DE1018860B

DE1018860B - Process for the production of oxygenated steroids

Info

Publication number: DE1018860B
Application number: DER15734A
Authority: DE
Inventors: Dr Tadeus Reichstein; Dr Albert Wettstein; Dr Georg Anner; Dr Jean Billeter; Dr Karl Heusler; Dr Robert Neher; Dr Julius Schmidlin; Dr Hellmut Ueberwasser; Dr Peter Wieland
Original assignee: TADEUS REICHSTEIN DR
Current assignee: TADEUS REICHSTEIN DR
Priority date: 1954-02-05
Filing date: 1955-01-03
Publication date: 1957-11-07

Description

Im Patent 954 331 wurden die Isolierung und Reindarstellung einer neuen, biologisch hochwirksamen, Aldosteron genannten Verbindung aus Nebennieren beschrieben. Die Patentanmeldung R 14965 IVb/12o enthält die Beschreibung von funktioneilen Derivaten des Aldosterons. Dabei hat es sich gezeigt, daß dieses zwei Hydroxylgruppen aufweist, von denen sich die eine leichter als die andere verestern läßt.In the patent 954 331 the isolation and pure preparation of a new, biologically highly effective, aldosterone were called compound from adrenal glands. The patent application R 14965 IVb / 12o contains the description of functional derivatives of aldosterone. It has been shown that these two Has hydroxyl groups, one of which is easier to esterify than the other.

Auf Grund der im umseitigen Formelschema beschriebenen Reaktionen konnte nun die Konstitution des Aldosterons aufgeklärt werden.Based on the reactions described in the formula scheme overleaf, the constitution of aldosterone.

Dem Aldosteron kommen die folgenden, miteinander offenbar im Gleichgewicht stehenden Formeln zu:Aldosterone has the following formulas, which are apparently in equilibrium:

CH₉OHCH ₉ OH

CHO COCHO CO

HO— -"
CH,HO— - "
CH,

O =O =

Verfahren zur Herstellung
von oxigenierten SteroidenMethod of manufacture
of oxygenated steroids

Anmelder:
Dr. Tadeus Reichstem, Basel (Schweiz)Applicant:
Dr. Tadeus Reichstem, Basel (Switzerland)

Vertreter: Dipl.-Ing. E. Splanemann, Patentanwalt,
Hamburg 36, Neuer Wall 10Representative: Dipl.-Ing. E. Splanemann, patent attorney,
Hamburg 36, Neuer Wall 10

Beanspruchte Priorität:Claimed priority:

Schweiz vom 15. Januar, 5. Februar, 25. Februar,
18. Mai und 30. Juli 1954Switzerland from January 15, February 5, February 25,
May 18 and July 30, 1954

Dr. Tadeus Reichstein, Dr. Albert Wettstein,Dr. Tadeus Reichstein, Dr. Albert Wettstein,

Dr. Georg Anner, Dr. Jean Billeter,
Dr. Karl Heusler, Basel, Dr. Robert Neher, Binningen,Dr. Georg Anner, Dr. Jean Billeter,
Dr. Karl Heusler, Basel, Dr. Robert Neher, Binningen,

Dr. Julius Schmidlin, Basel,
Dr. Hellmut Ueberwasser, Riehen,
und Dr. Peter Wieland, Basel (Schweiz),
₂- sind als Erfinder genannt wordenDr. Julius Schmidlin, Basel,
Dr. Hellmut Ueberwasser, Riehen,
and Dr. Peter Wieland, Basel (Switzerland),
₂ - have been named as inventors

O O

CH,CH,

OH CH₂OH CH COOH CH ₂ OH CH CO

O =O =

Wie daraus ersichtlich ist, stellen Aldosteron und seine funktionellen Derivate 3, 18-dioxigenierte Pregnanverbindungen bzw. funktioneile Derivate davon dar.As can be seen from this, aldosterone and its functional derivatives represent 3, 18-dioxigenated pregnane compounds or functional derivatives thereof.

Es wurde nun gefunden, daß man gemäß dem nachstehenden Verfahren Abbau- und Umwandlungsprodukte des Aldosterons und ähnliche Verbindungen auf synthetischem Wege herstellen kann. Sie können auch gemäß dem in den Patentanmeldungen R 15735 IVb/12o und R 18742 IVb/12o beschriebenen Verfahren in therapeutisch verwendbare Verbindungen, wie Aldosteron, umgewandelt werden. Damit ist die Konstitution dieses Hormons eindeutig bewiesen worden.It has now been found that degradation and conversion products can be obtained according to the following process des aldosterone and similar compounds synthetically. You can also according to the method described in the patent applications R 15735 IVb / 12o and R 18742 IVb / 12o in therapeutic usable compounds, such as aldosterone, are converted. So the constitution is this Hormone has been clearly proven.

Das erfindungsgemäße Verfahren besteht darin, daß man gesättigte oder ungesättigte Verbindungen der FormelThe inventive method consists in that saturated or unsaturated compounds of the formula

CO-R,CO-R,

worin R₁ und R₂ freie oder funktionell abgewandelte Oxy- oder Oxogruppen, R₃ eine freie oder funktionell abgewandelte oxigenierte Methylgruppe und R₄ Wasserstoff oder eine freie oder funktionell abgewandelte Hydroxylgruppe, eine Methylgruppe oder eine frei oder funktionell abgewandelte Oxymethylgruppe darstellen, intramolekular unter Reaktion der Aldehydgruppe, welche mit der 1 ständigen Methylgruppe verbunden ist, mit der Methylengruppe am Kohlenstoffatom 2 kondensiert und, wenn erwünscht, in den erhaltenen Steroiden eine Doppelbindung in 16,17-Steilung mit Wasserstoff absättigt und bzw. oder funktionell abgewandelte Oxy-, Oxo- oder Carboxylgruppen in Freiheit setzt.where R ₁ and R _{2 are} free or functionally modified oxy or oxo groups, R _{3 is} a free or functionally modified oxygenated methyl group and R _{4 is} hydrogen or a free or functionally modified hydroxyl group, a methyl group or a freely or functionally modified oxymethyl group, intramolecularly with reaction the aldehyde group, which is connected to the 1 methyl group, condenses with the methylene group on carbon atom 2 and, if desired, saturates a double bond in the 16.17 position with hydrogen in the steroids obtained and / or functionally modified oxy, oxo or sets free carboxyl groups.

TOS; 759/423TOS; 759/423

AldosteronAldosterone

o-O-

CH,CH,

NaJO₄
oder CrO₃ NaJO ₄
or CrO ₃

-CH CO-CH CO

H₂, PtH ₂ , Pt

CH COCH CO

HO-HO-

HOHO

Wolff-KishnerWolff-Kishner

CH. COOHCH. COOH

HOHO

1. CH₂N₂ 1. CH ₂ N ₂

2. CrO,2. CrO,

HOHO

CH, COOCHoCH, COOCHo

Aldosteron-monoacetat (leichter veresterbare Hydroxylgruppe acetyliert)Aldosterone monoacetate (more easily esterifiable hydroxyl group acetylated)

CrO,CrO,

CH₂OAcCH ₂ OAc

o-O-

CH₃ CH ₃

-co co-co co

CH₃ CH ₃

O =O =

CH₃ CH ₃

-CO COOH-CO COOH

1. CH₂N₂ 1. CH ₂ N ₂

2. CrO₃ 2. CrO ₃

KHCO₃ KHCO ₃

CH₂OH —CO COCH ₂ OH -CO CO

NaJO₄ CO COOHNaJO ₄ CO COOH

1. CH₂N₂ 1. CH ₂ N ₂

2. H₂, Pt2. H ₂ , Pt

3. CrO₃ 3. CrO ₃

CO COOCH₃ CO COOCH ₃

3,11-Diketo-alloätiansäuremethylester3,11-diketo-alloetic acid methyl ester

Eine freie oder funktionell abgewandelte oxigenierte Methylgruppe ist eine freie oder funktionell abgewandelte Carbinol-, Aldehyd- oder Carboxylgruppe. Unter Verbindungen mit funktionell abgewandelten Oxy- oder Oxo- und/oder Carboxylgruppen versteht man z. B. Ester, Lactone, Äther, Thioester, Thioäther, Thiol- und Thionester, Acetale, Mercaptale, Ketale, Enolderivate, wie Enolester, Enoläther oder Enamine, Hydrazone oder Semicarbazone.A free or functionally modified oxygenated methyl group is a free or functionally modified one Carbinol, aldehyde or carboxyl group. Among compounds with functionally modified oxy or oxo and / or carboxyl groups are understood, for. B. Esters, lactones, ethers, thioesters, thioethers, thiol and thion esters, Acetals, mercaptals, ketals, enol derivatives such as enol esters, enol ethers or enamines, hydrazones or Semicarbazone.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Polyhydrophenanthrene sind von beliebiger sterischer Konfiguration. Sie können eine Doppelbindung z.B. in 8-, 8a- oder 8 a (9)-Stellung aufweisen. Die Substituenten R₂ und R₃ können auch miteinander direkt verbunden sein, indem z. B. eine Carboxyl- oder Aldehydgruppe in 2-Stellung mit einer Hydroxylgruppe in 4-Stellung lactonisiert bzw. acetalisiert sein kann.The polyhydrophenanthrenes used as starting materials are of any steric configuration. They can have a double bond, for example in the 8, 8 or 8 a (9) position. The substituents R ₂ and R ₃ can also be connected directly to one another by, for. B. a carboxyl or aldehyde group in the 2-position with a hydroxyl group in the 4-position can be lactonized or acetalized.

Die verfahrensgemäße Kondensation wird vorzugsweise mit Hilfe von Kondensationsmitteln durchgeführt, wobei die Wahl des Mittels auch von der Art des Substituenten R₄ abhängt. Wenn R₄ Wasserstoff, eine Methylgruppe oder eine freie oder funktionell abgewandelte Oxymethylgruppe bedeutet, so gelingt die Kondensation schon unter sehr milden Bedingungen, z. B. schon beim bloßen Erhitzen, auch in wäßriger Lösung. Sonst kommen starke Alkalien, wie Alkalimetallalkoholate oder -amide, ferner Triäthylamin oder Piperidin oder quaternäre Ammoniumbasen, wie Triton B (Benzyltrimethylammoniumhydroxyd), gegebenenfalls auch in Gegenwart von organischen Säuren, z. B. als Acetate oder Benzoate in Frage.The condensation according to the process is preferably carried out with the aid of condensing agents, the choice of agent also depending on _{the nature of the substituent R 4.} If R _{4 is} hydrogen, a methyl group or a free or functionally modified oxymethyl group, the condensation is successful even under very mild conditions, e.g. B. even with mere heating, even in aqueous solution. Otherwise, strong alkalis, such as alkali metal alcoholates or amides, also triethylamine or piperidine or quaternary ammonium bases, such as Triton B (benzyltrimethylammonium hydroxide), optionally also in the presence of organic acids, e.g. B. as acetates or benzoates in question.

Verfahrensgemäß können in den bei der Kondensation erhaltenen Produkten funktionell abgewandelte Oxy- oder Oxogruppen bzw. Carboxylgruppen nach bekannten Methoden in freie Gruppen übergeführt werden. So lassen sich z. B. Ketale und Acetale, und zwar offenkettige wie cyclische, z. B. Äthylenketale, durch Behandlung mit Mineralsäuren oder Sulfonsäuren bei Zimmertemperatur, vorteilhaft in Gegenwart eines Ketons, wie Aceton oder Brenztraubensäure, oder auch durch gelindes Erwärmen mit verdünnter Essigsäure spalten. Unter denselben sauren Bedingungen werden auch Enoläther oder Tetrahydropyranyläther gespalten. Benzyläther können außerdem leicht in Gegenwart eines Katalysators, z. B. Palladium, auf Trägersubstanzen, wie Tierkohle oder Erdalkalicarbonaten, mit Wasserstoff gespalten werden.According to the process, functionally modified oxy- or oxo groups or carboxyl groups are converted into free groups by known methods. So can be z. B. ketals and acetals, namely open-chain such as cyclic, z. B. Ethylene ketals, by treatment with mineral acids or sulfonic acids at room temperature, advantageously in the presence of a ketone, such as Split acetone or pyruvic acid, or by gently warming it with dilute acetic acid. Under Enol ethers or tetrahydropyranyl ethers are also split under the same acidic conditions. Benzyl ether can also easily in the presence of a catalyst, e.g. B. palladium, on carriers such as animal charcoal or alkaline earth carbonates, can be cleaved with hydrogen.

Verwendet man als Ausgangsstoffe Verbindungen, in denen R₃ eine Aldehydgruppe bedeutet, so wird diese vorteilhaft vor der verfahrensgemäßen Kondensation geschützt. Dies gelingt überraschenderweise sehr einfach, da der Aldehyd äußerst leicht mit einer Hydroxylgruppe in 4-Stellung Lactole (Hemiacetale) bildet. Diese können mit aktiven Halogeniden, z. B. Benzylhalogeniden, oder mit Dihydropyran zu Acetalen umgesetzt werden. Es gelingt auch, das gebildete Lactol zu acylieren; so können z. B. unter milden Bedingungen mit Acetanhydrid und Pyridin Lactolacetate erhalten werden. Die Acetale können mit wäßriger Säure wieder gespalten werden. Beim Benzyläther des Lactols gelingt die Spaltung auch durch Behandlung mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, wie Palladium auf Tierkohle.If compounds in which R _{3 is} an aldehyde group are used as starting materials, this is advantageously protected from the condensation according to the process. Surprisingly, this is achieved very easily, since the aldehyde extremely easily forms lactols (hemiacetals) with a hydroxyl group in the 4-position. These can be mixed with active halides, e.g. B. benzyl halides, or with dihydropyran to acetals. It is also possible to acylate the lactol formed; so can z. B. Lactolacetate can be obtained under mild conditions with acetic anhydride and pyridine. The acetals can be split again with aqueous acid. In the case of the benzyl ether of lactol, the cleavage can also be achieved by treatment with hydrogen in the presence of a catalyst such as palladium on charcoal.

Die bei der Kondensation entstehenden Produkte sind in 16,17-Stellung ungesättigte Steroide, welche in 17-Stellung z. B. eine Aldehyd-, Acetyl- oder freie oder funktionell abgewandelte Oxyacetylgruppe aufweisen. Die mit einer Carbonylgruppe konjugierte 16,17ständige Doppelbindung läßt sich verfahrensgemäß z, B. mit einem Palladiumkatalysator in alkoholischer Lösung leicht mit Wasserstoff absättigen.The products formed during the condensation are steroids which are unsaturated in the 16,17-position and those in the 17-position z. B. have an aldehyde, acetyl or free or functionally modified oxyacetyl group. With 16.17 double bond conjugated to a carbonyl group can be carried out according to the process, for example with a Slightly saturate the palladium catalyst in an alcoholic solution with hydrogen.

In den Verfahrensprodukten, welche gesättigte oder ungesättigte Steroide der nachstehenden allgemeinen Formel darstellenIn the process products which saturated or unsaturated steroids of the following general Represent formula

CO-R,CO-R,

R₁-R ₁ -

worin R₁ und R₂ freie oder funktionell abgewandelte Oxy- oder Oxogruppen, R₃ eine freie oder funktionell abgewandelte oxigenierte Methylgruppe und R₁ Wasserstoff oder eine freie oder funktionell abgewandelte Hydroxylgruppe, eine Methyl- oder eine freie oder funktionell abgewandelte Oxymethylgruppe bedeuten, können freie Hydroxylgruppen in Oxogruppen übergeführt werden, z. B. durch, oxydierende Mittel, wie Erhitzen mit Kupferpulver, Einwirkung von Metallalkoholaten oder -phenolaten in Gegenwart von Ketonen, wie Aceton oder Cyclohexanon. where R ₁ and R _{2 are} free or functionally modified oxy or oxo groups, R _{3 is} a free or functionally modified oxygenated methyl group and R _{1 is} hydrogen or a free or functionally modified hydroxyl group, a methyl or a free or functionally modified oxymethyl group, can be free Hydroxyl groups are converted into oxo groups, e.g. B. by, oxidizing agents, such as heating with copper powder, exposure to metal alcoholates or phenolates in the presence of ketones such as acetone or cyclohexanone.

Oxy- oder Oxogruppen kann man auch funktionell abwandeln, wie dies z. B. in der obengenannten Patentanmeldung R 14965 IVb/12o beschrieben worden ist. In im Ring A gesättigten 3-Ketoverbindungen kann eine Doppelbindung in 4 (5)-Stellung in üblicher Weise eingeführt werden, z. B. durch Halogenierung und nachträgliche Halogenwasserstoffabspaltung.Oxy or oxo groups can also be modified functionally, as z. B. in the above patent application R 14965 IVb / 12o has been described. In 3-keto compounds saturated in ring A. a double bond in the 4 (5) position can be introduced in the usual way, e.g. B. by halogenation and subsequent Elimination of hydrogen halide.

Erhaltene Racemate lassen sich auf beliebiger Stufe nach an sich bekannten Methoden in ihre Antipoden spalten.Racemates obtained can be converted into their antipodes at any stage by methods known per se columns.

Die Ausgangsstoffe der vorliegenden Anmeldung sind neu. Ihre Herstellung erfolgt nach an sich bekannten Methoden.The starting materials of the present application are new. They are produced according to known methods Methods.

Die Erfindung wird in den nachfolgenden Beispielen näher erläutert. Zwischen Gewichtsteil und Volumteil besteht die gleiche Beziehung wie zwischen Gramm und Kubikzentimeter.The invention is explained in more detail in the following examples. Between part by weight and part by volume exists the same relationship as between grams and cubic centimeters.

example 1

Eine Lösung von 21,10 Gewichtsteilen des nachstehend unter b) beschriebenen rohen (2 -»- 4/J)-LaCtOnS des iß- Formylmethyl-2 α- acetonyl-2/i-carboxy-4b/?-methyl-7-äthylendioxy-l, 2, 3, 4, 4aa, 4b, 5, 6, 7, 8,10,10aß-dodecahydrophenanthren-4/J-ols und 1,67 Gewichtsteilen »Triton B« in 4,5 Volumteilen tert. Butanol in 500 Volumteilen Benzol wird in Stickstoffatmosphäre während 4 Stunden einer langsamen Destillation unterworfen. Man kühlt alsdann ab, verdünnt mit Äther, schüttelt die Lösung nacheinander mit 2molarer Natriumdihydrogenphosphatlösung, Wasser, ln-Natriumcarbonatlösung und Wasser, trocknet mit Natriumsulfat und dampft im Vakuum ein. Der Rückstand wird zur Reinigung in Benzol gelöst und an neutralem Aluminiumoxyd nach der Durchlaufmethode chromatographiert. Als Eluiermittel verwendet man Benzol, Gemische von Benzol und Äther (9:1) und (1:1), Äther und ein Gemisch von Äther und Essigester (9:1). Die Eluate werden mittels Tüpfelproben auf Papier chromatographisch unter der Quarzlampe geprüft und die stark absorbierenden Fraktionen vereinigt. Durch Umkristallisieren aus Aceton—Äther undA solution of 21.10 parts by weight of the crude (2 - »- 4 / J) -LaCtOnS des iß- formylmethyl-2α-acetonyl-2 / i-carboxy-4b /? -Methyl-7-ethylenedioxy described below under b) -l, 2, 3, 4, 4aa, 4b, 5, 6, 7, 8,10,10ass-dodecahydrophenanthren-4 / J-ols and 1.67 parts by weight of "Triton B" in 4.5 parts by volume of tert. Butanol in 500 parts by volume of benzene is subjected to slow distillation in a nitrogen atmosphere for 4 hours. It is then cooled, diluted with ether, the solution is shaken in succession with 2 molar sodium dihydrogen phosphate solution, water, 1N sodium carbonate solution and water, dried with sodium sulfate and evaporated in vacuo. For purification, the residue is dissolved in benzene and chromatographed on neutral aluminum oxide using the continuous flow method. The eluent used is benzene, mixtures of benzene and ether (9: 1) and (1: 1), ether and a mixture of ether and ethyl acetate (9: 1). The eluates are tested chromatographically under a quartz lamp using spot samples on paper and the strongly absorbing fractions are combined. By recrystallization from acetone — ether and

Äther—Isopropyläther gewinnt man daraus das reine (18 ->- ll^-Lacton der d, l-J⁵>^le-3-Äthylendioxy-ll/3-oxy-20-oxo-pregnadien-18-säure. Ether-isopropyl ether is used to obtain the pure (18 -> - ll ^ -lactone of d, lJ ⁵ > ^le -3-ethylenedioxy-ll / 3-oxy-20-oxo-pregnadiene-18-acid.

Diese Verbindung läßt sich wie folgt in das (18 ->-11/3) Lacton der d, l-Zl⁴-3, 20-Dioxo-ll/?-oxy-pregnen-18-säure umwandeln.This compound can be converted into the (18 -> - 11/3) lactone of d, l-Zl ⁴ -3, 20-dioxo-II /? - oxy-pregnene-18-acid as follows.

7 87 8

Eine Lösung von 19,23 Gewichtsteilen (18 -v 11/S)- Kocht man dieses Lacton zunächst etwa 30 MinutenA solution of 19.23 parts by weight (18 -v 11 / S) - this lactone is first boiled for about 30 minutes

Lacton der d, l-Zl^5jl6-3-Äthylendioxy-llje-oxy-20-oxo- mit wenig konzentrierter Salzsäure in Aceton, so erhält pregnadien-18-säure in 500 Volumteilen Äthanol wird in man nach üblicher Aufarbeitung das (18 ->- ll/?)-Lacton Gegenwart von 10,0 Gewichtsteilen eines 2%igen Pal- der d, l-J⁴-3-Oxo-ll/3-oxy-17-formyl-androsten-18-säure. ladium-Strontiumcarbonat-Katalysators bei Raumtempe- 5 0,037 Gewichtsteile dieser Substanz werden in 8 Volumratur in Wasserstoffatmosphäre gerührt. Nach einer Gas- teilen Eisessig gelöst und mit einer Lösung von 0,04 Geaufnähme von 1,05 Äquivalenten Gas kommt die Hydrie- wichtsteilen Natriumdichromat in einer Mischung von rung praktisch zum Stillstand. Man nutscht alsdann vom 0,1 Volumteil Wasser und 5 Volumteilen Eisessig verKatalysator ab und destilliert das Lösungsmittel im setzt und 12 Stunden bei Raumtemperatur stehenge-Vakuum ab. Zur Reinigung wird eine Lösung des Rück- io lassen. Dann gibt man Wasser zu, verdünnt mit einem Standes in Benzol durch eine Schicht Aktivkohle filtriert Chloroform-Äther-Gemisch und trennt in üblicher Weise und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Aus dem Rück- durch Ausschütteln mit Sodalösung in saure und neutrale stand gewinnt man durch Umkristallisieren aus Äther Teile. Die Sodaextrakte werden angesäuert und mit unter Verwendung von Methylenchlorid als Lösungs- Chloroform extrahiert. Die mit gesättigter Kochsalzvermittler das (18 -y 11 ß) -Lacton der d, 1-Zl ^B-3-Äthylen- 15 lösung gewaschenen und getrockneten Chloroformdioxy-ll/?-oxy-20-oxo-pregnen-18-säure. extrakte werden eingedampft. Der Rückstand wird inLactone of d, l-Zl ^5jl6 -3-ethylenedioxy-llje-oxy-20-oxo with a little concentrated hydrochloric acid in acetone, so pregnadiene-18-acid is obtained in 500 parts by volume of ethanol in one after usual work-up the (18 -> - II /?) - Lactone Presence of 10.0 parts by weight of a 2% Palder d, lJ ⁴ -3-oxo-II / 3-oxy-17-formyl-androstene-18-acid. Ladium-strontium carbonate catalyst at room temperature 5 0.037 parts by weight of this substance are stirred in a hydrogen atmosphere in a volume of 8. After one part of the gas has been dissolved in glacial acetic acid and with a solution of 0.04 uptake of 1.05 equivalents of gas, the parts by weight of sodium dichromate practically come to a standstill in a mixture. The 0.1 part by volume of water and 5 parts by volume of glacial acetic acid are then suctioned off from the catalyst and the solvent is distilled off in a vacuum that is left to stand for 12 hours at room temperature. A solution of the back is left for cleaning. Water is then added, the mixture is diluted with a stand in benzene through a layer of activated charcoal, filtered the chloroform-ether mixture and separated in the usual way and the filtrate is evaporated in vacuo. By shaking it out with soda solution in an acidic and neutral state, parts are obtained by recrystallization from ether. The soda extracts are acidified and extracted with chloroform using methylene chloride as the solution. The (18 -y 11 ß) -lactone of the d, 1-Zl ^B -3-ethylene- 15 solution washed and dried chloroformdioxy-II /? - oxy-20-oxo-pregnen-18-acid. extracts are evaporated. The residue is in

Eine Lösung von 19,33 Gewichtsteilen (18 ->- 11/?)- einem Äther-Methanol-Gemisch mit überschüssigem Di-Lacton der d, l-zl⁵-3-Äthylendioxy-ll/?-oxy-20-oxo-preg- azomethan verestert und das Lösungsmittel im Vakuum nen-18-säure und 4,3 Gewichtsteilen p-Toluolsulfosäure eingedampft. Das Rohprodukt liefert nach Chromatoin 500 Volumteilen Aceton wird 48 Stunden bei Raum- 20 graphie an Aluminiumoxyd das (18 -*- ll/i)-Lacton der temperatur gerührt. Man verdünnt hierauf mit Wasser d, l-zl¹-3-Oxo-ll^-oxy-ätiensäure-methylester-18-säure, und destilliert das Aceton im Vakuum ab. Das Reaktions- dessen Infrarotspektrum mit demjenigen des aus Aldoprodukt wird in einem Gemisch von Äther und Methylen- steron bereiteten Esters identisch ist. chlorid (3:1) aufgenommen, der Extrakt mit In-Na- _R . .A solution of 19.33 parts by weight (18 -> - 11 /?) - an ether-methanol mixture with excess di-lactone of the d, l-zl ⁵ -3-ethylenedioxy-ll /? - oxy-20-oxo- Pre-azomethane esterified and the solvent evaporated in vacuo nen-18-acid and 4.3 parts by weight of p-toluenesulfonic acid. After chromatoin, the crude product gives 500 parts by volume of acetone and the (18 - * - ll / i) lactone is stirred for 48 hours with space graphy on aluminum oxide. It is then diluted with water d, l-zl ¹ -3-oxo-ll ^ -oxy-ethienoic acid methyl ester-18-acid, and the acetone is distilled off in vacuo. The reaction - the infrared spectrum of which is identical to that of the ester prepared from the aldo product in a mixture of ether and methylene sterone. chloride (3: 1) added, the extract with In-Na- _R . .

triumhydrogencarbonatlösung und W^rasser gewaschen, 25 eispietriumhydrogencarbonatlösung and W ^r ater washed, 25 eispie

mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampf. 4,00 Gewichtsteile (2 ->- 4/j)-Lacton der d, l-A^s&~ dried with sodium sulfate and evaporated in vacuo. 4.00 parts by weight (2 -> - 4 / j) -lactone of d, lA ^{s &} ~

Durch Kristallisation aus Äther erhält man das (18 -»- l-(Formyl-methyl)-2a-acetonyl-4/3-oxy-4bj3-methylll/S)-Lacton der d, l-J⁴-3, 20-Dioxo-ll/3-oxy-pregnen-18- 7, 7-äthylendioxy-4aa, lOa/3-dodecahydrophenanthrensäure. 2/3-carbonsäure (Isomerengemisch) und 4,28 Gewichts-Crystallization from ether gives the (18 - »- l- (formyl-methyl) -2a-acetonyl-4/3-oxy-4bj3-methylII / S) -lactone of the d, lJ ⁴ -3, 20-dioxo ll / 3-oxy-pregnen-18- 7, 7-ethylenedioxy-4aa, lOa / 3-dodecahydrophenanthrenic acid. 2/3 carboxylic acid (mixture of isomers) and 4.28% by weight

Das oben beschriebene 3-Äthylendioxyderivat dieser 30 teile Benzoesäure werden mit 100 Volumteilen wasser-Verbindung wird gemäß dem Verfahren der Patent- freiem Xylol Übergossen, 3,5 Volumteile Triäthylamin anmeldung R 18742 IVb/12o in das (18 ->- ll/^-Lacton zugegeben, und das Gemisch wird 15 Stunden in Stickder d, l-Zl⁴-3, 20-Dioxo-lljS-oxy-21-acetoxy-pregnen-18- Stoffatmosphäre zum gelinden Sieden erhitzt. Man kühlt säure übergeführt. Das in Lösung aufgenommene Infra- hierauf ab, verdünnt die Lösung mit 300 Volumteilen rotspektrum ist mit demjenigen der aus Aldosteron her- 35 Benzol und 100 Volumteilen Äther, schüttelt bei 0° gestellten optisch aktiven Verbindung identisch. nacheinander mit 0,5 n-Natriumcarbonatlösung,The above-described 3-ethylenedioxy derivative of this 30 parts of benzoic acid is poured with 100 parts by volume of water compound according to the method of the patent-free xylene, 3.5 parts by volume of triethylamine registration R 18742 IVb / 12o in the (18 -> - II / ^ - Lactone is added, and the mixture is heated to gentle boiling for 15 hours in a stickder d, l-Zl ⁴ -3, 20-Dioxo-IIJS-oxy-21-acetoxy-pregnen-18 substance atmosphere The infrared spectrum is then diluted with 300 parts by volume of the red spectrum is identical to that of the optically active compound obtained from aldosterone 35 benzene and 100 parts by volume of ether, shaken at 0 °.

Verwendet man zur Cyclisierung das nachstehend unter 1,5 n-Phosphorsäure, 0,5 n-Natriumhydrogencarbonatc) beschriebene (2 -»- 4/?)-Lacton des 1/3-Formylmethyl- lösung und mit Wasser, trocknet mit Natriumsulfat und 2a-(a>-acetoxy-acetonyl)-2^-carboxy-4bj3-methyl-7-äthy- dampft die Lösung im Vakuum der Ölpumpe ein. Das lendioxy-1, 2, 3, 4, 4aa, 4b, 5, 6, 7, 8, 10, lOa/3-dodeca- 40 durch Kristallisation aus Äther unter Verwendung von hydrophenanthren-4/3-ols als Ausgangsstoff, so erhält Methylenchlorid als Lösungsvermittler erhaltene Subman nach Hydrierung der 16, 17ständigen Doppelbindung stanzgemisch wird in Benzol gelöst und an 212 Gewichtsund Ketalspaltung, wie oben beschrieben, das (18 -*■ teilen Kieselsäuregel (bekannt unter dem Handelsnamen ll/?)-Lacton der d, 1-4⁴-3, 20-Dioxo-ll/S-oxy-21-acet- »Silicagel«) nach der Durchlaufmethode chromatograoxypregnen-18-säure, welches in Lösung ebenfalls ein mit 45 phiert. Zur Abtrennung von schwachpolaren Verunreinider aus Aldosteron herstellbaren optisch aktiven Ver- gungen eluiert man zunächst mit Benzol und Benzolbindung identisches Infrarotspektrum liefert. Essigester-Gemischen bis zu einem Gehalt von 7,5 °/₀ If the (2 - »- 4 /?) - lactone of 1/3-formylmethyl solution described below under 1.5 n-phosphoric acid, 0.5 n-sodium hydrogen carbonatec) is used for the cyclization and with water, dried with sodium sulfate and 2a - (a> -acetoxy-acetonyl) -2 ^ -carboxy-4bj3-methyl-7-ethy- the solution evaporates in the vacuum of the oil pump. The lendioxy-1, 2, 3, 4, 4aa, 4b, 5, 6, 7, 8, 10, 10a / 3-dodeca- 40 by crystallization from ether using hydrophenanthren-4/3-ols as starting material, see above receives methylene chloride as a solubilizer obtained Subman after hydrogenation of the 16, 17-position double bond punching mixture is dissolved in benzene and at 212 weight and ketal cleavage, as described above, the (18 - * ■ share silica gel (known under the trade name ll /?) - lactone of the d, 1-4 ⁴ -3, 20-Dioxo-II / S-oxy-21-acet "silica gel") by the continuous flow method chromatograoxypregnen-18-acid, which is also phiert in solution with 45. To separate weakly polar contaminants from aldosterone, optically active compounds are eluted first with benzene and a benzene bond, yielding an identical infrared spectrum. Essigester mixtures up to a level of 7.5 degrees / ₀

. . Essigester. Mit Benzol—Essigester (90 : 10) wird hierauf. . Ethyl acetate. With benzene-ethyl acetate (90:10) this is done

Beispiel Z zunächst das reine (18 -*■ ll/3)-Lacton der d, l-J⁵·¹⁶-Example Z first the pure (18 - * ■ ll / 3) -lactone of the d, lJ ⁵ · ¹⁶ -

0,250 Gewichtsteile des nachstehend unter c) be- 50 3,3-Äthylendioxy-ll/3-oxy-20-oxo-pregnadien-18-säure0.250 parts by weight of the below under c) be 50 3,3-ethylenedioxy-II / 3-oxy-20-oxo-pregnadien-18-acid

schriebenen Lactons des iß, 2a-Di-(formylmethyl)-2/?- abgelöst; nach dem Umkristallisieren aus Äther unter carboxy^b/S-methyl^-äthylendioxy-l, 2, 3, 4,4aa, 4b, 5, Verwendung von Methylenchlorid als Lösungsvermittlerwritten lactons des iß, 2a-di- (formylmethyl) -2 /? - replaced; after recrystallization from ether under carboxy ^ b / S-methyl ^ -äthylendioxy-l, 2, 3, 4,4aa, 4b, 5, use of methylene chloride as a solubilizer

6, 7, 8,10, lOajS-dodecahydro-phenanthren^/J-ols wird in zeigt die Verbindung den F. 245 bis 247°. Bei der weiteren 30 Volumteilen Benzol gelöst, mit 0,06 Volumteilen Eis- Elution erscheint in den späteren Fraktionen das reine6, 7, 8,10, lOajS-dodecahydro-phenanthren ^ / J-ols is shown in the compound has a temperature of 245 to 247 °. In the further 30 parts by volume of benzene dissolved, with 0.06 parts by volume of ice elution the pure appears in the later fractions

essig und 0,04 Volumteilen Piperidin versetzt und unter 55 (18 ->- ll/?)-Lacton der d, l-J^5>ie-3, 3-Äthylendioxy-Verwendung eines Wasserabscheiders 1 Stunde in einer ll/3-oxy-20-oxo-14-isopregnadien-18-säure vom F. 244 Stickstoffatmosphäre gekocht. Nach dem Abkühlen wird bis 246°.vinegar and 0.04 parts by volume of piperidine are added and less than 55 (18 -> - ll /?) lactone derd, lJ ^{5> ie} -3, 3-ethylenedioxy use a water separator for 1 hour in a ll / 3-oxy-20 -oxo-14-isopregnadien-18-acid boiled with a temperature of 244 nitrogen atmosphere. After cooling down it is up to 246 °.

die Lösung mit Äther verdünnt und mit Wasser, Natrium- Eine Suspension von 2,015 Gewichtsteilen (18 -*- 11/?)-Dilute the solution with ether and add water, sodium- A suspension of 2.015 parts by weight (18 - * - 11 /?) -

bikarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und Lacton der d, 1-Α⁵·^1Β-3, 3-Äthylendioxy-11 jö-oxy-20-oxoim Vakuum eingedampft. Das Rohprodukt wird an 10 Ge- 60 pregnadien-18-säure vom F. 245 bis 247° in 530 Volumwichtsteilen Aluminiumoxyd chromatographiert. Aus den teilen 95%igem Äthanol wird bei Zimmertemperatur mit Benzol-Äther-Gemischen eluierten Fraktionen ge- unter Zusatz von 5,03 Gewichtsteilen eines 2°/„igen winnt man das (18 ->- ll/3)-Lacton der d, \-Δ ⁵·¹⁶-3- Palladium-Calciumcarbonat-Katalysators mit Wasser-Äthylendioxy-ll/S-oxy-^-formyl-androstadien-lS-säure. stoff unter Normaldruck hydriert. Nachdem die für ein Diese Verbindung läßt sich wie folgt weiter um- 65 Moläquivalent berechnete Menge Wasserstoff aufgenomwandeln: Durch Hydrierung mit einem Palladium- men und das Ausgangsmaterial vollständig in Lösung Calciumcarbonat-Katalysator in alkoholischer Lösung gegangen ist, kommt die Reaktion zum Stillstand. Der gemäß den Angaben im Beispiel 1 gewinnt man in guter Katalysator wird abfiltriert, das Filtrat im Vakuum Ausbeute die entsprechende in 16,17-Stellung gesättigte eingeengt und der kristalline Rückstand in 75 Volum-Verbindung. 70 teilen Benzol gelöst. Diese Lösung wird durch eine mitbicarbonate solution and water, dried and the lactone of d, 1-Α ⁵ · ^1Β -3, 3-ethylenedioxy-11 jö-oxy-20-oxo evaporated in vacuo. The crude product is chromatographed on 10 genes of pregnadiene-18 acid with a melting point of 245 ° to 247 ° in 530 parts by volume of aluminum oxide. The (18 -> - 11/3) lactone of the d, \ -Δ ⁵ · ¹⁶ -3- palladium-calcium carbonate catalyst with water-ethylenedioxy-II / S-oxy - ^ - formyl-androstadien-IS-acid. substance hydrogenated under normal pressure. After the amount of hydrogen, calculated by 65 molar equivalents, has been taken up for a compound, the reaction comes to a standstill by hydrogenation with a palladium mixture and the starting material has completely dissolved calcium carbonate catalyst in alcoholic solution. The catalyst obtained in accordance with the information in Example 1 is obtained in good quality and is filtered off, the filtrate is concentrated in vacuo to yield the corresponding one which is saturated in the 16,17 position and the crystalline residue in 75 volume compound. 70 parts of dissolved benzene. This solution is provided by a with

9 109 10

2,62 Gewichtsteilen aktiver Tierkohle und Benzol präpa- Gewichtsteile »Silicagek chromatographiert. Aus den mit rierte Säule filtriert. Die farblose Benzollösung wird Benzol — Äther (80 : 20) und Benzol — Äther (50 : 50) schließlich im Vakuum eingedampft und der Rückstand eluierten Fraktionen werden 0,003 Gewichtsteile Kristalle aus Äther unter Zusatz von Methylenchlorid als Lösungs- vom F. 153 bis 159° erhalten. Letztere werden aus einer Vermittler umkristallisiert. Auf diese Weise wird das 5 Mischung von Aceton, Äther und Pentan umkristallisiert. (18 -y ll/?)-Lacton der d, 1-Δ ⁵-3, 3-Äthylendioxy- Sie bilden stabförmige Gebilde, welche bei 159 bis 161° ll/3-oxy-20-oxo-pregnen-18-säure in farblosen Plättchen, schmelzen; X_mas 240 ΐημ; löge = 3,74 in Alkohol. Die welche bei 195 bis 210,5° unter Verwandlung in Prismen Verbindung stellt das (18 -»- ll/5)-Lacton der schmelzen, erhalten. d, l-Zl^B-¹⁶-3-Äthylendioxy-ll/3-oxy-21-acetoxy-20-oxo-2.62 parts by weight of active animal charcoal and benzene prepa- parts by weight »Silicagek chromatographed. Filtered from the with ured column. The colorless benzene solution is benzene - ether (80:20) and benzene - ether (50:50) evaporated in vacuo and the residue, eluted fractions, are 0.003 parts by weight of crystals of ether with the addition of methylene chloride as a solution with a melting point of 153 to 159 ° obtain. The latter are recrystallized from a mediator. In this way the 5 mixture of acetone, ether and pentane is recrystallized. (18 -y ll /?) - Lactone of d, 1-Δ ⁵ -3, 3-ethylenedioxy- They form rod-shaped structures, which at 159 to 161 ° ll / 3-oxy-20-oxo-pregnen-18-acid in colorless platelets, melt; X _mas 240 ΐηµ; lie = 3.74 in alcohol. The which at 195 to 210.5 ° with transformation into prismatic connection represents the (18 - »- ll / 5) -lactone of the melts. d, l-Zl ^B - ¹⁶ -3-ethylenedioxy-ll / 3-oxy-21-acetoxy-20-oxo-

0,00846 Gewichtsteile des (18 £■ ll/3)-Lactons io pregnadien-18-säure dar.0.00846 parts by weight of (18 £ ■ ll / 3) lactone io represents pregnadiene-18-oic acid.

der d, l-Zl⁵-3, S-Äthylendioxy-ll/J-oxy^O-keto-pregnen- Diese Verbindung gibt bei der Hydrierung in alkoho-der d, l-Zl ⁵ -3, S-Äthylendioxy-ll / J-oxy ^ O-keto-pregnen- This compound gives in the hydrogenation in alcohol

18-säure werden in 1 Volumteil 96%iger Essigsäure lischer Lösung unter Anwendung eines Palladiumgelöst und die Lösung mit 1 Volumteil destilliertem Calciumcarbonat-Katalysators und nach gewöhnlicher Wasser versetzt. Nachdem man im Reaktionsgefäß den Aufarbeitung das (18 -*- ll/3)-Lacton der d, \-A⁵-3-Sauerstoff durch Stickstoff verdrängt hat, wird die 15 Äthylen-dioxy-ll/S-oxy-^l-acetoxy-^O-oxo-pregnen-lS-Lösung 30 Minuten auf dem siedenden Wasserbad unter säure, welche, aus Aceton umkristallisiert, bei 231 bis 233 beständigem vorsichtigem Durchleiten von Stickstoff schmilzt.18-acid are dissolved in 1 part by volume of 96% strength acetic acid solution using a palladium solution, and 1 part by volume of distilled calcium carbonate catalyst and, after ordinary water, are added to the solution. After the (18 - * - ll / 3) -lactone of the d, \ -A ⁵ -3- oxygen has been displaced by nitrogen in the reaction vessel, the 15 ethylene-dioxy-ll / S-oxy- ^ l- Acetoxy- ^ O-oxo-pregnen-IS solution for 30 minutes on a boiling water bath under acid, which, recrystallized from acetone, melts with 231 to 233 constant careful passage of nitrogen.

geheizt. Dann wird die Essigsäure im Vakuum bei 40° Die Ausgangsstoffe für die verfahrensgemäßen Cycli-heated. Then the acetic acid in a vacuum at 40 ° The starting materials for the cyclic

Badtemperatur entfernt. Nachdem ein Konzentrat von sierungen lassen sich wie folgt herstellen:
etwa 0,25 Volumteilen erhalten ist, werden 2,5 Volum- 30 a) Zu einer aus 2,432 Gewichtsteilen Magnesium und teile destilliertes Wasser zugegeben, und das Gemisch 9,820 Gewichtsteilen Äthylbromid in 110 Volumteilen wird wiederum auf ungefähr 0,5 Volumteile eingeengt. wasserfreiem Äther bereiteten Lösung von Äthyl-Sodann wird mit Wasser verdünnt, mit Methylenchlorid magnesiumbromid gibt man bei 12 bis 15° Innentemperaextrahiert und der Extrakt dreimal mit 0,5 η-Natrium- tür im Verlauf von 30 Minuten 7,88 Gewichtsteile frisch bicarbonatlösung und sechsmal mit Wasser gewaschen. 25 destilliertes Äthoxyacetylen in 51,5 Volumteilen wasser-Aus der mit Natriumsulfat getrockneten Methylenchlorid- freiem Äther. Vom Nachlassen der Äthanentwicklung an lösung werden nach dem Eindampfen 6,7 Gewichtsteile gerechnet, wird noch 15 Minuten unter Eiswasserkühlung (18 ->- ll/?)-Lacton der d, 1-/1⁴-3, 20-diketo-ll/S-oxy- gerührt, das zweiphasige System alsdann durch Zusatz pregnen-18-säure erhalten, welche nach Umkristallisieren von 110 Volumteilen Benzol homogenisiert und hierauf aus Methylenchlorid—Äther bei 218 bis 220° schmilzt. 30 bei 0 bis 3° innerhalb von 15 Minuten eine Lösung vonBath temperature removed. After a concentrate of sizations can be made as follows:
about 0.25 parts by volume is obtained, 2.5 parts by volume are added a) To one of 2.432 parts by weight of magnesium and parts distilled water, and the mixture of 9.820 parts by weight of ethyl bromide in 110 parts by volume is again concentrated to about 0.5 parts by volume. Anhydrous ether prepared solution of ethyl soda is then diluted with water, with methylene chloride magnesium bromide is extracted at 12 to 15 ° internal temperature and the extract is extracted three times with 0.5 η sodium door in the course of 30 minutes 7.88 parts by weight of fresh bicarbonate solution and six times washed with water. 25 distilled ethoxyacetylene in 51.5 parts by volume of water from the methylene chloride-free ether dried with sodium sulfate. After evaporation, 6.7 parts by weight are calculated from the decrease in the development of ethane, and the lactone of d, 1- / 1 ⁴ -3, 20-diketo-II / S-oxy stirred, the two-phase system then obtained by adding pregnen-18-acid, which homogenizes after recrystallization of 110 parts by volume of benzene and then melts from methylene chloride-ether at 218 to 220 °. 30 at 0 to 3 ° within 15 minutes a solution of

7,115 Gewichtsteilen des im Beispiel 1 der Patentanmel-7.115 parts by weight of the example 1 of the patent application

Beispiel 4 dung R 18961 IVb/12 ο beschriebenen (2 ->- 4/3)-LactonsExample 4 for R 18961 IVb / 12 ο described (2 -> - 4/3) -lactones

des 2 a-Methallyl^jß-carboxy^bß-methyl^-äthylendioxy-des 2 a-Methallyl ^ jß-carboxy ^ bß-methyl ^ -äthylendioxy-

0,222 Gewichtsteile (2 -»- 4/3)-Lacton des 1, 2, 3, 4, 4aa, 4b, 5, 6, 7, 8, 10, lOaß-dodecahydrophenjea_i_Fonnylmethyl-2a-(2'-oxo-3'-acetoxy-propyl)-2)S-35 anthren-4/3-ol-l-ons in 80 Volumteilen Benzol zugetropft. carboxy-4b/?-methyl-7-äthylendioxy-l, 2, 3,4,4aa, 4b, 5, Man rührt das Gemisch 3 Stunden bei 0 bis 3°, versetzt 6, 7, 8, 10, lOa/i-dodecahydiOphenanthren-4/3-ols werden dann mit Eis und gesättigter Ammoniumchloridlösung, in 0,11 Volumteilen trockenem Xylol gelöst und in einer wäscht die Äther-Benzol-Schicht mit Ammoniumchlorid-Stickstoffatmosphäre zusammen mit 0,22 Volumteilen lösung und mit Wasser, trocknet mit Natriumsulfat, Triäthylamin und 0,11 Volumteilen Eisessig 7 Stunden 40 filtriert und dampft unter vermindertem Druck ein. Der am Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wird das Rückstand wird in Äther gelöst und zur Entfärbung Gemisch mit Chloroform—Äther verdünnt und mit je durch eine Schicht Aktivkohle filtriert. Beim Einengen 8 Volumteilen Eiswasser (zweimal), 0,5 n-Natriumcarbo- erhält man das (2 -y 4/?)-Lacton des 1-Äthoxynatlösungunter Zusatz von Eis (viermal), 0,6 m-Phosphor- äthinyl^a-methallyl^/S-carboxy^b/j-methyl^-äthylensäure unter Zusatz von Eis (fünfmal) und Wasser (drei- 45 dioxy-1,2, 3, 4, 4act, 4b, 5, 6, 7,8,10, lOa/3-dodecahydromal) gewaschen. Die Chloroform-Äther-Mischungen wer- phenanthren-1,4/3-diols vom F. 138 bis 140°. Eine den über Natriumsulfat getrocknet und unter vermin- zweite Kristallmodifikation desselben Stoffs zeigt den dertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in F. 142 bis 143°.0.222 parts by weight (2 - »- 4/3) -lactone des 1, 2, 3, 4, 4aa, 4b, 5, 6, 7, 8, 10, lOaß-dodecahydrophenjea_i_Fonnylmethyl-2a- (2'-oxo-3 ' -acetoxy-propyl) -2) S-35 anthren-4/3-ol-l-one in 80 parts by volume of benzene was added dropwise. carboxy-4b /? - methyl-7-ethylenedioxy-1,2,3,4,4aa, 4b, 5, The mixture is stirred for 3 hours at 0 to 3 °, 6, 7, 8, 10, 10a / i are added -dodecahydiOphenanthren-4/3-ols are then dissolved in 0.11 parts by volume of dry xylene with ice and saturated ammonium chloride solution and the ether-benzene layer washes with an ammonium chloride-nitrogen atmosphere together with 0.22 parts by volume of solution and with water, and dried filtered with sodium sulfate, triethylamine and 0.11 parts by volume of glacial acetic acid for 7 hours 40 and evaporated under reduced pressure. The one boiled on reflux. After cooling, the residue is dissolved in ether and, to decolorize, the mixture is diluted with chloroform-ether and filtered through a layer of activated charcoal. Concentrating 8 parts by volume of ice water (twice), 0.5 n-sodium carbonate, one obtains the (2 -y 4 /?) -Lactone of the 1-ethoxynate solution with the addition of ice (four times), 0.6 m-phosphorus-ethinyl ^ a -methallyl ^ / S-carboxy ^ b / j-methyl ^ -ethylenic acid with the addition of ice (five times) and water (three- 45 dioxy-1,2, 3, 4, 4act, 4b, 5, 6, 7,8 , 10, 10a / 3-dodecahydromal). The chloroform-ether mixtures are phenanthrene-1,4 / 3-diols with a melting point of 138 to 140 °. One that was dried over sodium sulfate and reduced with reduced crystal modification of the same substance shows the pressure at which it was evaporated. The residue is in F. 142 to 143 °.

25 Volumteilen Benzol gelöst unter Zusatz von 0,3 Volum- Eine Lösung von 221,3 Gewichtsteilen (2 -»- 4/3)-25 parts by volume of benzene dissolved with the addition of 0.3 parts by volume - A solution of 221.3 parts by weight (2 - »- 4/3) -

teilen Pyridin und 0,3 Volumteilen Essigsäureanhydrid 5° Lacton des l-Äthoxyäthinyl^a-methallyl-^/J-carboxy- und 14 Stunden bei 20° stehengelassen. Die Mischung 4b/3-methyl-7-äthylendioxy-l, 2, 3, 4, 4act, 4b, 5, 6, 7, 8, wird dann mit Chloroform—Äther verdünnt und wie oben 10, 10a/3-dodecahydrophenanthren-1, 4/3-diols in 6500 angegeben neutral gewaschen. Der Rückstand wird an Volumteilen wasserfreiem Pyridin schüttelt man in 4,5 Gewichtsteile »Silicagel« chromatographiert. Die mit Gegenwart von 100 Gewichtsteilen eines 10°/₀igen Palla-Benzol — Äther (80 : 20), Benzol — Äther (65 : 35) und 55 dium-Calciumcarbonat-Katalysators bei Raumtempera-Benzol — Äther (50 : 50) eluierten Fraktionen (0,064 tür in Wasserstoffatmosphäre. Nach einer Gasaufnahme Gewichtsteile) werden auf Whatman-Papier Nr. 1 ver- von 1 Moläquivalent kommt die Hydrierung praktisch teilt. Die Verteilungschromatographie wird mit Benzol — zum Stillstand. Man filtriert durch eine Schicht von Cyclohexan (1 :1) als mobile Phase und Formamid als Super-Cel (Kieselgur) vom Katalysator ab, spült mit stationäre Phase (Entwicklung mit Blau-Tetrazolium) 60 Pyridin nach und dampft das Filtrat im Vakuum vollausgeführt. Die Zonen mit einem Äp-Wert von 0,25 bis ständig ein. Der kristalline Rückstand wird in Äther 0,30 werden abgetrennt und mit Methanol — Wasser gelöst, zur Reinigung durch eine Schicht von Aktivkohle (50:50), Methanol—-Wasser (130:30), Methanol und filtriert und das Filtrat nach dem Konzentrieren auf ein Chloroform eluiert. Die unter vermindertem Druck kleines Volumen vorsichtig mit Petroläther versetzt. Aus konzentrierten Eluate werden sechsmal mit je 100 Volum- 65 der Lösung kristallisiert das (2 ->- 4/3)-Lacton des teilen Chloroform extrahiert und die Chloroformlösungen l-Äthoxy-vinyl-2a-methallyl-2/?-carboxy-4b/9-methylmit je 10 Volumteilen 10°/₀iger Kaliumbicarbonatlösung 7-äthylendioxy-l, 2, 3, 4, 4aa, 4b, 5, 6, 7, 8, 10,10a/S-do- und Wasser gewaschen, hierauf über Natriumsulfat decahydrophenanthren-1,4/3-diols vom Doppelschmelzgetrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. punkt 108,5 bis 110° und 136 bis 137,5°. Eine zweite Der Rückstand (0,0085 Gewichtsteile) wird an 0,45 70 Modifikation desselben Stoffs zeigt den F. 138 bis 139°.share pyridine and 0.3 parts by volume acetic anhydride 5 ° lactone of l-ethoxyethinyl ^ a-methallyl - ^ / J-carboxy- and left to stand for 14 hours at 20 °. The mixture 4b / 3-methyl-7-ethylenedioxy-1, 2, 3, 4, 4act, 4b, 5, 6, 7, 8, is then diluted with chloroform-ether and as above 10, 10a / 3-dodecahydrophenanthren- 1, 4/3-diol indicated in 6500 washed neutral. The residue is chromatographed on parts by volume of anhydrous pyridine, shaken in 4.5 parts by weight of “silica gel”. With the presence of 100 parts by weight of a 10 ° / ₀ sodium Palla-benzene - ether (80: 20), benzene - ether (65: 35) and 55 dium-calcium carbonate catalyst at room tempera-benzene - ether (50: 50) eluted Fractions (0.064 door in a hydrogen atmosphere. After uptake of gas parts by weight) are distributed on Whatman paper No. 1 of 1 mol equivalent, the hydrogenation is practically divided. The partition chromatography is with benzene - to a standstill. It is filtered through a layer of cyclohexane (1: 1) as the mobile phase and formamide as Super-Cel (kieselguhr) from the catalyst, rinsed with the stationary phase (development with blue tetrazolium) 60 pyridine and the filtrate is fully evaporated in vacuo. The zones with an Äp value of 0.25 to continuously one. The crystalline residue is separated in ether 0.30 and dissolved with methanol - water, for purification through a layer of activated charcoal (50:50), methanol - water (130:30), methanol and filtered and the filtrate after concentrating eluted on a chloroform. Petroleum ether is carefully added to the small volume under reduced pressure. The (2 -> - 4/3) -lactone of the partial chloroform is extracted six times from concentrated eluates with 100 volumes each of the solution and the chloroform solutions are extracted from l-ethoxy-vinyl-2a-methallyl-2 /? - carboxy-4b / 9-methylmit per 10 parts by volume of 10 ° / ₀ potassium bicarbonate 7-ethylenedioxy-l, 2, 3, 4, 4aa, 4b, 5, 6, 7, 8, 10,10a / S-do and water, then dried over sodium sulfate decahydrophenanthrene-1,4 / 3-diol from the double melt and evaporated under reduced pressure. point 108.5 to 110 ° and 136 to 137.5 °. A second The residue (0.0085 parts by weight) is a 0.45 70 modification of the same substance shows the mp 138 to 139 °.

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Zu einer in trockener Stickstoffatmosphäre bereiteten 2a-acetonyl-2/3-carboxy-4bß-rnethyl-7-äthylendioxy-To a prepared in a dry nitrogen atmosphere 2a-acetonyl-2/3-carboxy-4bß-methyl-7-ethylenedioxy-

Lösung von 4,45 Gewichtsteilen (2 -*- 4/J)-Lacton 1, 2, 3, 4, 4aa, 4b, 5, 6, 7, 8, 10, lOaß-dodecahydrophen-Solution of 4.45 parts by weight (2 - * - 4 / J) -lactone 1, 2, 3, 4, 4aa, 4b, 5, 6, 7, 8, 10, lOaß-dodecahydrophen-

desl-Äthoxyvinyl^a-methdlyl^ß-carboxy^b/S-methyl- anthren-4/3-ols. Es wird zweckmäßig ohne vorherigedesl-ethoxyvinyl ^ a-methdlyl ^ ß-carboxy ^ b / S-methyl-anthren-4/3-ols. It becomes expedient without prior

7-äthylendioxy-l, 2, 3, 4, 4aa, 4b, 5, 6, 7, 8, 10, 10a/?-do- Reinigung der im Beispiel 1 beschriebenen Cyclisierung7-ethylenedioxy-1, 2, 3, 4, 4aa, 4b, 5, 6, 7, 8, 10, 10a /? - do- purification of the cyclization described in Example 1

decahydrophenanthren-1,4/3-diols in 200 Volumteilen 5 unterworfen.decahydrophenanthrene-1,4 / 3-diols in 200 parts by volume 5 subjected.

wasserfreiem Pyridin werden bei 0 bis 3° innerhalb von c) 0,306 Gewichtsteile Äthylbromid in 10 Volumteilen 5 Minuten 55 Volumteile einer 2molaren Lösung von absolutem Äther (über Phosphorpentoxyd destilliert) reinstem Thionylchlorid in wasserfreiem Pyridin zu- werden unter Feuchtigkeitsausschluß langsam 0,068 Gegetropft. Das Gemisch rührt man bei 0 bis 3° noch weitere wichtsteilen aktivierten Magnesiumspänen gegeben. 15 Minuten, gießt es auf ein Gemisch von 1000 Volum- io Nach Beendigung der Reaktion wird 1 Gewichtsteil teilen lmolarer Ammoniumhydrogencarbonatlösung und Äthoxyacetylen in 20 Volumteilen Benzol innerhalb 1000 Gewichtsteilen Eis und spült mit 1250 Volumteilen 10 Minuten unter Schütteln zugetropft und anschließend Äther nach. Nach gründlichem Durchschütteln wäscht 1 Stunde weitergeschüttelt. Dann wird mit der Lösung man die Ätherlösung weiter mit eiskalter lmolarer von 0,5 Gewichtsteilen des im Beispiel 2 der Patent-Ammoniumhydrogencarbonatlösungund Eiswasser, trock- 15 anmeldung R 18961 IVb/12o beschriebenen (2 ->- 4/3)-net mit Natriumsulfat und dampft die vom Trocken- Lactons des 2α-Allyl-2/3-carboxy-4bjS-methyl-7-äthylenmittel abfiltrierte Ätherlösung im Vakuum ein. Durch dioxy-1, 2, 3, 4, 4aa, 4b, 5, 6, 7, 8,10, lOaß-dodecahydro-Umkristallisieren des Rückstandes aus Äther gewinnt phenanthren-l-on-4/?-ols vom F. 185 bis 189° in 20 Vornan das (2β -»- 4)-Lacton des 1,1-Formylmethylen- lumteilen Benzol versetzt und 4 Stunden bei etwa 20° 2a-methaHyl-2_jg-carboxy-4bß-methyl-7-äthylendioxy- 20 stehengelassen. Anschließend gießt man auf Eis und 1, 2, 3, 4, 4acc, 4b, 5, 6, 7, 8, 10, lOaß-dodecahydrophen- schüttelt mit Äther aus. Die Emulsionen werden mit anthren-4/S-ols vom F. 188 bis 190°. einer gesättigten Lösung vom Ammoniumchlorid zerb) Eine Lösung von 39,85 Gewichtsteilen des vor- stört. Die Ätherlösung wird mit Wasser gewaschen, über stehend unter c) beschriebenen (2 ->- 4/3)-Lactons des Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das er-1, l-Formylmethylen^a-methallyl^ß-carboxy^b/S- 25 haltene Rohprodukt (0,65 Gewichtsteile) wird an 16 Gemethyl-7-äthylendioxy-l, 2, 3, 4, 4aa, 4b, 5, 6, 7, 8, 10, wichtsteilen Aluminiumoxyd chromatographiert. Die mit lOajS-dodecahydrophenanthren^jS-ols in 1000 Volum- Benzol eluierten Fraktionen geben 0,14 Gewichtsteile teilen wasserfreiem Äthanol wird in Gegenwart von Ausgangsmaterial. Aus den mit Benzol-Äther-Gemischen 10 Gewichtsteilen 2,5%igem Palladium-Strontiumcarbo- bis zu 50 % Äthergehalt abgelösten Anteilen gewinnt man nat-Katalysator bei Raumtemperatur in Wasserstoff- 30 durch Kristallisation aus Äther—Petroläther 0,265 Geatmosphäre geschüttelt. Nach einer Gasaufnahme von wichtsteile (2 ->- 4/?)-Lacton des 1-Äthoxyäthinyl-0,95 Moläquivalenten Wasserstoff nutscht man vom 2a-allyl-2^-carboxy-4b^-methyl-7-äthylendioxy-l,2-Katalysator ab und dampft das Filtrat im Vakuum ein. 3, 4, 4aa, 4b, 5, 6, 7, 8, 10, lOaß-dodecahydrophenan-Das erhaltene Gemisch wird durch Verteilungschromato- thren-1, 4/?-diols in dicken Plättchen vom F. 149 bis 152°. graphie an Cellulose im System 80%iges wäßriges 35 Die weiteren mit Benzol-Äther-Gemischen und reinem Methanol-Heptan fraktioniert. Aus den schwach polaren, Äther eluierten Fraktionen (0,057 Gewichtsteile) liefern Silberdiamminlösung stark reduzierenden Anteilen erhält aus Äther die am Kohlenstoff 1 epimere Verbindung in man durch Umkristallisieren aus Äther und Äther— farblosen Prismen vom F. 180 bis 182°. Petroläther das reine (2 ->■ 4/?)-Lacton des 1/3-For- 0,099 Gewichtsteile der oben beschriebenen Äthoxymylmethyl^a-methaUyl^/J-carboxy^b/S-methyl^-äthy-4° äthinylverbindung vom F. 149 bis 152° werden in 2 Volendioxy-1,2, 3, 4, 4 a α, 4 b, 5, 6, 7, 8,10,10aß-dodeca- lumteilen absolutem Alkohol und 0,5 Volumteilen reinhydro-phenanthren-4/3-ols. stem Pyridin mit 0,060 Gewichtsteilen 2%igem Palladium-Zu 4,005 Gewichtsteilen (2 ->· 4/?)-Lacton des Calciumcarbonat-Katalysator in einer WasserstoffatmoljS-Formyhnethyl^a-methallyl^^-carboxy^b/S-methyl-Sphäre geschüttelt. Nach 5 Minuten setzt die Reaktion 7 - äthylendioxy - 1, 2, 3, 4, 4 a α, 4b, 5, 6, 7,8,10,10 a/? - 45 ein und ist nach 12 Minuten beendet. Es werden 8 Volumdodecahydrophenanthren-4/3-ols in 50 Volumteilen Ben- teile Wasserstoff aufgenommen. Man nitriert das Reakzol gibt man 2,670 Gewichtsteile Osmiumtetroxyd und tionsgemisch, verdünnt mit Äther und wäscht mit Wasser, rührt das Gemisch 3 Stunden in Stickstoffatmosphäre. Die über Natriumsulfat getrocknete und eingedampfte Man setzt hierauf 350 Volumteile Methanol und eine Lösung liefert 0,099 Gewichtsteile Rückstand, aus welchem Lösung von 6,30 Gewichtsteilen Natriumsulfit in 100 Vo- 5° durch Kristallisation aus Äther-Petroläther 0,075 Gelumteilen Wasser zu, schüttelt das Gemisch 20 Mi- wichtsteile des (2 -*- 4/J)-Lactons des l-(2'-Äthoxynuten in Stickstoffatmosphäre und filtriert durch eine vinyl)-2a-allyl-2|8-carboxy-4b_lö-mthyl-7-äthylendioxy-Schicht »Super CeLt von festen Reduktionsprodukten ab. 1,2, 3,4,4a<x, 4b, 5,6, 7,8,10, ΙΟα/3-dodecahydrophenan-Das Filtrat wird im Vakuum von den organischen thren-1, 4/?-diols in farblosen Prismen vom F. 120 bis 122° Solventien befreit und die wäßrige Suspension mit 55 isoliert werden.anhydrous pyridine are at 0 to 3 ° within c) 0.306 parts by weight of ethyl bromide in 10 parts by volume 5 minutes 55 parts by volume of a 2 molar solution of absolute ether (distilled over phosphorus pentoxide) pure thionyl chloride in anhydrous pyridine are slowly added dropwise 0.068 with the exclusion of moisture. The mixture is stirred at 0 to 3 ° and further parts by weight of activated magnesium turnings are added. 15 minutes, pour it onto a mixture of 1000 parts by volume. After the reaction is complete, 1 part by weight of 1 molar ammonium hydrogen carbonate solution and ethoxyacetylene in 20 parts by volume of benzene are added dropwise with shaking for 10 minutes with 1250 parts by volume, followed by ether. After shaking thoroughly, wash and shake for 1 hour. Then, with the solution, the ether solution is further treated with ice-cold 1 molar of 0.5 parts by weight of the (2 -> - 4/3) -net described in Example 2 of the patent ammonium hydrogen carbonate solution and ice water, dry 15 registration R 18961 IVb / 12o with sodium sulfate and the ether solution filtered off from the dry lactone of the 2α-allyl-2/3-carboxy-4bjS-methyl-7-ethylene agent is evaporated in vacuo. By dioxy-1, 2, 3, 4, 4aa, 4b, 5, 6, 7, 8, 10, lOaß-dodecahydro recrystallization of the residue from ether, phenanthren-1-one-4 /? - ols of F. 185 is obtained Up to 189 ° in 20 Vornan the (2β - »- 4) -lactone of 1,1-formylmethylene lum parts of benzene was added and 2a-methayl- _2j g-carboxy-4bß-methyl-7-ethylenedioxy for 4 hours at about 20 ° - 20 left. Then it is poured onto ice and 1, 2, 3, 4, 4acc, 4b, 5, 6, 7, 8, 10, lOaß-dodecahydrophen- shakes out with ether. The emulsions are made with anthrene-4 / S-ols from a temperature of 188 to 190 °. a saturated solution of ammonium chloride zerb) A solution of 39.85 parts by weight of the vorstört. The ether solution is washed with water, dried over the (2 -> - 4/3) lactones of sodium sulfate described under c) and evaporated. The er-1, l-formylmethylene ^ a-methallyl ^ ß-carboxy ^ b / S-25 containing crude product (0.65 parts by weight) is added to 16 Gemethyl-7-ethylenedioxy-1,2,3,4,4,4aa, 4b , 5, 6, 7, 8, 10, parts by weight of aluminum oxide. The fractions eluted with lOajS-dodecahydrophenanthren ^ jS-ols in 1000 volume benzene give 0.14 parts by weight of anhydrous ethanol in the presence of starting material. From the fractions detached with benzene-ether mixtures 10 parts by weight of 2.5% palladium-strontium carbon with up to 50% ether content, nat-catalyst is obtained at room temperature in hydrogen by crystallization from ether-petroleum ether 0.265 shaken atmosphere. After a gas uptake of parts by weight (2 -> - 4 /?) Lactone of 1-ethoxyethinyl-0.95 molar equivalents of hydrogen, 2a-allyl-2 ^ -carboxy-4b ^ -methyl-7-ethylenedioxy-1,2 is sucked off -Catalyst off and the filtrate evaporated in vacuo. 3, 4, 4aa, 4b, 5, 6, 7, 8, 10, 10ass-dodecahydrophenane-The mixture obtained is distributed by chromatography-1,4 /? - diols in thick platelets with a melting point of 149 to 152 °. graphy of cellulose in the system 80% aqueous 35 The others fractionated with benzene-ether mixtures and pure methanol-heptane. From the weakly polar, ether eluted fractions (0.057 parts by weight) silver diammine solution yields strongly reducing proportions. Ether gives the epimeric compound at carbon 1 in one by recrystallization from ether and ether - colorless prisms with a temperature of 180 to 182 °. Petroleum ether the pure (2 -> ■ 4 /?) - lactone of the 1/3-For- 0.099 parts by weight of the above-described ethoxymylmethyl ^ a-methaUyl ^ / I-carboxy ^ b / S-methyl ^ -äthy-4 ° äthinylverbindungen from F. 149 to 152 ° are in 2 volendioxy-1,2, 3, 4, 4 a α, 4 b, 5, 6, 7, 8,10,10ass-dodecalum parts of absolute alcohol and 0.5 parts by volume of pure hydro- phenanthren-4/3-ols. stem pyridine with 0.060 parts by weight of 2% palladium to 4.005 parts by weight (2 -> · 4 /?) - Lactone of the calcium carbonate catalyst in a hydrogen atom moljS-Formyhnethyl ^ a-methallyl ^^ - carboxy ^ b / S-methyl sphere shaken . After 5 minutes the reaction starts 7 - ethylenedioxy - 1, 2, 3, 4, 4 a α, 4b, 5, 6, 7,8,10,10 a /? - 45 and ends after 12 minutes. 8 volumes of dodecahydrophenanthren-4/3-ol are absorbed in 50 parts by volume of ben- efits of hydrogen. The reaczole is nitrated, 2.670 parts by weight of osmium tetroxide and ionic mixture are added, diluted with ether and washed with water, and the mixture is stirred for 3 hours in a nitrogen atmosphere. The dried over sodium sulphate and evaporated one then adds 350 parts by volume of methanol and a solution gives 0.099 parts by weight of residue, from which solution of 6.30 parts by weight of sodium sulphite in 100 vol Parts by weight of the (2 - * - 4 / J) -lactone of the l- (2'-ethoxynutene in a nitrogen atmosphere and filtered through a vinyl) -2a-allyl-2 | 8-carboxy-4b _l ö-methyl-7- Ethylenedioxy layer »Super CeLt removes solid reduction products. 1,2, 3,4,4a <x, 4b, 5,6, 7,8,10, ΙΟα / 3-dodecahydrophenan-The filtrate is in vacuo from the organic thren-1, 4 /? - diols in colorless prisms freed from the melting point 120 to 122 ° solvent and the aqueous suspension isolated with 55 °.

Methylenchlorid ausgezogen. Der mit eiskalter 1 n-Na- 0,094 Gewichtsteile dieser Verbindung werden in 6 Votriumcarbonatlösung und Wasser gewaschene und mit lumteilen Dioxan gelöst, mit 1 Volumteil Wasser und Natriumsulfat getrocknete Extrakt hinterläßt beim Ein- 0,8 Volumteilen O,2n-Schwefelsäure versetzt und 16 Stundampfen einen praktisch vollständig kristallinen Rück- den bei etwa 20° stehengelassen. Dann wird mit Äther verstand. Das so gewonnene rohe Hydroxylierungsprodukt ⁶° dünnt, mit Wasser, Kaliumbikarbonatlösung und Wasser löst man in 89,0 Volumteilen Methanol und 1,0 Volum- gewaschen. Die Ätherlösung wird getrocknet und einteilen Pyridin und gibt eine Lösung von 3,400 Gewichts- gedampft. Der Rückstand (0,092 Gewichtsteile) liefert teilen para-Perjodsäure (HJO₄ + 2 H₂O) in 10,0 Vo- aus Äther—Petroläther kristallisiert 0,073 Gewichtsteile lumteilen Wasser zu. Nachdem 1 Stunde bei Raum- Ausgangsmaterial, welches nochmals 3 Tage mit vertemperatur in Stiekstoffatmosphäre gerührt worden ist, ⁶5 dünnter Schwefelsäure in wäßrigem Dioxan bei 20° wird mit Wasser verdünnt und mit einem Gemisch von stehengelassen wird. Die Aufarbeitung liefert 0,069 GeÄther und Methylenchlorid (3: 1) ausgeschüttelt. Der wichtsteile Rohprodukt, aus welchem wiederum 0,021 mit Wasser gewaschene und mit Natriumsulfat getrock- Gewichtsteile Ausgangssubstanz zurückgewonnen werden, nete Extrakt hinterläßt beim Eindampfen im Vakuum Die Mutterlaugen von beiden Ansätzen werden an das rohe (2 ->- 4/?)-Lacton des 1/S-Formylmethyl- 7° 3 Gewichtsteilen alkalifreiem Aluminiumoxyd chromato-Extracted methylene chloride. The extract, dried with 1 part by volume of water and sodium sulfate, is washed with ice-cold 1N Na 0.094 parts by weight of this compound in 6 votrium carbonate solution and water and then dissolved with 1 part by volume of water and sodium sulfate, leaving 0.8 parts by volume of O, 2N sulfuric acid and steaming for 16 hours a practically completely crystalline back left to stand at about 20 °. Then one understands with ether. The crude hydroxylation ^{product obtained in this way is thinned 6} °, washed with water, potassium bicarbonate solution and water in 89.0 parts by volume of methanol and 1.0 parts by volume. The ether solution is dried and divided pyridine and gives a solution of 3,400 weight- evaporated. The residue (0.092 parts by weight) gives partial para-periodic acid (HJO ₄ + 2 H ₂ O) in 10.0% of ether-petroleum ether crystallizes in 0.073 parts by weight of water. After 1 hour at room starting material, which has been stirred again for 3 days at low temperature in a nitrogen atmosphere, ⁶ 5 dilute sulfuric acid in aqueous dioxane at 20 ° is diluted with water and left to stand with a mixture of. Work-up yields 0.069 ether and methylene chloride (3: 1) extracted by shaking. The raw product by weight, from which in turn 0.021 parts by weight of starting substance, washed with water and recovered with sodium sulphate, is left behind on evaporation in vacuo / S-formylmethyl- 7 ° 3 parts by weight of alkali-free aluminum oxide chromato-

13 1413 14

graphiert. Aus den mit Benzol-Petroläther-Gemischen d) 0,899 Gewichtsteile des unter c) beschriebenen eluierten Fraktionen gewinnt man nochmals 0,03 Ge- (2 ->- 4/?)-Lactons des /J^8a-l-Äthoxy-äthinyl-2a-alwichtsteüe Ausgangsmaterial und aus den mit Benzol lyl^/J-carboxy^bß-methyl^-äthylendioxy-l, 2, 3, 4,- und Äther-Benzol-Gemischen bis zu 50% Äthergehalt 4aa, 4b, 5, 6, 7, 8, 10, lOa/S-dodecahydrophenanthren-l, eluierten Fraktionen durch Kristallisation aus Aceton— 5 4/?-diols vom Schmp. 146 bis 148° werden in 2,7 Volum-Petroläther 0,014 Gewichtsteile des (2 ->- 4/3)-Lactons teilen Pyridin gelöst; die Lösung wird sodann mit 85 Vodes 1, l-Formyl-methylen^a-allyl^/J-carboxy^bß-me- lumteilen absolutem Äther verdünnt und bei 20° mit thyl - 7 - äthylendioxy -1, 2, 3, 4, 4aa, 4b, 5, 6, 7, 8, 10 - einer Lösung von 0,585 Gewichtsteilen Osmiumtetroxyd 10a/3-dodecahydrophenanthren-4/?-ols in flachen Nadeln in 18 Volumteilen absolutem Äther vermischt. Nachdem vom F. 162 bis 164°. Das IR-Spektrum dieser Verbindung io man die Lösung 130 Minuten bei 20° stehengelassen hat, in KBr gepreßt, zeigt die Banden des y-Lactons (5,66 μ), verdünnt man sie mit 90 Volumteilen Äther; hierauf des a, ^-ungesättigten Aldehyds (6,0 μ) und der Ketal- werden innerhalb 10 Minuten 270 Volumteile Methanol gruppe (9,1 μ). und dann 270 Volumteile einer O,25n-Ammoniumsiilfit-Aus den mit Chloroform eluierten Anteilen kann eine lösung in Wasser langsam zufließen gelassen. Nachdem kleine Menge einer aus Petroläther in farblosen Nadeln 15 das Gemisch 60 Minuten bei 20° gestanden ist, wird es vom F. 188 bis 192° kristallisierenden Verbindung isoliert auf einer auf einen Filter aufgebrachten Schicht von werden. Kieselgur abgesogen und das klare Filtrat sodann im Eine Lösung von 0,40 Gewichtsteilen der oben be- Vakuum bei 30° Badtemperatur auf 250 Volumteile einschriebenen Formylmethylenverbindung vom F. 162 bis geengt. Die wäßrige Lösung wird mit einem Gemisch von 164° in 10 Volumteilen Feinsprit wird in Gegenwart von 20 Chloroform und Äther extrahiert; die Chloroform-Äther-1 Gewichtsteil 10°/₀igem Palladium -Calciumcarbonat- Lösungen werden zweimal mit wenig Wasser gewaschen, Katalysator unter Wasserstoff geschüttelt. Nach einer über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum ein-Aufnahme von 1,1 Moläquivalenten wird die Hydrierung gedampft. Der Rückstand (0,935 Gewichtsteile) wird an unterbrochen. Die vom Katalysator durch Filtration 28 Gewichtsteilen Silicagel chromatographiert. 0,061 Gegetrennte Lösung wird im Vakuum zur Trockne einge- 25 wichtsteile Ausgangsmaterial werden aus den mit dampft und das Rohprodukt an Aluminiumoxyd chro- Benzol—Äther (80:20) eluierten Fraktionen erhalten, matographiert. Aus den alkalische Silberdiamminlösung Aus den mit Äther—Aceton (80 : 20) und Äther—Aceton stark reduzierenden Fraktionen wird durch Kristalli- (50 : 50) eluierten Fraktionen erhält man 0,168 Gewichtssation aus Äther—Petroläther das (2 ->■ 4/?)-Lacton teile Kristalle vom Schmp. 149 bis 152°, welche das des l/S-Formylmethyl^a-allyl^/S-carboxy^bß-methyl- 30 (2 ->■ 4/5)-Lacton des /J^8a-l-Äthoxy-äthinyl-2ct-(2', 7-äthylendioxy-l, 2, 3, 4, 4aa, 4b, 5, 6, 7, 8, 10, 10a.ß- 3'-dioxy-propyl)-2/^carboxy-4b/^methyl-7-äthylen-didodecahydrophenanthren-4/3-ols gewonnen. oxy-1, 2, 3, 4, 4aa, 4b, 5, 6, 7, 8, 10, lOa/5-dodecahydro-graphed. From the fractions eluted with benzene-petroleum ether mixtures d) 0.899 parts by weight of the fractions described under c), another 0.03 Ge (2 -> - 4 /?) Lactone des / ^{I 8a-} l-ethoxy-ethinyl-2a is obtained - Most important starting material and from the benzene lyl ^ / I-carboxy ^ bß-methyl ^ -äthylendioxy-1,2,3,4, - and ether-benzene mixtures up to 50% ether content 4aa, 4b, 5, 6, 7, 8, 10, 10a / S-dodecahydrophenanthrene-1, fractions eluted by crystallization from acetone - 5 4 /? - diols with a melting point of 146 to 148 ° are put in 2.7 volume petroleum ether 0.014 parts by weight of the (2 -> - 4/3) lactones share pyridine dissolved; the solution is then diluted with 85 volts of 1,1-formyl-methylene ^ a-allyl ^ / J-carboxy ^ bß-methylene parts of absolute ether and at 20 ° with ethyl - 7 - ethylenedioxy -1, 2, 3, 4 , 4aa, 4b, 5, 6, 7, 8, 10 - a solution of 0.585 parts by weight of osmium tetroxide 10a / 3-dodecahydrophenanthren-4 /? - ols mixed in flat needles in 18 parts by volume of absolute ether. After from the F. 162 to 164 °. The IR spectrum of this compound if the solution has been left to stand for 130 minutes at 20 °, pressed in KBr, shows the bands of γ-lactone (5.66 μ), if it is diluted with 90 parts by volume of ether; then the a, ^ -unsaturated aldehyde (6.0 μ) and the ketal are within 10 minutes 270 parts by volume of methanol group (9.1 μ). and then 270 parts by volume of an O.25N ammonium silicate. A solution in water can slowly flow in from the constituents eluted with chloroform. After a small amount of a compound which crystallizes from petroleum ether in colorless needles 15 has stood for 60 minutes at 20 °, it will be isolated on a layer of on a filter from a temperature of 188 to 192 °. Kieselguhr is suctioned off and the clear filtrate is then concentrated in a solution of 0.40 parts by weight of the formylmethylene compound with a melting point of 162 to 250 parts by volume of the formylmethylene compound recorded above under vacuum at 30 ° bath temperature. The aqueous solution is extracted with a mixture of 164 ° in 10 parts by volume of fine spirits in the presence of 20 chloroform and ether; the chloroform-ether 1 part by weight of 10 ° / ₀ palladium -Calciumcarbonat- solutions are washed twice with a little water, catalyst shaken under hydrogen. After drying over sodium sulfate and absorbing 1.1 molar equivalents in vacuo, the hydrogenation is evaporated. The residue (0.935 parts by weight) is interrupted. The chromatographed from the catalyst by filtration 28 parts by weight of silica gel. 0.061 The separated solution is reduced to dryness in vacuo. 25 parts by weight of the starting material are obtained from the fractions eluted with vaporization and the crude product on aluminum oxide, chromobenzene ether (80:20), and matographed. From the alkaline silver diammine solution. From the fractions which are strongly reducing with ether-acetone (80:20) and ether-acetone, crystalline (50:50) eluted fractions give 0.168 weight ions from ether-petroleum ether that (2 -> ■ 4 /? ) -Lactone divides crystals from m.p. 149 to 152 °, which are the des l / S-formylmethyl ^ a-allyl ^ / S-carboxy ^ bß-methyl-30 (2 -> ■ 4/5) -lactone des / J ^8a -l-ethoxy-äthinyl-2ct- (2 ', 7-ethylenedioxy-l, 2, 3, 4, 4aa, 4b, 5, 6, 7, 8, 10, 10 a.ß- 3'-dioxy- propyl) -2 / ^ carboxy-4b / ^ methyl-7-ethylene-didodecahydrophenanthren-4/3-ols. oxy-1, 2, 3, 4, 4aa, 4b, 5, 6, 7, 8, 10, 10a / 5-dodecahydro-

0,502 Gewichtsteile dieser Verbindung werden in 20 Vo- phenanthren-1, 4/?-diol darstellen.0.502 parts by weight of this compound will be in 20 phenanthrene-1,4 /? - diol.

lumteilen essigsäurefreiem Essigester gelöst und unter 0,072 Gewichtsteile dieses Glykols vom Schmp. 149 bis starkem Rühren bei — 60° mit einem etwa 3 % Ozon ent- 35 152° werden in 6 Volumteilen einer Mischung von 1 Vohaltenden Sauerstoffstrom behandelt. Nachdem etwa lumteil Pyridin und 9 Volumteilen Alkohol unter Zusatz 1,5 Mol Ozon verbraucht sind, wird die Ozonzufuhr unter- von 0,035 Gewichtsteilen eines 2°/₀igen Palladium-Calbrochen und Stickstoff eingeleitet. Man läßt langsam auf ciumcarbonat-Katalysators bei 25° und bei Atmosphären-— 10° erwärmen, setzt 5 Volumteile Eisessig zu und druck hydriert. Nach Aufnahme von 3,5 Volumteilen anschließend portionsweise 5,0 Gewichtsteile Zinkstaub 40 (92% der theoretisch berechneten Menge) Wasserstoff und rührt weitere 15 Minuten bei — 10 bis 0°. Dann innerhalb 12 Minuten kommt die Reaktion zum Stillsaugt man das Gemisch vom unverbrauchten Zink ab stand. Die Hydrierlösung wird durch eine auf einen Filter und gießt das Filtrat auf 100 Volumteile eiskalte Bikar- aufgebrachte Kieselgurschicht im Vakuum filtriert und bonatlösung. Man schüttelt gut durch und wäscht die die klare Lösung im Vakuum eingedampft. Der Rück-Essigesterlösung anschließend noch mit Bikarbonat- 45 stand wird aus einer Mischung von Aceton, Äther und lösung und Wasser, trocknet und dampft sorgfältig bei Pentan umkristallisiert, wobei 0,067 Gewichtsteile 25° Badtemperatur im Vakuum ein. Man erhält einen (2 ->· 4/?)-Lacton des z!^8a-l-Äthoxy-äthenyl-2aamorphen Rückstand, welcher durch Chromatographie (2', 3'-dioxypropyl)-2/3-carboxy-4b/3-methyl-7-äthylenan neutralem Aluminiumoxyd gereinigt wird. Aus den dioxy-1,2, 3, 4, 4aa, 4b, 5, 6, 7,8,10, lOa^-dodecahydroalkalische Silberdiamminlösung stark reduzierenden, 50 phenanthren-1, 4/3-diol vom Schmp. 174 bis 176° erhalten kristallisierten Fraktionen gewinnt man das (2 -»- Aß)- werden.By volume of acetic acid-free ethyl acetate dissolved and under 0.072 parts by weight of this glycol from melting point 149 to vigorous stirring at -60 ° with about 3% ozone are treated in 6 parts by volume of a mixture of 1 volume of oxygen. After about lumteil pyridine and 9 parts by volume of alcohol consumed by adding 1.5 moles of ozone, the ozone supply is lower by 0.035 parts by weight of 2 ° / ₀ by weight palladium-Calbrochen and nitrogen introduced. The mixture is allowed to warm slowly on a cium carbonate catalyst at 25 ° and at atmospheric -10 °, 5 parts by volume of glacial acetic acid are added and the mixture is hydrogenated under pressure. After absorption of 3.5 parts by volume, then 5.0 parts by weight of zinc dust 40 (92% of the theoretically calculated amount) of hydrogen in portions and the mixture is stirred for a further 15 minutes at -10 to 0 °. Then within 12 minutes the reaction comes to a standstill and the mixture is sucked off from the unused zinc. The hydrogenation solution is filtered through a layer of kieselguhr applied to a filter and the filtrate is poured onto 100 parts by volume of ice-cold bicar and bonate solution. Shake well and wash the clear solution in a vacuum. The back ethyl acetate solution then still with bicarbonate was 45 from a mixture of acetone, ether and solution and water, dried and evaporated carefully recrystallized from pentane, with 0.067 parts by weight 25 ° bath temperature in a vacuum. One receives a (2 -> · 4 /?) - lactone of the z! ^8a- l-ethoxy-ethenyl-2aamorphic residue, which is purified by chromatography (2 ', 3'-dioxypropyl) -2 / 3-carboxy-4b / 3-methyl-7-ethylene on neutral aluminum oxide. From the dioxy-1,2, 3, 4, 4aa, 4b, 5, 6, 7,8,10, 10a ^ -dodecahydroalkalische Silberdiamminelösung strongly reducing, 50 phenanthrene-1,4 / 3-diol with melting point 174 to 176 ° obtained crystallized fractions one wins the (2 - »- Aß) - be.

Lacton des Iß, 2a-Di-(formylmethyl)-2/S-carboxy-4b/?- 0,062 Gewichtsteile dieses Äthoxy-äthenyl-derivates methyl-7-äthylendioxy-l, 2, 3, 4, 4aa, 4b, 5, 6, 7, 8,10- werden im Vakuum von 0,01mm 45 Minuten bei 60° 10a/3-dodecahydrophenanthren-4/3-ols. getrocknet, dann mit 0,026 Volumteilen Pyridin und Wird in der oben beschriebenen Formylmethylverbin- 55 2,5 Volumteilen einer Lösung von 0,063 Volumteilen dung die freie Aldehydgruppe durch Acetalisierung, ins- Essigsäureanhydrid in 10 Volumteilen absolutem Benzol besondere durch Umsetzung mit Äthylenglykol, ge- gemischt und 18 Stunden bei 20° stehengelassen. Das schützt, so gelangt man nach Anlagerung von unter- Acetylierungsprodukt wird mit 2n-Salzsäure, 2n-Sodabromiger Säure (durch Reaktion mit Bromacetamid in lösung und Wasser neutral gewaschen und an 2 Gewichtswäßrigem tertiärem Butanol in Gegenwart von Essigsäure 60 teilen Aluminiumoxyd chromatographiert. Aus den mit und Natriumacetat) und anschließender Oxydation mit Chloroform·—■ Methanol (95 : 5) eluierten Fraktionen Chromsäure zu einem Bromketon, in welchem das Brom- werden 0,016 Gewichtsteile Kristalle vom Schmp. 148 bis atom durch Behandlung mit Kaliumacetat in wasser- 150,5° erhalten, welche das (2 -*- 4j8)-Lacton des freiem Aceton durch eine Acetoxygruppe ersetzen läßt. zd^8a-l-Äthoxy-äthenyl-2a-(2'-oxy-3'-acetoxypropyl)-Das erhaltene (2 ->- 4/3)-Lacton des 1/J-Formylme- 65 2^-carboxy-4b^-methyl-7-äthylendioxy-l, 2, 3, 4,4aathyl-2a-(co-acetoxy-acetonyl)-2^-carboxy-4b^-methyl-4b, 5, 6, 7, 8, 10, lOa/J-dodecahydrophenanthren-1, 4/3-7-äthylendioxy-l, 2, 3, 4, 4aa, 4b, 5, 6, 7,8,10,10a/?-do- diol darstellen.Lactone des Iß, 2a-di- (formylmethyl) -2 / S-carboxy-4b /? - 0.062 parts by weight of this ethoxy-ethhenyl derivative methyl-7-ethylenedioxy-l, 2, 3, 4, 4aa, 4b, 5, 6, 7, 8,10- are in a vacuum of 0.01mm 45 minutes at 60 ° 10a / 3-dodecahydrophenanthren-4/3-ols. dried, then with 0.026 parts by volume of pyridine and the free aldehyde group by acetalization, especially acetic anhydride in 10 parts by volume of absolute benzene, especially by reaction with ethylene glycol, is mixed and mixed in the formylmethyl compound described above Left to stand at 20 ° for 18 hours. Acetylation product is washed neutral with 2N hydrochloric acid, 2N soda bromine acid (by reaction with bromoacetamide in solution and water and 60 parts aluminum oxide is chromatographed on 2 weight aqueous tertiary butanol in the presence of acetic acid with and sodium acetate) and subsequent oxidation with chloroform · - ■ methanol (95: 5) eluted fractions chromic acid to a bromine ketone, in which the bromine are 0.016 parts by weight crystals from melting point 148 to atom by treatment with potassium acetate in water 150.5 ° obtained, which can replace the (2 - * - 4j8) -lactone of the free acetone by an acetoxy group. zd ^8a -l-ethoxy-ethhenyl-2a- (2'-oxy-3'-acetoxypropyl) -The obtained (2 -> - 4/3) -lactone des 1 / J-formylme-65 2 ^ -carboxy-4b ^ -methyl-7-ethylenedioxy-l, 2, 3, 4,4aathyl-2a- (co-acetoxy-acetonyl) -2 ^ -carboxy-4b ^ -methyl-4b, 5, 6, 7, 8, 10, 10a / J-dodecahydrophenanthrene-1, 4 / 3-7-ethylenedioxy-1, 2, 3, 4, 4aa, 4b, 5, 6, 7,8,10,10a /? -dodiol.

decahydrophenanthren-4/3-ols läßt sich analog den 0,027 Gewichtsteile des oben beschriebenen Acetatesdecahydrophenanthren-4/3-ol can be prepared analogously to the 0.027 parts by weight of the acetate described above

Angaben des Beispiels 1 zur Cyclisierung ver- werden in 1 Volumteil Pyridin gelöst und mit einerInformation from Example 1 on the cyclization ver are dissolved in 1 part by volume of pyridine and with a

wenden. 7° Lösung von 0,06 Gewichtsteilen CrO₃ in 0,6 Volumteilenturn around. 7 ° solution of 0.06 _{parts by weight of CrO 3} in 0.6 parts by volume

Pyridin vermischt. Nach 16stündigem Stehen wird das Gemisch aufgearbeitet. Das neutrale Rohprodukt wird an 1,5 Gewichtsteilen Silicagel chromatographiert. Aus dem mit Äther und Äther—Chloroform (90: 10) eluierten Fraktionen erhält man 0,008 Gewichtsteile hexagonaler Platten vom Schmp. 150 bis 152°, welche das (2 -»- 4/3)-Lacton des /l^8a-l-Äthoxy-äthenyl-2a-(2'-oxo-3'-acetoxy-propyl)-2/?-carboxy-4b/3-methyl-7-äthylendioxy-1,2, 3, 4, 4aa, 4b, 5, 6, 7,8,10, lOa/3-dodecahydrophenanthren-1, 4/3-diols darstellen.Pyridine mixed. After standing for 16 hours, the mixture is worked up. The neutral crude product is chromatographed on 1.5 parts by weight of silica gel. From the fractions eluted with ether and ether-chloroform (90:10), 0.008 parts by weight of hexagonal plates with a melting point of 150 to 152 ° are obtained, which contain the (2 - »- 4/3) -lactone des / l ^8a- l-ethoxy -äthenyl-2a- (2'-oxo-3'-acetoxy-propyl) -2 /? -carboxy-4b / 3-methyl-7-ethylenedioxy-1,2, 3, 4, 4aa, 4b, 5, 6 , 7,8,10, 10a / 3-dodecahydrophenanthrene-1,4 / 3-diols represent.

Aus den mit Äther-Chloroform-Mischungen (90:10, 75:25 und 25 : 75) eluierten Fraktionen werden 0,006 Gewichtsteile Ausgangsmaterial isoliert.From the ether-chloroform mixtures (90:10, 75:25 and 25:75) eluted fractions become 0.006 Parts by weight of starting material isolated.

0,15 Gewichtsteile des obigen Ketons vom Schmp. 150 bis 152° werden mit 5 Volumteilen einer Lösung von 0,14 Volumteilen Phosphortribromid, 0,476 Volumteilen Pyridin und 19,4 Volumteilen Methylenchlorid vermischt und das Gemisch 4 Stunden in einer Stickstoffatmosphäre bei 25° gerührt; hierauf werden Eis und eine Suspension von 2 Gewichtsteilen Natriumbikarbonat in 10 Volumteilen Wasser zugegeben. Die Lösung wird mit 0,6 n-Phosphorsäure, 10%iger Kaliumbicarbonatlösung und Wasser neutral gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Es werden 0,12 Gewichtsteile eines farblosen Schaumes erhalten, welcher aus Aceton—Äther umkristallisiert, 0,043 Gewichtsteile Plättchen vom Schmp. 216 bis 222° ergibt, %_max 245 ταμ, log ε = 4,09; 333 ταμ, logs = 1,76 in Dioxan. Das erhaltene Produkt ist das (2 -+- 4/3)-Lacton des A^8a-1,1-Formyl-methylen-2a-(2'-oxo-3'-acetoxy-propyl)-2^-carboxy-4b^-me- thyl - 7 - äthylendioxy - 1, 2, 3, 4, 4aa, 4b, 5, 6, 7,8,10 lOaß-dodecahydrophenanthren^iö-ols. 0.15 part by weight of the above ketone with a melting point of 150 to 152 ° is mixed with 5 parts by volume of a solution of 0.14 parts by volume of phosphorus tribromide, 0.476 parts by volume of pyridine and 19.4 parts by volume of methylene chloride and the mixture is stirred for 4 hours in a nitrogen atmosphere at 25 °; ice and a suspension of 2 parts by weight of sodium bicarbonate in 10 parts by volume of water are then added. The solution is washed neutral with 0.6 N phosphoric acid, 10% potassium bicarbonate solution and water, dried and evaporated in vacuo. 0.12 part by weight of a colorless foam is obtained which recrystallizes from acetone-ether, gives 0.043 part by weight of platelets with a melting point of 216 to 222 °, % _max 245 ταμ, log ε = 4.09; 333 ταμ, logs = 1.76 in dioxane. The product obtained is the (2 - + - 4/3) lactone of A ^8a -1, 1-formyl-methylene-2a- (2'-oxo-3'-acetoxy-propyl) -2 ^ -carboxy-4b ^ - methyl - 7 - ethylenedioxy - 1, 2, 3, 4, 4aa, 4b, 5, 6, 7,8,10 lOaß-dodecahydrophenanthren ^ iö-ols.

0,2 Gewichtsteile des letztgenannten Lactons werden in 8,5 Volumteilen α-Pyrrolidon und 8,5 Volumteilen Tetrahydrofuran gelöst und unter Zusatz von 0,1 Gewichtsteilen eines 10°/₀igen Palladium-Kohle-Katalysators bei 25° unter Atmosphärendruck hydriert. Die Hydrierung kommt nach 65 Minuten zum Stillstand, nachdem 9,5 Volumteile Wasserstoff aufgenommen wurden. Die Hydrierlösung wird auf einer mit Kieselgur belegten Nutsche abgesogen und das klare Filtrat mit etwa 100 Volumteilen einer Chloroform-Äther-Mischung (1: 3) verdünnt; diese Lösung extrahiert man hierauf sechsmal mit je 8 Volumteilen Wasser. Die über Natriumsulfat getrockneten Lösungen werden im Vakuum eingedampft, wobei 0,222 Gewichtsprozent des rohen (2 ->- 4/3)-Lactons des Zl^8a-l-Formylmethyl-2a-(2'-oxo-3'-acetoxypropyl)-2/3-carboxy-4b/3-methyl-7-äthylendioxy-l, 2, 3, 4, 4aa, 4b, 5, 6, 7, 8, 10, lOa/3-dodecahydrophenanthren-4/?-ols erhalten werden.0.2 parts by weight of the latter lactone are dissolved in 8.5 parts by volume of α-pyrrolidone and 8.5 parts by volume of tetrahydrofuran and hydrogenated with the addition of 0.1 parts by weight of a 10 ° / ₀ by weight palladium-carbon catalyst at 25 ° under atmospheric pressure. The hydrogenation comes to a standstill after 65 minutes, after 9.5 parts by volume of hydrogen have been absorbed. The hydrogenation solution is sucked off on a suction filter lined with kieselguhr and the clear filtrate is diluted with about 100 parts by volume of a chloroform-ether mixture (1: 3); this solution is then extracted six times with 8 parts by volume of water each time. The solutions, dried over sodium sulfate, are evaporated in vacuo, 0.222 percent by weight of the crude (2 -> - 4/3) lactone of Zl ^8a -l-formylmethyl-2a- (2'-oxo-3'-acetoxypropyl) -2 / 3-carboxy-4b / 3-methyl-7-ethylenedioxy-1,2, 3, 4, 4aa, 4b, 5, 6, 7, 8, 10, 10a / 3-dodecahydrophenanthren-4 /? - ols can be obtained.

Claims

PATENT CLAIMS:

1. Process for the preparation of saturated or unsaturated oxygenated steroids of the general formula

wherein R ₁ and R _{2 are} free or functionally modified oxy or oxo groups, R _{3 is} a free or functionally modified oxygenated methyl group and R _{4 is} hydrogen or a free or functionally modified hydroxyl group, a methyl or a free or functionally modified oxymethyl group, characterized that one saturated or unsaturated compounds of the formula

-CH ₂ -CO-R ₄
COH

GH,

in which R ₁ , R ₂ , R ₃ , R _{4 have} the meaning given above, intramolecularly with reaction of the aldehyde group, which is connected to the 1-position methyl group, condensed with the methylene group on carbon atom 2 and, if desired, in the resulting steroids a Double bond in 16, 17 position is saturated with hydrogen and / or functionally modified oxy, oxo or carboxyl groups are set free.

2. The method according to claim 1, characterized in that starting materials of the formula given in claim 1 are used in which R _{1 is} a ketalized oxo group and the 8 a (9) division have a double bond, in particular the (2 -> ■ 4/3) -lactone des l / S-formylmethyl ^ a-acetonyl- 2ß- carboxy-4b / 3-methyl-7-ethylenedioxy-1,2, 3, 4, 4aa- 4b, 5, 6, 7, 8 , 10, lOa / S-dodecahydrophenanthren-4/3-ol or the (2- y 4/3) -lactone of l /? - 2a-di- (formylmethyl) -2j8-carboxy-4bj8-methyl-7-ethylenedioxy -1, 2, 3, 4, 4act, 4b, 5, 6, 7, 8, 10, iOa / S-dodecahydrophenanthren-4/3-ol or the (2 - * - 4/3) -lactone des / J ^8a -l / 3-formylmethyl-2a- (2'-oxo-3'-acetoxy-propvl) -2ß- carboxy-4 bß- methyl- 7- ethylenedioxy-1, 2, 3, "4, 4aa, 4b, 5, 6, 7, 8, 10, iOa / 3-dodecahydiophenanthren-4/3-ol used as starting materials.

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