxy-1 lss-oxy @ 20-oxo-pregnen, -18-acid-21-oxaloic acid, the d-oxaloic acid is set free from the diastereomeric salt remaining in the mother liquor during precipitation with strychnine,
by treatment with potassium hydrogen carbonate solution in the heat of the oxalic acid residue split and the ketal obtained using perchloric acid in aqueous tetrahydrofuran in the (18 @ 1 lfl) -lactone of the d-44-3,20-dioxo-llss'-oxy- pregnen-18 acid with a melting point of 195 to 198 and [a] D = + 178 (c = 0.95 in chloroform).
The (18 -> llss) lactone of d-44-3,20-dioxo-11 # - oxy-pregnen-18-acid can be prepared by heating with methylethyldioxolane in benzene according to the method described in the third section of Example 3 in the (18-> 1 lss) -lactone of d-.45-3,3-ethylenedioxy- 11 l-oxy-20-oxo-pregnen-18-acid transfer, wel ches in all chemical properties with that in example 2 as the starting material used racemic lactone matches;
by reacting according to the information given in Example 2, the (18-> llss) lactone of dA-4-3,20-dioxo-llss-oxy-21-acetoxy-pregnen-18-acid with a melting point of 198 is obtained up to 200 and [a] D = + 118 (c - 0.61 in chloroform). The substance is identical to the natural antipodes prepared from d-aldosterone-21-monoacetate by oxidation with chromium trioxide.