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Verfahren zur Herstellung von a.-Aryl-ß-alkoxyacrylnitrilen Die vorliegende
Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung neuer a-Aryl-ß-allcoxyacrylnitrile.
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Diese Verbindungen sind wichtige Zwischenprodukte für die Herstellung
von Chemotherapeutica, insbesondere solchen der 5-Aryl-4-aminopyrimidinreihe. Ihre
Bedeutung ergibt sich aus dem Umstand, daß a-Arylß-oxyacrylnitrüe mit Guanidin oder
Amidinen schlecht kondensieren oder, falls sie in der ß-Stellung durch Alkyl- oder
Arylgruppen substituiert sind, gegebenenfalls überhaupt nicht kondensieren, wohingegen
die entsprechenden ß-Alkoxyderivate so reagieren, daß sie die gewünschten Pyrimidine
in guter Ausbeute ergeben.
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Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen können durch die folgende
allgemeine Formel veranschaulicht werden
in welcher Ar eine Phenyl- oder Halogenphenylgruppe, R einen niedermolekularen Alkylrest,
R, Wasserstoff oder einen niedermolekularen Alkylrest bedeutet.
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Diese Verbindungen können durch Behandlung des a-Aryl ß-oxyacrylnitrils
(II), welches auch als ein a-Aryl-a-Acylacetonitril (I) bezeichnet werden kann,
da die beiden Formen tautomer sind, mit einem Alkylierungsmittel in das ß-Alkoxyderivat
(III) übergeführt werden.
Gewöhnliche Alkylierungsmittel, wie Äthyljodid und Dimethylsulfat ergeben nur geringe
Ausbeuten,
indessen erhält man höhere Ausbeuten durch die Verwendung
von i. einem Diazoalkan oder 2. durch das beschriebene Verfahren, bei welchem das
Alkylierungsmittel ein Orthoester ist. In Anbetracht der Zufälle und Schwierigkeiten,
welche die Verwendung von Diazoalkanen mit sich bringt, insbesondere bei der fabrikmäßigen
Herstellung, ist die Verwendung eines Orthoesters das bevorzugte Verfahren.
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Das Verfahren besteht darin, daß man das ß-Oxynitril (II), welches
alkyliert werden soll, mit einem geeigneten Orthoester zusammen erhitzt und den
Ester und Alkohol, welche Nebenprodukte der Reaktion sind, sowie irgendwelchen überschüssigen
und nicht umgesetzten Orthoester durch Destillation entfernt. Das zurückbleibende
Alkoxynitril (III) kann für gewisse Zwecke im rohen Zustand verwendet werden und
kann plötzlich kristallisieren; es kann auch durch Destillation, vorzugsweise im
Vakuum, abgetrennt werden.
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Die Reaktion des ß-Oxynitrils mit einem Orthoester kann durch die
folgende Formel veranschaulicht werden
Da der Alkylrest (R, III) an der weiteren Reaktion des Alkoxynitrils nicht teilnimmt,
sind alle niedermolekularen Alkylreste im wesentlichen gleichwertig, des weiteren
sind die Orthoester verschiedener Säuren von gleicher Reaktionsfähigkeit. Man verfügt
daher über eine große Auswahl an Orthoestern, und die Bevorzugung eines bestimmten
Orthoesters richtet sich allein nach dessen Verfügbarkeit und seinen Kosten.
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Es ist indessen festgestellt worden, daß es sich empfiehlt, einen
solchen Orthoester zu wählen, bei welchem die Reste R' und R1 in den Formeln (IV)
und (II) die gleichen sind, da die Reaktion die Tendenz zeigt, auch kleinere Mengen
der Verbindung (III) zu ergeben, in welcher der Rest R' in der Stellung des Restes
R1 erscheint. Trifft man die obenerwähnte Auswahl, dann erhält man eine höhere Ausbeute
an dem gewünschten Akrylnitril.
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Die folgenden Beispiele erläutern das Verfahren der Erfindung.
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' Beispiel i a-p-Chlorphenyl-ß-äthoxyacrylnitril 2o g a-Fonnyl-p-Chlorphenylacetonitril
wurden über offener Flamme mit 4o cm3 Äthylorthoformiat erhitzt. Das sich entwickelnde
Gemisch aus Äthylalkohol und Äthylformiat wurde aufgefangen. Nach etwa i Stunde
waren 12,q. g übergegangen, und die Destillationstemperatur stieg über 8o° an; die
Reaktion war vollständig. Das überschüssige Äthylorthoformiat wurde dann im Vakuum
entfernt und der Rückstand destilliert. Man erhielt 17 g eines farblosen Öles. Siedepunkt
132 bis 133° / 0,04 mm, welches beim Abkühlen fest wurde. Berechnet wurden für C11H1oONC163,6
C, 4,8 H, 6,8 N und17,i Cl;gefunden 63,1 C, 5,o H, 6,8 N, 16,6 Cl.
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Beispiel 2 a-2, 4-Dichlorphenyl-ß-methoxyacrylnitril 1o g a-Foimyl-2,
4-Dichlorphenylacetonitril und 25 ccm Methylorthoacetat wurden wie in dem vorhergehenden
Beispiel miteinander erhitzt. Wenn kein Methanol und Methylacetat mehr abdestillierte,
wurde das überschüssige Methylorthoacetat im Vakuum entfernt und der Rückstand kristallisiert.
Nach der Umkristallisation aus Äthanol bildete er Nadeln mit einem Schmelzpunkt
von 105 bis i07°. (Keine Schmelzpunktserniedrigung bei Vermischung mit dem durch
die Einwirkung von Diazomethan auf das gleiche Ketonitril erhaltenen Produkt.) Berechnet
für C1oHsONC12 52,9 C, 2,6 H und 2,6 N; gefunden 53,o C, 3,o H und 6,4 N.
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Beispiel 3 a-p-Chlorophenyl ß-äthoxy-ß-methylacrylnitril a-Acetyl-p-chlorphenylacetonitril
und Äthylorthoformiat wurden wie oben miteinander umgesetzt. Nach Entfernen des
überschüssigen Orthoesters kristallisierte das Produkt. Aus Äthanol umkristallisiert
bildete es Prismen mit einem Schmelzpunkt von iio°. Siedepunkt bei 128 bis 13o°
bei 0,04 mm. Berechnet fürC12H12ONC165,2 C, 5,4H, 6,3 N;gefunden 65,3 C, 5,3 H,
6,1 N.
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Beispiel 4 a-3', 4'-Dichlorphenyl-ß-methoxyß-methylacrylnitril 12
g des entsprechenden Ketonitrils wurden mit 24 ccm Methylorthoacetat in der üblichen
Weise erhitzt. Nach Entfernen des überschüssigen Orthoesters erstarrte der Rückstand.
Aus Äthanol umkristallisiert bildete er Plättchen mit einem Schmelzpunkt von 71
bis 74°. Berechnet für C11 H. O N C12 5,8N; gefunden 6,o N.
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Beispiel 5 a-p-Chlorphenyl ß-äthoxyß-methoxymethylacrylnitril io g
a-Methoxyacetyl-p-chlorphenylacetonitril wurden mit 2o cm3 Äthylorthoformiat in
der üblichen Weise erhitzt. Nach Entfernen des Esters erstarrte der feste Rückstand.
Er kristallisierte aus Äthanol in farblosen Nadeln mit einem Schmelzpunkt von
53
bis 55° aus. Berechnet für C"H"OZNC1 5,6N; gefunden 5,7 N. .
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Beispiel 6 a-(3, 4-Dichlorphenyl)-ß-äthoxyß-methylacrylnitril 5,5
g a-Acetyl-3, 4-dichlorphenylacetonitril wurden mit 11o cm3 Äthylorthoformiat behandelt.
Die Entfernung des flüchtigen Materialsund des überschüssigen -Orthoesters ergab
einen festen Rückstand. Aus Äthanol umkristallisiert bildete er Nadeln mit einem
Schmelzpunkt von go bis g3°. Berechnet für C"H11 ONC12 5,5 % N; gefunden 5,6 % N.
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Beispiel 7 a-m-Chlorphenyl-ß-n-butoxyacrylnitril 9 g a-Formyl-m-chlorphenylacetonitril
wurden mit 20 cm3 n-Butylorthoformiat unter Rückfluß bei iio° gekocht. Nach Vollendung
der Reaktion wurde der überschüssige Orthoester im Vakuum entfernt. Das a-m-Chlorphenyl-ß-n-butoxyacrylnitril
ist ein schweres Öl. Es wurde mit Guanidin kondensiert und ergab 2, 4-Diamino-5-m-chlorophenylpyrimidin
mit dem Schmelzpunkt 2o8°, identisch mit einem nach anderen Verfahren hergestellten.
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Beispiel 8 a-p-Chlorphenyl-ß-äthoxy-ß-äthylacrylnitril 32 g a-Propionyl-p-chlorphenylacetonitril
wurden mit 64 cm3 Athylorthoformiat unter Rückfluß behandelt. Wenn das niedrigsiedende
Material abgedampft war, wurde das überschüssige Orthoformiat entfernt. Das a-p-Chlorphenyl
ß-äthoxy ß-äthylacrylnitril bildet ein schweres Öl, welches bei der Kondensation
mit Guanidin 2, 4-Diamino-5-p-chlorphenyl-6-äthylpyrimidin ergab.
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Beispiel 9 a-Phenyl ß-äthoxy-ß-äthylacrylnitril 40 g a-Propionylphenylacetonitril
wurden wie oben mit 8o cm' Äthylorthoformiat erhitzt. Man erhielt nach Entfernung
des Äthylformiats und des Äthylalkohols ein dickes Öl.
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Beispiel io a-p-Tolyl ß-methoxy-ß-methylacrylnitril i5 g a -,lcetyltolylacetonitril
wurden mit 3o cm3 Methylorthoacetat erhitzt. Das niedrigsiedende Material wurde
bei seiner Bildung entfernt und schließlich das Orthoacetat im Vakuum entfernt.
Das Produkt bildet ein dickes Öl.
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Beispiel ii ' rc-p-Chlorphenyl-ß-methoxyacrylnitril 18 g a-Formyl-p-chlorphenylacetonitril
wurden mit 35 cm3 Methylorthopropionat über offener Flamme erhitzt. Methylpropionatund
Methylalkohol destillierten bei etwa 7o° ab. Der Rückstand wurde vom Orthoester
im Vakuum befreit, und das Produkt bildet ein dickes Öl, welches kristallisiert;
Schmelzpunkt etwa 13o°.
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Beispiel 12 a-p-Chlorphenyl ß-äthoxy-ß-n-heptylacrylnitril Hergestellt
wie oben aus a-Caprylyl-p-chlorphenylacetonitril und Äthylorthoformiat. Das Produkt
ist ein schweres unkristallisierbares Öl.
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Beispiel 13 a-Phenyl ß-n-amyloxy ß-methylacrylnitril Es wird in der
üblichen Weise hergestellt aus a-Acetylphenylacetonitril und n-Amylorthoformiat.
Das Produkt bildet ein schweres unkristallisierbares Öl.
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Beispiel 14 a-Phenyl-ß-n-propoxy ß-propylacrylnitril Es wird wie oben
hergestellt aus a-Butyrylphenylacetonitril und n-Propylorthoformiat. Es ist ein
dickes Öl.
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Beispiel 15 a-p-Chlorphenyl ß-äthoxyacrylnitril 2o g umkristallisiertes
a-Formyl-p-chlorphenylacetonitril und 50 ccm Äthylorthoacetat wurden über
offener «Flamme erhitzt, wobei das sich bildende Gemisch (15 g) von Äthylacetat
und Äthylalkohol aufgefangen wurde. Nach i Stunde wurden die überschüssigen Verbindungen
durch Verdampfung im Vakuum entfernt. Durch Destillation erhielt man 17,9 g a-p-Chlorphenyl
ß-äthoxyacrylnitril mit einem Siedepunkt von 132 bis 133° / 0,04 mm.
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Bei der Reaktion mit Guanidin erhielt man daraus 2, 4-Diamino-5-p-Chlorphenylpyrimidin
mit einem Schmelzpunkt von 194 bis 1g5°.
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Beispiel 16 ß-Äthoxy-ß-äthyl-a-p-chlorphenylacrylnitril io7 g a-Propionyl-p-Chlorphenylacetonitril
und 214 cm3 Äthylorthoformiat wurden unter Rückfluß erhitzt, und der Äthylalkohol
sowie das Äthylformiat wurden am Kopf einer kurzen Fraktioniersäule abgezogen. Wenn
nach etwa 31,12 Stunden die Temperatur des Destillates über 8o° stieg, war die Reaktion
vollendet, und das überschüssige Äthylorthoformiat wurde dann im Vakuum abdestilliert.
Der dunkelgefärbte ölige Rückstand (13o g) wurde mit einer Guanidinlösung zu Diamino-5-p-chlorphenyl-6-äthylpyrimidin
umgesetzt.
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Beispiel 17 ß-Äthoxy-ß-äthyl-a-p-chlorphenylacrylnitril Wenn ioo g
a-Propionyl-p-chlorphenylacetonitril mit 16o cm3 Athylorthopropionat (McElvain und
Nelson, J. Amer, Chem. Soc. d942], Bd. 64, S. 1825) nach dem Verfahren von Beispiel
i umgesetzt wurden, war die Reaktion in zwei Stunden vollendet, und man
erhielt
io8 g ß-Äthoxy ß-äthyl-a-p-chlorphenylacrylnitril als fast farbloses Öl.