DE825412B - Verfahren zur Herstellung von 2, 3, 4, 5-Tetrahydropyrimidinabkömmlingen - Google Patents

Description

Erteilt auf Grund des Ersten Qberleitungsgesetzes vom 8. Juli 1949

(WlGBL S. 175)

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

AUSGEGEBEN AM 17. DEZEMBER 1951

DEUTSCHES PATENTAMT

PATENTSCHRIFT

KLASSE 12p GRUPPE 7oi

p 528Q6 IVc / 12p D

Vernon Earl Haury, San Francisco (V. St. A.)

ist als Erfinder genannt worden

N. V. De Bataafsche Petroleum Maatschappij, Den Haag

Verfahren zur Herstellung von 2,3,4,5-Tetrahydropyrimidin-!

abkömmlingen

Patentiert im Gebiet der Bundesrepublik Deutschland vom 25. August 1949 an

Patenterteilung bekanntgemadit am 15. November 19Sl

Die Priorität der Anmeldung in den V. St. v. Amerika vom 3. September 1948 ist in Anspruch genommen

Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von Tetrahydropyrimidinverbindungen durch Umsetzung von Ammoniak mit einem Monoketon in Gegenwart eines sauren Kondensations-

katalysators. *

Der Ausdruck »Tetrahydropyrimidin« wird hier zur Bezeichnung von Verbindungen der folgenden allgemeinen Formel (siehe nebenstehend) verwendet, in der R gleiche einwertige organische Reste darstellt und R₁ und R₂ gleiche oder verschiedene Reste, nämlich Wasserstoffatome, oder einwertige organische Reste sind. Verbindungen mit dieser oben bezeichneten Struktur, die als 2, 3, 4, 5-Tetrahydropyrimidine zu bezeichnen sind, besitzen

R CH

C R,

HN N ■ I Il RyC C-R

j CH /■>

² R₁

wertvolle physiologische Eigenschaften und sind insbesondere auch als organische Zwischenstoffe wertvoll. Gemäß der Erfindung werden diese neuen Tetrahydropyrimidinverbindungen durch Umsetzen eines Monoketons mit Ammoniak in Gegenwart eines sauren Kondensationskatalysators hergestellt, wobei die Reaktion gemäß der folgenden allgemeinen Gleichung vor sich geht.

R CH

\ / \
R₁ C R₂

3RCOCH +2NH₃ —> HN N +3H₂O

\ ■ i

Rg R ~/ C C — R

Rj CH p

^K* R₁ R₂

Zum Beispiel wird durch Umsetzen von Aceton mit wasserfreiem Ammoniak in Gegenwart eines sauren Kondensationskatalysators, z. B. Salzsäure oder Zinkchlorid, 2, 2, 4, 4, 6-Pentamethyl-2, 3, 4, 5-tetrahydropyrimidin erhalten. Da alle die Tetrahydropyrimidinverbindungen, auf die sich die Erfindung bezieht, 2, 3, 4, 5-Tetrahydropyrimidinabkömmlinge sind, werden diese Stellungsbezeichnungen im folgenden fortgelassen, sowohl bei der Bezeichnung spezieller Verbindungen als auch bei der Bezugnahme auf Tetrahydropyrimidine allgemein.

Die bei der Durchführung der vorliegenden Erfindung verwendeten Ketone sind Monocarbonylverbindungen, in denen das Carbonylkohlenstoffatom und ein benachbartes α-Kohlenstoffatom mit mindestens einem Wasserstoffatom Glieder einer offenen Kette von Kohlenstoffatomen sind. Derartige Ketone können durch die allgemeine Formel RCOCH (R₁) R₂ dargestellt werden, in der R einen einwertigen organischen Rest, vorzugsweise einen Kohlenwasserstoffrest darstellt und R₁ und R₂, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder einwertige organische Reste, vorzugsweise Kohlenwasserstoffreste sind. Besonders eignen sich Ketone, in denen R ein Alkylrest und R₁ und R₂ entweder Wasserstoffatome oder Alkylreste sind. So können Kohlenwasserstoffgruppen, die R₁ und R₂ (wenn nicht Wasserstoff) und R darstellen, Alkylreste sein, z. B. Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, die verschiedenen Butyl-, Amyl-, Hexyl-, Heptyl- und Octylreste; Aralkylreste, z. B. Benzyl-, Methylbenzyl-, Phenyläthyl-, Phenylpropyl- und Naphthylmethylreste; Alkarylreste, z. B. Methylphenyl-, Äthylphenyl-, Propylphenyl-, Methylnaphthyl- und Äthylnaphthylreste; Arylreste, wie Phenyl- und Naphthylreste; cycloaliphatische Kohlenwasserstoffreste, wie Cyclopentyl-, Methylcyclopentyl-, Dimethylcyclopentyl-, Äthylcyclopentyl-, Cyclohexyl-, Methylcyclohexyl-, Polymethylcyclohexyl- und Propylcyclohexylreste. Diese Reste können Substituenten enthalten, wie Oxy- oder Nitrogruppen oder Halogenatome, vorausgesetzt, daß Art und Stellung des Substituenten im Molekül die Umsetzung nicht stört. Geeignete substituierte Reste sind also die Oxymethyl-, Oxyäthyl-, Oxypropyl-, Oxybutyl-, Oxyphenyl-, Oxynaphthyl-, Oxycyclopentyl-, Oxycyclohexyl-, Nitromethyl-, Nitrophenyl-, Chlormethyl-, Chloräthyl- und Bromphenylreste.

Eine besonders wertvolle Klasse von Tetrahydropyrimidinen erhält man durch Umsetzen von Ammoniak in Gegenwart eines sauren Kondensationskatalysators mit einem 3 bis 10 Kohlenstoffatome im Molekül und nur Kohlenwasserstoffgruppen an dem Carbonylkohlenstoffatom enthaltenden Monoketon. Derartige Pyrimidine sind Tetrahydropyrimidine mit 9 bis 30 Kohlenstoffatomen im Molekül und mindestens 5 gesonderten Kohlenwasserstoffgruppen, die an nicht weniger als 3 verschiedene Kohlenstoffatome des 2, 3, 4, 5-Tetrahydropyrimidinkerns gebunden sind, wobei dieser Kern folgende Struktur besitzt:

HN^{3 1}N

^κ V/ c

Noch wertvollere Tetrahydropyrimidine erhält man durch Reaktion von Ammoniak in Gegenwart eines sauren Kondensationskatalysators mit Monoketonen mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen und mit nur Alkylgruppen, von denen wenigstens eine der Methylrest, gebunden an das Carbonylkohlenstoffatom, ist. Diese Ketone entsprechen in der allgemeinen Formel RCOCH (R₁) R₂, wobei sowohl R₁ als auch R₂ Wasserstoffatome sind und R ein Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen ist.

Als saure Kondensationskatalysatoren kommen für das vorliegende Verfahren z. B. HCl, HNO₃, H₂SO₄, HBr und H₃PO₄, Essigsäure, Oxalsäure oder Verbindungen, wie Zn Cl₂, Fe Cl₃, NH₄Cl oder Ca Cl₂, die in wässeriger Lösung eine saure Reaktion ergeben, oder Gemische hieraus, in Frage. Die Menge des verwendeten Katalysators kann je nach Reaktionszeit, -temperatur, der Natur des verwendeten Ketons und des Katalysators variieren. Gute Resultate sind jedoch erhalten worden bei der Verwendung von 0,0001 bis 0,1 und vorzugsweise von 0,001 bis 0,01 Mol Katalysator pro Mol Keton; bei geringeren Katalysatormengen sinkt die Ausbeute an Tetrahydropyrimidinderivaten entsprechend. So ergab die Reaktion von 20 Mol Aceton mit 16 Mol Ammoniak nach 4 Stunden bei 60 bis 70⁰ ohne Katalysator eine Ausbeute von weniger als 10 g 2, 2, 4, 4, 6-Pentamethyltetrahydropyrimidin, während bei Anwesenheit von 0,01 Mol konzentrierter Salzsäure 45 bis 6o°/₀

des Acetons in das gewünschte 2, 2, 4, 4, 6-Pentamethyl tetrahydro pyrimidin umgewandelt wurden. Größere Mengen Katalysator als 0,1 Mol je Mol Ketonreagens können zwar ohne schädliche Wirkungen verwendet werden, jedoch sind solche Zusätze normalerweise ohne weiteren günstigen Einfluß.

Wie in der allgemeinen oben angegebenen Gleichung aufgezeigt, setzt sich das Ammoniak mit dem Keton im Verhältnis von 0,66 Mol Ammoniak zu einem Mol Keton um. Doch kann auch das eine oder das andere der Reagenzien in stöchiometrischem Überschuß vorliegen. Gute Resultate wurden erhalten bei der Verwendung von 0,25 bis 1,5 Mol Ammoniak je 1 Mol Keton; am besten geht man von einem Ammoniak-Keton-Molverhältnis von ungefähr 0,5 bis ungefähr ι aus.

Ammoniak und Keton können in Gegenwart eines sauren Katalysators in irgendeiner gewünschten Weise zur Reaktion gebracht werden; am besten ist es, wasserfreies Ammoniak mit dem flüssigen Keton in Kontakt zu bringen, wobei das letztere gewünschtenfalls in einem inerten Lösungsmittel, wie Hexan oder Dioxan, die auch den Katalysator enthalten, gelöst sein kann. Unter diesen Bedingungen geht die Reaktion langsam bei Raumtemperatur und Drücken vor sich, obwohl sie bei Drücken oberhalb einer Atmosphäre erheblich und in geringerem Ausmaß durch Erhitzen beschleunigt wird. Wenn Drücke oberhalb einer Atmosphäre benutzt werden, soll der Druck so groß sein, daß eine wesentliche Menge Ammoniak in dem flüssigen Keton gelöst wird. Wenn auch Drücke von 3 bis 5 Atmosphären üblicherweise für diesen Zweck bei Reaktionstemperaturen zwischen 20 und 50° genügen, so können höhere Drücke, z. B. 10 bis 15 Atmosphären oder mehr, bei Temperaturen orJerhalb 75° und besonders oberhalb ioo° erforderlich sein. Ein geeigneter Reaktionstemperaturbereich ist 15 bis 150⁰, besonders 25 bis 100°. Jedoch ist auch die Verwendung niedrigerer und selbst höherer Temperaturen als die angegebenen durchaus zulässig, obwohl die Reaktion unterhalb 15⁰ zu langsam verläuft, während oberhalb 150" die Menge der gebildeten Nebenprodukte zu groß wird.

Die erforderliche Reaktionszeit zum vollständigen Ablauf der Reaktion hängt von den in der Reaktionszone herrschenden Bedingungen ab. Innerhalb eines Temperaturbereichs von 15 bis 150° und bei Drücken oberhalb Atmosphärendruck, die einen wesentlichen Teil des vorhandenen Ammoniaks in dem flüssigen Keton in Lösung halten, für welchen Zweck im allgemeinen Drücke von 3 bis 50 Atmosphären hinreichend sind, genügen normalerweise Reaktionszeiten von ¹J₂ bis 5 Stunden. Zum Beispiel erfordert eine in ungefähr 2 Stunden bei ioo° vollendete Reaktion im allgemeinen 3¹^ Stunden bei 30° und 4^x/₂ bis 5 Stunden bei 15⁰. Bei Durchführung des Verfahrens auf diskontinuierliche Weise in der flüssigen Phase in einem geschlossenen System bei Überdrücken macht sich das Fortschreiten der Reaktion im allgemeinen durch einen allmählichen Druckabfall bemerkbar, wobei die Reaktion für beendet erachtet wird, wenn der Druck während einer merkbaren Zeitdauer ungefähr konstant bleibt.

Das Tetrahydropyrimidinprodukt kann aus dem Reaktionsgemisch in üblicher Weise gewonnen werden, ^s z. B. durch fraktionierte Destillation oder Behandlung mit selektiven Lösungsmitteln. Die fraktionierte Destillation ist jedoch die bevorzugte Trennmethode und erfordert für ihre Durchführung, daß das zu destillierende Material zunächst von vorhandenem Wasser befreit wird. Diese Entwässerung kann zum Beispiel durchgeführt werden durch Zusatz eines Ätzalkalis entweder in fester oder in konzentrierter Form, wobei das zu destillierende organische Material als wasserfreie obere Schicht abgezogen wird. Eine andere Entwässerungsmethode ist das Verdünnen des Reaktionsgemisches mit Benzol oder einem anderen geeigneten Kohlenwasserstoff; die obere organische Schicht wird dann von der wässerigen Schicht abgetrennt, wonach sie neutralisiert und destilliert wird; die Neutralisation ist hier eine wesentliche Stufe.

Die neuen Tetrahydropyrimidine, auf die sich die Erfindung bezieht, haben ein weites Anwendungsgebiet. Nicht nur haben sie im allgemeinen pharmazeutische Eigenschaften, sondern dienen auch als wertvolle Zwischenprodukte bei der Herstellung von anderen chemischen Verbindungen. So können sie in wertvolle /3-Diamine oder ^-Aminoalkohole umgewandelt werden.

Die folgenden Beispiele veranschaulichen bestimmte Ausführungen der vorliegenden Erfindungen.

Beispiel 1

Aceton wurde durch Reaktion mit Ammoniak in 2, 2, 4, 4, 6-Pentamethyltetrahydropyrimidin übergeführt. Zu diesem Zweck wurden 1218 g Aceton zusammen mit 235 g wasserfreiem Ammoniak und 3 g konzentrierter Salzsäurein ein Druckgefäß eingebracht. Das Gefäß wurde dann bei 30 + 5° 3¹Z₂ Stunden erhitzt, wobei der Druck innerhalb des Druckgefäßes bei Beginn der Reaktion ungefähr 5 at betrug und sich mit fortschreitender Reaktion verminderte. Das gewünschte Pyrimidinprodukt wurde in einer Ausbeute von 48¹Y₀, bezogen auf die Menge des verwendeten Acetons, erhalten, dadurch, daß zunächst 250 g festes Natriumhydroxyd dem Reaktionsgemisch zugegeben und danach die entstandene obere flüssige Schicht abgetrennt und destilliert wurde. Bei ähnlichen Versuchen wurde die Abtrennung in ebenso wirksamer Weise durchgeführt durch Verdünnen des Reaktionsgemisches mit einer gleichen Menge Benzol, Abtrennen der entstandenen oberen Schicht und nachfolgende Destillation dieser Schicht, nach Neutralisation mit einer verdünnten Natriumhydroxydlösung.

Das 2, 2, 4, 4, 6-Pentamethyltetrahydropyrimidin hat einen Siedepunkt von 169 bis 171° bei Atmosphärendruck (104,6 bis 105⁰ bei 100 mm Hg), «^ 1,4560 und Df 0,883.

Beispiel 2

Die in dem vorangegangenen Beispiel beschriebene Reaktion wurde unter ähnlichen Bedingungen ausgeführt, mit der Abänderung, daß eine äquivalente las Menge Salpetersäure an Stelle der Salzsäure als Kata-

lysator benutzt wurde. In diesem Falle wurde die Ausbeute an 2, 2, 4, 4, 6-Pentamethyltetrahydropyrimidin auf 51% erhöht.

, Beispiel 3

Auch ist es möglich, 2, 2, 4, 4, 6-Pentamethyltetrahydropyrimidin durch Verwendung eines bimolekularen Kondensationsproduktes von Aceton, wie Diacetonalkohol oder Mesityloxyd, an Stelle von Aceton selbst herzustellen, wobei solche Produkte offenbar im Laufe der Reaktion zu Aceton oder einem acetongleichen Monomeren zersetzt werden. Auf diese Weise wurde 2, 2, 4, 4, 6-Pentamethyltetrahydxopyrimidin hergestellt durch Vermischen von 10 Mol Diacetonalkohol mit 13,5 Mol wasserfreiem Ammoniak und 5 g Ammoniumchlorid und 3¹Z₂StUHdIgCS Erhitzen der Mischung auf 40 bis 50° und Drücken zwischen 3,5 und 10 at. Das 2, 2, 4, 4, 6-Pentamethyltetrahydropyrimidin wurde aus dem. Reaktionsgemisch mit einer ao Ausbeute von 47°/,, berechnet auf Diacetonalkohol, erhalten, wobei die Gewinnung durch Entwässerung und Destillation wie in Beispiel 1 durchgeführt wurde. Etwa die gleichen Ausbeuten an 2, 2, 4, 4, 6-Pentamethyltetrahydropyrimidin, wie in dem vorigen Abas satz angegeben, wurden durch Verwendung äquivalenter Mengen Mesityloxyd statt des Diacetonalkohols erhalten, wobei die Reaktionsbedingungen sonst die gleichen waren.

Beispiel 4

Bei diesem Versuch wurde 2, 4-Dimethyl-2, 4, 6-triäthyltetrahydropyrimidin hergestellt durch Umsetzen von 30 Mol Methyläthylketon mit 26,5 Mol Ammoniak in Gegenwart von 5 g konzentrierter Salzsäure. Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur durchgeführt, die Reaktionszeit betrug 20 Stunden. Während dieser Zeit fiel der Druck in dem System von ungefähr 7 auf 1 at. Das entstandene Reaktionsgemisch ergab nach der Entwässerung durch Zusatz eines Ätzalkalis und nachfolgende Destillation 340 g 2, 4-Dimethyl-2, 4, 6-triäthyltetrahydropyrimidin, eine Verbindung mit einem Siedepunkt (100 mm Hg) von 151⁰, Df 0,8867 und nf von 1,4639.

Claims (2)

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von 2, 3, 4, 5-Tetrapyrimidinabkömmlingen, dadurch gekennzeichnet, daß man Ammoniak mit einem Monoketon, in dem das Carbonylkohlenstoffatom und ein benachbartes Kohlenstoffatom mit mindestens einem Wasserstoffatom Glieder einer offenen Kette von Kohlenstoffatomen sind, vorzugsweise mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen im Molekül und nur Kohlenwasserstoffgruppen am Carbonylkohlenstoffatom, im Molverhältnis 0,25 bis 1,5 bei vorzugsweise 150⁰ nicht überschreitenden Temperaturen und in Gegenwart einer geringen Menge eines sauren Katalysators, umsetzt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Herstellung eines 2, 4-D1-methyl-2, 4, 6-trialkyltetrahydropyrimidins mit 9 bis 30 Kohlenstoffatomen im Molekül Ammoniak mit einem Monoketon der allgemeinen Formel RCOCH₃ umsetzt, in der R einen 1 bis 8 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkylrest bedeutet.

©255T 12.51