Verfahren zur Synthese von Steroiden
Das vorliegende Patent betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 16-Oxo-steroiden, die eine vom Kohlenstoffatom 13 zum Kohlen stoff atom 11 führende Brücke aus zwei Koh lenstoffatomen und dem Sauerstoffatom einer 11¯-Oxygruppe aufweisen und in 14, 15-Stel lung ungesättigt sind.
Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels 2a-Aeetonyl-polyhydro- phenanthren-1-one cyelisiert, welche eine vom Kohlenstoffatom 2 zum Kohlenstoffatom-l führende Brüeke aus zwei Kohlenstoffatomen und dem Sauerstoffatom einer 4ss-Oxygruppe aufweisen.
Nach dem vorliegenden Verfahren gelingt es, in stereospezifiseher Weise Steroide mit natürlicher Konfiguration am Kohlenstoffatom 13 herzustellen.
Die Kondensation des a-ständigen Aceto- nylrestes in 2-Stellung mit der 1-Ketogrnppe unter Bildung eines 5-Ringes erfolgt in Gegen- wart basiseher Kondensationsmittel in einem geeigneten Losungsmittel, z. B. in Gegenwart von stark alkalisehen Kondensa. tionsmitteln, wie Alkalimetallhydroxyden,-alkoholaten, -amiden oder-hydriden, zum Beispiel Kaliumhydroxyd, NatriumÏthylat, Natriumamid oder Kalinm-tert.-butylat, oder in Gegenwart von Piperidin-acetat oder Piperidin-benzoat in einem inerten Lösungsmittel, wie z. B. Dioxan oder Benzol.
Eine im Ring A vorhandene freie Oxogruppe kann geschützt vorliegen, vorteilhaft als Ketal oder Enoläther. Diese Verbin dlmgen lassen sich zum Beispiel mit Hilfe von ithyleng, lykol oder o-Ameisensäureester in Gegenwart saurer Katalysatoren herstellen.
Geschiitzte Oxy-oder Oxogruppen lassen sich nach der Reaktion in Freiheit setzen. So lassen sieh zum Beispiel Ketale und Acetale, und zwar sowohl offenkettige wie cyclische. z. B. Äthylenketale, durch Behandlung mit Mineralsäuren oder Sulfonsäuren bei Zimmer- temperatur, vorteilhaft in Gegenwart eines Ketons, wie Acetons oder Brenztraubensäure, oder auch durch gelindes Erwärmen mit ver dünnter Essigsäure spalten. Unter denselben sauren Bedingungen werden auch Enoläther oder Tetrahydropyranyläther gespalten. Ben zyläther können ausserdem leicht mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, z. B.
Palladium auf Trägersubstanzen, wie Tierkohle oder Erdalkalikarbonaten, gespalten werden.
Bei der Kondensation des a-ständigen Acetonylrestes in 2-Stellung mit der Ketogruppe in 1-Stellung erhält man meist direkt die Wasserabspaltungsprodukte der folgenden Teilformel
EMI2.1
Es ist aber auch möglieh, dass bei der Kondensation unter milden Bedingungen zunäehst die entsprechende 14-Oxyverbindung gebildet wird, worauf die Entfernung dieser Oxy- gruppe durch Wasserabspaltung erfolgt.
Die erfindungsgemäss erhaltenen, in 14, 15 Stellung ungesättigten 16-Oxo-steroide weisen zwischen dem Kohlenstoffatom 13 und der 11¯-0xygruppe eine Brücke von 2 Kohlenstoffatomen auf gemäss folgender Teilformel
EMI2.2
Der die genannte Br cke bildende Rest kann in 18a-Stellung eine freie oder gesch tzte Oxo- oder Hydroxyl- und/oder Methylgruppe enthalten und/oder in 18,18a-Stellung eine Doppelbindung aufweisen. Die erhaltenen neuen 16-Oxo-steroide weisen zum Beispiel Strukturen auf, wie sie durch folgende Teilformeln veranschaulicht werden.
EMI2.3
Die Verfahrensprodukte sind hervorragend geeignete Zwischenprodukte zur Herstellung von Steroiden, die in 11-und 18-Stellung, insbesondere in 3, 11, 18, 20-Stellung, Oxy-oder Oxogruppen aufweisen, das heisst zum Beispiel des hochwirksamen Nebennierenrindenhormons Aldosteron (18-Oxo- corticosteron, ?4-3,18,20-Trioxo-11¯,21-dihydroxy-pregnen) und verwandten Verbindungen.
In den neuen 16-Oxo-steroiden, die gemäss der vorliegenden Erfindung erhalten werden, lässt sich nämlich zunächst die Doppelbindung in 14, 15-Stei- lung katalytiseh hydrieren und dann in 17 Stellung ein Oxyacetylrest einführen ; anderseits können die Verfahrensprodukte mit einer Brüeke vom Kohlenstoffatom 13 nach der 11¯-stÏndigen Hydroxylgruppe zu freien oder gesch tzten 18-Oxo-11¯-oxy-Verbindungen abgebaut werden ; schliesslich kann die 16-ständige Oxogruppe auf beliebiger Reaktionsstufe eliminiert werden. Die Bildung einer freien Ketogruppe in 3-Stellung aus einer geschütz- ten Oxogruppe oder einer freien oder ge sehützten Oxygruppe kann naeh bekannten Alethoden gesehehen.
Die Temperaturen in den nachfolgenden Beispielen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1
670 mg des Lactons des 2a-Aeetonyl-2/3- carboxy-methyl-4b¯-methyl-1, 2, 3, 4, 4aα,4b, 5, 6, 7, 9,10,10a¯-dodecahydro-phenanthren-l, 7-dion 4-ss-ols vom F. = 226-228¯ werden in 100 cm3 Benzol gelost und durch tlbdestillieren von 5 enl3 Benzol von Spuren Feuchtigkeit befreit. Dazu gibt man 50 em3 einer wie folgt bereiteten, wasserfreien benzolischen Lösung von Kalium-tertiär-butylat : Man löst 325 mg Kalium in 15 cm3 tert. Butylalkohol und dampft im Vakuum zur Trockne ein.
Dann versetzt man mit etwa 30 cm3 Benzol, dampft nochmals vollstÏndig ein und nimmt den Rüekstand in 100 em3 absolutem Benzol auf.
I) Abdestillieren einiger Kubikzentimeter Benzol werden Spuren Feuchtigkeit entfernt.
Die Reaktionslösung wird 5 Stunden unter Rüekfluss und Caleiumchloridversehluss bei 110¯ Badtemperatur gekocht, mit gekocht, mit cm3 Eisessig angesäuert, wobei die Farbe von dunkel- violett naeh hellgelb umschlägt, und anschlie- ssend noch weitere 2 Stunden gekocht Nach dem Abkühlen wird mit 15 em3 Chloroform verdünnt und die L¯sung mit Wasser, Natriumbikarbonatlosung und Wasser gewaschen.
Die wässrigen Losungen werden zweimal mit Chloroform nachextrahiert. Aus den vereinigten organischen Lösungen erhält man nach dem Troeknen und Eindampfen im Vakuum ss50 mg eines ¯ligen Rohproduktes, welches auf Zusatz von Aceton kristallisiert. Durch Kri stallisation aus Aceton-Äther-Gemisch erhält man 415 mg des Laktons des dl-@ 4, i4-3, 16-Di- oxo-11 ¯-hydroxy-18-carboxy-androstadiens der Formel
EMI3.1
Nach dem Umkristallisieren aus Methanol Xther schmilzt die in Blättehen kristallisie- rende Verbindung bei 235-237 .
Im Ultra violett-Spektrum weist die Substanz in Ïtha noliseher Losung ein Maximum bei 235 mu (@ = 31600) auf. auf. Infrarot-Spektrum Infrarot-Spektrum wirkt das dl4-16-Keton eine starke Verbrei terung der Bande des y-Laldons bei 5, 76, t.
Bei 5, 95 Á beobachtet man die Bande des 3-Ketons und bei 6, 16, u. die im Vergleich mit dem Ausgangsmaterial beträchtlich verstärkte, durch die beiden Doppelbindungen verur sachte Bande.
Das Ausgangsmaterial wird wie folgt er halten : a) Zu 12 g 4b¯-Methyl-7-Ïthylendioxy-l, 2,
3, 4, 4aa, 4b, 5, 6, 7, 8, 10, 10a¯ - dodecahydro - phen anthren-l-on-4¯-ol, suspendiert in 150 em3 ab solutem Dioxan, gibt man unter Rühren und
Feuchtigkeitsausschlu¯ eine Lösung von 2, 06 g
Kalium in 45 em3 tert. Butanol und lässt an schliessend 22, 5 cm3 frisch destilliertes Allyl- jodid zufliessen. Nach kurzer Zeit tritt starke
Erwärmung und Abscheidung von Kalium jodid auf. Nach einer Stunde wird nochmals . eine Losung von 2, 06 g Kalium in 45 cm3 tert.
Butanol zugesetzt, und man lässt nochmals
22, 5 cm3 frisch destilliertes Allyljodid zuflie ssen. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend
18 Stunden bei Raumtemperatur stehengelas sen, dann mit 500 cm3 Benzol verdünnt und dureh Super-Cel (eingetragene Marke, Ful lererde) abgesaugt. Das klare, hellgelbe Fil trat wird im Vakuum zur Trockne einge dampft. Man erhält 15, 5 g rohes 2, 2-Diallyl
4b¯-methyl-7-Ïthylendioxy-l, 2, 3, 4, 4aα, 4b, 5, 6, 7,
8, 10, 10a¯ - dodecahydro -phenanthren-1-on-4¯ ol, welches nach Zusatz von Äther-Petroläther vollständig kristallisiert.
Die reine Verbindung schmilzt aus Ather-Petroläther umkri- stallisiert bei 98, 5-99, 5 .
9, 60 g rohes 2, 2-Diallyl-4b¯-methyl-7-Ïthy len-dioxy-1, 2, 3, 4, 4aα, 4b, 5, 6, 7, 8,10,10a¯-dodeca- hydro-phenanthren-l-on-4¯-ol werden in 500 Kubikzentimeter Aceton gelöst, mit 25 em3 konzentrierter Salzsäure versetzt und 20 Minu- ten bei 80"Badtemperatur am R ckflu¯ gekocht. Dann setzt man 25 g kristallisiertes Na triumacetat und 250 cm3 Wasser zu und destilliert das Aceton im Vakuum bei 60 Badtem- peratur ab. Dabei scheidet sieh ein gelbes, teilweise kristallisiertes 61 ab.
Man löst die ausgeschiedene Substanz durch Zusatz von 1000 cm3 Methylenchlorid und wäscht die organisehe Lösung mit Wasser, 2-n Natronlauge und Wasser, trocknet mit Natriumsul- fat und dampft ein. Man erhält 8, 42 g kri- stallisiertes 2, 2-Diallyl-4b¯-methyl-l,2, 3, 4, 4aa, 4b, 5, 6, 7, 9, 10, 10a¯- dodecahydro - phenanthren 1, 7-dion-4¯-ol, welches nach dem Umkristallisieren aus Methanol oder Methylenehlorid Ather bei 152-153¯ schmilzt.
b) 10 g 2, 2-Diallyl-4b¯-methyl-l, 2, 3, 4, 4aa, 4b, 5, 6, 7, 9, 10, 10ass-dodeeahydro-phenanthren- 1, 7-dion-4¯-ol werden in 400 em3 Essigester und 150 em3 Methanol gelost md unter starkem. Rühren bei-65 bis-750 während 30 Minuten mit einem Sauerstoffstrom behan- delt, welcher pro Minute etwa 0, 7 Millimol Ozon einführt.
Danach wird während 3 bis 5 Minuten Stickstoff durchgeblasen und hierauf eine Losung von 200 em3 Methanol und 100 cm3 Wasser zugegeben unmittelbar gefolgt von etwa 50 g mit verdünnter Essigsäure akti- viertem, in Alkohol angeteigtem Zinkstaub und 40 em3 Eisessig. Die äussere Kiihlmg wird entfernt und etwa 10 Minuten nach der ersten Eisessig-Zugabe weiter 40 em3 Eisessig zugesetzt. Etwa 15-20 Minuten naeh der Zink-Zugabe soll die Temperatur noch etwa -10 betragen.
Dann dekantiert man vom unverbrauchten Zink ab, wäscht mit Essig- ester nach und befreit die organische Losung nach Verdünnen mit 500 em3 Benzol durch mehrfaches Ausschütteln mit je 200 cm3 ge sättigter Sodalosung von sauren Anteilen. Nach dem Trocknen mit Natriumsulfat und Abdestillieren des Losungsmittels erhält man ein nahezu farbloses, viskoses öl, aus welehem man durch mehrfaehes Anrühren mit Äther ulllterändeltes Ausgangsmaterial zur ckgewinnt.
15 des nach Abtrennung des Ausgangs- materials hinterbliebenen. neutralen Ozonie rungsproduktes werden in 100 em3 Eisessig gelöst. Die Losung wird mit 250 cm3 thiophenfreiem Benzol verdünnt und bei 5 bis 10 mit 150 cm3 einer 8% igen L¯sung von Natrium dichromat in Eisessig versetzt. Nach etwa 12stündigem Rühren bei Raumtemperatur zerst¯rt man den Chromatüberschuss durch Zu- geben von 100 em3 Methanol.
Zur Aufarbei- tung gibt man das Oxydationsgemisch in 2 Liter Benzol, wäscht zweimal mit je 600 emS 5%iger Kochsalzl¯sung und danach mit ge sättigter Sodalosung bis zur Entfernung der sauren Anteile, wobei jeweils die wässrigen Auszüge noeh zweimal mit einem Gemisch von Benzol und Essigester ausgeschüttelt werden.
Nach dem Troeknen der vereinigten or ganischen Losungen über Natriumsulfat erhÏlt man durch Abdestillieren der Losungs- mittel ein öliges Neutralprodukt, aus welchem durch Zusatz von etwas Methanol das 2a AUyl-4b-methyl-2-earboxy-methyl-l,2,3.4, 4aα, 4b, 5, 6, 7, 9, 10, 10a. ¯ - dodecahydro - phenanthren-l,7-dion-4¯-ol-lakton der Formel
EMI4.1
in farblosen Kristallen erhalten wird, welches nach dem Tmlosen aus Methanol bei 208¯ sehmilzt und im Infrarotspektrum die @-Lak- l :
onbande bei 5, 75 @ und zwei Ketonbanden bei 5,82 und 5,96 @ zeigt. c) 8, 5 g des 2α-Allyl-4b¯-methyl-2¯-carb- oxymethyl -1 1,2,3,4,4aα,4b,5,6,7,9,10,10a¯-dode- cahydro - phenanthren-1,7 - dion - 4¯ - ol - laktons werden in 170 em3 Eisessig gelöst und mit
1, 7 em3 Wasser und 4, 65 g Silberaeetat versetzt. Dann gibt man unter starkem Rühren innert einer Stunde 6, 7gpulverisiertesJod in Portionen zu und lässt ansehliessend weitere 2 Stunden bei Zimmertemperatur r hren.
Dann saugt man vom Niederschlag, welcher aus Silberjodid und dem sehr schwer l¯slichen Reaktionsprodukt besteht, ab und wäseht mit 34 cm3 Wasser-nach. Der feuehte R ckstand wird bei 60 während 45 Minuten dureh R hren mit 600 em3 eines Gemisches aus gleiehen Teilen Chloroform und Alkohol extrahiert. llan filtriert ab und wiederholt die Extraktion in gleicher Weise mit 300 eni3 Chloro i'orm-Alkohol-Gemisch. Die vereinigten Extrakte werden im Vakuum bis fast zur Trockne eingedampft, wobei schon während des Ein dampfens reichlich Kristalle abgeschieden werden. Man versetzt den Rückstand mit 100 ems Äther und saugt ab.
Das erhaltene Jodhydrin (9, 35 g) der Formel
EMI5.1
sehmilzt bei l57-161¯ unter starker Zerset zung. Es kann aus einem Gemisch von Chloroform und Methanol umkristallisiert werden.
In alkoholischer Lösung zeigt es bei 238 m, ce ein starkes Absorptionsmaximum (e = 17250).
Im Infrarotspektrum der Verbindung in Nujol beobachtet man wie beim entsprechen- den, im Beispiel 3 a) beschriebenen Brom hydrie die folgenden Banden bei 2, 88 a (Hy clroxyl), 5, 76 Á (@-Lakton), 6,04 und 6, 18 Á (a, B-ungesättigtes Keton).
Das Eisessigfiltrat wird ebenfalls im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand mit Alkohol-Chloroform-Gemisel extrahiert. Man gewinnt so weitere 0, 74 g des oben beschriebenen Jodhydrins. d) 33, 3 g Jodhydrin werden in 2 Liter Wasser, 15 cm3 2-n Schwefelsäure und 10 Liter reiner Essigsäure unter Rühren bei 40-50 in Lösung gebracht. Man kühlt nun auf 20 ab und setzt eine Löslmg von 31 g Chrom- säureanhydrid in 100 cm3 Wasser und 100 em3 Essigsäure hinzu. Der Verlauf der Oxydation wird photometrisch verfolgt.
Diese ist bei einer Raumtemperatur von 18-24 nach 21/2 bis 3 Tagen beendet, was sich daran erkennen lϯt, da¯ die Lichtabsorption der Losung innert der letzten 12 Stunden nahezu konstant bleibt. Zur Reduktion des Chromsäureüberschusses versetzt man mit 2 Liter Methanol und erwarmt naeh halbtägigem Stehen noch während 2 Stunden auf 40 . Danach wird die Reaktionslosung sorgfältig im Vakuum zur Troll ; ne eingeengt, wobei gegen Ende der Destillation das Jodketon der Formel
EMI5.2
auskristallisiert.
Durch Aufnehmen des Rüekstandes in Chloroform und Wasser, Trennen, Waschen der Chloroformlösung mit Natriumhydrogenkarbonat gewinnt man nach dem Trocknen der Chloroformlösung mit Natriumsulfat durch Einengen im Vakuum das Jodketon in für die Weiterverarbeitung genügend reiner Form in einer Ausbeute von 30-32 g.
Aus Aceton umgelost wird es in farblosen Kristallen vom Zersetzungspunkt 164 erhalten. Es schmilzt in unreiner Form bei 134 bis 136 .
23 g des rohen kristallisierten Jodketons werden in 1, 3 Liter Essigsäure und 1, 3 Liter Wasser bei 30 als Suspension gerührt, und in einer Kohlendioxydatmosphäre gibt man eine alkoholische Losung von Chromochlorid (bereitet durch Reduktion von 330 g kristallisiertem Chrom- (III)-chlorid mittels amalgamiertem Zinkstaub) zu. Man rührt 14 Stunden bei 50 bis 55 und saugt dann von einer geringen Venge ungelöstem Produkt ab. Dann wird im Vakuum ganz eingeengt, der Rückstand in Chloroform und Wasser aufgenommen.
Aus der Chloroformlosung erhält man nach dem Waschen mit Thiosulfatlosung und Trocknen das Lakton des 2a-Acetonyl-2¯-carboxymethyl4b¯-methyl-l,2, 3, 4, 4aα, 4b, 5, 6, 7, 9, 10. 10a¯-dodecahydro-phenanthren-l,7-dion-4¯-ols der Formol
EMI6.1
welches aus Aceton in fa. rblosen Blättehen vom F. = 226-228 in einer Ausbeute von 11-13 g erhalten wird.
Beispiel 2
0, 9 g des Laktons des 2a-Acetonyl-2-carb- oxymethyl-4b, E-methyl-7-äthylendioxy-1, 2, 3, 4aa, 4b, 5, 6, 7, 8, 10, 10a-dodecahydro-phenan- thren-1-on-43-ols werden in 30 em3 Dioxan gel¯st, mit einer Losung von 2, 0 g Kaliumhydroxyd in 60 em3 Wasser versetzt und unter Stielçstoff 3 Stunden auf 85 erhitzt. Dann lässt man abkühlen und puffert durch Zusatz von 2-n Schwefelsäure auf ein PH von etwa 8 ab, dampft im Vakuum auf etwa 20 em3 ein, sä. uert mit 2-n SchwefelsÏure auf PH 4 an und extrahiert mehrmals mit Chloroform.
Die mit Wasser gewaschenen Chloroformextrakte werden vereinigt, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Durch Chromatographie an Aluminiumoxyd erhält man das reine Lakton des dol-d 5, 14-3-¯thylendioxy-11¯-hydroxy-16-oxo18-carboxy-androstadiens, welches im Ultraviolett ein starkes Absorptionsmaximum bei 229 m, u zeigt und naeh Umkristallisieren aus Mcthanol bei 247-249 sehmilzt.
Das Ausgangsmaterial wird wie folgt erhalten : 5, 9 g des naeh Beispiel 1 a) erhÏltlichen 2, 2-Diallyl-4b¯-methy]-l,2,3,4,4aα,4b,5,6, 7, 9, 10.
I Oa¯-dodecahydro-phenanthren-l,7-dion-4¯-ols werden in 550 em3 Essigester gelöst und auf -30¯ abgek hlt. Dann lässt man einen troekenen, ozonhaltigen Sauerstoffstrom durch die Losung fliessen, bis etwa 2, 2-Moläquivalente Ozon verbraucht sind. Man versetzt dann die Lösung in der Kälte mit 30 em3 Eisessig und gibt unter R. ühren portionenweise 50 g Zinkstaub zu. Nach einer Stunde wird die kalte Lösung durch Super-Cel abgesaugt und mit gesÏttigter Natriumhydrogencarbonatl¯sung und Wasser gewaschen. Die Essigesterlösung wird dann mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der erhaltene rohe Dialde livd wird in einem Gemisch von 80 em', Ben zol und 30 ems Eisessig gelöst.
Bei einer Tem- peratur von 0-5 tropft man unter Rühren innert 30 Minuten eine Lösung von 4,0 g kri stallisiertem Natriumdichromat in 50 em3 Eisessig zu und rührt noch weitere 30 Minuten bei Zimmertemperatur. Dann wird mit 220 cm3 Benzol und 100 cm Wasser verdünnt und ausgesch ttelt. Die abgetrennte Benzollösuna' wird noehmals mit 100 cm3 Wasser gewaschen und dann mit 1-n Natronlauge extrahiert.
Aus der Benzollösung gewinnt man nach dem Trocknen und Eindampfen ein ¯liges Neutralprodukt, welches teilweise aus unveränderter Diallylverbindung besteht. Die alkalisehen Ex- trakte werden mit 5-n SchwefelsÏure unter Kühlung kongosauer gemacht und mit Chloro- form extrahiert. Die Chloroformextrakte werden vereinigt, getroeknet und im Vakuum eingedampft.
Aus dem erhaltenen öl wird die Essigsäure im Hochvakuum bei 80 Badtem- pera. tur abdestilliert. Der Riiekstand, welcher aus dem rohen Monolakton des 2,2-Di-carboxymethyl - 4b¯ - methyl -1,2, 3, 4, 4aa, 4b, 5, 6, 7, 9, 10, 10a¯-dodecahydro-phenanthren-1,7-dion-4¯-ols besteht, wird dureh Chromatographie an Magnesiumsilikat gereinigt. Die Verbindung sehmilzt aus AIethanol-Chloroform umkristal- lisiert bei ? 86 .
3, 2 g des Monolaktons des 2, 2-Di-earboxy- methyl - 4b¯ - methyl -1, 2, 3, 4, 4aα 4b, 5, 6, 7, 9, 10, 10a¯-dodecahydro-phenanthren-1,7-dion-4¯-ols werden in 150 cm3 ¯thylendichlorid gel¯st, mit 4, 0 em3 Athylenglvkol und 60 mg p-To- luolsulfonsäure versetzt und während 8 Stun- den so stark erhitzt, dass langsam etwa. 200 cm3 L¯sungsmittel abdestillieren, wobei das Volumen der Reaktionsl¯sung- durch langsame stetige Zugabe von trockenem ¯thylendichlorid konstant gehalten wird.
Dann lässt man abkühlen, wäscht mit einer Lösung von 200 mg Natriumacetat in 30 em3 Wasser, dann zweimal mit Wasser, troeknet und dampft die Äthylenchloridlosung im Vakuum ein. Aus dem Rüekstand gewinnt man das Lacton des 2,2 -Di- carboxymethyl - 4b¯ - methyl-7-Ïthylendioxy -1, 2, 3, 4, Oau, 4b, 5, 6, 7, 8, 10, 10a¯ - dodecahydro-phenanthren-1-on-4¯-ols.
1, 6 g des obigen Monolaetons werden in 30 cm3 absolutem Benzol gelöst, mit 0, 4 emS Oxalylchlorid versetzt und 45 Minuten bei 250 stehengelassen. Dann wird im Vakuum bei 30¯ Badtemperatur eingedampft und der Rüekstand dureh mehrmaliges Aufnehmen in Benzol und Eindampfen im Vakuum von flüchtigen Anteilen befreit. Das erhaltene rohe Säurechlorid lost. man in 25 em3 absolutem Benzol. Gleiehzeitig bereitet man wie folgt eine Losung von Dimethyleadmium : 0, 65 g Magnesiumspäne werden mit 50 cm3 absolutem ither bedeekt und mit 4, 5 g lTethyljodid znr Reaktion gebraeht.
Naeh beendeter Um setznng kühlt man das Gemisch in Eis und gibt 2, 5 g wasserfreies Cadmiumehlorid zu und rührt eine Stunde unter Feuchtigkeitsaus- sehluss bei 15-20". Dann wird mit 25, 0 emS absolutem Benzol verdünnt und innerhalb 10 Minuten unter Rühren die Lösung des rohen SÏurechlorids zugetropft. Nach einer Stunde erwärmt man auf etwa 40 und rührt bei dieser Temperatur noch weitere 3 Stunden. Dann setzt man 50 emS eiskalte 0, 5-n Ammonium chloridlösung zu und sehüttelt das Gemisch gut durch.
Man filtriert von ungelösten Salzen ab, wäseht mit ¯ther-Benzol-Gemisch 1 : 1 nach und wäscht die organische Schicht nochmals mit Wasser aus, troeknet mit Magnesiumsulfat und dampft zur Troekne ein. Der Rüekstand besteht aus dem rohen Laeton des 2α -Acetonyl-2¯-carboxymethyl-4b¯-methyl-7- Ïthylendioxy-l,2, 3, 4, 4acq, 4b, 5, 6, 7, 8, 10, l0a¯-dodecahydro-phenanthren-1-on-4¯-ols.
Zur Rei nigung wird das Rohprodukt an Aluminiumoxyd Aktivität II (nach Broekmann) chro- matographiert. Aus den mit Benzol eluierten Fraktionen gewinnt man durch Kristallisation aus Aeeton-Ather-Gemiseh die reine Verbindung vom F. = 228-232 .
Beispiel 3
425 mg des Laktons des 2α-Acetonyl-2¯ carboxymethyl-4b¯-methyl-7-Ïthylendioxy-l,2, 3, 4, 4aα,4b, 5, 6, 7, 8, 10, l0a¯-dodecahydro-phenan thren-l-on-4-ols vom F. = 228-232 werden in 50 emS abs. Benzol gelöst und mit einer aus 100 mg Kalium bereiteten, von tertiärem Butylalkohol freien, heissen Lösung von Ka lium-tertiär-butylat in 10 cm3 Benzol versetzt und 4 Stunden unter Stickstof am R ckflu¯ gekocht. Dann setzt man 0, 15 cm3 Eisessig zu und kocht weitere 2 Stunden unter Stickstoff.
Die abgekühlte Lösung verdünnt man mit Essigester und wäscht mit Wasser, Natriumbikarbonatlösung und Wasser, trocknet und dampft im Vakuum ein. Man erhält 394 mg eines hellbraunen Rückstandes, welcher beim Befeuchten mit Aceton vollständig kristallisiert und im Ultraviolettspektrum bei 230 ma eine Extinktion e von 10 550 aufweist, was einem Gehalt von 63 % an tetracyclischem Keton entspricht. Durch Kristallisation aus Methanol gewinnt man das reine dl-? 5,14-3-¯thy lendioxy-11yS-hydroxy-16-oxo-18-earboxy-an- drostadienlakton vom F. = 247-249¯.
Beispiel 4
2, 146 g des cyclischen Enoläthers der Formel
EMI7.1
vom F. = 182 werden in 250 emS Benzol gel¯st, und Spuren von Feuchtigkeit werden durch Abdestillieren von 50 em3 Benzol ent- fernt. Dann gibt man eine wie folgt bereitete Lösung von Kalium-tertiär-butylat in 150 cm3 Benzol zu : 500 mg Kalium-Metall werden in 50 cmS tert. Butylalkohol gelost, und die Losung wird im Vakuum zur Trockne eingedampft. Dann setzt man 100 cm3 Benzol zu, dampft zur Entfernung der letzten Reste Bu tylalkohol nochmals im Vakuum zur Trockne ein, nimmt in 150 cms Benzol auf und erhitzt zum Sieden.
Die heisse Lösung wird, ungeaeh- tet ungelöster Anteile, direkt zur Lösung des Methylketons zugegeben. Man kocht unter Rückfluss in einer Stickstoffatmosphäre wÏhrend 4 Stunden weiter. Nach dem Abkühlen wäscht man das Gemisch mit Wasser, Natrum hydrogenearbonatlösung und Wasser, trocknet und dampft im Vakuum zur Trockne ein.
Man erhÏlt 1, 95 g eines Rüekstandes, welcher beim Versetzen mit wenig Aeeton vollstÏndig kristallisiert und bei 236 m, eine molare Extinktion e von 25500 zeigt. Das Rohprodukt wird durch Filtration durch 60g Aluminiumoxyd (Aktivität II) gereinigt, wobei Benzol und Essigester als Eluierungsmit- tel verwendet werden. Man erhält 1, 4 g des reinen dl-? 4,14,18-3,16-Dioxo-11¯,18a-oxido18a-methyl-18-homo-androstatrien der Formel
EMI8.1
vom F. = 194-196 . In alkoholischer Lösung zeigt es bei 236 ma @ ein starkes Absorptionsmaximum (e = 33 500).
Im Infrarotspektrum zeigt die Verbindung in Methylenchloridlosung die Bande des a, fl- ungesättigten 5-Ring-Ketons bei 5, 83, u, die jenige des α ¯-ungesÏttigten 6-Ring-Ketons bei 5, 96, u sowie eine sehr starke Doppelbindungs- bande bei 6, 19 .
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden : a) Zu 2, 0 g 4b¯-Methyl-7-Ïthylendioxy-l,2, 3, 4, 4aα, 4b, 5, 6, 7, 8, 10, 10a¯-dodecahydro-phenanthren-1-on-4¯-ol in 200 cm3 Dioxan gibt man unter Rühren in einer Stiekstoffatmosphäre 96 em3 einer Lösung von 6, 4 g Kalium in 192 em3 tertiärem Butylalkohol. Dann fügt man 10 cm3 Methallyljodid zu und rührt eine Stunde beim Raumtemperatur weiter. Dann werden nochmals 96 em3 der obigen Kaliumtertiär-butylat-Lösung, 10 em3 Methallyljodid zugesetzt, und das Reaktionsgemiseh wird langsam innert 45 Minuten erwärmt, bis die Innentemperatur etwa 70¯ betrÏgt.
Dabei wird eine starke Abscheidung von Ealiumjodid be obachtet. Man lässt während einer Stunde wieder auf 20 abkühlen, verdünnt mit 400 em3 Benzol, filtriert und wäseht das Filtrat einmal mit 50 em3 Wasser. Die getrocknete organische Losung wird dann im Vakuum zur Trockne eingedampft. Man erhält 28, 2 g eines hellbraunen Ols.
Eine Probe dieses Íls wird mit Hexan verrieben, wobei sie fast völlig erstarrt. Dure1 Umkristallisicren aus Hexan und wϯrigem Methanol gewinnt man das reine 2, 2-Dimeth- allyl-4b¯-methyl-7-Ïthylendioxy -1,2,3,4,4aα,4b, 5, 6, 7, 8, 10, l0a¯-dodecahydro-phenanthren-1-on 4-ol vom F. = 84-86¯. Im Infrarotspektrum zeigt diese Verbindung bei 2,76 ? die Bande des 1-Ketons, bei 6, 08 tt. die Bande der Meth allyldoppelbindungenund bei 9,11 ? die Bande des Äthylenketals.
Die Hauptmenge des rohen étals wird in 250 em3 heissem Eisessig gelost, die Losung mit 170 cm3 Wasser versetzt und 90 Minuten bei 90-95 Badtemperatur gehalten. Dann wird im Vakuum zur Troekne eingedampft, der Rüekstand in 300 cm3 ¯ther gel¯st, die Lösung mehrmals mit 0, 5-n Natronlauge, dann mit 1-n EssigsäureundWassergewaschen,ge- trocknet und eingedampft. Beim Anreiben des Rückstandes mit 50 cm3 Äther kristallisieren 18, 5 g 2, 2-Dimethallyl-4b¯-methyl-1, 2, 3, 4, 4aa, 4b, 5, 6, 7, 9, 10, 10ass-dodecahydro-phenanthren- 1, 7-dion-4 ol aus.
Die durch Umkristallisieren aus ¯ther oder Methanol gewonnene reine Verbindung schmilzt bei 127, 5-129¯ und zeigt in alkoholischer Losung bei 239 m@ ein starkes Absorptionsmaximum (e = 15700). Diese Methylenehloridlosung zeigt im Infrarot folgende Banden :
2, 76, (OH), 5, 87 u (1-Keton), 5, 97 und 6, 16 u (α¯-ungesÏttigtes Keton), Inflexion bei 6, 08 c (Methallyldoppelbindun- gen). b) 32, 9 g des Dimethallyldiketons vom F. = 127,5-129¯ werden in 150 em3 Eisessig und 450 cm3 Chloroform gelöst und während 2 Stunden 43 Minuten bei-15 bis-19 unter schnellem Rühren mit einem ozonisierten Sauerstoffstrom, welcher pro Minute 62, 5 mg Ozon zuführt, behandelt.
Danach verdrängt man den Sauerstoff aus dem Reaktionsgefäss ¯ durch Durchleiten von Stickstoff, setzt etwa 40 g mittels verdünnter Essigsäure aktivierten, wasserfeuchten Zinkstaub in Por tionen zu, wobei die Temperatur unterhalb 0 gehalten wird. Dureh Zugabe von verdünntem kaltem Alkohol (erhalten aus 50 g Eis und 50 em3 Alkohol) wird die Zerlegung der gebildeten Ozonide vervollständigt. Nach 15 bis 20 Minuten Reaktionszeit mit dem Zink verd nnt man mit etwa 500 em3 Essigester, filtriert vom Zink ab und wäscht mit Essigester nach. Aus dem Filtrat t. rennt man die wässrige Sehicht ab und schüttelt letztere mit Essigester aus.
Die organischen Schichten werden einzeln nacheinander mit einem Gemisch von 250 cm3 gesättigter Natriumhydro- genearbonatlosung und 100 em3 gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Nach dem Trocknen mit Natriumsulfat werden die vereinten organisehen Lösungen bei einer Badtemperatur von 70 im Vakuum mögliehst von Lösungsmit- teln befreit, indem man nach Abdestillieren der Hauptmenge der L¯sungsmittel den Rückstand noch während 12 Stunden bei 70 unter Vakuum hält. Der entstandene cyclische Enoläther der Formel
EMI9.1
kristallisiert dabei schon in der Wärme aus.
Durch Zugabe von wenig Essigester wird die Kristallisation vervollständigt. Die Verbindung schmilzt bei 182 und zeigt im UV ein Maximum bei 238 m? (ú = 18150). Das IR Spektrum ist charakterisiert durch Fehlen einer OH-Bande und durch annähernd gleich starke Banden bei 5, 85 und 5, 97, u.
Beispiel 5 1 g des in Beispiel 4 beschriebenen cycli- schen Enoläthers vom F. = 182 wird in 100 cm3 Methanol unter Durchleiten von Stickstoff und Erwärmen gelöst. Dazu gibt man durch den Kühler 10 g Kaliumhydroxyd (in Plätzchen) und lost unter Umschwenken.
Das Reaktionsgemisch wird unter Durchlei- ten von Stickstoff während 20 Stunden zu schwachem Rückfluss erwärmt. Nach dem Ab linhlen leitet man ins Reaktionsgemisch Kohlendioxydgas bis zur Sättigung und l¯st nach Zugabe von 100 em8 Essigester die auskristallisierten Carbonate mittels Wasser. Man trennt die wässrige Schicht von der organischen und schüttelt erstere mit Essigester aus. Nach dem Trocknen mit Natriumsulfat werden die Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Das Rohprodukt wird in Benzol gelöst und zur Entfärbung durch eine etwa 21/2 em dicke Schicht Fullererde filtriert.
Beim Einengen des Filtrates kristallisiert das im Beispiel 4 beschriebene dl- ? 4,14,18-3,l6-Dioxo-11¯,18a oxido-18a-methyl-18-homo-androstatrien vom F. = 194-196¯ in reiner Form aus.
Beispiel. 6
1 g des Monoketals des cyclisehen Enol- äthers der Formel
EMI10.1
vom F. = 150-152 werden unter Stickstoff in 60 em3 Methanol warm gelöst und durch den Kühler 6 g Kaliumhydroxyd zugegeben.
Das Reaktionsgemisch wird während 14 Stunden zu leichtem Rückfluss erwärmt. Das Aufarbeiten geschieht wie im Beispiel. 5 mittels Kohlendioxydgas, Essigester und Wasser. Man erhÏlt aus der in beschriebener Weise mit Fullererde gereinigten Benzollosung durch Einengen das dl-@ 5,14,18-3-¯thylendioxy-11¯, 18a-oxido-16-oxo-18a-met. hyl-18-homo-andro- statrien als farbloses öl, welches beim Verrühren mit Äther und Pentan in Blättehen vom F. = 160-161¯ kristallisiert Es hat die Formel
EMI10.2
und weist in alkoholiseher Lösung ein Maximum bei 232 mÁ (@ = 17100) auf.
Das als Ausgangsmaterial verwendete Monoketal kann wie folgt hergestellt werden :
Aus einer Lösung von 1 g des in Beispiel 4 b) beschriebenen cyclischen Enoläthers vom F. = 182 in 74 cm3 absolutem thiophenfreiem Benzol und 37 cm3 ber Lithiumaluminiumhydrid destilliertem MethylÏthyl - di oxolan werden im Stiekstoffstrom 19 cm. s Lo- sungsmittel abdestillie-rt. Darauf versetzt man mit einer hei¯en L¯sung von 110 mg p-Toluolsulfosäure in 85 cm3 Benzol, welche durch Abdestillieren von einigen Kubikzentimetern Benzol und Ersetzen des abdestillierten Benzols durch troekenes, friches Benzol getrocknet wurde.
Innert 4 Stunden werden nun insgesamt 203 cm3 L¯sungsmittel durch eine Vi greuxkolonne abdestilliert, wobei nach dem Abdestillieren von 65 cm3 Lösungsmittel das Volumen des Reaktionsgemisehes dureh langsame Zugabe von 46 cm3 absolutent Benzol, dann einer Mischung von 21, 5 em3 ber Li thiumaluminiumhydrid destilliertem Methyl- Ïthyl-dioxolan und 24,5 cm3 Benzol und endlich von nochmals 46 cm3 Benzol konstant gehalten wird. Darauf wird der Kolbeninhalt abgekühlt und auf 40 cm3 halbgesättigte Na- triumbiearbonatlösung gegossen.
Nach zweimaligem Aussehiitteln mit Benzol, Waschen der organischen Lösungen mit 40 cm3 halb- gesättigter Natriumbicarbonatlosung und Wasser werden diese getrocknet und im Va kuum eingedampft. Die Lösung des R ckstandes in 10 em3 Benzol chromatographiert man an 36 g Aluminiumoxyd (Aktivität II).
In den ersten Benzoleluaten befinden sieh 350 mg des Monoketals des cyclischen Enol- äthers der Formel
EMI10.3
das aus Aeeton-Äther und l Tropfen Pyridin umkrista. llisiert bei 155-157¯ schmilzt.
Das Monoketal kann auch gemϯ den Angaben im Beispiel 4 mit Kalium-tertiÏr-butylat eyelisiert werden. Alan erhä] t das oben beschriebene dl-, ?5,14,18 -3-¯thylendioxy-11¯ 18a-oxido-16-oxo - 18a - methyl - 18 - homo-androstatrien in einer Ausbente von 75-80%
Beispiel 7 Die Verbindung der Formel
EMI11.1
wird in benzoliseher Lösung mit Kalium-ter tiar-butylat in absolutem Benzol analog den Angaben in Beispiel 1 erhitzt, wobei das dl @ 4,14,18-3,16-Dioxo-11¯,18a-oxido-18-homo-an- drostatrien der Formel
EMI11.2
erhalten wird.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt dar- g werden :
3, 0 g der gemϯ Beispiel 1 b) nach Abtrennen des 2a-Allyl-4b¯-methyl-2¯-carboxy-methyl-1, 2, 3, 4, 4aα, 4b, 5, 6, 7, 9, 10,10a¯-dodecahydrophenanthern-1,7-dion-4¯-ol-laktons erhaltenen Mutterlauge werden zur Troekne eingedampft und in einem Gemisch gleicher Volumteile Benzol und Hexan gelöst an 90 g Aluminium oxyd (Aktivität II) chromatographiert. Aus den mit Benzol-Äther 1 :
1 eluierten F'raktionen (650 mg) gewinnt man durch Kristallisation aus itther oder Methanol die Verbin dung der Formel
EMI11.3
welche bei 140-141, 5 schmilzt und ein Absorptionsmaximum bei 237 m@ u (@=18500) zeigt. Im Infrarotspektrum fehlt die f r die OH-Gruppe typische Bande bei 2, 76Á, hingegen treten folgende Banden hervor : 5, 83Á (6-Ring-Keton), 5, 95 und 6, 15, u (α,¯-unge- sättigtes Keton) sowie eine weitere Bande bei 6, 08/t.
Aus den mit Benzol und mit Benzol-fither- Gemisch 1 : 1 eluierten Fraktionen gewinnt man eine weitere Menge des oben beschriebenen Allyl-laktons vom F. = 208¯.
Die oben beschriebene Verbindung vom F. = 140-141,5¯ wird gemäss den Angaben im Beispiel 1 d) ber das Jodhydrin und Jodketon in das als Ausgangsmaterial verwendete Methylketon - bergef hrt.
Method for the synthesis of steroids
The present patent relates to a process for the production of 16-oxo-steroids, which have a bridge from carbon atom 13 to carbon atom 11, made of two carbon atoms and the oxygen atom of an 11¯-oxy group and are unsaturated in the 14, 15-position .
The process is characterized in that in the presence of a basic condensing agent, 2a-aeetonyl-polyhydrophenanthren-1-ones are cyelized which have a bridge of two carbon atoms and the oxygen atom of a 4ss-oxy group leading from carbon atom 2 to carbon atom 1.
According to the present process it is possible to produce steroids with a natural configuration at carbon atom 13 in a stereospecific manner.
The condensation of the acetonyl radical in the a position in the 2-position with the 1-keto group to form a 5-ring takes place in the presence of a condensation agent in a suitable solvent, e.g. B. in the presence of strongly alkaline condensate. tion agents, such as alkali metal hydroxides, alcoholates, amides or hydrides, for example potassium hydroxide, sodium ethylate, sodium amide or potassium tert-butoxide, or in the presence of piperidine acetate or piperidine benzoate in an inert solvent, such as. B. dioxane or benzene.
A free oxo group present in ring A can be present in protected form, advantageously as a ketal or enol ether. These compounds can be prepared, for example, with the aid of ethylene glycol, or o-formic acid esters in the presence of acidic catalysts.
Protected oxy or oxo groups can be set free after the reaction. For example, there are ketals and acetals, both open-chain and cyclic. z. B. Ethylene ketals, by treatment with mineral acids or sulfonic acids at room temperature, advantageously in the presence of a ketone such as acetone or pyruvic acid, or by gentle warming with dilute acetic acid. Enol ethers or tetrahydropyranyl ethers are also split under the same acidic conditions. Ben zyläther can also easily with hydrogen in the presence of a catalyst, eg. B.
Palladium on carrier substances such as animal charcoal or alkaline earth carbonates are split.
The condensation of the acetonyl radical in the a-position in the 2-position with the keto group in the 1-position usually gives the dehydration products of the following partial formula directly
EMI2.1
However, it is also possible that the corresponding 14-oxy compound is initially formed during the condensation under mild conditions, whereupon this oxy group is removed by splitting off water.
The 16-oxosteroids obtained according to the invention and unsaturated in the 14, 15-position have a bridge of 2 carbon atoms between carbon atom 13 and the 11¯-oxy group according to the following partial formula
EMI2.2
The radical forming said bridge can contain a free or protected oxo or hydroxyl and / or methyl group in the 18a-position and / or have a double bond in the 18,18a-position. The new 16-oxosteroids obtained have, for example, structures as illustrated by the following sub-formulas.
EMI2.3
The products of the process are extremely suitable intermediate products for the production of steroids which have oxy or oxo groups in the 11- and 18-position, in particular in the 3, 11, 18, 20-position, that is, for example, the highly effective adrenal cortex hormone aldosterone (18-oxo - corticosteron,? 4-3,18,20-trioxo-11¯, 21-dihydroxy-pregnen) and related compounds.
In the new 16-oxo-steroids obtained according to the present invention, the double bond can first of all be catalytically hydrogenated in the 14, 15-position and then an oxyacetyl radical can be introduced in the 17-position; on the other hand, the products of the process with a bridge from carbon atom 13 to the 11¯-position hydroxyl group can be broken down to free or protected 18-oxo-11¯-oxy compounds; finally, the 16-position oxo group can be eliminated at any reaction stage. The formation of a free keto group in the 3-position from a protected oxo group or a free or protected oxy group can be seen according to known methods.
The temperatures in the following examples are given in degrees Celsius.
example 1
670 mg of the lactone des 2a-aeetonyl-2 / 3- carboxy-methyl-4b¯-methyl-1, 2, 3, 4, 4aα, 4b, 5, 6, 7, 9,10,10ā-dodecahydro- Phenanthrene-l, 7-dione 4-ss-ols from F. = 226-228¯ are dissolved in 100 cm3 benzene and traces of moisture are removed by distilling 5 enl3 benzene. To this is added 50 em3 of an anhydrous benzene solution of potassium tert-butoxide prepared as follows: 325 mg of potassium are dissolved in 15 cm3 of tert. Butyl alcohol and evaporated to dryness in vacuo.
Then about 30 cm3 of benzene are added, the mixture is completely evaporated again and the residue is taken up in 100 cm3 of absolute benzene.
I) Distilling off a few cubic centimeters of benzene, traces of moisture are removed.
The reaction solution is boiled for 5 hours with reflux and calamine chloride closure at 110¯ bath temperature, boiled with, acidified with cm3 glacial acetic acid, the color changing from dark violet to light yellow, and then boiled for a further 2 hours Diluted chloroform and washed the solution with water, sodium bicarbonate solution and water.
The aqueous solutions are extracted twice with chloroform. From the combined organic solutions, after drying and evaporation in vacuo, 50 mg of an oily crude product is obtained which crystallizes on addition of acetone. By crystallization from an acetone-ether mixture, 415 mg of the lactone of the dl- @ 4, i4-3, 16-oxo-11 ¯-hydroxy-18-carboxy-androstadiene of the formula are obtained
EMI3.1
After recrystallization from methanol Xther, the compound, which crystallizes in flakes, melts at 235-237.
In the ultra violet spectrum, the substance in Ïtha noli's solution has a maximum at 235 mu (@ = 31600). on. Infrared spectrum Infrared spectrum affects the dl4-16-ketone a strong broadening of the band of the y-laldon at 5, 76, t.
At 5, 95 Á one observes the band of the 3-ketone and at 6, 16, u. the band caused by the two double bonds, which is considerably strengthened in comparison with the starting material.
The starting material is obtained as follows: a) To 12 g of 4b¯-methyl-7-ethylenedioxy-l, 2,
3, 4, 4aa, 4b, 5, 6, 7, 8, 10, 10ā - dodecahydro - phen anthren-l-one-4¯-ol, suspended in 150 cubic meters of absolute dioxane, are added with stirring and
Moisture exclusion a solution of 2.06 g
Potassium in 45 em3 tert. Butanol and then allows 22.5 cm3 of freshly distilled allyl iodide to flow in. After a short time, strong occurs
Heating and deposition of potassium iodide on. After an hour, again. a solution of 2.06 g of potassium in 45 cm3 tert.
Butanol is added and the mixture is left again
Add 22.5 cm3 of freshly distilled allyl iodide. The reaction mixture is then
Left to stand for 18 hours at room temperature, then diluted with 500 cm3 of benzene and vacuumed off with Super-Cel (registered trademark, full earth). The clear, light yellow Fil entered is evaporated to dryness in a vacuum. 15.5 g of crude 2,2-diallyl are obtained
4b¯-methyl-7-ethylenedioxy-1, 2, 3, 4, 4aα, 4b, 5, 6, 7,
8, 10, 10ā - dodecahydro -phenanthren-1-one-4¯ ol, which completely crystallizes after the addition of ether-petroleum ether.
The pure compound melts from ether-petroleum ether recrystallized at 98.5-99.5.
9, 60 g of crude 2,2-diallyl-4b¯-methyl-7-ethylene-dioxy-1, 2, 3, 4, 4aα, 4b, 5, 6, 7, 8,10,10ā-dodeca - Hydro-phenanthren-l-on-4¯-ol are dissolved in 500 cubic centimeters of acetone, mixed with 25 cubic meters of concentrated hydrochloric acid and refluxed for 20 minutes at a bath temperature of 80 ". Then 25 g of crystallized sodium acetate are added 250 cm3 of water are added and the acetone is distilled off in vacuo at a bath temperature of 60. A yellow, partially crystallized 61 is deposited.
The precipitated substance is dissolved by adding 1000 cm3 of methylene chloride and the organic solution is washed with water, 2N sodium hydroxide solution and water, dried with sodium sulfate and evaporated. 8, 42 g of crystallized 2,2-diallyl-4b¯-methyl-1,2, 3, 4, 4aa, 4b, 5, 6, 7, 9, 10, 10ā-dodecahydro-phenanthrene 1, 7-dion-4¯-ol, which melts at 152-153¯ after recrystallization from methanol or methylene chloride ether.
b) 10 g of 2, 2-diallyl-4b¯-methyl-l, 2, 3, 4, 4aa, 4b, 5, 6, 7, 9, 10, 10ass-dodeeahydro-phenanthrene-1, 7-dione-4 ¯-ol are dissolved in 400 em3 ethyl acetate and 150 em3 methanol under strong. Stirring at -65 to -750 for 30 minutes treated with a stream of oxygen which introduces about 0.7 millimoles of ozone per minute.
Then nitrogen is blown through for 3 to 5 minutes and a solution of 200 cubic meters of methanol and 100 cm3 of water is then added, immediately followed by about 50 g of zinc dust activated with dilute acetic acid and made into a paste in alcohol and 40 cubic meters of glacial acetic acid. The external cooling is removed and about 10 minutes after the first addition of glacial acetic acid, another 40 cubic meters of glacial acetic acid is added. About 15-20 minutes after adding the zinc, the temperature should be about -10.
The unused zinc is then decanted off, washed with ethyl acetate and, after dilution with 500 cubic meters of benzene, freed from acidic components by shaking it out several times with 200 cm3 of saturated soda solution. After drying with sodium sulphate and distilling off the solvent, an almost colorless, viscous oil is obtained, from which starting material knurled with ether is recovered by repeated stirring.
15 of the remaining after separation of the starting material. neutral ozonization product are dissolved in 100 cubic meters of glacial acetic acid. The solution is diluted with 250 cm3 of thiophene-free benzene and 150 cm3 of an 8% solution of sodium dichromate in glacial acetic acid are added at 5 to 10 cm. After stirring for about 12 hours at room temperature, the excess chromate is destroyed by adding 100 cubic meters of methanol.
To work up, the oxidation mixture is poured into 2 liters of benzene, washed twice with 600 emS 5% sodium chloride solution each time and then with saturated soda solution until the acidic components are removed, the aqueous extracts each time twice with a mixture of benzene and ethyl acetate are shaken out.
After the combined organic solutions have dried over sodium sulfate, an oily neutral product is obtained by distilling off the solvent, from which, by adding a little methanol, the 2a AUyl-4b-methyl-2-earboxy-methyl-1,2,3,4,4aα ;, 4b, 5, 6, 7, 9, 10, 10a. ¯ - dodecahydro - phenanthrene-l, 7-dione-4¯-ol-lactone of the formula
EMI4.1
is obtained in colorless crystals, which after Tmlosing from methanol at 208¯ melts and in the infrared spectrum the @ -Lak- l:
shows one band at 5, 75 @ and two ketone bands at 5.82 and 5.96 @. c) 8.5 g of the 2α-allyl-4b¯-methyl-2¯-carbo-oxymethyl -1 1,2,3,4,4aα, 4b, 5,6,7,9,10,10ā -dodecahydro - phenanthrene-1,7 - dione - 4¯ - ol - lactons are dissolved in 170 cubic meters of glacial acetic acid and mixed with
1.7 em3 water and 4.65 g silver acetate are added. Then 6.7 g of powdered iodine are added in portions over the course of one hour with vigorous stirring and the mixture is then stirred for a further 2 hours at room temperature.
Then the precipitate, which consists of silver iodide and the very poorly soluble reaction product, is suctioned off and washed with 34 cm3 of water. The moist residue is extracted at 60 for 45 minutes by stirring with 600 cubic meters of a mixture of equal parts of chloroform and alcohol. Ilan filtered off and repeated the extraction in the same way with 300 eni3 chloro i'orm alcohol mixture. The combined extracts are evaporated to almost dryness in vacuo, with plenty of crystals being deposited during the evaporation. The residue is mixed with 100 ems of ether and filtered off with suction.
The iodohydrin obtained (9.35 g) of the formula
EMI5.1
sehmelzt at l57-161¯ with severe decomposition. It can be recrystallized from a mixture of chloroform and methanol.
In alcoholic solution it shows a strong absorption maximum at 238 m, ce (e = 17250).
In the infrared spectrum of the compound in Nujol, as with the corresponding bromohydrie described in Example 3 a), the following bands are observed at 2.88 a (hydroxyl), 5, 76 Á (@ -lactone), 6.04 and 6 , 18 Á (a, B-unsaturated ketone).
The glacial acetic acid filtrate is also evaporated to dryness in vacuo and the residue is extracted with alcohol-chloroform gemisel. A further 0.74 g of the above-described iodohydrin are thus obtained. d) 33.3 g of iodohydrin are dissolved in 2 liters of water, 15 cm3 of 2N sulfuric acid and 10 liters of pure acetic acid with stirring at 40-50. It is then cooled to 20 and a solution of 31 g of chromic anhydride in 100 cm3 of water and 100 cm3 of acetic acid is added. The course of the oxidation is monitored photometrically.
This is over at a room temperature of 18-24 after 21/2 to 3 days, which can be seen from the fact that the light absorption of the solution remains almost constant within the last 12 hours. To reduce the excess of chromic acid, add 2 liters of methanol and warm to 40 for 2 hours after standing for half a day. The reaction solution then carefully turns into a troll in a vacuum; ne concentrated, with the iodine ketone of the formula at the end of the distillation
EMI5.2
crystallized out.
By taking up the residue in chloroform and water, separating and washing the chloroform solution with sodium hydrogen carbonate, after drying the chloroform solution with sodium sulfate by concentrating it in vacuo, the iodine ketone is obtained in a sufficiently pure form for further processing in a yield of 30-32 g.
Dissolved from acetone, it is obtained in colorless crystals with a decomposition point of 164. It melts in impure form at 134 to 136.
23 g of the crude crystallized iodine ketone are stirred as a suspension in 1.3 liters of acetic acid and 1.3 liters of water at 30, and an alcoholic solution of chromochloride is added in a carbon dioxide atmosphere (prepared by reducing 330 g of crystallized chromium (III) - chloride by means of amalgamated zinc dust). The mixture is stirred for 14 hours at 50 to 55 and then a small amount of undissolved product is filtered off with suction. It is then concentrated completely in vacuo, and the residue is taken up in chloroform and water.
After washing with thiosulphate solution and drying, the chloroform solution gives the lactone of 2a-acetonyl-2¯-carboxymethyl4b¯-methyl-1,2, 3, 4, 4aα, 4b, 5, 6, 7, 9, 10. 10ā-dodecahydro-phenanthren-l, 7-dion-4¯-ols the formula
EMI6.1
which from acetone in fa. Blossom leaves from F. = 226-228 is obtained in a yield of 11-13 g.
Example 2
0.9 g of the lactone des 2a-acetonyl-2-carbo-oxymethyl-4b, E-methyl-7-ethylenedioxy-1, 2, 3, 4aa, 4b, 5, 6, 7, 8, 10, 10a-dodecahydro -phenantren-1-one-43-ols are dissolved in 30 cubic meters of dioxane, mixed with a solution of 2.0 g of potassium hydroxide in 60 cubic meters of water and heated to 85 for 3 hours under a stick substance. Then it is allowed to cool and buffered by adding 2N sulfuric acid to a pH of about 8, evaporated in vacuo to about 20 em3, sä. uerted to pH 4 with 2N sulfuric acid and extracted several times with chloroform.
The chloroform extracts washed with water are combined, dried and evaporated in vacuo. Chromatography on aluminum oxide gives the pure lactone des dol-d 5,14-3-¯thylenedioxy-11¯-hydroxy-16-oxo18-carboxy-androstadiene, which shows a strong absorption maximum in the ultraviolet at 229 m and recrystallizes from methanol at 247-249.
The starting material is obtained as follows: 5.9 g of the example 1 a) obtainable 2,2-diallyl-4b¯-methy] -1, 2,3,4,4aα, 4b, 5,6, 7, 9 , 10.
I Oā-dodecahydro-phenanthren-l, 7-dione-4¯-ols are dissolved in 550 cubic meters of ethyl acetate and cooled to -30¯. A stream of dry, ozone-containing oxygen is then allowed to flow through the solution until about 2.2 molar equivalents of ozone are consumed. The solution is then mixed with 30 cubic meters of glacial acetic acid in the cold and 50 g of zinc dust are added in portions while stirring. After one hour, the cold solution is filtered off with suction through Super-Cel and washed with saturated sodium hydrogen carbonate solution and water. The ethyl acetate solution is then dried with magnesium sulfate and evaporated. The raw dialde livd obtained is dissolved in a mixture of 80 em ', benzene and 30 ems glacial acetic acid.
At a temperature of 0-5, a solution of 4.0 g of crystallized sodium dichromate in 50 cubic meters of glacial acetic acid is added dropwise with stirring over the course of 30 minutes, and the mixture is stirred for a further 30 minutes at room temperature. Then it is diluted with 220 cm3 of benzene and 100 cm of water and shaken out. The separated benzene solution is washed again with 100 cm3 of water and then extracted with 1N sodium hydroxide solution.
After drying and evaporation, an oily neutral product is obtained from the benzene solution, which partly consists of unchanged diallyl compound. The alkaline extracts are made Congo acidic with 5N sulfuric acid while cooling and extracted with chloroform. The chloroform extracts are combined, dried and evaporated in vacuo.
The acetic acid is converted from the oil obtained in a high vacuum at 80 bath temperature. ture distilled off. The risk that arises from the crude monolactone of 2,2-di-carboxymethyl-4b¯-methyl -1,2, 3, 4, 4aa, 4b, 5, 6, 7, 9, 10, 10ā-dodecahydro-phenanthrene -1,7-dione-4¯-ol is purified by chromatography on magnesium silicate. The compound sehmelt from Alethanol-Chloroform recrystallizes at? 86.
3, 2 g of the monolactone des 2,2-di-earboxymethyl-4b¯-methyl -1, 2, 3, 4, 4a? 4b, 5, 6, 7, 9, 10, 10ā-dodecahydro-phenanthrene-1,7-dione-4¯-ols are dissolved in 150 cm3 ¯ethylene dichloride, with 4.0 em3 ethylene glycol and 60 mg p- Toluenesulfonic acid is added and heated for 8 hours so strongly that slowly about. Distill off 200 cm3 of solvent, keeping the volume of the reaction solution constant by slowly adding dry ethylene dichloride.
It is then allowed to cool, washed with a solution of 200 mg of sodium acetate in 30 cubic meters of water, then twice with water, dried and the ethylene chloride solution is evaporated in vacuo. The lactone of 2,2 -dicarboxymethyl - 4b¯ - methyl-7-Ïthylenedioxy -1, 2, 3, 4, Oau, 4b, 5, 6, 7, 8, 10, 10ā - is obtained from the residue dodecahydro-phenanthren-1-one-4¯-ols.
1.6 g of the above monolayer are dissolved in 30 cm3 of absolute benzene, 0.4 emS oxalyl chloride is added and the mixture is left to stand at 250 for 45 minutes. It is then evaporated in vacuo at 30¯ bath temperature and the residue is freed from volatile constituents by taking up several times in benzene and evaporating in vacuo. The crude acid chloride obtained is dissolved. one in 25 cubic meters of absolute benzene. At the same time, a solution of dimethyl admium is prepared as follows: 0.65 g of magnesium shavings are covered with 50 cm3 of absolute ither and used for reaction with 4.5 g of methyl iodide.
When the reaction is complete, the mixture is cooled in ice and 2.5 g of anhydrous cadmium chloride are added and the mixture is stirred for one hour at 15-20 "with exclusion of moisture. Then it is diluted with 25.0 emS of absolute benzene and the mixture is stirred over the course of 10 minutes Solution of the crude acid chloride is added dropwise.After one hour, the mixture is warmed to about 40 and stirred at this temperature for a further 3 hours.Then 50 em of ice-cold 0.5N ammonium chloride solution is added and the mixture is shaken thoroughly.
Undissolved salts are filtered off, washed with an ether-benzene mixture 1: 1 and the organic layer is washed out again with water, dried with magnesium sulphate and evaporated to dryness. The residue consists of the raw Laeton des 2? -Acetonyl-2¯-carboxymethyl-4b¯-methyl-7- Ïthylenedioxy-l, 2, 3, 4, 4acq, 4b, 5, 6, 7, 8, 10, l0ā-dodecahydro-phenanthren-1-one- 4¯-ols.
For purification, the crude product is chromatographed on aluminum oxide activity II (according to Broekmann). The pure compound of F. = 228-232 is obtained from the fractions eluted with benzene by crystallization from Aeeton-Ether-Gemiseh.
Example 3
425 mg of the lactone des 2α-acetonyl-2¯ carboxymethyl-4b¯-methyl-7-ethylenedioxy-1,2, 3, 4, 4aα, 4b, 5, 6, 7, 8, 10, l0ā-dodecahydro -phenan thren-l-on-4-ols from F. = 228-232 are in 50 emS abs. Dissolved benzene and mixed with a hot solution of potassium tert-butylate in 10 cm3 of benzene prepared from 100 mg of potassium, free of tertiary butyl alcohol, and refluxed for 4 hours under nitrogen. Then 0.15 cm3 of glacial acetic acid is added and the mixture is boiled under nitrogen for a further 2 hours.
The cooled solution is diluted with ethyl acetate and washed with water, sodium bicarbonate solution and water, dried and evaporated in vacuo. 394 mg of a light brown residue are obtained which crystallizes completely on moistening with acetone and has an extinction e of 10,550 in the ultraviolet spectrum at 230 ma, which corresponds to a content of 63% of tetracyclic ketone. The pure dl-? 5,14-3-¯thy lendioxy-11yS-hydroxy-16-oxo-18-earboxy-androstadienlacton from F. = 247-249¯.
Example 4
2.146 g of the cyclic enol ether of the formula
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of F. = 182 are dissolved in 250 emS benzene, and traces of moisture are removed by distilling off 50 em3 benzene. A solution of potassium tert-butoxide in 150 cm3 of benzene, prepared as follows, is then added: 500 mg of potassium metal are dissolved in 50 cm3 of tert. Butyl alcohol is dissolved and the solution is evaporated to dryness in vacuo. Then 100 cm3 of benzene are added, the last residues of butyl alcohol are evaporated to dryness again in vacuo, taken up in 150 cm3 of benzene and heated to the boil.
The hot solution is added directly to the solution of the methyl ketone, unreacted, undissolved fractions. The mixture is refluxed in a nitrogen atmosphere for 4 hours. After cooling, the mixture is washed with water, sodium hydrogen carbonate solution and water, dried and evaporated to dryness in a vacuum.
1.95 g of a residue are obtained which crystallizes completely on addition of a little acetone and shows a molar extinction e of 25,500 at 236 m. The crude product is purified by filtration through 60 g of aluminum oxide (activity II), benzene and ethyl acetate being used as eluents. 1.4 g of the pure dl-? 4,14,18-3,16-Dioxo-11¯, 18a-oxido18a-methyl-18-homo-androstatriene of the formula
EMI8.1
from F. = 194-196. In alcoholic solution it shows a strong absorption maximum at 236 ma @ (e = 33,500).
In the infrared spectrum, the compound in methylene chloride solution shows the band of the a, fl-unsaturated 5-membered ring ketone at 5.83, u, that of the? ¯-unsaturated 6-ring ketones at 5, 96, u and a very strong double bond at 6, 19.
The starting material can be obtained as follows: a) To 2.0 g of 4b¯-methyl-7-ethylenedioxy-1, 2, 3, 4, 4aα, 4b, 5, 6, 7, 8, 10, 10ā- dodecahydro-phenanthren-1-one-4¯-ol in 200 cm3 of dioxane is added with stirring in a nitrogen atmosphere to 96 cubic meters of a solution of 6.4 g of potassium in 192 cubic meters of tertiary butyl alcohol. Then 10 cm3 of methallyl iodide are added and stirring is continued for one hour at room temperature. Then another 96 em3 of the above potassium tertiary butoxide solution, 10 em3 methallyl iodide are added, and the reaction mixture is slowly heated within 45 minutes until the internal temperature is around 70¯.
A strong deposition of aluminum iodide is observed. It is allowed to cool again to 20 for one hour, diluted with 400 cubic meters of benzene, filtered and the filtrate is washed once with 50 cubic meters of water. The dried organic solution is then evaporated to dryness in vacuo. 28.2 g of a light brown oil are obtained.
A sample of this oil is rubbed with hexane, whereby it almost completely solidifies. Pure 2, 2-dimethallyl-4b¯-methyl-7-ethylenedioxy -1,2,3,4,4aα, 4b, 5, 6, 7, 8 is obtained by recrystallizing from hexane and aqueous methanol , 10, l0ā-dodecahydro-phenanthren-1-one 4-ol from F. = 84-86¯. In the infrared spectrum this connection shows at 2.76? the band of the 1-ketone, at 6.08 tt. the band of meth allyl double bonds and at 9.11? the ties of the Ethylene Valley.
Most of the crude oil is dissolved in 250 cubic meters of hot glacial acetic acid, 170 cm3 of water are added to the solution and the temperature is 90-95 for 90 minutes. Then it is evaporated to dryness in a vacuum, the residue is dissolved in 300 cm3 ¯ther, the solution washed several times with 0.5 N sodium hydroxide solution, then with 1 N acetic acid and water, dried and evaporated. When the residue is rubbed with 50 cm3 of ether, 18.5 g of 2,2-dimethallyl-4b¯-methyl-1, 2, 3, 4, 4aa, 4b, 5, 6, 7, 9, 10, 10ass-dodecahydro- phenanthrene-1, 7-dione-4 ol.
The pure compound obtained by recrystallization from ether or methanol melts at 127.5-129¯ and shows a strong absorption maximum at 239 m @ in alcoholic solution (e = 15700). This methylene chloride solution shows the following bands in the infrared:
2.76, (OH), 5, 87 u (1-ketone), 5, 97 and 6, 16 u (α ¯-unsaturated ketone), inflection at 6.08 c (methallyl double bonds). b) 32.9 g of Dimethallyldiketons from F. = 127.5-129¯ are dissolved in 150 em3 glacial acetic acid and 450 cm3 chloroform and for 2 hours 43 minutes at -15 to -19 with rapid stirring with an ozonated oxygen stream, which pro Minute 62, 5 mg of ozone supplies, treated.
The oxygen is then displaced from the reaction vessel by passing nitrogen through it, and about 40 g of water-moist zinc dust activated by means of dilute acetic acid is added in portions, the temperature being kept below zero. The decomposition of the ozonides formed is completed by adding dilute cold alcohol (obtained from 50 g ice and 50 em3 alcohol). After a reaction time of 15 to 20 minutes with the zinc, the mixture is diluted with about 500 cubic meters of ethyl acetate, the zinc is filtered off and washed with ethyl acetate. From the filtrate t. run off the watery layer of sight and shake the latter out with ethyl acetate.
The organic layers are washed one after the other with a mixture of 250 cm3 saturated sodium hydrogen carbonate solution and 100 cm3 saturated sodium chloride solution. After drying with sodium sulfate, the combined organic solutions are freed from solvents as possible in vacuo at a bath temperature of 70 by distilling off most of the solvents by keeping the residue under vacuum for 12 hours at 70. The resulting cyclic enol ether of the formula
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crystallizes out in the warmth.
The crystallization is completed by adding a little ethyl acetate. The compound melts at 182 and shows a maximum in the UV at 238 m? (ú = 18150). The IR spectrum is characterized by the absence of an OH band and bands of approximately equal strength at 5, 85 and 5, 97, and the like.
Example 5 1 g of the cyclic enol ether described in Example 4, having a melting point of 182 cm, is dissolved in 100 cm 3 of methanol while nitrogen is passed through and heating is carried out. Add 10 g of potassium hydroxide (in cookies) through the cooler and loosen while swirling.
The reaction mixture is heated to a gentle reflux for 20 hours while nitrogen is passed through. After quenching, carbon dioxide gas is passed into the reaction mixture until it is saturated and, after adding 100 cubic centimeters of ethyl acetate, the carbonates which have crystallized out are dissolved using water. The aqueous layer is separated from the organic layer and the former is extracted with ethyl acetate. After drying with sodium sulfate, the solvents are distilled off in vacuo. The crude product is dissolved in benzene and filtered through a 21/2 em thick layer of fuller's earth to decolorize.
When the filtrate is concentrated, the dl-? 4,14,18-3,16-Dioxo-11¯, 18a oxido-18a-methyl-18-homo-androstatriene from F. = 194-196¯ in pure form.
Example. 6th
1 g of the monoketal of the cyclic enol ether of the formula
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vom F. = 150-152 are dissolved in 60 cubic meters of warm methanol under nitrogen and 6 g of potassium hydroxide are added through the condenser.
The reaction mixture is heated to gentle reflux for 14 hours. The processing takes place as in the example. 5 by means of carbon dioxide gas, ethyl acetate and water. The benzene solution purified in the manner described with fuller's earth is obtained by concentration to give the dl- @ 5,14,18-3-¯thylenedioxy-11¯, 18a-oxido-16-oxo-18a-met. hyl-18-homo-androstriene as a colorless oil, which crystallizes in leaves of F. = 160-161¯ when stirred with ether and pentane. It has the formula
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and in alcoholic solution has a maximum at 232 mÁ (@ = 17100).
The monoketal used as the starting material can be produced as follows:
From a solution of 1 g of the cyclic enol ether described in Example 4 b) of F. = 182 in 74 cm3 of absolute thiophene-free benzene and 37 cm3 of methylethyldioxolane distilled over lithium aluminum hydride, 19 cm. s Solvent distilled off. A hot solution of 110 mg of p-toluenesulfonic acid in 85 cm3 of benzene is then added, which is dried by distilling off a few cubic centimeters of benzene and replacing the distilled benzene with dry, fresh benzene.
Within 4 hours, a total of 203 cm3 of solvent are now distilled off through a Vi greux column, after the removal of 65 cm3 of solvent, the volume of the reaction mixture distilled by slowly adding 46 cm3 of absolute benzene, then a mixture of 21.5 cm3 over lithium aluminum hydride Methyl- Ïthyl-dioxolane and 24.5 cm3 benzene and finally another 46 cm3 benzene is kept constant. The contents of the flask are then cooled and poured onto 40 cm3 of semi-saturated sodium carbonate solution.
After washing twice with benzene, washing the organic solutions with 40 cm3 of semi-saturated sodium bicarbonate solution and water, these are dried and evaporated in vacuo. The solution of the residue in 10 cubic meters of benzene is chromatographed on 36 g of aluminum oxide (activity II).
The first benzene eluates contain 350 mg of the monoketal of the cyclic enol ether of the formula
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that of aeeton ether and one drop of pyridine umkrista. llized at 155-157¯ melts.
The monoketal can also be eyelized with potassium tert-butoxide according to the information in Example 4. Alan receives the above-described dl-,? 5,14,18 -3-¯thylenedioxy-11¯ 18a-oxido-16-oxo - 18a - methyl - 18 - homo-androstatriene in a yield of 75-80%
Example 7 The compound of formula
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is heated in benzolene solution with potassium tertiary butoxide in absolute benzene analogously to the information in Example 1, the dl @ 4,14,18-3,16-dioxo-11¯, 18a-oxido-18-homo-an - drostatrien of the formula
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is obtained.
The starting material can be represented as follows:
3.0 g of the according to Example 1 b) after separating off the 2a-allyl-4b¯-methyl-2¯-carboxy-methyl-1, 2, 3, 4, 4aα, 4b, 5, 6, 7, 9 , 10,10ā-dodecahydrophenanthern-1,7-dione-4¯-ol-lactons are evaporated to dryness and dissolved in a mixture of equal parts by volume of benzene and hexane on 90 g of aluminum oxide (activity II) chromatographed. From those with benzene ether 1:
1 eluted fractions (650 mg) are obtained by crystallization from itther or methanol, the compound of the formula
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which melts at 140-141.5 and shows an absorption maximum at 237 m @ u (@ = 18500). In the infrared spectrum, the band at 2.76A typical for the OH group is missing, whereas the following bands emerge: 5, 83A (6-ring ketone), 5, 95 and 6, 15, u (α, ¯-uns- saturated ketone) and another band at 6.08 / t.
From the fractions eluted with benzene and with a benzene-fither mixture 1: 1, a further amount of the above-described allyl lactone of F. = 208¯ is obtained.
The compound of F. = 140-141.5¯ described above is converted into the methyl ketone used as starting material according to the information in Example 1 d) via the iodohydrin and iodine ketone.