DE69912479T2

DE69912479T2 - 4- und 5-alkynyloxindole sowie 4- und 5-alkenyloxindole

Info

Publication number: DE69912479T2
Application number: DE69912479T
Authority: DE
Inventors: Kin-Chun Luk; E. Paige MAHANEY; Steven Gregory Mischke
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1998-12-17
Filing date: 1999-12-07
Publication date: 2004-07-22
Anticipated expiration: 2019-12-08
Also published as: AU771599B2; CN1147486C; DE69912479D1; WO2000035906A3; CN1331689A; CA2354510A1; JP2002532490A; ATE253062T1; TR200101747T2; PT1149092E; EP1149092A2; AU1507600A; BR9916272A; DK1149092T3; WO2000035906A2; KR20010087421A; EP1149092B1; ES2209527T3

Description

Die vorliegende Erfindung ist gerichtet auf neue 4- und 5-Alkinyloxindole ebenso wie auf 4- und 5-Alkenyloxindole, welche Proteinkinasen inhibieren oder modulieren, insbesondere JNK Proteinkinasen. Diese Verbindungen und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze und Prodrugs dieser Verbindungen sind als entzündungshemmende Mittel nützlich, besonders nützlich bei der Behandlung von rheumatoider Arthritis. Die Erfindung ist auch gerichtet auf Arzneimittel, welche derartige Verbindungen enthalten und auf Verfahren zur Behandlung und/oder Kontrolle von Entzündung, besonders bei der Behandlung oder Kontrolle von rheumatoider Arthritis. Die Erfindung ist überdies gerichtet auf Zwischenprodukte, welche bei der Herstellung der vorangegangenen Verbindungen nützlich sind.
Proteinkinasen sind eine Klasse von Proteinen, welche eine Vielzahl von zellulären Funktionen regulieren. Dies wird durch die Phosphorylierung von spezifischen Aminosäuren an Proteinsubstraten begleitet, was in einer Konformationsveränderung des Substratproteins resultiert.
Die Konformationsänderung moduliert die Aktivität des Substrats oder seine Fähigkeit, mit anderen Bindungspartnern wechselzuwirken. Die Enzymaktivität der Proteinkinase bezieht sich auf die Geschwindigkeit, mit welcher die Kinase Phosphatgruppen an einem Substrat anbringt. Sie kann zum Beispiel gemessen werden durch Bestimmung der Menge eines Substrats, welches in ein Produkt als eine Funktion der Zeit umgewandelt wird. Phosphorylierung eines Substrats findet an der aktiven Stelle einer Proteinkinase statt.
Die JNK (Jun N-terminale Kinase) Proteinkinasen (auch bekannt als "Stress-aktivierte Proteinkinasen" oder "SAPK") sind Mitglieder der Mitogen-aktivierten Protein (MAP) Kinasen. Siehe z. B. S. Gupta et. al., EMBO J., Band 15 Nr. 11 (1996) S. 2760–2770; und Yang et. al., Nature, Band 289 (23. Oktober 1997) S. 865–870. Mindestens zehn Isoformen von JNK sind zurzeit bekannt. Siehe Gupta, id. Wie sein Name angibt, ist eines der Substrate für JNK c-Jun. JNK phosphoryliert die NH₂-terminale Aktivierungsdomäne von c-Jun bei Ser63 und Ser73, was eine gesteigerte transkriptionelle Aktivität von c-Jun verursacht. Siehe Gupta, id. c-Jun wiederum ist ein AP-1 Transkriptionsfaktor, welcher die unmittelbar frühe Genexpression vermittelt. Siehe z. B. A. Minden et. al., Biochimica et Biophysica Acta 1333 (1997) F85–F104; und P. Agel et. al., Biochimica et Biophysica Acta, Band 1072 (1991) S. 129–157.
Die JNK Proteinkinase wird merklich als Antwort auf die Behandlung von Zellen mit proentzündlichen Cytokinen oder wenn man es einem Umweltstress aussetzt aktiviert. JNK vermittelt daher die Wirkung von extrazellulären Stimuli auf c-Jun. Siehe Gupta, supra; und Minden, supra. Folglich ist JNK ein physiologischer Regulator der AP-1 transkriptionellen Aktivität. Daher wird die Inhibierung von JNK Aktivität die AP-1-abhängige Transkription von Entzündungs- und Immunvermittlern, welche mit pathologischen proliferativen Zuständen, zum Beispiel entzündliche Erkrankungen und neurodegenerative Erkrankungen, insbesondere rheumatoide Arthritis, in Zusammenhang gebracht werden, inhibieren. Siehe z. B. Swantek et. al., Molecular and Cellular Biology, Band 17 (1997) S. 6274–6282; Maroney et. al., J. Neuroscience, Band 18 (1 Jan. 1998) S. 104–111; und Minden, supra, bei F92.
Das Rattenhomologe von JNK wird auch SAPK (Stress-aktivierte Proteinkinase) genannt. Isoformen von SAPK teilen signifikante (> 90%) Sequenzidentität mit den entsprechenden Isoformen von JNK [vergleiche Kyriakis et. al., Nature, Band 369 (12. Mai 1994) S. 156– 160 und Gupta et. al., supra]. Sowohl JNK als auch SAPK sind in der Lage, das c-Jun Substrat zu phosphorylieren und weisen daher sehr ähnliche Enzymaktivität auf. JNK und SAPK sind Teil einer Proteinkinasenkaskade, welche durch verschiedene extrazelluläre Stimuli aktiviert wird. Siehe z. B. Minden supra; und Kyriakis et. al., Bio Essays Band 18 (1996) S. 567–577. JNK und SAPK können jeweils durch Phosphorylierung an spezifischen Threonin- und Tyrosingruppen durch MAP Kinasekinasen mit dualer Spezifität, wie zum Beispiel MKK4, SEK-1, oder MKK7, aktiviert werden. Siehe Kyriakis et. al., supra; und Tournier et. al., Proceedings of the National Academy of Sciences USA, Band 94 (Juli 1997), S. 7337–7342. Die MAP Kinasekinasen mit dualer Spezifität können durch Phosphorylierung an den Serin- und/oder Threoningruppen durch MAP-Kinasekinasekinasen, wie zum Beispiel MEKK-1, aktiviert werden. Daher kann die Messung der Enzymaktivität von JNK oder SAPK durch die Aktivierung der stromaufwärts oder vorangegangenen Kinasen verbessert werden. Überdies korreliert die Messung der SAPK Inhibierung eng mit der JNK Inhibierung.
Inhibitoren der katalytischen Aktivität von Proteinkinasen sind auf dem Fachgebiet bekannt. Siehe WO 98/24432 (Indolinverbindungen, welche die FLK Proteinkinase inhibieren); WO 97/45409 (substituierte Tetralylmethylen-oxindolanaloga, welche Tyrosinkinase inhibieren). Insbesondere blockieren Inhibitoren mit kleinen Molekülen das Binden der Substrate durch enge Wechselwirkung mit der ATP-Bindungsstelle (oder "Aktive Stelle") der Proteinkinase. Siehe WO 98/24432. Es ist wünschenswert, Verbindungen kleiner Moleküle zu identifizieren, welche leicht synthetisiert werden können und beim Inhibieren der katalytischen Aktivität von Proteinkinasen, insbesondere der JNK Proteinkinasen wirksam sind.
Von Indolinon (auch bekannt als Oxindol) Verbindungen wird behauptet, dass sie bei der Regulation von abnormaler Zellproliferation durch Tyrosinkinaseinhibition nützlich sind, wie zum Beispiel in WO 96/40116, WO 98/07695, WO 95/01349, WO 96/32380, WO 96/22976, WO 96/16964 und WO 98/50356 (2-Indolinonderivate als Modulatoren von Proteinkinaseaktivität); Mohammadi et. al, Science, Band 276, 9. Mai 1997, S. 955–960 offenbart wird. Oxindolderivate sind auch für verschiedene andere therapeutische Verwendungen beschrieben worden: 5,206,261 (Verbesserung der cerebralen Funktion); WO 92/07830 (Peptidantagonisten); EP 580502Al (Antioxidantien).
Es bleibt ein Bedarf für leicht zu synthetisierende Verbindungen kleiner Moleküle, welche wirksam beim Inhibieren der JNK Proteinkinase sind, und daher nützlich bei der Behandlung oder Kontrolle von pathologischen proliferativen Zuständen, zum Beispiel entzündlichen Erkrankungen und neurodegenerativen Erkrankungen, insbesondere rheumatoider Arthritis sind, bestehen. Es ist daher eine Aufgabe dieser Erfindung, derartige Verbindungen und Zusammensetzungen, welche derartige Verbindungen enthalten, bereitzustellen.
In einer Ausführungsform, ist die vorliegende Erfindung gerichtet auf 4-Alkinyloxindole und 4-Alkenyloxindole der Formel
und die pharmazeutisch verträglichen Salze davon,
wobei
R¹ ein Niederalkylrest ist, welcher substituiert ist mit einem Aryl-, einem Aryloxy-, einem Heteroaryl-, einem Heteroaryloxyrest, einem substituierten Aryl-, einem substituierten Aryloxy-, einem substituierten Heteroarylrest und/oder einem substituierten Heteroaryloxyrest, und welcher gegebenenfalls auch substituiert sein kann mit R¹³, einem Perfluoralkyl-, einem Cycloalkylrest (oder einem mit einem Niederalkylrest und/oder R¹³ substituierten Cycloalkylrest), oder einem Heterocyclus (oder einem mit einem Niederalkylrest und/oder R¹³ substituierten Heterocyclus),
und wobei die Substituenten am substituierten Aryl-, substituierten Aryloxy-, substituierten Heteroaryl- und substituierten Heteroaryloxyrest ein oder mehrere sind aus
R¹³, einem Niederalkylrest (gegebenenfalls substituiert mit R¹³), einem Cycloalkylrest (gegebenenfalls substituiert mit R¹³), einem Heterocyclus (gegebenenfalls substituiert mit R¹³), einem Arylrest (gegebenenfalls substituiert mit R¹³), einem Perfluoralkylrest, einem Niederalkylrest, einem mit R¹³ substituierten Niederalkylrest, einem Cycloalkylrest, einem mit R¹³ substituierten Cycloalkylrest, einem Heterocyclus (gegebenenfalls substituiert mit R¹³) oder einem Heteroarylrest (gegebenenfalls substituiert mit R¹³, einem Perfluoralkylrest, einem Niederalkylrest, einem mit R¹³ substituierten Niederalkylrest, einem Cycloalkylrest, einem mit R¹³ substituierten Cycloalkylrest, oder einem Heterocyclus oder einem mit R¹³ substituierten Heterocyclus), oder
einem Arylrest (gegebenenfalls substituiert mit einem Halogenatom, -OR⁴, -COR⁴, -COOR⁴, -CONR⁶R⁷, einem C_1-6-Alkylrest, einem C_3-8-Cycloalkylrest, einem Heterocyclus, einem C_1-6-Alkylrest, welcher substituiert ist mit -OR⁴, NR⁶R⁷, COOR⁴, CONR⁶R⁷, einem C_3-8-Cycloalkylrest, welcher substituiert ist mit -OR⁴, COOR⁴, CONR⁶R⁷ und/oder -NR⁶R⁷ und einem Heterocyclus, welcher substituiert ist mit -OR⁴, -COOR⁴, -CONR⁶R⁷ und/oder NR⁶R⁷), oder
einem Heteroarylrest (gegebenenfalls substituiert mit einem Halogenatom, -OR⁴, -COR⁴, -COOR⁴, -CONR⁶R⁷, einem C_1-6-Alkylrest, einem C_3-8-Cycloalkylrest, einem Heterocyclus, einem C_1-6-Alkylrest, welcher substituiert ist mit -OR⁴, -COOR⁴, -CONR⁶R⁷ und/oder -NR⁶R⁷, einem C_3-8-Cycloalkylrest, welcher substituiert ist mit -OR⁴, COOR⁴, CONR⁶R⁷ und/oder NR⁶R⁷ und/oder einem Heterocyclus, welcher substituiert ist mit -OR⁴, COOR⁴, CONR⁶R⁷ und/oder NR⁶R⁷);
R² ein Wasserstoffatom, -OR⁴, -OCOR⁴, -COR⁴, -COOR⁴, -CONR⁶R⁷, -NR⁶R⁷, ein Halogenatom, -NO₂, -CN, -SO₂R⁴, -SO₂NR⁶R⁷, ein Perfluoralkylrest, ein Niederalkylrest oder ein mit -OR⁸ oder -NR⁶R⁷ substituierter Niederalkylrest, ist,
R³ ein Wasserstoffatom, -OR⁴, -COR⁴, -COOR⁴, -CONR⁶R⁷, ein Halogenatom, -CN, -NR⁶R⁷, ein Perfluoralkylrest, ein Niederalkylrest oder ein mit -OR⁸ oder -NR⁶R⁷ substituierter Niederalkylrest, ist;
R⁴ ein Wasserstoffatom, ein Niederalkylrest (gegebenenfalls substituiert mit (a), einem Cycloalkylrest und/oder einem Heterocyclus), ein Cycloalkylrest (gegebenenfalls substituiert mit (a), einem Niederalkylrest und/oder einem Heterocyclus), ein Heterocyclus (gegebenenfalls substituiert mit (a), einem Niederalkylrest und/oder einem Cycloalkylrest), ein Arylrest (gegebenenfalls substituiert mit (a), einem Cycloalkylrest, einem Heterocyclus und/oder einem Halogenatom), ein Heteroarylrest (gegebenenfalls substituiert mit (a), einem Cycloalkylrest, einem Heterocyclus und/oder einem Halogenatom) ist, wobei (a) -OR⁵, -COOR⁸, -COR⁸, -CONR⁸R⁹, -NR⁶R⁷, -CN, -NO₂, -SO₂R⁸, und/oder -SO₂NR⁸R⁹ ist,
R⁵ ein Wasserstoffatom, -COR⁸, -CONR⁸R⁹ oder ein Niederalkylrest (gegebenenfalls substituiert mit -OR⁹, -NR⁹R¹⁰, -N(COR⁹)R¹⁰, -COR⁹, -CONR⁹R¹⁰, -SR⁹ und/oder -COOR⁹) ist,
R⁶ und R⁷ jeweils ein Wasserstoffatom, -COR⁸, -COOR⁸, -CONR⁸R⁹, -SO₂R⁸, -SO₂NR⁸R⁹, ein Niederalkylrest, ein mit (b) substituierter Niederalkylrest, ein Cycloalkylrest (gegebenenfalls substituiert mit (b), einem Niederalkylrest und/oder einem Heterocyclus), ein Heterocyclus, ein mit (b), einem Niederalkylrest und/oder einem Cycloalkylrest substituierter Heterocyclus, ein Arylrest, ein mit (b), einem Niederalkylrest, einem Cycloalkylrest und/oder einem Heterocyclus substituierter Arylrest, ein Heteroarylrest, ein mit (b), einem Niederalkylrest, einem Cycloalkylrest und/oder einem Heterocyclus substituierter Heteroarylrest, sind,
oder R⁶ und R⁷ jeweils ein Cycloalkylrest (gegebenenfalls substituiert mit (b), einem Niederalkylrest und/oder einem Heterocyclus), ein Heterocyclus (gegebenenfalls substituiert mit (b), einem Niederalkylrest und/oder einem Cycloalkylrest), ein Arylrest (gegebenenfalls substituiert mit (b), einem Niederalkylrest, einem Cycloalkylrest und/oder einem Heterocyclus), oder ein Heterocyclus (gegebenenfalls substituiert mit (b), einem Niederalkylrest, einem Cycloalkylrest und/oder einem Heterocyclus), sind, wobei (b) -OR⁵, -NR⁸R⁹, -COOR⁸, -COR⁸, -CONR⁸R⁹, -CN, -NO₂, -SO₂R⁸, -SO₂NR⁸R⁹ ist,
alternativ -NR⁶R⁷ einen Ring mit 3 bis 7 Atomen bilden kann, wobei der Ring gegebenenfalls ein oder mehrere zusätzliche Heteroatome einschließt und gegebenenfalls substituiert ist mit einem oder mehreren aus Niederalkylresten, -OR⁵, -COR⁸, -COOR⁸, -CONR⁸R⁹ und -NR⁵R⁹,
R⁸ ein Wasserstoffatom, ein Niederalkylrest (gegebenenfalls substituiert mit einem Cycloalkylrest, einem Heterocyclus, einem Arylrest, einem Heteroarylrest, -OR⁹, -NR⁹R¹⁰ und/oder -N(COR⁹)R¹⁰), ein Arylrest (gegebenenfalls substituiert mit (c), einem Niederalkylrest, einem Cycloalkylrest und/oder einem Heterocyclus), ein Heteroarylrest (gegebenenfalls substituiert mit (c), einem Niederalkylrest, einem Cycloalkylrest und/oder einem Heterocyclus), ein Cycloalkylrest (gegebenenfalls substituiert mit (c), einem Niederalkylrest und/oder einem Heterocyclus), ein Heterocyclus (gegebenenfalls substituiert mit (c), einem Niederalkylrest und/oder einem Cycloalkylrest)
wobei (c) -OR⁹, -COOR⁹, -COR⁹, -CONR¹⁰R⁹, -NR¹⁰R⁹, -CN, -NO₂, -SO₂R⁹, -SO₂NR¹⁰R⁹ ist,
R⁹ und R¹⁰ jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom oder ein Niederalkylrest sind,
R¹³ ein Wasserstoffatom, -OR⁴, -OCOR⁴, -COR⁴, -COOR⁴, -CONR⁶R⁷, -NO₂, -NR⁶R⁷, -CN, -SO₂R⁴ oder -SO₂NR⁶R⁷ ist,
X gleich =N- oder -CH- ist, und
die gestrichelte Bindung, dargestellt durch z, optional ist,
wobei
„Arylrest" sich auf einen aromatischen Rest mit 5 bis 10 Atomen bezieht und aus 1 oder 2 Ringen besteht,
„Aryloxyrest" sich auf einen Arylrest bezieht, welcher mindestens ein Sauerstoffatom einschließt und welcher durch das Sauerstoffatom an den Rest des Moleküls gebunden wird,
„Heteroarylrest" sich auf einen aromatischen Rest mit 5 bis 10 Atomen und 1 oder 2 Ringen bezieht und welcher ein oder mehrere Heteroatome enthält,
„Heteroaryloxyrest" sich auf einen Heteroarylrest bezieht, welcher mindestens ein Sauerstoffatom einschließt und welcher durch das Sauerstoffatom an den Rest des Moleküls gebunden wird,
„Heteroatom" sich auf ein Atom bezieht, welches ausgewählt ist aus N, O und S,
„Heterocyclus" sich auf einen 3- bis 10-gliedrigen, nicht aromatischen, teilweise oder vollständig gesättigten Kohlenwasserstoffrest bezieht, welcher ein oder mehrere Ringe und mindestens ein Heteroatom enthält.
In einer anderen Ausführungsform ist die Erfindung gerichtet auf 5-Alkinyloxindole und 5-Alkenyloxindole mit der Formel:
und die pharmazeutisch verträglichen Salze davon,
wobei
R¹¹ ein Wasserstoffatom, -COR⁴, -COOR⁴, -CONR⁶R⁷, ein Niederalkylrest (gegebenenfalls substituiert mit -OR⁵, -NR⁶R⁷, einem Halogenatom, -NO₂, -SO₂R⁴, -SO₂NR⁶R⁷, -CN, -COR⁴, -COOR⁴, -CONR⁶R⁷, einem Cycloalkylrest, einem Heterocyclus, einem Arylrest und/oder einem Heteroarylrest), ein Cycloalkylrest (gegebenenfalls substituiert mit -OR⁵, -NR⁶R⁷, einem Halogenatom, -NO₂, -SO₂R⁴, -SO₂NR⁶R⁷, -CN, -COR⁴, -COOR⁴, -CONR⁶R⁷, einem Niederalkylrest, einem Heterocyclus, einem Arylrest und/oder einem Heteroarylrest), ein Heterocyclus (gegebenenfalls substituiert mit -OR⁵, -NR⁶R⁷, einem Halogenatom, -NO₂, -SO₂R⁴, -SO₂NR⁶R⁷, -CN, -COR⁴, -COOR⁴, -CONR⁶R⁷, einem Niederalkylrest, einem Cycloalkylrest, einem Arylrest und/oder einem Heteroarylrest), ein Arylrest (gegebenenfalls substituiert mit -OR⁵, NR⁶R⁷, einem Halogenatom, -NO₂, -SO₂R⁴, -SO₂NR⁶R⁷, -CN, -COR⁴, -COOR⁴, -CONR⁶R⁷, einem Niederalkylrest und/oder einem Perfluoralkylrest) oder ein Heteroarylrest (gegebenenfalls substituiert mit -OR⁵, -NR⁶R⁷, einem Halogenatom, -NO₂, -SO₂R⁴, -SO₂NR⁶R⁷, -CN, -COR⁴, -COOR⁴, -CONR⁶R⁷, einem Niederalkylrest und/oder einem Perfluoralkylrest) ist;
R¹² ein Wasserstoffatom, -OR⁴, -OCOR⁴, -COR⁴, -COOR⁴, -CONR⁶R⁷, -NR⁶R⁷, ein Halogenatom, -NO₂, -CN, -SO₂R⁴, -SO₂NR⁶R⁷, ein Perfluoralkylrest, ein Niederalkylrest (gegebenenfalls substituiert mit -OR⁴, -NR⁶R⁷, einem Cycloalkylrest, einem Heterocyclus, -COR⁴, -COOR⁴, -CONR⁶R⁷, -CN, -NO₂, -SO₂R⁴, -SO₂NR⁶R⁷ und/oder einem Halogenatom), ein Cycloalkylrest (gegebenenfalls substituiert mit -OR⁴, -NR⁶R⁷, einem Niederalkylrest, einem Heterocyclus, -COR⁴, -COOR⁴, -CONR⁶R⁷, -CN, -NO₂, -SO₂R⁴, -SO₂NR⁶R⁷ und/oder einem Halogenatom) oder ein Heterocyclus (gegebenenfalls substituiert mit -OR⁴, -NR⁶R⁷, einem Niederalkylrest, einem Cycloalkylrest, -COR⁴, -COOR⁴, -CONR⁶R⁷, -CN, -NO₂, -SO₂R⁴, -SO₂NR⁶R⁷ und/oder einem Halogenatom) ist und
R³ bis R⁷, X, und z wie vorstehend für die Formel I definiert sind.
Die vorliegende Erfindung ist weiter gerichtet auf Arzneimittel, umfassend eine pharmazeutisch wirksame Menge einer oder mehrerer der vorstehend beschriebenen Verbindungen und eines pharmazeutisch verträglichen Trägers oder Exzipienten.
Die vorliegende Erfindung ist auch gerichtet auf die Verwendung einer Verbindung von Anspruch 1 oder 13 oder Prodrugs und pharmazeutisch aktive Metaboliten einer derartigen Verbindung bei der Herstellung eines Medikaments für die Behandlung oder Kontrolle von entzündlichen Erkrankungen, besonders rheumatoider Arthritis.
Die vorliegende Erfindung ist auch gerichtet auf Zwischenprodukte, welche bei der Herstellung der vorstehend beschriebenen 4- und 5-Alkinyloxindole und 4- und 5-Alkenyloxindole nützlich sind.
Wie hierin verwendet, sollen folgende Ausdrücke die folgenden Definitionen haben.
"Arylrest" bedeutet einen aromatischen Rest mit 5 bis 10 Atomen und 1 oder 2 Ringen.
"Aryloxyrest" bedeutet einen Arylrest, welcher mindestens ein Sauerstoffatom einschließt und welcher durch das Sauerstoffatom an den Rest des Moleküls gebunden wird
"Cycloalkylrest" bedeutet einen nicht aromatischen, teilweise oder vollständig gesättigten cyclischen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 8 Atomen. Beispiele für Cycloalkylreste einen Cyclopropyl-, Cyclopentyl- und Cyclohexylrest ein.
"Wirksame Menge" bedeutet eine Menge von mindestens einer Verbindung der Formel I und/oder II, oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes, eines Prodrugs oder eines Metaboliten davon, welche die Entwicklung oder Proliferation von (1) einer entzündlichen Erkrankung oder Antwort und/oder (2) einer neurodegenerativen Erkrankung oder Antwort inhibiert, wie zum Beispiel und nicht als Beschränkung rheumatoide Arthritis.
"Halogenatom" bedeutet ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom.
"Heteroaryl"reste sind aromatische Reste mit 5 bis 10 Atomen und einem oder 2 Ringen und welche ein oder mehrere Heteroatome enthalten. Beispiele für Heteroarylreste sind 2-, 3- oder 4-Pyridyl-, Tetrazolyl-, Oxadiazolyl-, Pyrazinyl- und Chinolylreste.
"Heteroaryloxyrest" bedeutet einen Heteroarylrest, welcher mindestens ein Sauerstoffatom einschließt und welcher durch das Sauerstoffatom an den Rest des Moleküls gebunden wird.
"Heteroatom" bedeutet ein Atom, welches ausgewählt ist aus N, O und S.
"Heterocyclus" bedeutet einen 3- bis 10-gliedrigen, nicht aromatischen, teilweise oder vollständig gesättigten Kohlenwasserstoffrest, wie zum Beispiel einen Tetrahydrochinolylrest, welcher ein oder zwei Ringe und mindestens ein Heteroatom enthält.
"IC₅₀" bezieht sich auf die Konzentration eines spezifischen 4- oder 5-Alkinyloxindols oder eines 4- oder 5-Alkenyloxindols, welche erforderlich ist, um 50% der cJun Phosphorylierung zu inhibieren, was ein Maß für die Inhibition der SAPK Aktivität ist. IC₅₀ kann unter anderem unter Verwendung der hierin in Beispiel 102 beschriebenen Analyse gemessen werden.
"Niederalkylrest" bezeichnet einen geradkettigen oder verzweigten gesättigten aliphatische Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 6, vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Typische Niederalkylreste schließen eine Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, t-Butyl-, 2-Butyl-, Pentyl-, Hexylgruppe und dergleichen ein.
"Pharmazeutisch verträgliches Salz" bezieht sich auf herkömmliche Säureadditionssalze oder Basenadditionssalze, welche die biologische Wirksamkeit und die Eigenschaften der Verbindungen der Formel I oder II erhalten und welche aus geeigneten nicht-toxischen organischen oder anorganischen Säuren oder organischen oder anorganischen Basen gebildet werden. Eine Auswahl an Säureadditionssalzen schließen jene, welche von anorganischen Säuren, wie zum Beispiel Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Sulfamidsäure, Phosphorsäure und Salpetersäure, abgeleitet sind und jene, welche von organischen Säuren, wie zum Beispiel p-Toluolsulfonsäure, Salicylsäure, Methansulfonsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Citronensäure, Äpfelsäure, Milchsäure, Fumarsäure und dergleichen, ein. Eine Auswahl an Basenadditionssalzen schließen jene, welche von Natrium-, Kalium-, Ammonium- und quaternärem Ammoniumhydroxid abgeleitet sind, wie zum Beispiel Tetramethylammoniumhydroxid, ein.
"Pharmazeutisch verträglich", wie zum Beispiel ein pharmazeutisch verträglicher Träger, Exzipient, Prodrug, usw., bedeutet pharmakologisch verträglich und im Wesentlichen für den Patienten, an welchen die besondere Verbindung verabreicht wird, nicht-toxisch.
"Pharmazeutisch aktiver Metabolit" bedeutet ein metabolisches Produkt einer Verbindung der Formel I oder II, welches pharmazeutisch verträglich und wirksam ist.
"Prodrug" bezieht sich auf eine Verbindung, welche unter physiologischen Bedingungen oder durch Solvolyse in jede der Verbindungen der Formel I oder II oder in ein pharmazeutisch verträgliches Salz einer Verbindung der Formel I oder II umgewandelt werden kann. Ein Prodrug kann inaktiv sein, wenn es an einen Patienten verabreicht wird, wird aber in vivo in eine aktive Verbindung der Formel I oder II umgewandelt.
"Substituiert," wie in substituiertem Alkylrest bedeutet, dass die Substitution an einer oder mehreren Positionen stattfinden kann, dass ein oder mehrere Substituenten ausgewählt werden können, und, außer es ist anders angegeben, dass die Substituenten unabhängig voneinander aus den spezifizierten Optionen ausgewählt werden können.
In einer Ausführungsform betrifft die Erfindung die Verbindungen der Formeln I und II, wobei R⁴ ein Wasserstoffatom, ein Niederalkylrest (gegebenenfalls substituiert mit (a), einem Cycloalkylrest und/oder einem Heterocyclus), ein Cycloalkylrest (gegebenenfalls substituiert mit (a), einem Niederalkylrest und/oder einem Heterocyclus), oder ein Heterocyclus (gegebenenfalls substituiert mit (a), einem Niederalkylrest und/oder einem Cycloalkylrest), ist, wobei (a), -OR⁵, -COOR⁸, -COR⁸, -CONR⁸R⁹, -NR⁶R⁷, -CN, -NO₂, -SO₂R⁸, und/oder -SO₂NR⁸R⁹ ist, R⁵ ein Wasserstoffatom, -COR⁸, -CONR⁸R⁹ oder ein Niederalkylrest (gegebenenfalls substituiert mit -OR⁹, -NR⁹R¹⁰, -N(COR⁹)R¹⁰, -COR⁹, -CONR⁹R¹⁰, und/oder -COOR⁹) ist; und R¹ bis R¹⁰, X und z wie vorstehend sind.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist die Erfindung gerichtet auf Verbindungen der Formel I, wobei R¹ ein Niederalkylrest ist, welcher mit einem Aryl- oder substituierten Arylrest substituiert ist und gegebenenfalls auch mit einem Halogenatom, -OR⁴, -COR⁴, -COOR⁴, -CONR⁶R⁷, einem Cycloalkylrest, Heterocyclus, -COOR⁴, -CONR⁶R⁷, einem Cycloalkylrest, welcher mit OR⁴, -NR⁶R⁷, COOR⁴, CONR⁶R⁷ substituiert ist und/oder einem Heterocyclus, welcher mit OR⁴, -NR⁶R⁷, COOR⁴, CONR⁶R⁷ substituiert ist, substituiert ist; und wobei die Substituenten am substituierten Arylrest ausgewählt sind aus einem Halogenatom, -OR⁴, -COR⁴, -COOR⁴, -CONR⁶R⁷, -NO₂, -NR⁶R⁷, -SO₂R⁴, -SO₂NR⁶R⁷, -CN, einem Perfluoralkyl-, Niederalkyl, Cycloalkylrest, einem Heterocyclus, einem Niederalkylrest, welcher mit -OR⁴ und -NR⁶R⁷, -COOR⁴, -CONR⁶R⁷, einem Cycloalkylrest, welcher substituiert ist mit OR⁴ und -NR⁶R⁷, COOR⁴, CONR⁶R⁷, oder einem Heterocyclus, welcher substituiert ist mit -OR⁴ und -NR⁶R⁷, -COOR⁴, -CONR⁶R⁷,
ein Niederalkylrest ist, der mit einem Heteroarylrest oder einem substituierten Heteroarylrest substituiert ist und gegebenenfalls auch substituiert ist mit einem Halogenatom, -OR⁴, COR⁴, -COOR⁴, -CONR⁶R⁷, einem Cycloalkylrest, einem Heterocyclus, einem Cycloalkylrest, welcher substituiert ist mit -OR⁴, -COOR⁴, -CONR⁶R⁷ und/oder -NR⁶R⁷, und/oder einem Heterocyclus, welcher substituiert ist mit -OR⁴, -COOR⁴, -CONR⁶R⁷ und/oder NR⁶R⁷ und wobei die Substituenten am substituierten Heteroarylrest ausgewählt sind aus einem Halogenatom, -OR⁴, -COR⁴, -COOR⁴, -NR⁶R⁷, -SO₂R⁴, -SO₂NR⁶R⁷, -NO₂, -CN, -CONR⁶R⁷, einem Niederalkylrest, einem Cycloalkylrest, einem Heterocyclus, einem Niederalkylrest, welcher substituiert ist mit -OR⁴, -NR⁶R⁷, -COOR⁴, -CONR⁶R⁷, einem Cycloalkylrest, welcher substituiert ist mit -OR⁴, -NR⁶R⁷, -COOR⁴, -CONR⁶R⁷ und/oder einem Heterocyclus, welcher substituiert ist mit -OR⁴, -NR⁶R⁷, -COOR⁴ und/oder -CONR⁶R⁷,
ein Arylrest ist (gegebenenfalls substituiert mit einem Halogenatom, -OR⁴, -COR⁴, -COOR⁴, -CONR⁶R⁷, einem Niederalkylrest, einem Cycloalkylrest, einem Heterocyclus, einem Niederalkylrest, welcher substituiert ist mit -OR⁴, -NR⁶R⁷, COOR⁴, CONR⁶R⁷, einem Cycloalkylrest, welcher substituiert ist mit -OR⁴, COOR⁴, CONR⁶R⁷ und/oder -NR⁶R⁷ und einem Heterocyclus, welcher substituiert ist mit -OR⁴, COOR⁴, CONR⁶R⁷ und/oder -NR⁶R⁷) oder
ein Heteroarylrest ist (gegebenenfalls substituiert mit einem Halogenatom, -OR⁴, -COR⁴, -COOR⁴, -CONR⁶R⁷, einem Niederalkylrest, einem Cycloalkylrest, einem Heterocyclus, einem Niederalkylrest, welcher substituiert ist mit -OR⁴, -COOR⁴, -CONR⁶R⁷ und/oder -NR⁶R⁷, einem Cycloalkylrest, welcher substituiert ist mit -OR⁴, -COOR⁴, -CONR⁶R⁷ und/oder -NR⁶R⁷ und/oder einem Heterocyclus, welcher substituiert ist mit -OR⁴, -COOR⁴, -CONR⁶R⁷ und/oder -NR⁶R⁷).
In einer anderen bevorzugten Ausführungsform betrifft die Erfindung Verbindungen der Formel I und II, wobei
X gleich -CH- ist, und R³ ein Niederalkylrest ist; überdies wobei
R¹ ein Niederalkylrest ist, welcher mit einer Phenylgruppe substituiert ist, welche mit ein bis drei Substituenten aus einer Hydroxygruppe, einem Niederalkoxyrest, Di(niederalkyl)aminorest, Di(Niederalkyl)amino-niederalkoxyrest, Morpholin-niederalkylrest, Carboxy-niederalkoxyrest und Niederalkanoylaminorest substituiert ist; oder wobei R¹ ein Niederalkylrest ist, welcher wie vorstehend substituiert ist und zusätzlich mit einer Hydroxygruppe substituiert ist; oder wobei R¹ ein Niederalkylrest ist, welcher mit einer Pyridyl-, einer Pyrrolylgruppe, einem N-Niederalkyl-pyrrolylrest, einer Thienylgruppe, einem Niederalkoxy-substituiertem Thienylrest, einer Furyl-, 1,3-Benzodioxolylgruppe oder einem Niederalkoxy-substituierten 1,3-Benzodioxolylrest substituiert ist, oder wobei R¹ ein Niederalkylrest ist, welcher wie vorstehend substituiert ist und zusätzlich mit einer Hydroxygruppe substituiert ist; oder wobei R¹ eine Pyridylgruppe ist.
Verbindungen der Formel I, wobei die optionale Bindung z anwesend ist, sind auch bevorzugt.
Bevorzugte Verbindungen der Formel II sind jene, wobei R³ ein Wasserstoffatom, -OR⁴, -NR⁶R⁷, und/oder ein Niederalkylrest (welcher gegebenenfalls mit -OR⁸ und/oder -NR⁶R⁷ substituiert ist) ist;
R⁴ ein Wasserstoffatom, ein Niederalkylrest (gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren -OR⁵, -COOR⁸, -COR⁸, -CONR⁸R⁹), ein Cycloalkylrest (gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren -OR⁵, -COOR⁸, -COR⁸, und -CONR⁸R⁹), oder ein Heterocyclus (gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren -OR⁵, -COOR⁸, -COR⁸, und -CONR⁸R⁹) ist;
R⁵ ein Wasserstoffatom, -COR⁸, -CONR⁸R⁹ oder ein Niederalkylrest ist;
R⁶ und R⁷ jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom, -COR⁸, -COOR⁸, -CONR⁸R⁹ oder ein Niederalkylrest (gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren -OR⁹, -NR⁸R⁹, -COOR⁸ und -CONR⁸R⁹) sind; oder
alternativ, NR⁶R⁷ gegebenenfalls einen Ring mit 3 bis 7 Atomen bildet, wobei der Ring gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatome einschließt und gegebenenfalls mit einem oder mehreren Niederalkylresten, -OR⁵, -COR⁸, -COOR⁸, -CONR⁸R⁹ und -NR⁵R⁹ substituiert ist;
R⁸ ein Wasserstoffatom oder ein Niederalkylrest (gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Arylresten, Heteroarylresten, -OR⁹, COOR⁹, CONR⁹R¹⁰ und -NR⁹R¹⁰) ist;
R¹¹ ein Arylrest ist (gegebenenfalls substituiert mit -OR⁵ und/oder -NR⁶R⁷);
R¹² ein Wasserstoffatom, -COR⁴, -COOR⁴, -CONR⁶R⁷, ein Niederalkylrest (gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren -OR⁴, NR⁶R⁷, Cycloalkylresten, Heterocyclen, -COR⁴, -COOR⁴, -CONR⁶R⁷, -CN, -NO₂, -SO₂R⁴, -SO₂NR⁶R⁷ und Halogenatomen), ein Cycloalkylrest (gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren -OR⁴, -NR⁶R⁷, Niederalkylresten, Heterocyclen, -COR⁴, -COOR⁴, -CONR⁶R⁷, -CN, -NO₂, -SO₂R⁴, -SO₂NR⁶R⁷ und Halogenatomen) oder ein Heterocyclus (gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren -OR⁴, -NR⁶R⁷, Niederalkylresten, Cycloalkylresten, -COR⁴, -COOR⁴, -CONR⁶R⁷, -CN, -NO₂, -SO₂R⁴, -SO₂NR⁶R⁷ und Halogenatomen) ist;
und die optionale Bindung z anwesend ist.
Die Erfindung betrifft überdies neue Zwischenprodukte, welche bei der Herstellung von Verbindungen der Formel I nützlich sind.
(Z)-1,3-Dihydro-3-[(1H-pyrrol-2-yl)methylen]-5-(trimethylsilyl)ethinyl-2H-indol-2-on,
(Z)-5-Brom-1,3-dhydro-3-[(3-methoxy-1H-pyrrol-2-yl)methylen]-2H-indol-2-on,
(Z)-1,3-Dihydro-3-[(3-methoxy-1H-pyrrol-2-yl)methylen]-5-(trimethylsilyl)ethinyl-2H-indol-2-on,
(Z)-5-Brom-1,3-dhydro-3-[(4-methyl-1H-imidazol-5-yl)methylen]-2H-indol-2-on,
(Z)-1,3-Dihydro-3-[(4-methyl-1H-imidazol-5-yl)methylen]-5-(trimethylsilyl)ethinyl-2H-indol-2-on.
Die hierin offenbarten und durch die vorstehenden Formeln abgedeckten Verbindungen könnten Tautomerismus zeigen. Es ist beabsichtigt, dass die Erfindung jede tautomere Form dieser Verbindungen oder jedes Gemisch derartiger Formen umfasst, und ist nicht auf irgendeine tautomere Form, welche innerhalb der vorstehend gezeichneten verwendet werden, beschränkt.
Allgemeine Syntheseschemen
Die Verbindungen der Formel I und II können durch im Fachgebiet bekannte Verfahren hergestellt werden. Geeignete Verfahren für das Synthetisieren dieser Verbindungen werden in den Beispielen bereitgestellt. Im Allgemeinen können diese Verbindungen gemäß den folgenden Syntheseschemen hergestellt werden. Verbindungen der Formel I: Schema I Allgemeiner Schritt 1
wobei A = Br oder I, X = N oder C Allgemeiner Schritt 2a
wobei A = Br oder I, X = N oder C Allgemeiner Schritt 2b
Allgemeiner Schritt 2c
wobei A = Br oder I, Ar = ein Aryl- oder Heteroarylrest, X = N oder C
Verbindungen 1 und 2 sind entweder von kommerziellen Quellen erhältlich oder werden durch im Fachgebiet gut bekannte Verfahren synthetisiert. Die Verbindungen 1 und 2 werden in Piperidin umgesetzt, um Verbindung 3 zu ergeben. Falls R¹ der zu synthetisierenden Verbindung von Ar verschieden ist, wird Verbindung 3 dann mit Verbindung 4 umgesetzt, welche auch entweder von kommerziellen Quellen erhältlich ist oder durch im Fachgebiet gut bekannte Verfahren synthetisiert wird, um Verbindung I zu ergeben. Siehe den Allgemeinen Schritt 2a. Falls R¹ des zu synthetisierenden Produkts Ar ist, dann wird Verbindung I, wobei R¹ eine Trimethylsilylgruppe ist, weiter mit AgNO₃ und KCN in Übereinstimmung mit dem Allgemeinen Schritt 2b umgesetzt, um Verbindung 5 zu ergeben. In Übereinstimmung mit dem Allgemeinen Schritt 2c wird Verbindung 5 dann mit Verbindung 6 umgesetzt, welche entweder von kommerziellen Quellen erhältlich ist oder durch im Fachgebiet gut bekannte Verfahren synthetisiert wird, um Verbindung 7 zu ergeben.
Verbindungen der Formel II: Schema II:
Die Verbindungen der Formel 8 und 9 sind von kommerziellen Quellen erhältlich. Diese Verbindungen werden in Piperidin in einem geeigneten Lösungsmittel umgesetzt, um eine Verbindung der Formel 10 zu ergeben. Die Verbindungen der Formel 10 werden dann mit einer Verbindung der Formel 11, welche auch kommerziell erhältlich ist, umgesetzt, um eine Verbindung der Formel II zu ergeben.
In einer anderen Ausführungsform ist die vorliegende Erfindung gerichtet auf Arzneimittel, umfassend mindestens eine Verbindung der Formel I oder II oder ein Prodrug davon, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz einer Verbindung der Formel I oder II oder eines Prodrugs einer derartigen Verbindung.
Diese Arzneimittel können oral verabreicht werden, zum Beispiel in Form von Tabletten, überzogenen Tabletten, Dragees, Hart- oder Weichgelatinekapseln, Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen. Sie können auch rectal, zum Beispiel in Form von Zäpfchen, oder parenteral, zum Beispiel in Form von Injektionslösungen verabreicht werden.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittel, umfassend Verbindungen der Formel I oder II, Prodrugs derartiger Verbindungen, oder die Salze davon, können auf eine Weise, welche im Fachgebiet bekannt ist, z. B. mittels herkömmlichen Arbeitsvorgängen des Mischens, Einkapselns, Lösens, Granulierens, Emulgierens, Einschließens, Drageemachens oder Lyophilisierens, erzeugt werden. Diese pharmazeutischen Präparationen können mit therapeutisch inerten, anorganischen oder organischen Trägern formuliert werden. Lactose, Maisstärke oder Derivate davon, Talk, Stearinsäure oder seine Salze können als derartige Träger für Tabletten, überzogene Tabletten, Dragees und Hartgelatinekapseln verwendet werden. Geeignete Träger für Weichgelatinekapseln sind Pflanzenöle, Wachse, Fette, halbfeste oder flüssige Poll. Abhängig von der Art der aktiven Substanz werden im Allgemeinen keine Träger im Fall von Weichgelatinekapseln benötigt. Geeignete Träger zur Erzeugung von Lösungen und Sirupen sind Wasser, Polyole, Saccharose, Invertzucker und Glucose. Geeignete Träger für die Injektion sind Alkohole, Polyole, Glycerin, Pflanzenöle, Phospholipide und oberflächenaktive Mittel. Geeignete Träger für Zäpfchen sind natürliche oder gehärtete Öle, Wachse, Fette und halbfeste Polyole.
Die pharmazeutischen Präparationen können auch Konservierungsmittel, löslichmachende Stoffe, Stabilisatoren, Netzmittel, Emulgatoren, Süßstoffe, Farbstoffe, Aromastoffe, Salze zur Veränderung des osmotischen Drucks, Puffer, Überzugsstoffe oder Antioxidantien enthalten. Sie können auch andere therapeutische wertvolle Substanzen, einschließlich zusätzlicher Wirkstoffe, welche von jenen der Formel I und II verschieden sind, enthalten.
Wie vorstehend erwähnt sind die Verbindungen der Formel I oder II, Prodrugs davon und ihre Salze und Zusammensetzungen, welche diese Verbindungen enthalten, bei der Behandlung oder der Kontrolle von entzündlichen Erkrankungen und neurodegenerativen Erkrankungen, insbesondere bei der Behandlung oder Kontrolle von rheumatoider Arthritis nützlich.
Eine therapeutisch wirksame Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung bedeutet eine wirksame Menge einer Verbindung, welche wirksam ist, Symptome von Erkrankungen des Patienten, welcher behandelt wird, zu vermeiden, zu lindern oder zu bessern. Die Bestimmung einer therapeutisch wirksamen Menge ist innerhalb des Fachwissens.
Die therapeutisch wirksame Menge oder Dosierung einer Verbindung der Formel I oder II kann innerhalb breiter Grenzen variieren und wird an die individuellen Anforderungen in jedem besonderen Fall angepasst werden. Im Allgemeinen sollte im Fall einer oralen oder parenteralen Verabreichung an erwachsene Menschen, welche ungefähr 70 kg wiegen, eine tägliche Dosis von etwa 10 mg bis etwa 10,000 mg, vorzugsweise von etwa 200 mg bis etwa 1,000 mg, geeignet sein, obwohl die obere Grenze, falls angezeigt, überschritten werden kann. Die tägliche Dosierung kann als eine Einzeldosis oder in verteilten Dosen verabreicht werden, oder, für die parenterale Verabreichung kann sie als eine kontinuierliche Infusion gegeben werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können gemäß bekannten Techniken, wie zum Beispiel dem Allgemeinen Schema I, welches vorstehend bereitgestellt wird, synthetisiert werden. Die folgenden Beispiele veranschaulichen bevorzugte Verfahren zur Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen und Formulierungen.
Beispiel 1: Allgemeine Syntheseverfahren und Ausgangsmaterialien Verfahren A: Herstellung von 1-Alkyl- oder 1-Aryl-2-propin-1-olen über Grignard Zugabe zu Aldehyden
Eine Lösung aus dem geeigneten Aldehyd (4,0 mmol) in 30 ml trockenem Tetrahydrofuran unter Argon wurde mit einem Eisbad auf 0°C gekühlt. Ethinylmagnesiumchlorid (5 mmol, 0,5 M Lösung in THF) wurde tropfenweise zugegeben, und die Lösung wurde bei 0°C oder Raumtemperatur 1 bis 3 h lang gerührt. Die Reaktion wurde durch Zugabe von gesättigter Ammoniumchloridlösung in Wasser (15 ml) gequencht, und das Tetrahydrofuran wurde im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde dann mit Ethylacetat extrahiert (3 × 30 ml), und die vereinigten organischen Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert, um den gewünschten Propargylalkohol zu ergeben, welcher in der Kopplungsreaktion ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
Verfahren B: Herstellung von 1-Alkyl- oder 1-Aryl-2-propin-1-olen über Grignard Zugabe zu Aldehyden
Eine Lösung aus dem geeigneten Aldehyd (4,0 mmol) in 30 ml trockenem Tetrahydrofuran unter Argon wurde mit einem Eisbad auf 0°C gekühlt. Ethinylmagnesiumchlorid (10 mmol, 0,5 M Lösung in THF) wurde tropfenweise zugegeben, und die Lösung wurde bei 0°C oder Raumtemperatur 1 bis 3 h lang gerührt. Die Reaktion wurde durch Zugabe von gesättigter Ammoniumchloridlösung in Wasser (15 ml) gequencht, und das Tetrahydrofuran wurde im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde dann mit Ethylacetat extrahiert (3 × 30 ml), und die vereinigten organischen Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert, um den gewünschten Propargylalkohol zu ergeben, welcher in der Kopplungsreaktion ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
Verfahren C: Herstellung von 4-Alkinyloxindolen über Palladium(0)-vermittelte Kopplung
Eine Lösung aus dem geeigneten 4-Iodoxindol (4 mmol) und dem geeigneten Alkin (4,4 mmol) in 3 ml Dimethylformamid und 3 ml Triethylamin wurde durch 15 Minuten langes Einleiten von Argon durch die Lösung entgast. Danach wurden Kupfer(I)iodid (16 mg, 0,1 mmol) und Palladium(0) Katalysator (siehe Beispiele) (0,04 mmol) zugegeben, und die Reaktion wurde 6 bis 96 Stunden lang bei einer Temperatur zwischen 60 bis 90°C unter Argon erhitzt. Nach dem Kühlen wurde Wasser (20 ml) zugegeben, und der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet. Das Produkt wurde entweder über Flash-Säulenchromatographie (SiO₂, 230–400 mesh, mit Ethylacetat/Hexan als Lösungsmittel) oder mit Umkehrphasen HPLC (unter Verwendung von entweder Acetonitril/Wasser oder Acetonitril/Wasser/Trifluoressigsäure als Lösungsmittel) gereinigt.
Verfahren D: Herstellung von 4-Alkinyloxindolen über Palladium(0)-vermittelte Kopplung
Eine Lösung aus dem geeigneten 4-Bromoxindol (4 mmol) und dem geeigneten Alkin (4,4 mmol) in 3 ml Dimethylformamid und 3 ml Triethylamin wurde durch 15 Minuten langes Einleiten von Argon durch die Lösung entgast. Danach wurden Kupfer(I)iodid (16 mg, 0,1 mmol) und Katalysator (0,04 mmol) zugegeben, und die Reaktion wurde 6 bis 96 Stunden lang bei einer Temperatur zwischen 60 bis 90°C unter Argon erhitzt. Nach dem Kühlen wurde Wasser (20 ml) zugegeben, und der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet. Das Produkt wurde entweder über Flash-Säulenchromatographie (SiO₂, 230–400 mesh, mit Ethylacetat/Hexan als Lösungsmittel) oder mit Umkehrphasen HPLC (unter Verwendung von entweder Acetonitril/Wasser oder Acetonitril/Wasser/Trifluoressigsäure als Lösungsmittel) gereinigt.
Verfahren E: Herstellung von Methylestern aus Carbonsäuren
Zu einer Lösung aus der geeigneten Carbonsäure (15,3 mmol) in Diethylether (30 ml) wurde eine Lösung von Diazomethan (20 mmol, 0,47 M in Ether) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h lang bei Raumtemperatur gerührt, anschließend wurden einige Tropfen Essigsäure zugegeben. Die Lösung wurde mit gesättigtem Natriumbicarbonat (3 × 25 ml) gewaschen und das Lösungsmittel wurde eingedampft, um den gewünschten Methylester zu ergeben, welcher ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
Verfahren F: Herstellung von Carbonsäuren aus den Methylestern
Der geeignete Methylester (0,14 mmol) wurde in einem Gemisch aus 2 ml Tetrahydrofuran und 2 ml Wasser gelöst. Lithiumhydroxid (2,8 mmol, 20 Äquiv.) wurde zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 1 bis 96 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Tetrahydrofuran wurde dann eingedampft und 10 ml Wasser wurde zugegeben. Die wässrige Schicht wurde dann mit Ethylacetat (2 × 10 ml) extrahiert und die wässrige Schicht wurde dann mit 1N Salzsäure auf einen pH = 2 angesäuert. Die wässrige Schicht wurde dann mit Ethylacetat (4 × 20 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte wurden mit einer gesättigten Lösung aus Natriumchlorid gewaschen und wurden dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Ethylacetat wurde dann eingedampft, und das Produkt wurde aus Ethanol umkristallisiert.
Verfahren H: Mitsunobu Kopplung von N-(2-Hydroxyethyl)morpholin an Phenole
Zu einer Lösung aus dem geeigneten Phenol (3,3 mmol), N-(2-Hydroxyethyl)morpholin (4,9 mmol) und Triphenylphosphin (5,0 mmol) in Tetrahydrofuran (30 ml) unter Argon wurde über einen Zugabetrichter eine Lösung von Diethylazodicarboxylat (5,0 mmol, 0,863 g) in 15 ml Tetrahydrofuran gegeben. Das Reaktiongemisch wurde 14 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, anschließend wurde Wasser (15 ml) zugegeben und das Tetrahydrofuran eingedampft. Die wässrige Schicht wurde mit Ethylacetat extrahiert (4 × 30 ml) und die vereinigten organischen Extrakte wurden mit einer gesättigten Lösung aus Natriumchlorid gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel eingedampft. Das Produkt wurde über Flash-Säulenchromatographie (SiO₂, 230–400 mesh) mit Ethylacetat/Hexan gereinigt.
Verfahren J: Herstellung von 4-Alkinylogindolen über Palladium(0)-vermittelte Kopplung
Eine Lösung aus dem geeigneten 4-Ethinyloxindol (4 mmol) und dem geeigneten Arylhalogenid (4,4 mmol) in 3 ml Dimethylformamid und 3 ml Triethylamin wurde durch 15 Minuten langes Einleiten von Argon durch die Lösung entgast. Danach wurden Kupfer(I)iodid (16 mg, 0,1 mmol) und Palladium(0) Katalysator (0,04 mmol) zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 12 bis 96 Stunden lang bei zwischen 60 bis 90°C unter Argon erhitzt. Nach dem Kühlen wurde Wasser (20 ml) zugegeben, und der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet. Das Produkt wurde entweder über Flash-Säulenchromatographie (SiO₂, 230–400 mesh mit Ethylacetat/Hexan als Lösungsmittel) oder mit Umkehrphasen HPLC (unter Verwendung von entweder Acetonitril/Wasser oder Acetonitril/Wasser/Trifluoressigsäure als Lösungsmittel) gereinigt.
Verfahren K: Hydrolyse von Trimethylsilylalkin zu Alkin
Zu einer Lösung aus dem geeigneten Trimethylsilylalkin (4 mmol) in EtOH (80 ml), falls notwendig mit Zugabe von THF bis zur vollständigen Lösung, wurde tropfenweise eine Lösung aus AgNO₃ (1,46 g, 8,59 mmol) in EtOH (5 ml) und Wasser (15 ml) gegeben. Das Gemisch wurde 1 h lang bei Raumtemperatur gerührt, dann mit einer Lösung aus KCN (2,71 g 41,6 mmol) in Wasser (10 ml) behandelt. Nach weiterem 20 min langem Rühren wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser (100 ml) verdünnt und mit EtOAc (3 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten EtOAc-Schichten wurden getrocknet (MgSO₄) und zur Trockene unter vermindertem Druck eingedampft, um das vorstehend identifizierte Produkt zu ergeben.
Verfahren L:
Zu einer Lösung aus einer Nitroverbindung in 10% Wasser in Methanol wurde Zn-Staub und NH₄Cl gegeben. Das Gemisch wurde 6 h lang unter Rückfluss erhitzt und dann durch Celite^® filtriert (Fisher Scientific). Das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert. Das Produkt wurde entweder über Flash-Säulenchromatographie (SiO₂, 230–400 mesh, mit Ethylacetat/Hexan als Lösungsmittel) oder mit Umkehrphasen HPLC (unter Verwendung von entweder Acetonitril/Wasser oder Acetonitril/Wasser/Trifluoressigsäure als Lösungsmittel) gereinigt.
Verfahren M:
In ein Gemisch der Aminoverbindung in THF und gesättigter wässriger NaHCO₃ wurde eine THF Lösung des Säurechlorids tropfenweise zugegeben. Das Gemisch wurde 3 h bis 10 Tage lang bei Raumtemperatur gerührt, dann mit Ethylacetat verdünnt. Die Phasen wurden abgetrennt, und die organische Lösung wurde mit Wasser gewaschen und dann getrocknet (MgSO₄). Das Produkt wurde entweder über Flash-Säulenchromatographie (SiO₂, 230–400 mesh, mit Ethylacetat/Hexan als Lösungsmittel) oder mit Umkehrphasen HPLC (unter Verwendung von entweder Acetonitril/Wasser oder Acetonitril/Wasser/Trifluoressigsäure als Lösungsmittel) gereinigt.
Verfahren N: Herstellung von 3-Arylmethylen-substitutierten Ogindolen über Kopplung mit Aldehyd
Eine Lösung oder Suspension des geeigneten Oxindols (1 mmol) und des überschüssigen Aldehyds (1 bis 2 mmol) in 2 ml 1% Piperidin in 2-Propanol wurde 1 bis 48 Stunden lang bei zwischen 60 bis 90°C erhitzt. Heißes Wasser (2 ml) wurde zugegeben. Beim Kühlen wurde das kristallisierte Produkt abfiltriert, mit wässrigem 2-Propanol gewaschen und getrocknet.
Ausgangsmaterial 1: (Z)-4-Brom-1,3-dihydro-3-[(3-methoxy-1H-pyrrol-2yl)methylen]-2H-indol-2-on
Ein Gemisch aus 4-Brom-1,3-dihydro-2H-indol-2-on (100 mg, 0,47 mmol) (hergestellt gemäß T. Kosuge et. al., Chem. Pharm. Bull. 33 (4): 1414–1418 (1985)) und überschüssigem 3-Methoxy-2-pyrrolcarboxyaldehyd (70,8 mg, 0,57 mmol) (hergestellt gemäß F. Bellamy, J. Chem. Research (S) (1979) 18–19; J. Chem. Research (M) (1979) 0106–0116) in 1% Piperidin in 2-Propanol (1 ml) wurde bei 85°C 2 h lang erhitzt. Heißes Wasser (1 ml) wurde zugegeben. Beim Kühlen wurde das kristallisierte Produkt abfiltriert, mit wässrigem 2-Propanol gewaschen und getrocknet (Ausbeute 0,13 g, 83%).
Ausgangsmaterial 2: (Z)-1,3-Dihydro-4-iod-3-[(3-methogy-1H-pyrrol-2yl)methylen]-2H-indol-2-on
Ein Gemisch aus 1,3-Dihydro-4-iod-2H-indol-2-on (hergestellt gemäß T. Fukuyama et. al., J. A.Chem. Soc. 118: 7426–7427 (1996)) (0,51 g, 1,97 mmol), und überschüssigem 3-Methoxy-2-pyrrolcarboxyaldehyd (0,30 g, 2,36 mmol) (siehe Bellamy, supra) in 1% Piperidin in 2-Propanol (10 ml) wurde bei 85°C 4 h lang erhitzt. Heißes Wasser (10 ml) wurde zugegeben.
Beim Kühlen wurde das kristallisierte Produkt abfiltriert, mit wässrigem 2-Propanol gewaschen und getrocknet (Ausbeute 0,46 g, 64%).
Ausgangsmaterial 3: (Z)-4-Brom-1,3-dihydro-3-[(3-methoxy-1H-pyrrol-2yl)methylen]-5-nitro-2H-indol-2-on
Ein Gemisch aus 4-Brom-1,3-dihydro-5-nitro-2H-indol-2-on (aus Beispiel 4 infra) (0,113 g, 0,44 mmol) und überschüssigem 3-Methoxy-2-pyrrolcarboxyaldehyd (66,3 mg, 0,53 mmol) (siehe Bellamy, supra) in 1% Piperidin in 2-Propanol (2 ml) wurde bei 85°C 3 h lang erhitzt. Heißes Wasser (2 ml) wurde zugegeben. Beim Kühlen wurde das kristallisierte Produkt abfiltriert, mit wässrigem 2-Propanol gewaschen und getrocknet (Ausbeute 0, 136 g, 85%).
Ausgangsmaterial 4: (Z)-1,3-Dihydro-3-[(3-methoxy-1H-pyrrol-2-yl)methylen]-4-(2-trimethylsilyl-ethinyl)-2H-indol-2-on
Trimethylsilylacetylen (0,94 g, 9,63 mmol) (Aldrich) wurde 2 Tage lang mit (Z)-4-Brom-1,3-dihydro-3-[(3-methoxy-1H-pyrrol-2-yl)methylen]-2H-indol-2-on (2,05 g, 6,42 mmol) (Ausgangsmaterial 1) unter Verwendung von (Ph₃P)₂PdCl₂ (0,23 g) (Aldrich) und CuI (61 mg) (Aldrich) als Katalysator in DMF (15 ml) und Et₃N (15 ml) als Lösungsmittel bei 80°C in Übereinstimmung mit dem vorstehenden Verfahren D gekoppelt. (Ausbeute 1,3 g, 60%).
Ausgangsmaterial 5: (Z)-1,3-Dihydro-4-ethinyl-3-[(3-methogy-1H-pyrrol-2-yl)methylen] -2H-indol-2-on
Eine Lösung aus (Z)-1,3-Dihydro-3-[(3-methoxy-1H-pyrrol-2-yl)methylen]-4-(2-trimethylsilyl-ethinyl)-2H-indol-2-on (1,3 g, 3,86 mmol) (Ausgangsmaterial 4) in EtOH (80 ml) wurde mit AgNO₃ (1,46 g, 8,59 mmol) in Ethanol (5 ml) und Wasser (15 ml) bei Raumtemperatur 1 h lang, gefolgt von KCN (2,71 g, 41,6 mmol) in Wasser (10 ml) gemäß dem vorstehenden Verfahren K behandelt (Ausbeute 1,02 g, 100%).
Ausgangsmaterial 6: 5-Brom-1,3-dihydro-2H-indol-2-on
1,3-Dihydro-2H-indol-2-on (5,25 g, 39, 43 mmol) (Aldrich) wurde mit einer 1 : 1 Lösung aus Eisessig und destilliertem Wasser (246 ml) behandelt. Das so erhaltene Reaktionsgemisch wurde auf 0°C gekühlt und dann langsam mit N-Bromsuccinimid (14,03 g, 78,85 mmol) behandelt (J. T. Baker). Nach der vollständigen Zugabe von N-Bromsuccinimid wurde das Kühlbad entfernt, und das Reaktionsgemisch wurde 1 h lang bei 23°C gerührt. Beim Rühren bei 23°C wurde das Reaktionsgemisch viskos und ein weißer Feststoff fiel aus. Das Reaktionsgemisch wurde in 500 ml destilliertes Wasser gegossen und filtriert, um einen rohen weißen Feststoff bereitzustellen. Umkristallisation aus Methanol stellte reines 5-Brom-1,3-dihydro-2H-indol-2-on als einen hell rosa Feststoff bereit. (Ausbeute 5,28 g, 63%; Schmp. 219–220°C).
Ausgangsmaterial 7: (Z)-5-Brom-1,3-dihydro-3-[(1H-pyrrol-2-yl)methylen]2H-indol-2-on
Ein Gemisch aus 5-Brom-1,3-dihydro-2H-indol-2-on (3,10 g, 14,62 mmol) (Ausgangsmaterial 6) und Pyrrol-2-carboxaldehyd (1,46 g, 15,35 mmol) (Aldrich) in 2-Propanol (73 ml) wurde mit 10–12 Tropfen Piperidin behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde 20 h lang unter Rückfluss erhitzt, und dann ließ man ihn auf 23°C kühlen, anschließend wurde das Reaktionsgemisch filtriert. Der so erhaltene Feststoff wurde gut mit Hexan, gefolgt von Petroleumether gewaschen, und dann ließ man ihn lufttrocknen, um reines (Z)-5-Brom-1,3-dihydro-3-[(1H-pyrrol-2-yl)methylen]-2H-indol-2-on als einen gelben Feststoff bereitzustellen, welcher ohne weitere Reinigung verwendet wurde. (Ausbeute 4,01 g, 95%; Schmp. 267–268°C).
Ausgangsmaterial 8: (Z)-1,3-Dihydro-5-iod-3-[(1H-pyrrol-2-yl)methylen]-2H-indol-2-on
Zu einer Lösung aus [[1-[[(1,1-Dimethylethyl)oxy]carbonyl]-1H-pyrrol-2-yl]methyl]triphenylphosphoniumiodid (2,3 g, 4,0 mmol) (hergestellt gemäß dem Verfahren von: V. H. Rawal et. al., J. Org. Chem. 1987, 52 (1), 19–28) in 36 ml DMF bei 0°C unter Argon wurde langsam NaH (0,13 g, 5,4 mmol) gegeben. Das Gemisch wurde 45 min lang bei 0°C gerührt. Man ließ die Lösung dann auf Raumtemperatur wärmen, und 5-Iodisatin (1,0 g, 3,66 mmol) wurde zugegeben. Die Lösung wurde 15 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt, anschließend wurde Aceton (1 ml) zugegeben, und das Lösungsmittelgemisch eingedampft wurde. Der Rückstand wurde dann über Flash-Säulenchromatographie (25% EtOAc/Hex) gereinigt, um (Z)-1,3-Dihydro-5-iod-3-[(1H-pyrrol-2yl)methylen]-2H-indol-2-on (Ausbeute 1,05 g, 83%) zu ergeben.
Ausgangsmaterial 9: (Z)-4-Brom-1,3-dihydro-3-[(1H-pyrrol-2-yl)methylen]2H-indol-2-on
Ein Gemisch aus 4-Brom-1,3-dihydro-2H-indol-2-on (0,2 g, 0,94 mmol) (siehe T. Kosuge et. al., Chem. Pharm. Bull. 33 (4): 1414–1418 (1985)) und überschüssigem Pyrrol-2-carboxaldehyd (0,11 g, 1,13 mmol) (Aldrich) in 1% Piperidin in 2-Propanol wurde bei 85°C 2 h lang erhitzt. Heißes Wasser (2 ml) wurde zugegeben. Beim Kühlen wurde das kristallisierte Produkt abfiltriert, mit wässrigem 2-Propanol gewaschen und getrocknet (Ausbeute 0,26 g, 96%).
Beispiel 3: Synthese von 1,3-Dihydro-4-iod-5-nitro-2H-indol-2-on (B)
Ein Gemisch aus konzentrierter Schwefelsäure (0,73 ml) und konzentrierter Salpetersäure (0,14 ml) wurde langsam zu einer Lösung aus 1,3-Dihydro-4-iod-2H-indol-2-on (0,5 g, 1,93 mmol) (siehe Fukuyama, supra) in konzentrierter Schwefelsäure (6 ml) bei –5°C unter Rühren zugegeben. Das Gemisch wurde weitere 15 min lang bei –5°C gerührt, dann auf Eis gegossen. Nach einstündigem Stehen wurde der Feststoff durch Filtration gesammelt und mit Wasser gewaschen und in einem Vakuumofen getrocknet, um 1,3-Dihydro-4-iod-5-nitro-2H-indol-2-on zu geben (Ausbeute 0,46 g, 78%).
Beispiel 4: Synthese von 4-Brom-1,3-dihydro-5-nitro-2H-indol-2-on (C)
Ein Gemisch aus konzentrierter Schwefelsäure (3,6 ml) und konzentrierter Salpetersäure (0,7 ml) wurde langsam zu einer Lösung aus 4-Brom-1,3-dhydro-2H-indol-2-on (2 g, 9,48 mmol) (hergestellt gemäß T. Kosuge et. al., Chem. Pharm. Bull. 33 (4): 1414–1418 (1985)) in konzentrierter Schwefelsäure (20 ml) bei –5°C unter Rühren zugegeben. Das Gemisch wurde eine weitere Stunde lang bei –5°C gerührt, dann auf Eis gegossen. Nach einstündigem Stehen wurde der gebildete Niederschlag durch Filtration gesammelt und mit Wasser gewaschen und in einem Vakuumofen getrocknet, um 4-Brom-1,3-dhydro-5-nitro-2H-indol-2-on zu geben (Ausbeute 2,33 g, 96%).
Beispiel 5: Synthese von (Z)-1,3-Dihydro-4-(phenylethinyl)-3[(3-methoxy-1H-pyrrol-2-yl)methylen]-2H-indol-2-on (D)
Unter Verwendung des vorstehenden allgemeinen Verfahrens D wurde Phenylacetylen (32 mg, 0,31 mmol) (Aldrich) 18 h lang mit (Z)-4-Brom-1,3-dhydro-3-[(3-methoxy-1H-pyrrol-2-yl)methylen]-2H-indol-2-on (50 mg, 0,16 mmol) (Ausgangsmaterial 1) unter Verwendung von DPPFPdCl₂ (6,5 mg) (Aldrich) und CuI (1,5 mg) (Aldrich) als Katalysator in DMF (2 ml) und Et₃N (3 ml) als Lösungsmittel bei 85°C gekoppelt, um (Z)-1,3-Dihydro-4-(phenylethinyl)-3[(3-methoxy-1-pyrrol-2-yl)methylen]-2H-indol-2-on (Ausbeute 20 mg, 37 %) zu ergeben.
Beispiel 6: Synthese von (Z)-1,3-Dihydro-4-(phenylethinyl)-3[(1H-pyrrol-2-yl)methylen]-2H-indol-2-on (E)
Unter Verwendung des vorstehenden allgemeinen Verfahrens D wurde Phenylacetylen (32 mg, 0,31 mmol) (Aldrich) 18 h lang mit (Z)-4-Brom-1,3-dhydro-3-[(1H-pyrrol-2-yl)methylen]-2H-indol-2-on (Ausgangsmaterial 9) (46,3 mg, 0,16 mmol) unter Verwendung von (Ph₃P₄)Pd (8 mg) (Aldrich) und CuI (1,5 mg) (Aldrich) als Katalysator in DMF (2 ml) und Et₃N (3 ml) als Lösungsmittel bei 85°C gekoppelt, wobei sich (Z)-1,3-Dihydro-4-(phenylethinyl)-3[(1H-pyrrol-2-yl)methylen]-2H-indol-2-on (Ausbeute 41 mg, 83%) ergab.
Beispiel 7: Synthese von (Z)-5-[3-[2,3-Dihydro-2-oxo-3(1H-pyrrol-2-ylmethylen)-1H-indol-4-yl]-2-propinyl]-6(5H)-phenanthridinon (F)
Eine Lösung aus (Z)-1,3-Dihydro-4-iod-3[(1H-pyrrol-2-yl)methylen]-2H-indol-2-on (aus Beispiel 71, infra) (50 mg, 0,15 mmol) und 5-(2-Propinyl)-6(5H)-phenantridinon (45 mg, 0,19 mmol) (hergestellt gemäß Walser et. al., J. Med. Chem. 34 (3), 1209–1221 (1991)) in 1 ml Tetrahydrofuran und 1 ml Triethylamin wurde durch 10 Minuten langes Einleiten von Argon durch die Lösung entgast. Danach wurden Kupfer(I)iodid (11 mg, 0,06 mmol) und Tetrakis(triphenylphosphin)Palladium(0) (3 mg, 0,03 mmol) zugegeben, und die Reaktion wurde 72 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Wasser (10 ml) wurde dann zugegeben, und der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet. Das Produkt wurde über Flash- Säulenchromatographie (SiO₂, 230–400 mesh) mit Ethylacetat/Hexan gereinigt, um ein gelbes Pulver zu ergeben, welches aus Ethylacetat/Hexan umkristallisiert wurde, um (Z)-5-[3-[2,3-Dihydro-2-oxo-3(1H-pyrrol-2-ylmethylen)-7H-indol-4-yl]-2-propinyl]-6(5H)-phenanthridinon (Ausbeute 25 mg, 38%) zu geben.
Beispiel 8: Synthese von (Z)-1,3-Dihydro-4-[(4-methogyphenyl)ethinyl)-3[(3-methogy-1H-pyrrol-2-yl)methylen]-2R-indol-2-on (G)
Schritt A: 4-Methogyphenylacetylen
Unter Verwendung des vorstehenden Verfahrens D wurde 4-Bromanisol (Aldrich) mit Trimethylsilylacetylen (Aldrich) unter Verwendung von (Ph₃P₂)PdCl₂ und CuI als Katalysator in DMF und Et₃N als Lösungsmittel gekoppelt und 1 Tag lang unter Rückfluss erhitzt. Das so erhaltene Trimethylsilylderivat wurde mit wässrigem Kaliumhydroxid hydrolysiert, um 4-Methoxyphenylacetylen zu geben.
Schritt B:
Unter Verwendung des vorstehenden allgemeinen Verfahrens D wurde 4-Methoxyphenylacetylen (0,49 g, 3,68 mmol) (aus dem vorstehenden Schritt A) mit (Z)-4-Brom-1,3-dhydro-3-[(3-methoxy-1H-pyrrol-2-yl)methylen]-2H-indol-2-on (0,47 mg, 1,47 mmol) (Ausgangsmaterial 1) unter Verwendung von DPPFPdCl₂ (0,12 mg) (Aldrich) und CuI (28 mg) (Aldrich) als Katalysator in DMF (10 ml) und Et₃N (15 ml) als Lösungsmittel gekoppelt und 1 Tag lang unter Rückfluss erhitzt, wobei sich (Z)-1,3-Dihydro-4-[(4-methoxyphenyl)ethinyl)-3[(3-methoxy-1-pyrrol-2-yl)methylen]-2H-indol-2-on (Ausbeute 31 mg, 57%) ergab.
Beispiel 9: Synthese von rac-(Z)-1,3-Dihydro-4-[3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-1-propinyl]-3[(3-methoxy-1H-pyrrol-2-yl)methylen]-2H-indol-2-on (H)
Unter Verwendung des vorstehenden Verfahrens D wurde 3-Hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-1-propin (115 mg, 0,70 mmol) (hergestellt gemäß dem vorstehenden Verfahren A durch die Zugabe von Ethinylmagnesiumchlorid (Aldrich) zu 4-Methoxybenzaldehyd (Aldrich)) 15 h lang mit (Z)-4-Brom-1,3-dhydro-3-[(3-methoxy-1H-pyrrol-2-yl)methylen]-2H-indol-2-on (Ausgangsmaterial 1) (174 mg, 0,55 mmol) unter Verwendung von (Ph₃P₂)PdCl₂ (18 mg) (Aldrich) und CuI (10 mg) (Aldrich) als Katalysator in DMF (2,5 ml) und Et₃N (2,5 ml) als Lösungsmittel bei 70°C gekoppelt, wobei sich rac-(Z)-1,3-Dihydro-4-[3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-1-propinyl]-3[(3-methoxy-1H-pyrrol-2-yl)methylen]-2H-indol-2-on (Ausbeute 32 mg, 32%) ergab.
Beispiel 10: Synthese von rac-(Z)-1,3-Dihydro-4-[3-hydroxy-3-(3-hydroxyphenyl-1-propinyl]-3[(3-methoxy-1H-pyrrol-2-yl)methylen]-2H-indol-2-on (I)
Unter Verwendung des vorstehenden Verfahrens D wurde 3-Hydroxy-3-(3-methoxyphenyl)-1-propin (140 mg, 0,94 mmol) (hergestellt gemäß dem vorstehenden Verfahren B durch die Zugabe von Ethinylmagnesiumchlorid (Aldrich) zu 3-Hydroxybenzaldehyd (Aldrich)) 15 h lang an (Z)-4-Brom-1,3-dhydro-3-[(3-methoxy-1H-pyrrol-2-yl)methylen]-2H-indol-2-on (Ausgangsmaterial 1) (200 mg, 0,63 mmol) unter Verwendung von (Ph₃P₂)PdCl₂ (68 mg) (Aldrich) und CuI (32 mg) (Aldrich) als Katalysator in DMF (4 ml) und Et₃N (4 ml) als Lösungsmittel bei 80°C gekoppelt, wobei sich rac-(Z)-1,3-Dihydro-4-[3-hydroxy-3-(3-hydroxyphenyl)-1-propinyl]-3[(3-methoxy-1H-pyrrol-2-yl)methylen]-2H-indol-2-on (Ausbeute 82 mg, 31%) ergab.
Beispiel 11: Synthese von rac-(Z)-1,3-Dihydro-4-[3-hydroxy-3-(3-methoxyphenyl)-1-propinyl]-3[(3-methoxy-1H-pyrrol-2-yl)methylen]-2H-indol-2-on (J)
Unter Verwendung des vorstehenden Verfahrens D wurde 3-Hydroxy-3-(3-methoxyphenyl)-1-propin (151 mg, 1,0 mmol) (hergestellt gemäß dem vorstehenden Verfahren A durch die Zugabe von Ethinylmagnesiumchlorid (Aldrich) zu 3-Methoxybenzaldehyd (Aldrich)) 18 h lang an (Z)-4-Brom-1,3-dhydro-3-[(3-methoxy-1H-pyrrol-2-yl)methylen]-2H-indol-2-on (Ausgangsmaterial 1) (220 mg, 0,69 mmol) unter Verwendung von (Ph₃P₂)PdCl₂ (100 mg) (Aldrich) und CuI (55 mg) (Aldrich) als Katalysator in DMF (5 ml) und Et₃N (5 ml) als Lösungsmittel bei 70°C gekoppelt, wobei sich rac-(Z)-1,3-Dihydro-4-[3-hydroxy-3-(3-methoxyphenyl)-1-propinyl]-3[(3-methoxy-1H-pyrrol-2-yl)methylen]-2H-indol-2-on (Ausbeute 66 mg, 24%) ergab.
Beispiel 12: Synthese von rac-(Z)-4-[3-[2,3-Dihydro-3[(3-methoxy-1H-pyrrol-2-yl)methylen]-2-oxo-1H-indol-4-yl]-1-hydroxy-2-propinyl]benzoesäuremethylester (K)
Unter Verwendung des vorstehenden Verfahrens D wurde 4-(1-Hydroxy-2-propinyl)-benzoesäuremethylester (137 mg, 0,72 mmol) (hergestellt gemäß dem vorstehenden Verfahren B durch die Zugabe von Ethinylmagnesiumchlorid (Aldrich) zu 4-Carboxybenzaldehyd (Aldrich), um die Säure zu geben, welche in ihren Methylester durch das vorstehende Verfahren E umgewandelt wurde) 18 h lang an (Z)-4-Brom-1,3-dhydro-3-[(3-methoxy-1H-pyrrol-2-yl)methylen]-2H-indol-2-on (Ausgangsmaterial 1) (221 mg, 0,69 mmol) unter Verwendung von (Ph₃P₂)PdCl₂ (37 mg) (Aldrich) und CuI (18 mg) (Aldrich) als Katalysator in DMF (4 ml) und Et₃N (4 ml) als Lösungsmittel bei 70°C gekoppelt, wobei sich rac-(Z)-4-[3-[2,3-Dihydro-3[(3-methoxy-1H-pyrrol-2-yl)methylen]-2-oxo-1H-indol-4-yl]-1-hydroxy-2-propinyl]benzoesäuremethylester (Ausbeute 52 mg, 18%) ergab.
Beispiel 13: Synthese von rac-(Z)-4-[3-[2,3-Dihydro-3[(3-methoxy-1H-pyrrol-2-yl)methylen]-2-oxo-1H-indol-4-yl]-1-hydroxy-2-propinyl]benzoesäure (L)
Unter Verwendung des vorstehenden Verfahrens F wurde 4-[1-Hydroxy-3-[3-(3-methoxy-1H-pyrrol-2-ylmethylen)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-4-yl]-prop-2-inyl]benzoesäuremethylester (30 mg, 0,07 mmol) (aus dem vorstehenden Beispiel 12) mit LiOH·H₂O (13 mg, 2,7 mmol) in THF (1 ml) und Wasser (1 ml) 18 h lang bei Raumtemperatur hydrolysiert, um rac-(Z)-4- [3-[2,3-Dihydro-3[(3-methoxy-1H-pyrrol-2-yl)methylen]-2-oxo-1H-indol-4-yl]-1-hydroxy-2-propinyl]benzoesäure (Ausbeute 21 mg, 72%) zu ergeben.
Beispiel 14: Synthese von rac-(Z)-1,3-Dihydro-4-[3-hydroxy-3-(2-methoxyphenyl)-1-propinyl]-3[(3-methoxy-1H-pyrrol-2-yl)methylen]-2H-indol-2-on (M)
Unter Verwendung des vorstehenden Verfahrens D wurde 3-Hydroxy-3-(2-methoxyphenyl)-1-propin (150 mg, 0,92 mmol) (hergestellt gemäß dem vorstehenden Verfahren A durch die Zugabe von Ethinylmagnesiumchlorid (Aldrich) zu 2-Methoxybenzaldehyd (Aldrich)) 18 h lang an (Z)-4-Brom-1,3-dihydro-3-[(3-methoxy-1H-pyrrol-2-yl)methylen]-2H-indol-2-on (Ausgangsmaterial 1) (200 mg, 0,63 mmol) unter Verwendung von (Ph₃P₂)PdCl₂ (70 mg) (Aldrich) und CuI (40 mg) (Aldrich) als Katalysator in DMF (3 ml) und Et₃N (3 ml) als Lösungsmittel bei 70°C gekoppelt, wobei sich rac-(Z)-1,3-Dihydro-4-[3-hydroxy-3-(2-methoxyphenyl)-1-propinyl]-3[(3-methoxy-1H-pyrrol-2-yl)methylen]-2H-indol-2-on (Ausbeute 71 mg, 28%) ergab.
Beispiel 15: Synthese von rac-(Z)-4-[3-[1,3-Benzodioxol-5-yl)-3-hydroxy-1-propinyl]-1,3-dihydro-3[(3-methoxy-1H-pyrrol-2-yl)methylen]-2H-indol-2-on (N)
Unter Verwendung des vorstehenden Verfahrens D wurde 3-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-3-Hydroxy-1-propin (110 mg, 0,62 mmol) (hergestellt gemäß dem vorstehenden Verfahren A durch die Zugabe von Ethinylmagnesiumchlorid (Aldrich) zu Piperonal (Aldrich)) 16 h lang an (Z)-4-Brom-1,3-dihydro-3-[(3-methoxy-1H-pyrrol-2-yl)methylen]-2H-indol-2-on (100 mg, 0,34 mmol) (Ausgangsmaterial 1) unter Verwendung von (Ph₃P₂)PdCl₂ (30 mg) (Aldrich) und CuI (16 mg) (Aldrich) als Katalysator in DMF (3 ml) und Et₃N (3 ml) als Lösungsmittel bei 70°C gekoppelt, wobei sich rac-(Z)-4-[3-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-3-hydroxy-1-propinyl]-1,3-dihydro-3[(3-methoxy-1H-pyrrol-2-yl)methylen]-2H-indol-2-on (Ausbeute 46 mg, 33%) ergab.
Beispiel 16: Synthese von rac-(Z)-1,3-Dihydro-4-(3-hydroxy-3-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-1-propinyl]-3-[(3-methoxy-1H-pyrrol-2-yl)methylen]-2H-indol-2-on (O)
Unter Verwendung des vorstehenden Verfahrens D wurde 3-Hydroxy-3-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-1-propin (197 mg, 1,1 mmol) (hergestellt gemäß dem vorstehenden Verfahren B durch die Zugabe von Ethinylmagnesiumchlorid (Aldrich) zu Vanillin (Aldrich)) 16 Stunden lang an (Z)-4-Brom-1,3-dihydro-3-[(3-methoxy-1H-pyrrol-2-yl)methylen]-2H-indol-2-on (Ausgangsmaterial 1) (116 mg, 0,36 mmol) unter Verwendung von (Ph₃P)₂PdCl₂ (33 mg) (Aldrich) und CuI (18 mg) (Aldrich) als Katalysator in DMF (3 ml) und Et₃N (3 ml) als Lösungsmittel bei 70°C gekoppelt, wobei sich rac-(Z)-1,3-Dihydro-4-[3-hydroxy-3-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-1-propinyl]-3-[(3-methoxy-1H-pyrrol-2-yl)methylen]-2H-indol-2-on (Ausbeute 31 mg, 21%) ergab.
Beispiel 17: Synthese von 3-Hydroxy-3-(4-hydroxyphenyl)-1-propin (P)
Zu einer Lösung aus Trimethylsilylacetylen (1,00 g, 10 mmol) (Aldrich) in trockenem THF (100 ml) unter Argon bei –78°C wurde n-Butyllithium (4,4 ml, 11 mmol, 2,5 M Lösung in Hexan) (Aldrich) tropfenweise gegeben. Die Reaktion wurde 30 min lang bei –78°C gerührt, anschließend wurde 4-Hydroxybenzaldehyd (0,50 g, 4 mmol) (Aldrich) zugegeben, und man ließ die Reaktion langsam auf Raumtemperatur erwärmen. Eine gesättigte Lösung aus Ammoniumchlorid (5 ml) wurde dann zugegeben, und die Reaktion wurde 2 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde dann durch die Zugabe von 30 ml Wasser verdünnt, und THF wurde im Vakuum entfernt. Das Produkt wurde mit Ethylacetat extrahiert (3 × 50 ml) und die vereinigten organischen Schichten wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert, um sauberes 3-Hydroxy-3-(4-hydroxyphenyl)-1-propin, welches direkt, ohne weitere Reinigung, verwendet wurde, zu geben (Ausbeute 501 mg, 84%).
Beispiel 18: Synthese von rac-(Z)-1,3-Dihydro-4-[3-hydroxy-3-(4-hydroxyphenyl)-1-propinyl]-3-((3-methoxy-1H-pyrrol-2-yl)methylen]-2H-indol-2-on (Q)
Unter Verwendung des vorstehenden Verfahrens D wurde 3-Hydroxy-3-(4-hydroxyphenyl)-1-propin (120 mg, 0,84 mmol) (aus dem vorstehenden Beispiel 17) 16 Stunden lang an (Z)-4-Brom-1,3-dihydro-[(3-methoxy-1H-pyrrol-2-yl)methylen]-2H-indol-2-on (110 mg, 0,34 mmol) (Ausgangsmaterial 1) unter Verwendung von (Ph₃P)₂PdCl₂ (30 mg) (Aldrich) und CuI (15 mg) (Aldrich) als Katalysator in DMF (3 ml) und Et₃N (3 ml) als Lösungsmittel bei 70°C gekoppelt, wobei sich rac-(Z)-1,3-Dihydro-4-[3-hydroxy-3-(4-hydroxyphenyl)-1-propinyl]-3-[(3-methoxy-1H-pyrrol-2-yl)methylen]-2H-indol-2-on (Ausbeute 62 mg, 47%) ergab.
Beispiel 19: Synthese von rac-(Z)-1,3-Dihydro-4-[3-(4-dimethylaminophenyl 3-hydroxy-1-propinyl]-3-[(3-methoxy-1H-pyrrol-2-yl)methylen]-2H-indol-2-on (R)
Unter Verwendung des vorstehenden Verfahrens D wurde 3-(4-Dimethylaminophenyl)-3-hydroxy-1-propin (160 mg, 0,91 mmol) (hergestellt gemäß dem vorstehenden Verfahren A durch die Zugabe von Ethinylmagnesiumchlorid (Aldrich) zu 4-Dimethylaminobenzaldehyd (Aldrich)) 19 Stunden lang an (Z)-4-Brom-1,3-dhydro-3-[(3-methoxy-1H-pyrrol-2-yl)methylen]2H-indol-2-on (108 mg, 0,34 mmol) (Ausgangsmaterial 1) unter Verwendung von (Ph₃P)₂PdCl₂ (30 mg) (Aldrich) und CuI (16 mg) (Aldrich) als Katalysator in DMF (3 ml) und Et₃N (3 ml) als Lösungsmittel bei 70°C gekoppelt, wobei sich rac-(Z)-1,3-Dihydro-4-[3-(4-Dimethylaminophenyl(Z)-3-hydroxy-1-propinyl]-3-[(3-methoxy-1H-pyrrol-2-yl)methylen]-2H-indol-2-on (Ausbeute 190 mg, 77%) ergab.
Beispiel 20: Synthese von rac-(Z)-1,3-Dihydro-4-[3-hydroxy-3-(4-phenoxyphenyl)-1-propinyl]-3-[(3-methoxy-1H-pyrrol-2-yl)methylen]-2H-indol-2-on (S)
Unter Verwendung des vorstehenden Verfahrens C wurde 3-Hydroxy-3-(4-phenoxyphenyl)-1-propin (200 mg, 0,89 mmol) (hergestellt gemäß dem vorstehenden Verfahren A durch die Zugabe von Ethinylmagnesiumchlorid (Aldrich) zu 4-Phenoxybenzaldehyd (Aldrich)) 16 h lang an (Z)-1,3-Dihydro-4-iod-3-[(3-methoxy-1H-pyrrol-2-yl)methylen]-2H-indol-2-on (Ausgangsmaterial 2) (146 mg, 0,40 mmol) unter Verwendung von (Ph₃P₂)PdCl₂ (30 mg) (Aldrich) und CuI (16 mg) (Aldrich) als Katalysator in DMF (3 ml) und Et₃N (3 ml) als Lösungsmittel bei 70°C gekoppelt, wobei sich rac-(Z)-1,3-Dihydro-4-[3-hydroxy-3-(phenoxyphenyl)-1-propinyl]-3-[(3-methoxy-1H-pyrrol-2-yl)methylen]-2H-indol-2-on (Ausbeute 100 mg, 54%) ergab.
Beispiel 21: Synthese von rac-(Z)-1,3-Dihydro-4-[3-hydroxy-3-phenyl-1-butinyl]-3-[(3-methoxy-1H-pyrrol-2-yl)methylen]-2H-indol-2-on (T)
Unter Verwendung des vorstehenden Verfahrens C wurde 2-Phenyl-3-butin-2-ol (70 mg, 0,48 mmol) (Aldrich) 15 h lang an (Z)-1,3-Dihydro-4-iod-3-[(3-methoxy-1H-pyrrol-2-yl)methylen]-2H-indol-2-on (146 mg, 0,4 mmol) (Ausgangsmaterial 2) unter Verwendung von (Ph₃P)₂PdCl₂ (20 mg) (Aldrich) und CuI (10 mg) (Aldrich) als Katalysator in DMF (2 ml) und Et₃N (2 ml) als Lösungsmittel bei 70°C gekoppelt, wobei sich rac-(Z)-1,3-Dihydro-4-[3-hydroxy-3-phenyl-1-butinyl]-3-[(3-methoxy-1H-pyrrol-2-yl)methylen]-2H-indol-2-on (Ausbeute 85 mg, 55%) ergab.
Beispiel 22: Synthese von 3-[4-(3-Dimethylaminopropoxy)-phenyl]-3-hydroxy-1-propin (U)
Zu einer Lösung aus 4-(3-Dimethylaminopropoxy)benzaldehyd (0,83 g, 4 mmol) (Aldrich) in trockenem Tetrahydrofuran (30 ml) unter Argon bei Raumtemperatur wurde tropfenweise Ethinylmagnesiumchlorid (5 mmol, 10 ml, 0,5 M Lösung in Tetrahydrofuran) (Aldrich) gegeben. Die so erhaltene Lösung wurde 1,5 h lang gerührt, anschließend wurde 100 ml Wasser zugegeben, und das THF wurde im Vakuum entfernt. Das Produkt wurde mit Ethylacetat extrahiert (3 × 50 ml), und die vereinigten organischen Schichten wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert, um sauberes 3-[4-(3- Dimethylaminopropoxy)-phenyl]-3-hydroxy-1-propin welches direkt, ohne weitere Reinigung, verwendet wurde, zu geben (Ausbeute 831 mg, 89%).
Beispiel 23: Synthese von rac-(Z)-1,3-Dihydro-4-[3-(4-(3-dimethylaminopropoxy)-phenyl]-3-hydroxy-1-propinyl]-3-[(3-methoxy-1H-pyrrol-2-yl)methylen]-2H-indol-2-on (V)
Unter Verwendung des vorstehenden Verfahrens C wurde 3-[4-(3-Dimethylaminopropoxy)-phenyl]-3-hydroxy-1-propin (201 mg, 0,86 mmol) (aus dem vorstehenden Beispiel 22) 16 h lang an (Z)-1,3-Dihydro-4-iod-3-[(3-methoxy-1H-pyrrol-2-yl)methylen]-2H-indol-2-on (Ausgangsmaterial 2) (146 mg, 0,4 mmol) unter Verwendung von (Ph₃P)₂PdCl₂ (34 mg) (Aldrich) und CuI (15 mg) (Aldrich) als Katalysator in DMF (3 ml) und Et₃N (3 ml) als Lösungsmittel bei 70°C gekoppelt, um rac-(Z)-1,3-Dihydro-4-[3-[4-(3-dimethylaminopropoxy)-phenyl]-3-hydroxy-1-propinyl]-3-[(3-methoxy-1H-pyrrol-2-yl)methylen]-2H-indol-2-on (Ausbeute 151 mg, 80%) zu ergeben.
Beispiel 24: Synthese von 3-Hydroxy-3(3-pyridinyl)-1-propin (W)
3-Hydroxy-3(3-pyridinyl)-1-propin wurde gemäß dem vorstehenden Verfahren A unter Verwendung von 3-Pyridincarboxaldehyd (0,428 g, 4 mmol) (Aldrich) in THF (20 ml) und Ethinylmagnesiumchlorid (5 mmol, 10 ml, 0,5 M Lösung in Tetrahydrofuran) (Aldrich) hergestellt. (Ausbeute 440 mg, 83%).
Beispiel 25: Synthese von rac-(Z)-1,3-Dihydro-4-[3-hydroxy-3-(3-pyridinyl)-1-propinyl]-3-[(3-methoxy-1H-pyrrol-2-yl)methylen]-2H-indol-2-on (X)
Unter Verwendung des vorstehenden Verfahrens D wurde 3-Hydroxy-3-(3-pyridinyl)-1-propin (150 mg, 1,13 mmol) (aus dem vorstehenden Beispiel 24) 17 h lang an (Z)-4-Brom-1,3-dhydro-3-[(3-methoxy-1H-pyrrol-2-yl)methylen]-2H-indol-2-on (135 mg, 0,42 mmol) (Ausgangsmaterial 1) unter Verwendung von (Ph₃P₂)PdCl₂ (32 mg) (Aldrich) und CuI (17 mg) (Aldrich) als Katalysator in DMF (3 ml) und Et₃N (3 ml) als Lösungsmittel bei 70°C gekoppelt, um rac-(Z)-1,3-Dihydro-4-[3-hydroxy-3-(3-pyridinyl)-1-propinyl]-3-[(3-methoxy-1H-pyrrol-2-yl)methylen]-2H-indol-2-on (Ausbeute 40 mg, 22%) zu ergeben.
Beispiel 26: Synthese von rac-(Z)-1,3-Dihydro-3-[(3-methoxy-1H-pyrrol-2-yl)methylen]-4-(3-phenoxy-1-propinyl)- 2H-indol-2-on (Y)
Unter Verwendung des vorstehenden Verfahrens C wurde Phenylpropargylether (65 mg, 0,49 mmol) (Lancaster) 18 h lang an (Z)-1,3-Dihydro-4-iod-3-[(3-methoxy-1H-pyrrol-2-yl)methylen]-2H-indol-2-on (146 mg, 0,4 mmol) (Ausgangsmaterial 2) unter Verwendung von (Ph₃P₂)PdCl₂ (20 mg) (Aldrich) und CuI (10 mg) (Aldrich) als Katalysator in DMF (2 ml) und Et₃N (2 ml) als Lösungsmittel bei 70°C gekoppelt, wobei sich rac-(Z)-1,3-Dihydro-3-[(3-methoxy-1H-pyrrol-2-yl)methylen]-4-(3-phenoxy-1-propinyl)-2H-indol-2-on (Ausbeute 92 mg, 62%) ergab.
Beispiel 27: Synthese von 3-Hydroxy-3-(1-methyl-pyrrol-2-yl)-1-propin (Z)
3-Hydroxy-3(1-methyl-pyrrol-2-yl)-1-propin wurde gemäß dem vorstehenden Verfahren A unter Verwendung von 1-Methyl-2-pynolcarboxaldehyd (0,450 g, 4 mmol) (Aldrich) in THF (20 ml) und Ethinylmagnesiumchlorid (5 mmol, 10 ml, 0,5 M Lösung in Tetrahydrofuran) (Aldrich) hergestellt. (Ausbeute 422 mg, 76%).
Beispiel 28: Synthese von rac-(Z)-1,3-Dihydro-4-[3-hydroxy-3-(1-methyl-pyrrol-2-yl)-1-propinyl]-3-[(3-methoxy-1H-pyrrol-2-yl)methylen]-2H-indol-2-on (AA)
Unter Verwendung des vorstehenden Verfahrens D wurde 3-Hydroxy-3(1-methyl-pyrrol-2-yl)-1-propin (132 mg, 0,98 mmol) (aus dem vorstehenden Beispiel 27) 28 h lang an (Z)-4-Brom-1,3-Dihydro-3-[(3-methoxy-1H-pyrrol-2-yl)methylen]-2H-indol-2-on (112 mg, 0,35 mmol) (Ausgangsmaterial 2) unter Verwendung von (Ph₃P₂)PdCl₂ (31 mg) (Aldrich) und CuI (17 mg) (Aldrich) als Katalysator in DMF (3 ml) und Et₃N (3 ml) als Lösungsmittel bei 70°C gekoppelt, wobei sich rac-(Z)-1,3-Dihydro-4-[3-hydroxy-3-(1-methyl-pyrrol-2-yl)-1-propinyl]-3-[(3-methoxy-lH-pyrrol-2-yl)methylen]-2H-indol-2-on (Ausbeute 114 mg, 87%) ergab.
Beispiel 29: Synthese von rac-(Z)-1,3-Dihydro-4-[3-hydroxy-3-(thiophen-3-yl)-1-propinyl]-3-[(3-methoxy-1H-pyrrol-2-yl)methylen]-2H-indol-2-on (BB)
Unter Verwendung des vorstehenden Verfahrens C wurde 3-Hydroxy-3-(thiophen-3-yl)-1-propin (131 mg, 0,95 mmol) (hergestellt gemäß dem vorstehenden Verfahren A durch die Zugabe von Ethinylmagnesiumchlorid (Aldrich) zu 3-Thiophencarboxaldehyd (Aldrich)) 18 h lang an (Z)-4-Brom-1,3-dhydro-3-[(3-methoxy-1H-pyrrol-2-yl)methylen]-2H-indol-2-on (107 mg, 0,34 mmol) (Ausgangsmaterial 1) unter Verwendung von (Ph₃P₂)PdCl₂ (32 mg) (Aldrich) und CuI (17 mg) (Aldrich) als Katalysator in DMF (3 ml) und Et₃N (3 ml) als Lösungsmittel bei 70°C gekoppelt, wobei sich rac-(Z)-1,3-Dihydro-4-[3-hydroxy-3-(thiophen-3-yl)-1-propinyl]-3-[(3-methoxy-1H-pyrrol-2-yl)methylen]-2H-indol-2-on (Ausbeute 93 mg, 72%) ergab.
Beispiel 30: Synthese von 3-Hydroxy-3-(1H-pyrrol-2-yl)-1-propin (CC)
3-Hydroxy-3-(1H-pyrrol-2-yl)-1-propin wurde durch das vorstehende Verfahren B unter Verwendung von 2-Pyrrolcarboxaldehyd (0,389 g, 4 mmol) (Aldrich) in THF (30 ml) und Ethinylmagnesiumchlorid (20 mmol, 40 ml, 0,5 M Lösung in Tetrahydrofuran) (Aldrich) hergestellt. (Ausbeute 345 mg, 82%).
Beispiel 31: Synthese von rac-(Z)-1,3-Dihydro-4-[3-hydroxy-3-(1H-pyrrol-2-yl)-1-propinyl]-3-[(3-methoxy-1H-pyrrol-2-yl)methylen]-2H-indol-2-on (DD)
Unter Verwendung des vorstehenden Verfahrens D wurde 3-Hydroxy-3(1H-pyrrol-2-yl)-1-propin (212 mg, 1,75 mmol) (aus dem vorstehenden Beispiel 30) 18 h lang an (Z)-4-Brom-1,3-dihydro-3-[(3-methoxy-1H-pyrrol-2-yl)methylen]-2H-indol-2-on (125 mg, 0,39 mmol) (Ausgangsmaterial 1) unter Verwendung von (Ph₃P₂)PdCl₂ (42 mg) (Aldrich) und CuI (20 mg) (Aldrich) als Katalysator in DMF (4 ml) und Et₃N (4 ml) als Lösungsmittel bei 70°C gekoppelt, wobei sich rac-(Z)-1,3-Dihydro-4-[3-hydroxy-3-(1H-pyrrol-2-yl)-1-propinyl]-3-[(3-methoxy-1H-pyrrol-2-yl)methylen]-2H-indol-2-on (Ausbeute 68 mg, 49%) ergab.
Beispiel 32: Synthese von rac-(Z)-1,3-Dihydro-4-[3-(2,3-dimethoxyphenyl)-3-hydroxy-1-propinyl]-3-[(3-methoxy-1H-pyrrol-2-yl)methylen]-2H-indol-2-on (EE)
Unter Verwendung des vorstehenden Verfahrens D wurde 3-(2,3-Dimethoxyphenyl)-3-hydroxy-1-propin (132 mg, 0,69 mmol) (hergestellt gemäß dem vorstehenden Verfahren A durch die Zugabe von Ethinylmagnesiumchlorid (Aldrich) zu 2,3-Dimethoxybenzaldehyd (Aldrich)) 17 h lang an (Z)-4-Brom-1,3-dhydro-3-[(3-methoxy-1H-pyrrol-2-yl)methylen]-2H-indol-2-on (98 mg, 0,31 mmol) (Ausgangsmaterial 1) unter Verwendung von (Ph₃P₂)PdCl₂ (38 mg) (Aldrich) und CuI (17 mg) (Aldrich) als Katalysator in DMF (3 ml) und Et₃N (3 ml) als Lösungsmittel bei 70°C gekoppelt, wobei sich rac-(Z)-1,3-Dihydro-4-[3-(2,3-dimethoxyphenyl)-3-hydroxy-1-propinyl]-3-[(3-methoxy-1H-pyrrol-2-yl)methylen]-2H-indol-2-on (Ausbeute 98 mg, 71%) ergab.
Beispiel 33: Synthese von rac-(Z)-1,3-Dihydro-4-[3-(3,4-dimethoxyphenyl)-3-hydroxy-1-propinyl]-3-[(3-methoxy-1H-pyrrol-2-yl)methylen]-2H-indol-2-on (FF)
Unter Verwendung des vorstehenden Verfahrens C wurde 3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-3-hydroxy-1-propin (150 mg, 0,78 mmol) (hergestellt gemäß dem vorstehenden Verfahren A durch die Zugabe von Ethinylmagnesiumchlorid (Aldrich) zu 3,4-Dimethoxybenzaldehyd (Aldrich)) 18 h lang an (Z)-1,3-Dihydro-4-iod-3-[(3-methoxy-1H-pyrrol-2-yl)methylen]-2H- indol-2-on (Ausgangsmaterial 2) (146 mg, 0,40 mmol) unter Verwendung von (Ph₃P₂)PdCl₂ (40 mg) (Aldrich) und CuI (22 mg) (Aldrich) als Katalysator in DMF (3 ml) und Et₃N (3 ml) als Lösungsmittel bei 70°C gekoppelt, wobei sich rac-(Z)-1,3-Dihydro-4-[3-(3,4-dimethoxyphenyl)-3-hydroxy-1-propinyl]-3-[(3-methoxy-1H-pyrrol-2-yl)methylen]-2H-indol-2-on (Ausbeute 121 mg, 70%) ergab.
Beispiel 34: Synthese von 3-Hydroxy-3-(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)-1-propin (GG)
3-Hydroxy-3-(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)-1-propin wurde gemäß dem vorstehenden Verfahren B aus 3-Hydroxy-4-methoxybenzaldehyd (0,304 g, 2 mmol) (Aldrich) in THF (20 ml) und Ethinylmagnesiumchlorid (5 mmol, 10 ml, 0,5 M Lösung in Tetrahydrofuran) (Aldrich) hergestellt. (Ausbeute 273 mg, 77%).
Beispiel 35: Synthese von rac-(Z)-1,3-Dihydro-4-[3-hydroxy-3-(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)-1-propinyl]-3-[(3-methoxy-1H-pyrrol-2-yl)methylen]-2H-indol-2-on (HH)
Unter Verwendung des vorstehenden Verfahrens D wurde 3-Hydroxy-3-(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)-1-propin (105 mg, 0,59 mmol) (aus dem vorstehenden Beispiel 34) 18 h lang an (Z)-4-Brom-1,3-dihydro-3-[(3-methoxy-1H-pyrrol-2-yl)methylen]-2H-indol-2-on (122 mg, 0,38 mmol) (Ausgangsmaterial 1) unter Verwendung von (Ph₃P₂)PdCl₂ (34 mg) (Aldrich) und CuI (15 mg) (Aldrich) als Katalysator in DMF (3 ml) und Et₃N (3 ml) als Lösungsmittel bei 70°C gekoppelt, wobei sich rac-(Z)-1,3-Dihydro-4-[3-hydroxy-3-(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)-1-propinyl]-3-[(3-methoxy-1H-pyrrol-2-yl)methylen]-2H-indol-2-on (Ausbeute 101 mg, 64%) ergab.
Beispiel 36: Synthese von 3-Hydroxy-3-(2-pyridinyl)-1-propin (II)
3-Hydroxy-3(2-pyridinyl)-1-propin wurde gemäß dem vorstehenden Verfahren A aus 2-Pyridincarboxaldehyd (1,0 g, 9,3 mmol) (Aldrich) in THF (50 ml) und Ethinylmagnesiumchlorid (10 mmol, 20 ml, 0,5 M Lösung in Tetrahydrofuran) (Aldrich) hergestellt. (Ausbeute 956 mg, 77%).
Beispiel 37: Synthese von rac-(Z)-1,3-Dihydro-4-[3-hydroxy-3-(2-pyridinyl)-1-propinyl]-3-[(3-methoxy-1H-pyrrol-2-yl)methylen]-2H-indol-2-on (JJ)
Unter Verwendung des vorstehenden Verfahrens C wurde 3-Hydroxy-3-(2-pyridinyl)-1-propin (133 mg, 1 mmol) (aus dem vorstehenden Beispiel 36) 19 h lang an ((Z)-1,3-Dihydro-4-iod-3-[(3-methoxy-1H-pyrrol-2-yl)methylen]-2H-indol-2-on (147 mg, 0,4 mmol) (Ausgangsmaterial 2) unter Verwendung von (Ph₃P₂)PdCl₂ (40 mg) (Aldrich) und CuI (20 mg) (Aldrich) als Katalysator in DMF (3 ml) und Et₃N (3 ml) als Lösungsmittel bei 70°C gekoppelt, wobei sich rac-(Z)-1,3-Dihydro-4-[3-hydroxy-3-(2-pyridinyl)-1-propinyl]-3-[(3-methoxy-1H-pyrrol-2-yl)methylen]-2H-indol-2-on (Ausbeute 84 mg, 56%) ergab.
Beispiel 38: Synthese von rac-(Z)-1,3-Dihydro-4-[3-hydroxy-3-(2-thiophenyl)-1-propinyl]-3-[(3-methoxy-1H-pyrrol-2-yl)methylen]-2H-indol-2-on (KK)
Unter Verwendung des vorstehenden Verfahrens D wurde 3-Hydroxy-3-(2-thiophenyl)-1-propin (102 mg, 0,74 mmol) (hergestellt gemäß dem vorstehenden Verfahren A durch die Zugabe von Ethinylmagnesiumchlorid (Aldrich) zu 2-Thiophencarboxaldehyd (Aldrich)) 18 h lang an (Z)-4-Brom-1,3-dihydro-3-[(3-methoxy-1H-pyrrol-2-yl)methylen]-2H-indol-2-on (126 mg, 0,39 mmol) (Ausgangsmaterial 1) unter Verwendung von (Ph₃P₂)PdCl₂ (35 mg) (Aldrich) und CuI (17 mg) (Aldrich) als Katalysator in DMF (3 ml) und Et₃N (3 ml) als Lösungsmittel bei 70°C gekoppelt, wobei sich rac-(Z)-1,3-Dihydro-4-[3-hydroxy-3-(2-thiophenyl)-1-propinyl]-3-[(3-methoxy-1H-pyrrol-2-yl)methylen]-2H-indol-2-on (Ausbeute 105 mg, 71%) ergab.
Beispiel 39: Synthese von 3-Hydroxy-3-[3-methoxy-4-(2-(4-morpholinyl)-ethoxy]-phenyl]-1-propin (LL)
3-Hydroxy-3-[3-methoxy-4-[2-(4-morpholinyl)-ethoxy]-phenyl]-1-propin wurde gemäß dem vorstehenden Verfahren A aus 3-Methoxy-4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-benzaldehyd (0,60 g, 2,26 mmol) (siehe nachstehend) in THF (25 ml) und Ethinylmagnesiumchlorid (5 mmol, 10 ml, 0,5 M Lösung in Tetrahydrofuran) (Aldrich) hergestellt. (Ausbeute 502 mg, 76%).
3-Methoxy-4-(2-morphholin-4-yl-ethoxy)-benzaldehyd wurde aus N-(2-Hydroxyethyl)morpholin (Aldrich) und Vanillin (Aldrich) durch das vorstehende Verfahren H hergestellt.
Beispiel 40: Synthese von rac-(Z)-1,3-Dihydro-4-[3-hydroxy-3-[3-methoxy-4[2-(4-morpholinyl)-ethoxy]-phenyl]-1-propinyl]-3-[(3-methoxy-1H-pyrrol-2-yl)methylen]-2H-indol-2-on (MM)
Unter Verwendung des vorstehenden Verfahrens C wurde 3-Hydroxy-3-[3-methoxy-4-[2-(4-morpholinyl)-ethoxy]-phenyl]-1-propin (610 mg, 2,09 mmol) (aus dem vorstehenden Beispiel 39) 22 Stunden lang an (Z)-1,3-Dihydro-4-iod-3-[(3-methoxy-1H-pyrrol-2-yl)methylen]-2H-indol-2-on (200 mg, 0,55 mmol) (Ausgangsmaterial 2), unter Verwendung von (Ph₃P)₂PdCl₂ (50 mg) (Aldrich) und CuI (25 mg) (Aldrich) als Katalysator in DMF (3 ml) und Et₃N (3 ml) als Lösungsmittel bei 70°C gekoppelt, wobei sich rac-(Z)-1,3-Dihydro-4-[3-hydroxy-3-[3-methoxy-4[2-(4-morpholinyl)-ethoxy]-phenyl]-1-propinyl]-3-[(3-methoxy-1H-pyrrol-2-yl)methylen]-2H-indol-2-on ergab. (Ausbeute 154 mg, 53%).
Beispiel 41: Synthese von rac-(Z)-1,3-Dihydro-4-[3-hydroxy-3-(3-methoxy-4[2-(4-morphonlinyl)-ethoxy]-phenyl]-1-propinyl]-3-[(3-methoxy-1H-pyrrol-2-yl)methylen]-2H-indol-2-on-hydrochloridsalz (NN)
Das Hydrochloridsalz von rac-(Z)-1,3-Dihydro-4-[3-hydroxy-3-[3-methoxy-4[2-(4-morpholinyl)-ethoxy]-phenyl]-1-propinyl]-3-[(3-methoxy-1H-pyrrol-2-yl)methylen]-2H-indol-2-on (Verbindung MM aus Beispiel 40) wurde durch Lösen der Verbindung MM in Ethylacetat und Einleiten von Chlorwasserstoffgas durch die Lösung hergestellt. Der so erhaltene rote Niederschlag wurde dann abfiltriert und getrocknet.
Beispiel 42: Synthese von rac-(Z)-1,3-Dihydro-4-[3-hydroxy-3-(3-methoxy-2-thiophenyl)-1-propinyl]-3-[(3-methoxy-1H-pyrrol-2-yl)methylen]-2H-indol-2-on (OO)
Schritt A: 3-Hydroxy-3-(3-methoxy-2-thiophenyl)-1-propin.
3-Methoxy-2-thiophencarboxaldehyd wurde durch Zugabe von n-Butyllithium (10,56 mmol, 2,5 M Lösung in Hexan) (Aldrich), ohne Kühlen, zu einer Lösung aus 3-Methoxythiophen (1 g, 8,8 mmol) (Aldrich) in trockenem Diethylether (5 ml), über einen Zeitraum von 5 min hergestellt. Das Gemisch wurde sanft 2 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt, anschließend wurde die lithiumhaltige organische Verbindung über eine Kanüle zu einer Lösung aus DMF (23 mmol) in Diethylether (5 ml), welche in einem Eisbad gekühlt wurde, übertragen. Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur 14 Stunden lang gerührt, anschließend wurde 1N HCl (10 ml) zugegeben, und die Phasen wurden abgetrennt. Die wässrige Phase wurde mit Diethylether (3 × 25 ml) extrahiert, und die vereinigten organischen Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert, um 3-Methoxy-2-thiophencarboxaldehyd als einen blassgelben Feststoff zu ergeben. Gemäß dem vorstehenden Verfahren A wurde das 3-Methoxy-2-thiophencarboxaldehyd dann zu Ethinylmagnesiumchlorid gegeben, um 3-Hydroxy-3-(3-methoxy-2-thiophenyl)-1-propin (Ausbeute 151 mg, 0,9 mmol) zu ergeben.
Schritt B:
Unter Verwendung des vorstehenden Verfahrens C wurde 3-Hydroxy-3-(3-methoxy-2-thiophenyl)-1-propin (aus dem vorstehenden Schritt A) 20 Stunden lang an (Z)-1,3-Dihydro-4-iod-3-[(3-methoxy-1H-pyrrol-2-yl)methylen]-2H-indol-2-on (150 mg, 0,41 mmol) (Ausgangsmaterial 2), unter Verwendung von (Ph₃P)₂PdCl₂ (20 mg) (Aldrich) und CuI (10 mg) (Aldrich) als Katalysator in DMF (2 ml) und Et₃N (2 ml) als Lösungsmittel bei 70°C gekoppelt, wobei sich rac-(Z)-1,3-Dihydro-4-[3-hydroxy-3-(3-methoxy-2-thiophenyl)-1-propinyl]-3-(3-methoxy-1H-pyrrol-2-yl)methylen]-2H-indol-2-on ergab. (Ausbeute 98 mg, 59 %: Schmp. = 213–216°C)
Beispiel 43: Synthese von 3-Hydroxy-3-(2,4,5-trimethoxyphenyl)-1-propin
3-Hydroxy-3-(2,4,5-trimethoxyphenyl)-1-propin wurde gemäß dem vorstehenden Verfahren A aus 2,4,5-Trimethoxybenzaldehyd (0,784 g, 4 mmol) (Aldrich) in THF (20 ml) und Ethinylmagnesiumchlorid (5 mmol, 10 ml, 0,5 M Lösung in Tetrahydrofuran) (Aldrich) hergestellt. (Ausbeute 548 mg, 71%).
Beispiel 44: Synthese von rac-(Z)-1,3-Dihydro-4-[3-hydroxy-3-(2,4,5-trimethoxyphenyl)-1-propinyl]-3-[(3-methoxy-1H-pyrrol-2-yl)methylen]-2H-indol-2-on (PP)
Unter Verwendung des vorstehenden Verfahrens C wurde 3-Hydroxy-3-(2,4,5-trimethoxyphenyl)-1-propin (150 mg, 0,67 mmol) (aus dem vorstehenden Beispiel 43) 16 Stunden lang an (Z)-1,3-Dihydro-4-iod-3-[(3-methoxy-1H-pyrrol-2-yl)methylen]-2H-indol-2-on (150 mg, 0,41 mmol) (Ausgangsmaterial 2), unter Verwendung von (Ph₃P)₂PdCl₂ (35 mg) (Aldrich) und CuI (16 mg) (Aldrich) als Katalysator in DMF (3 ml) und Et₃N (3 ml) als Lösungsmittel bei 70°C gekoppelt, wobei sich rac-(Z)-1,3-Dihydro-4-[3-hydroxy-3-(2,4,5-trimethoxyphenyl)-1-propinyl]-3-[(3-methoxy-1H-pyrrol-2-yl)methylen]-2H-indol-2-on ergab. (Ausbeute 101 mg, 53%).
Beispiel 45: Synthese von (4-Formyl-2-methoxy-phenoxy)-essigsäuremethylester
(4-Formyl-2-methoxy-phenoxy)-essigsäuremethylester wurde durch Lösen von Vanillin (4,1 mmol) (Aldrich) in trockenem THF (10 ml) und trockenem DMF (1 ml) hergestellt. Natriumhydrid (109 mg, 4,5 mmol) wurde dann langsam zu der Lösung gegeben und das so erhaltene Gemisch wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde lang gerührt, anschließend wurde Methylbromacetat (5 mmol) (Aldrich) tropfenweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 14 Stunden lang gerührt, anschließend wurde Wasser (10 ml) zugegeben und das THF im Vakuum eingedampft. Die wässrige Phase wurde dann mit Ethylacetat (3 × 15 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Der so erhaltene (4-Formyl-2-methoxy-phenoxy)-essigsäuremethylester, wurde über Flash-Säulenchromatographie (SiO₂, 230–400 mesh) mit Ethylacetat/Hexan gereinigt.
Beispiel 46: Synthese von [4-(1-Hydroxy-2-propinyl)-2-methoxy-phenoxy]-essigsäuremethylester
[4-(1-Hydroxy-2-propinyl)-2-methoxy-phenoxy]-essigsäuremethylester wurde gemäß dem vorstehenden Verfahren A (mit Ausnahme des Grignardreagenz, welches bei –78°C zugegeben wurde) aus (4-Formyl-2-methoxy-phenoxy)-essigsäuremethylester (0,645 g, 2,9 mmol) (aus Beispiel 45) in THF (30 ml) und Ethinylmagnesiumchlorid (3,45 mmol, 7 ml, 0,5 M Lösung in Tetrahydrofuran) (Aldrich) hergestellt. (Ausbeute 525 mg, 72%).
Beispiel 47: Synthese von rac-(Z)-[4-[3-[2,3-Dihydro-3-[(3-methoxy-1H-pyrrol-2-yl)methylen]-2-oxo-1H-indol-4-yl]-1-hydroxy-2-propinyl]-2-methoxyphenoxy]essigsäuremethylester (QQ)
Unter Verwendung des vorstehenden Verfahrens C wurde [4-(1-Hydroxy-2-propinyl)-2-methoxy-phenoxy]-essigsäuremethylester (158 mg, 0,63 mmol) (aus Beispiel 46) 16 Stunden lang an (Z)-1,3-Dihydro-4-iod-3-[(3-methoxy-1H-pyrrol-2-yl)methylen]-2H-indol-2-on (150 mg, 0,41 mmol) (Ausgangsmaterial 2), unter Verwendung von (Ph₃P)₂PdCl₂ (20 mg) (Aldrich) und CuI (10 mg) (Aldrich) als Katalysator in DMF (2 ml) und Et₃N (2 ml) als Lösungsmittel bei 70°C gekoppelt, wobei sich rac-(Z)-[4-[3-[2,3-Dihydro-3-[(3-methoxy-1H-pyrrol-2-yl)methylen]-2-oxo-1H-indol-4-yl]-1-hydroxy-2-propinyl]-2-methoxyphenoxy]-essigsäuremethylester ergab. (Ausbeute 91 mg, 46%).
Beispiel 48: Synthese von rac-(Z)-[4-[3-[2,3-Dihydro-3-[(3-methoxy-1H-pyrrol-2-yl)methylen]-2-oxo-1H-indol-4-yl]-1-hydroxy-2-propinyl]-2-methoxyphenoxy]essigsäure (RR)
rac-(Z)-[4-[3-[2,3-Dihydro-3-[(3-methoxy-1H-pyrrol-2-yl)methylen]-2-oxo-1 H-indol-4-yl]-1-hydroxy-2-propinyl]-2-methoxyphenoxy]essigsäuremethylester (28 mg, 0,057 mmol) (aus Beispiel 47) wurde gemäß dem vorstehenden Verfahren F mit LiOH·H₂O (55 mg, 1,15 mmol) in THF (0,5 ml) und H₂O (0,5 ml) bei Raumtemperatur 20 Stunden lang hydrolysiert, um rac-(Z)-[4-[3-[2,3-Dihydro-3-[(3-methoxy-1H-pyrrol-2-yl)methylen]-2-oxo-1H-indol-4-yl]-1-hydroxy-2-propinyl]-2-methoxyphenoxy]essigsäure zu ergeben. (Ausbeute 22 mg, 81%).
Beispiel 49: Synthese von 3-Hydroxy-3-(4-methoxy-1,3-benzodioxol-6-yl)-1-propin
3-Hydroxy-3-(4-methoxy-1,3-benzodioxol-6-yl)-1-propin wurde gemäß dem vorstehenden Verfahren A aus 3-Methoxy-4,5-methylendioxybenzaldehyd (0,721 g, 4 mmol) (Lancaster) in THF (20 ml) und Ethinylmagnesiumchlorid (5 mmol, 10 ml, 0,5 M Lösung in Tetrahydrofuran) (Aldrich) hergestellt. (Ausbeute 629 mg, 76%).
Beispiel 50: Synthese von rac-(Z)-4-[3-Hydroxy-3-(4-methoxy-1,3-benzodioxol-6-yl)-1-propinyl]-1,3-dihydro-3-[(3-methoxy-1H-pyrrol-2-yl)methylen]-2H-indol-2-on (SS)
Unter Verwendung des vorstehenden Verfahrens C wurde 3-Hydroxy-3-(4-methoxy-1,3-benzodioxol-6-yl)-1-propin (153 mg, 0,74 mmol) (aus dem vorstehenden Beispiel 49) 16 Stunden lang an (Z)-1,3-Dihydro-4-iod-3-[(3-methoxy-1H-pyrrol-2-yl)methylen]-2H-indol-2-on (147 mg, 0,4 mmol) (Ausgangsmaterial 2), unter Verwendung von (Ph₃P)₂PdCl₂ (40 mg) (Aldrich) und CuI (20 mg) (Aldrich) als Katalysator in DMF (3 ml) und Et₃N (3 ml) als Lösungsmittel bei 70°C gekoppelt, wobei sich rac-(Z)-4-[3-Hydroxy-3-(4-methoxy-1,3-benzodioxol-6-yl)-1-propinyl]-1,3-dihydro-3-[(3-methoxy-1H-pyrrol-2-yl)methylen]-2H-indol-2-on ergab. (Ausbeute 98 mg, 55%).
Beispiel 51: Synthese von 3-Hydroxy-3-[4-[2-(4-morpholinyl)-ethoxy]-phenyl]-1-propin
3-Hydroxy-3-[4-[2-(4-morpholinyl)-ethoxy]-phenyl]-1-propin wurde gemäß dem vorstehenden Verfahren A aus 4-[2-(4-Morpholinyl)-ethoxy]-benzaldehyd (0,630 g, 2,68 mmol) (siehe nachstehend) in THF (20 ml) und Ethinylmagnesiumchlorid (3,0 mmol, 6 ml, 0,5 M Lösung in Tetrahydrofuran) (Aldrich) hergestellt. (Ausbeute 492 mg, 70%).
4-[2-(4-Morpholinyl)-ethoxy]-benzaldehyd wurde aus N-(2-Hydroxyethyl)morpholin (Aldrich) und Vanillin (Aldrich) durch das vorstehende Verfahren H hergestellt.
Beispiel 52: Synthese von rac-(Z)-1,3-Dihydro-4-[3-hydrogy-3-[4-[2-(4-morpholinyl)-ethogy]-phenyl]-1-propinyl]-3-[(3-methoxy-1H-pyrrol-2-yl)methylen]-2H-indol-2-on (TT)
Unter Verwendung des vorstehenden Verfahrens C wurde 3-Hydroxy-3-[4-[2-(4-morpholinyl)-ethoxy]-phenyl]-1-propin (220 mg, 0,84 mmol) (aus Beispiel 51) 20 Stunden lang an (Z)-1,3-Dihydro-4-iod-3-[(3-methoxy-1H-pyrrol-2-yl)methylen]-2H-indol-2-on (147 mg, 0,4 mmol) (Ausgangsmaterial 2), unter Verwendung von (Ph₃P)₂PdCl₂ (38 mg) (Aldrich) und CuI (17 mg) (Aldrich) als Katalysator in DMF (3 ml) und Et₃N (3 ml) als Lösungsmittel bei 70°C gekoppelt, wobei sich rac-(Z)-1,3-Dihydro-4-[3-hydroxy-3-[4-[2-(4-morpholinyl)-ethoxy]-phenyl]-1-propinyl]-3-[(3-methoxy-1H-pyrrol-2-yl)niethylen]-2H-indol-2-on ergab. (Ausbeute 164 mg, 82%).
Beispiel 53: Synthese von 3-(4-Chlor-2-methylsulfanylmethoxy-phenyl)-3-hydroxy-1-propin
Schritt A:
4-Chlorsalicylsäure (34,51 g, 0,2 Mol) (Aldrich) wurde in einer Lösung aus Methanol (100 ml) und konzentrierter Schwefelsäure (8 ml) suspendiert. Das Gemisch wurde unter Rückfluss 17 Stunden lang erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Gemisch unter verringertem Druck konzentriert. Der so erhaltene Rückstand wurde in Ether (400 ml) gelöst und aufeinanderfolgend mit Wasser (400 ml), gesättigtem wässrigen Natriumbicarbonat (400 ml) und gesättigtem wässrigen Natriumchlorid (400 ml) gewaschen. Die Etherlösung wurde dann getrocknet (MgSO₄), filtriert und konzentriert. Das so erhaltene gelbe Öl wurde destilliert, um Methyl-4-chlorsalicylat zu geben. (Ausbeute 32,89 g, 88%; Siedepunkt 86–90°C, 0,15 mm Hg).
Schritt B:
Natriumhydrid (11,80 g, 50% in Öl) wurde zweimal mit Petrolether gewaschen, um Öl zu entfernen. Hexamethylphosphorimid (HMPA) (100 ml) (Aldrich) wurde unter einer Argonatmosphäre zu diesem gewaschenen Natriumhydrid gegeben. Das erhaltene Gemisch wurde mit einem Magnetrührer gerührt und in einem Eis-/Wasserbad gekühlt. Methyl-4-chlorsalicylat (37,32 g) (aus dem vorstehenden Schritt A) in HMPA (50 ml) wurde tropfenweise zugegeben und das Gemisch weitere 10 min lang gerührt. Eine Lösung aus Chlormethylmethylsulfid (20 ml) (Aldrich) in HMPA (100 ml) wurde zugegeben und das Rühren bei Raumtemperatur wurde 24 Stunden lang fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann zwischen Toluol (3 × 1 l) und Wasser (3 × 1 l) aufgeteilt. Die Toluolphasen wurden vereinigt, getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert. Das so erhaltene Öl wurde aus dem Dichlormethan-Hexangemisch umkristallisiert, um den gewünschten Methylthiomethylether zu geben. (Ausbeute 33,92 g, 68,75%; Schmp. 64–65,5°C).
Schritt C:
Eine Lösung des Methylthiomethylethers (10,0 g, 40,5 mmol) aus dem vorstehenden Schritt B in THF (50 ml) wurde unter Argon unter Rühren mit einem Magnetrührer über 30 min tropfenweise zu einer Suspension aus Lithiumaluminumhydrid (LAH) (Aldrich) in THF (50 ml) gegeben. Die Suspension wurde dann 3 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen wurde das Gemisch in 2N wässrige HCl (200 ml) gegossen und mit Ether (2 × 200 ml) extrahiert. Die Etherphasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung (200 ml) gewaschen, dann vereinigt, getrocknet (MgSO₄) und konzentriert. Der Rückstand wurde über Silicagel (100 g) filtriert und das Produkt mit Dichlormethan (Fisher Scientific) eluiert. Das Produkt wurde weiter über Vakuumdestillation gereinigt, um das Benzylalkoholprodukt als ein farbloses Öl zu geben. (Ausbeute 7,24 g, 82 %; Siedepunkt 156–160°C, 0,07 mm Hg).
Schritt D:
Das Benzylalkoholöl (5,66 g, 25,9 mmol) aus dem vorstehenden Schritt C in Diehlormethan (70 ml) wurde mit Pyridiniumdichromat (20 g) (Aldrich) gemischt und 20 Stunden lang bei 4°C gerührt. Das Gemisch wurde dann mit Dichlormethan (35 ml) und Hexan (35 ml) verdünnt und durch Silicagel (50 g) filtriert und mit Dichlormethan eluiert. Die ersten 500 ml des Eluats wurden unter verringertem Druck konzentriert und der Rückstand aus Hexan umkristallisiert, um 4-Chlor-2-methylsulfanylmethogybenzaldehyd als weiße Nadeln zu geben. (Ausbeute 4,99 g, 89%; Schmp. 67–68°C).
Schritt E:
Das gewünschte 3-(4-Chlor-2-methylsulfanylmethozy-phenyl)-3-hydrogy-1-propin wurde dann gemäß dem vorstehenden Verfahren A aus 4-Chlor-2-methylsulfanylmethoxybenzaldehyd (0,870 g, 4 mmol) (aus dem vorstehenden Schritt D) in THF (20 ml) und Ethinylmagnesiumchlorid (5 mmol, 10 ml, 0,5 M Lösung in Tetrahydrofuran) (Aldrich) hergestellt. (Ausbeute 802 mg, 83%).
Beispiel 54: Synthese von rac-(Z)-4-(3-(4-Chlor-2-methylsulfanylmethoxy-phenyl)-3-hydroxy-1-propinyl]-1,3-dihydro-3-[(3-methoxy-1H-pyrrol-2-yl)methylen]-2H-indol-2-on (UU)
Unter Verwendung des vorstehenden Verfahrens D wurde 3-(4-Chlor-2-methylsulfanylmethoxy-phenyl)-3-hydroxy-1-propin (158 mg, 0,65 mmol) (aus dem vorstehenden Beispiel 53) 17 Stunden lang an (Z)-4-Brom-1,3-dihydro-3-[(3-methoxy-1H-pyrrol-2-yl)methylen]-2H-indol-2-on (152 mg, 0,48 mmol) (Ausgangsmaterial 1), unter Verwendung von (Ph₃P)₂PdCl₂ (40 mg) (Aldrich) und CuI (22 mg) (Aldrich) als Katalysator in DMF (3 ml) und Et₃N (3 ml) als Lösungsmittel bei 70°C gekoppelt, wobei sich rac-(Z)-4-[3-(4-Chlor-2-methylsulfanylmethoxy-phenyl)-3-hydroxy-1-propinyl]-1,3-dihydro-3-[(3-methoxy-1H-pyrrol-2-yl)methylen]-2H-indol-2-on ergab. (Ausbeute 132 mg, 57%).
Beispiel 55: Synthese von rac-(Z)-1,3-Dihydro-4-[3-(2-furanyl)-3-hydroxy-1-propinyl]-3-[(3-methoxy-1H-pyrrol-2-yl)methylen]-2H-indol-2-on (VV)
Unter Verwendung des vorstehenden Verfahrens C wurde 3-(2-Furanyl)-3-hydroxy-1-propin (148 mg, 1,24 mmol) (hergestellt gemäß dem vorstehenden Verfahren A durch die Zugabe von Ethinylmagnesiumchlorid (Aldrich) zu 2-Furfural (Aldrich)) 20 Stunden lang an (Z)-1,3-Dihydro-4-iod-3-[(3-methoxy-1H-pyrrol-2-yl)methylen]-2H-indol-2-on (152 mg, 0,42 mmol) (Ausgangsmaterial 2), unter Verwendung von (Ph₃P)₂PdCl₂ (34 mg) (Aldrich) und CuI (16 mg) (Aldrich) als Katalysator in DMF (3 ml) und Et₃N (3 ml) als Lösungsmittel bei 70°C gekoppelt, um rac-(Z)-1,3-Dihydro-4-[3-(2-furanyl)-3-hydroxy-1-propinyl]-3-[(3-methoxy-1H-pyrrol-2-yl)methylen]-2H-indol-2-on zu ergeben. (Ausbeute 88 mg, 58%).
Beispiel 56: Synthese von rac-(Z)-4-[3-(3-Chlorphenyl)-3-hydroxy-1-propinyl]-1,3-dihydro-3-[(3-methoxy-1H-pyrrol-2-yl)methylen]-2H-indol-2-on (WW)
Unter Verwendung des vorstehenden Verfahrens C wurde 3-(3-Chlorphenyl)-3-hydroxy-1-propin (150 mg, 0,9 mmol) (hergestellt gemäß dem vorstehenden Verfahren A durch die Zugabe von Ethinylmagnesiumchlorid (Aldrich) zu 3-Chlorbenzaldehyd (Aldrich)) 17 Stunden lang an (Z)-1,3-Dihydro-4-iod-3-[(3-methoxy-1H-pyrrol-2-yl)methylen]-2H-indol-2-on (148 mg, 0,4 mmol), unter Verwendung von (Ph₃P)₂PdCl₂ (35 mg) (Aldrich) und CuI (16 mg) (Aldrich) als Katalysator in DMF (3 ml) und Et₃N (3 ml) als Lösungsmittel bei 70°C gekoppelt, wobei sich rac-(Z)-4-[3-(3-Chlorphenyl)-3-hydroxy-1-propinyl]-1,3-dihydro-3-[(3-methoxy-1H-pyrrol-2-yl)methylen]-2H-indol-2-on ergab. (Ausbeute 132 mg, 81%).
Beispiel 57: Synthese von [4-(1-Hydroxy-2-propinyl)-phenoxy]-essigsäure-1,1-dimethylethylester
Schritt A:
Natriumhydrid (109 mg, 4,5 mmol) wurde langsam zu einer Lösung aus 4-Hydroxybenzaldehyd (4,1 mmol) (Aldrich) in trockenem THF (10 ml) und trockenem DMF (1 ml) gegeben, und das so erhaltene Gemisch wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde lang gerührt, anschließend wurde tropfenweise 1,1-Dimethylethylbromacetat (5 mmol) (Aldrich) zugegeben. Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur 14 Stunden lang gerührt. Wasser (10 ml) wurde dann zugegeben und das THF wurde im Vakuum eingedampft. Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat extrahiert (3 × 15 ml), und die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Das so erhaltene Produkt, (4-Formylphenoxy)-essigsäure-1,1-dimethylethylester, wurde über Flash-Säulenchromatographie (SiO₂, 230–400 mesh) mit Ethylacetat/Hexan gereinigt.
Schritt B:
[4-(1-Hydroxy-2-propinyl)-phenoxy]-essigsäure-1,1-dimethylethylester wurde dann, gemäß dem vorstehenden Verfahren A (mit der Ausnahme, dass das Grignard Reagenz bei 0°C zugegeben wurde) aus (4-Formyl-phenoxy)-essigsäure-1,1-dimethylethylester (1,0 g, 4,2 mmol) (aus dem vorstehenden Schritt A) in THF (20 ml) und Ethinylmagnesiumchlorid (5,1 mmol, 10,2 ml, 0,5 M Lösung in Tetrahydrofuran) (Aldrich) hergestellt. (Ausbeute 817 mg, 74%).
Beispiel 58: Synthese von rac-(Z)-[4-[3-[2,3-Dihydro-3-[(3-methoxy-1H-pyrrol-2-yl)methylen]-2-oxo-1H-indol-4-yl]-1-hydroxy-2-propinyl]phenoxy]essigsäure-1,1-dimethylethylester (XX)
Unter Verwendung des vorstehenden Verfahrens C wurde [4-(1-Hydroxy-2-propinyl)-phenoxy]-essigsäure-1,1-dimethylethylester (129 mg, 0,49 mmol) (aus dem vorstehenden Beispiel 57) 20 Stunden lang an (Z)-1,3-Dihydro-4-iod-3-[(3-methoxy-1H-pyrrol-2-yl)methylen]-2H-indol-2-on (150 mg, 0,41 mmol) (Ausgangsmaterial 2), unter Verwendung von (Ph₃P)₂PdCl₂ (20 mg) (Aldrich) und CuI (10 mg) (Aldrich) als Katalysator in DMF (2 ml) und Et₃N (2 ml) als Lösungsmittel bei 70°C gekoppelt, wobei sich rac-(Z)-[4-[3-[2,3-Dihydro-3-[(3-methoxy-1H-pyrrol-2-yl)methylen]-2-oxo-1H-indol-4-yl]-1-hydroxy-2-propinyl]phenoxy]essigsäure-1,1-dimethylethylester ergab. (Ausbeute 106 mg, 52%: Schmelzpunkt 173–175°C).
Beispiel 59: Synthese von rac-(Z)-[4-[3-[2,3-Dihydro-3-[(3-methoxy-1H-pyrrol-2-yl)methylen]-2-oxo-1H-indol-4-yl]-1-hydroxy-2-propinyl]phenoxy]essigsäure (YY)
Unter Verwendung des vorstehenden Verfahrens F wurde rac-(Z)-[4-[3-[2,3-Dihydro-3-[(3-methoxy-1H-pyrrol-2-yl)methylen]-2-oxo-1H-indol-4-yl]-1-hydroxy-2-propinyl]-phenoxy]-essigsäure-1,1-dimethylethylester (aus dem vorstehenden Beispiel 58) (30 mg, 0,061 mmol) 12 Stunden lang mit LiOH·H₂O (58 mg, 1,22 mmol) in THF (0,5 ml) und H₂O (0,5 ml hydrolysiert, wobei sich rac-(Z)-[4-[3-[2,3-Dihydro-3-[(3-methoxy-1H-pyrrol-2-yl)methylen]-2-oxo-1H-indol-4-yl]-1-hydroxy-2-propinyl]phenoxy]essigsäure ergab. (Ausbeute 24 mg, 89%).
Beispiel 60: Synthese von rac-(Z)-1,3-Dihydro-4-[3-hydroxy-3-(3-nitrophenyl)-1-propinyl]-3-[(3-methoxy-lH-pyrrol-2-yl)methylen]-2H-indol-2-on (ZZ)
Unter Verwendung des vorstehenden Verfahrens C wurde 1-(3-Nitro-phenyl)-2-propin-1-ol (126 mg, 0,71 mmol) (hergestellt gemäß dem vorstehenden Verfahren A durch die Zugabe von Ethinylmagnesiumchlorid (Aldrich) zu 3-Nitrobenzaldehyd (Aldrich)) 20 Stunden lang an (Z)-1,3-Dihydro-4-iod-3-[(3-methoxy-1H-pyrrol-2-yl)methylen]-2H-indol-2-on (134 mg, 0,37 mmol) (Ausgangsmaterial 2), unter Verwendung von (Ph₃P)₂PdCl₂ (35 mg) (Aldrich) und CuI (20 mg) (Aldrich) als Katalysator in DMF (3 ml) und Et₃N (3 ml) als Lösungsmittel bei 70°C gekoppelt, wobei sich rac-(Z)-1,3-Dihydro-4-[3-hydroxy-3-(3-nitrophenyl)-1-propinyl]-3-[(3-methoxy-1H-pyrrol-2-yl)methylen]-2H-indol-2-on ergab. (Ausbeute 84 mg, 52%).
Beispiel 61: Synthese von rac-(Z)-4-[3-(3-Aminophenyl)-3-hydroxy-1-propinyl]-1,3-dihydro-3-[(3-methoxy-1H-pyrrol-2-yl)methylen]-2H-indol-2-on (AAA)
rac-(Z)-1,3-Dihydro-4-[3-hydroxy-3-(3-nitrophenyl)-1-propinyl]-3-[(3-methoxy-1 H-pyrrol-2-yl)methylen]-2H-indol-2-on (25 mg, 0,068 mmol) (aus Beispiel 60) wurde zu 10% H₂O in Methanol (2 ml) gegeben, und zu diesem Gemisch wurde Zinkstaub (35 mg, 0,53 mmol) und Ammoniumchlorid (10 mg, 0,19 mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt, anschließend wurde das Reaktionsgemisch gekühlt, und der Feststoff wurde abfiltriert. Die Feststoffe wurden ausgiebig mit Ethylacetat gewaschen und das Ethylacetat und Methanol wurden im Vakuum eingedampft. Der so erhaltene Rückstand wurde abfiltriert, getrocknet und aus Ethylacetat/Hexan umkristallisiert, um rac-(Z)-4-[3-(3-Aminophenyl)-3-hydroxy-1-propinyl]-1,3-dihydro-3-[(3-methoxy-1H-pyrrol-2-yl)methyl-en]-2H-indol-2-on zu geben. (Ausbeute 19 mg, 73%).
Beispiel 62: Synthese von 3-(4-Acetamidophenyl)-3-hydroxy-1-propin
Schritt A:
1-(4-Nitrophenyl)-2-propin-1-ol (4,89 mmol) (hergestellt gemäß dem vorstehenden Verfahren A durch die Zugabe von Ethinylmagnesiumchlorid (Aldrich) zu 4-Nitrobenzaldehyd (Aldrich)) wurde zu 10% H₂O in Methanol (150 ml) gegeben und zu diesem Gemisch wurde Zinkstaub (44,01 mmol) und Ammoniumchlorid (10,67 mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt, anschließend wurde das Reaktionsgemisch gekühlt und der Feststoff abfiltriert. Die Feststoffe wurden ausgiebig mit Ethylacetat gewaschen, und das Ethylacetat und Methanol wurden im Vakuum eingedampft. Der so erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert, getrocknet und aus Ethylacetat/Hexan umkristallisiert, um 1-(4-Amino-phenyl)-2-propin-1-ol zu ergeben.
Schritt B:
1-(4-Amino-phenyl)-2-propin-1-ol (3,0 mmol) (aus dem vorstehenden Schritt A) wurde in trockenem THF (20 ml) und DMF (1 ml) gelöst. Essigsäureanhydrid (4,2 mmol) wurde tropfenweise zugegeben, gefolgt von Triethylamin (3,0 mmol). Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, anschließend wurde Wasser (30 ml) zugegeben und das THF im Vakuum eingedampft. Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat (3 × 50 ml) extrahiert, und die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Das so erhaltene Produkt, 3-(4-Acetamidophenyl)-3-hydroxy-1-propin, wurde über Flash-Säulenchromatographie (SiO₂, 230–400 mesh) mit Ethylacetat/Hexan gereinigt.
Beispiel 63: Synthese von rac-(Z)-4-[3-(4-Acetamidophenyl)-3-hydroxy-1-propinyl]-1,3-dihydro-3-[(3-methoxy-1H-pyrrol-2-yl)methylen]-2H-indol-2-on (BBB)
Unter Verwendung des vorstehenden Verfahrens C wurde 3-(4-Acetamidophenyl)-3-hydroxy-1-propin (111 mg, 0,59 mmol) (aus dem vorstehenden Beispiel 62) 16 Stunden lang an (Z)-1,3-Dihydro-4-iod-3-[(3-methoxy-1H-pyrrol-2-yl)methylen]-2H-indol-2-on (110 mg, 0,3 mmol) (Ausgangsmaterial 2) unter Verwendung von (Ph₃P)₂PdCl₂ (25 mg) (Aldrich) und CuI (10 mg) (Aldrich) als Katalysator in DMF (3 ml) und Et₃N (3 ml) als Lösungsmittel bei 70°C gekoppelt, wobei sich rac-(Z)-4-[3-(4-Acetamidophenyl)-3-hydroxy-1-propinyl]-1,3-dihydro-3-[(3-methoxy-1H-pyrrol-2-yl)methylen]-2H-indol-2-on ergab. (Ausbeute 57 mg, 44%).
Beispiel 64: Synthese von (Z)-1,3-Dihydro-3-[(3-methogy-1H-pyrrol-2-yl)methylen]-4-[(3-pyridinyl)ethinyl]-2H-indol-2-on (000)
Unter Verwendung des vorstehenden Verfahrens D wurde 3-Ethinylpyridin (60,6 mg, 0,59 mmol) (siehe nachstehend) 18 Stunden lang mit (Z)-4-Brom-1,3-dhydro-3-[(3-methoxy-1H-pyrrol-2yl)methylen]-2H-indol-2-on (75 mg, 0,23 mmol) (Ausgangsmaterial 1), unter Verwendung von (Ph₃P)₄Pd (13,3 mg) (Aldrich) und CuI (3 mg) (Aldrich) als Katalysator in DMF (4 ml) und Et₃N (4 ml) als Lösungsmittel bei 100°C gekoppelt, um (Z)-1,3-Dihydro-3-[(3-methoxy-1H-pyrrol-2-yl)methylen]-4-[(3-pyridinyl)ethinyl]-2H-indol-2-on zu ergeben. (Ausbeute 52 mg, 66%).
3-Ethinylpyridin wurde gemäß dem vorstehenden Verfahren D durch Kopplung von 2-Methyl-3-butin-2-ol an 3-Brompyridin unter Verwendung von (Ph₃P)₂PdCl₂ (Aldrich) und CuI (Aldrich) als Katalysator in DMF und Et₃N als Lösungsmittel hergestellt.
Beispiel 65: Synthese von (Z)-1,3-Dihydro-3-[(3-methogy-1H-pyrrol-2-yl)methylen]-4-[(2-pyridinyl)ethinyl]-2H-indol-2-on (DDD)
Unter Verwendung des vorstehenden Verfahrens J wurde 2-Brompyridin (44,9 mg, 0,28 mmol) (Aldrich) 2 Tage lang an (Z)-1,3-Dihydro-4-ethinyl-3-[(3-methoxy-1H-pyrrol-2-yl)methylen]2H-indol-2-on (Ausgangsmaterial 5) (50 mg, 0,19 mmol) unter Verwendung von DPPFPdCl₂ (7,7 mg) (Aldrich) und CuI (2 mg) (Aldrich) als Katalysator in DMF (3 ml) und Et3N (3 ml) als Lösungsmittel und Erhitzen unter Rückfluss gekoppelt, wobei sich (Z)-1,3-Dihydro-3-[(3-methoxy-1H-pyrrol-2-yl)methylen]-4-[(2-pyridinyl)-ethinyl]-2H-indol-2-on ergab. (Ausbeute 30 mg, 47%).
Beispiel 66: Synthese von (Z)-1,3-Dihydro-3-[(3-methoxy-1H-pyrrol-2-yl)methylen]-4-[(4-pyridinyl)ethinyl]-2H-indol-2-on (EEE)
Unter Verwendung des vorstehenden Verfahrens J wurde 4-Brompyridinhydrochlorid (110 mg, 0,57 mmol) (Aldrich) 1 Tag lang mit (Z)-1,3-Dihydro-4-ethinyl-3-[(3-methoxy-1H-pyrrol-2-yl)methylen]2H-indol-2-on (Ausgangsmaterial 5) (100 mg, 0,38 mmol), unter Verwendung von DPPFPdCl₂ (15,4 mg) (Aldrich) und CuI (4 mg) (Aldrich) als Katalysator in DMF (5 ml) und Et₃N (5 ml) als Lösungsmittel und Erhitzen bei Rückfluss gekoppelt, wobei sich (Z)-1,3-Dihydro-3-[(3-methoxy-1H-pyrrol-2-yl)methylen]-4-[(4-pyridinyl)ethinyl]-2H-indol-2-on ergab. (Ausbeute 70 mg, 54%).
Beispiel 67: Synthese von rac-(Z)-1,3-Dihydro-4-(3-hydroxy-3-phenyl-1-propinyl)-3-[(3-methoxy-1H-pyrrol-2-yl)methylen]-2H-indol-2-on (FFF)
Unter Verwendung des vorstehenden Verfahrens D wurde 3-Hydroxy-3-phenyl-1-propin (0,1 g, 0,78 mmol) (hergestellt durch das vorstehende Verfahren A durch die Zugabe von Ethinylmagnesiumchlorid (Aldrich) zu Benzaldehyd (Aldrich)) 18 Stunden lang an (Z)-4-Brom-1,3-dihydro-3-[(3methoxy-1H-pyrrol-2-yl)methylen]-2H-indol-2-on (0,1 g, 0,31 mmol) (Ausgangsmaterial 1), unter Verwendung von DPPFPdCl₂ (12,6 mg) (Aldrich) und CuI (3 mg) (Aldrich) als Katalysator in DMF (5 ml) und Et₃N (5 ml) als Lösungsmittel bei 85°C gekoppelt, wobei sich rac-(Z)-1,3-Dihydro-4-[3-hydroxy-3-phenyl-1-propinyl)-3-[(3-methoxy-1H-pyrrol-2-yl)methylen]-2H-indol-2-on ergab. (Ausbeute 42 mg, 38%).
Beispiel 68: Synthese von (Z)-1,3-Dihydro-3-[(3-methoxy-1H-pyrrol-2-yl)methylen]-5-nitro-4-[(3-pyridinyl)ethinyl]-2H-indol-2-on (GGG)
Unter Verwendung des vorstehenden Verfahrens D wurde 3-Ethinylpyridin (0,14 g, 1,38 mmol) (siehe Beispiel 64) 18 Stunden lang mit (Z)-4-Brom-1,3-dihydro-3-[(3-methoxy-1H-pyrrol-2-yl)methylen]-5-nitro-2H-indol-2-on (0,2 g, 0,55 mmol) (Ausgangsmaterial 3) unter Verwendung von (Ph₃P)₄Pd (31,8 mg) (Aldrich) und CuI (5,3 mg) (Aldrich) als Katalysator in DMF (6 ml) und Et₃N (6 ml) als Lösungsmittel bei 85°C gekoppelt, wobei sich (Z)-1,3-Dihydro-3-[(3-methoxy-1H-pyrrol-2-yl)methylen]-5-nitro-4-[(3-pyridinyl)-ethinyl]-2H-indol-2-on ergab. (Ausbeute 0,16 g, 71%).
Beispiel 69: Synthese (Z)-5-Amino-1,3-dihydro-3-[(3-methoxy-1H-pyrrol-2-yl)methylen]-4-[(3-pyridinyl)ethinyl]-2H-indol-2-on (HHH)
Unter Verwendung des vorstehenden Verfahrens L wurde (Z)-1,3-Dihydro-3-[(3-methoxy-1H-pyrrol-2-yl)methylen]-5-nitro-4-[(3-pyridinyl)ethinyl]-2H-indol-2-on (0,1 g, 0,2 mmol) (aus dem vorstehenden Beispiel 68) mit Zn (0,15 g, 2,33 mmol) und NH₄Cl (30,6 mg, 0,57 mmol) in 10% Wasser in Methanol (10 ml), mit einer Spur DMF und 5 Stunden lang Erhitzen auf 90°C reduziert, um (Z)-5-Amino-1,3-Dihydro-3-[(3-methoxy-1H-pyrrol-2-yl)methylen]-4-[(3-pyridinyl)ethinyl]-2H-indol-2-on zu ergeben. (Ausbeute 28 mg, 30%).
Beispiel 70: Synthese von (Z)-N-[2,3-Dihydro-3-[(3-methoxy-1H-pyrrol-2-yl)methylen]-2-oxo-4-[(3-pyridinyl)ethinyl]-1H-indol-5-yl]-2-thiophenacetamid (III)
Unter Verwendung des vorstehenden Verfahrens M wurde (Z)-5-Amino-1,3-dhydro-3-((3-methoxy-1H-pyrrol-2yl)methylen]-4-[(3-pyridinyl)ethinyl]-2H-indol-2-on (18 mg, 0,051 mmol) (aus Beispiel 69) 1 Stunde lang mit 2-Thiopheneacetylchlorid (16,2 mg, 0,10 mmol) (Aldrich) in THF (2 ml) und gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat (1 ml) bei Raumtemperatur gekoppelt, um (Z)-N-[2,3-Dihydro-3-[(3-methoxy-1H-pyrrol-2-yl)methylen]-2-oxo-4-[(3-pyridinyl)ethinyl]-1H-indol-5-yl]-2-thiophenacetamid zu ergeben. (Ausbeute 7,7 mg, 32%).
Beispiel 71: Synthese von (Z)-1,3-Dihydro-4-iod-3-[(1H-pyrrol-2yl)methylen)-2H-indol-2-on (JJJ)
Ein Gemisch aus 4-Iodoxindol (404,1 mg, 1,56 mmol) (siehe Fukuyama, supra) und Pyrrol-2-carboxaldehyd (163,2 mg, 1,72 mmol) (Aldrich) in 2-Propanol (6,2 ml) wurde mit 2 Tropfen Piperidin behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde 24 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt und man ließ es dann auf 23°C abkühlen, anschließend wurde das Reaktionsgemisch filtriert. Der Feststoff wurde mehrere Male mit kaltem destilliertem Wasser gewaschen und dann an der Luft trocknen lassen, um reines (Z)-1,3-Dihydro-4-iod-3-[(1H-pyrrol-2yl)methylen]-2H-indol-2-on (341,8 mg, 65%) als einen gelben Feststoff bereitzustellen, welcher ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
Beispiel 72: Synthese von 4-[(E)-2-(2-Chlorphenyl)-ethenyl]-1,3-dihydro-(Z)-3-[(1H-pyrrol-2-yl)methylen]-2H-indol-2-on (KKK)
Eine Lösung aus (Z)-1,3-Dihydro-4-iod-3-[(1H-pyrrol-2-yl)methylen]-2H-indol2-on (39 mg, 0,116 mmol) (aus dem vorstehenden Beispiel 71), Triethylamin (65 μl, 0,464 mmol), Tri-o-tolylphosphin (7 mg, 0,023 mmol) (Aldrich), Palladium(II)acetat (2 mg, 0,009 mmol) (Aldrich) und 2-Chlorstyrol (24 mg, 0,173 mmol) (Aldrich) in 3 ml trockenem N,N-Dimethylformamid, wurde 20 Stunden lang unter einer Stickstoffatmosphäre auf 85°C erhitzt. Man ließ das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur kühlen, und es wurde dann direkt über Flash-Chromatographie gereinigt (Merck Silicagel 60, 230–400 mesh, Elution mit 5% Ethylacetat-Benzol), um reines 4-[(E)-2-(2-Chlorphenyl)-ethenyl]-1,3-dihydro-(Z)-3-[(1H-pyrrol-2-yl)methylen]-2H-indol-2-on, als einen gelben Feststoff zu ergeben (Ausbeute 27 mg, 67%; Schmp. = 257–258°C).
Beispiel 73: Synthese von 1,3-Dihydro-(Z)-3-[(1H-pyrrol-2-yl)methylen]-[(E)-2-phenylethenyl)-2H-indol-2-on (LLL)
Zu einer gerührten Lösung aus (Z)-1,3-Dihydro-4-iod-3-[(1H-pyrrol-2-yl)methylen]-2H-indol-2-on (aus dem vorstehenden Beispiel 71) (500 mg, 1,49 mmol) in DMF (8 ml) und TEA (3 ml) wurde Styrol (0,34 ml, 2,98 mmol) (Aldrich), Tri-o-tolylphosphin (361 mg, 1,19 mmol) (Aldrich) und Pd(OAc)₂ (67 mg, 0,30 mmol) (Aldrich) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht in einem Druckgefäß bei 85°C gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde durch Silicagelchromatographie (Hex : EtOAc 5 : 1) gereinigt, um 1,3-Dihydro-(Z)-3-[(1H-pyrrol-2-yl)methylen]-[(E)-2-phenylethenyl)-2H-indol-2-on. (Ausbeute 371 mg, 80%) bereitzustellen.
Beispiel 74: Synthese 1,3-Dihydro-(Z)-3-[(3-methoxy-1H-pyrrol-2-yl)methylen]-[(E)-2-phenylethenyl)-2H-indol-2-on (MMM)
Zu einer gerührten Lösung aus (Z)-1,3-Dihydro-4-iod-3-[(3-methoxy-1H-pyrrol-2yl)methylen]-2H-indol-2-on (500 mg, 1,49 mmol) (Ausgangsmaterial 2) in DMF (8 ml) und TEA (3 ml) wurde Styrol (0,33 ml, 2,92 mmol) (Aldrich), Tri-o-tolylphosphin (361 mg, 1,19 mmol) (Aldrich) und Pd(OAc)₂ (67 mg, 0,30 mmol) (Aldrich) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei 85°C in einem Druckgefäß gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum, entfernt und der Rückstand wurde durch Silicagelchromatographie gereinigt (Hex : EtOAc = 5 : 1), um 1,3-Dihydro-(Z)-3-[(3-methoxy-1H-pyrrol-2-yl)methylen]-[(E)-2-phenylethenyl)-2H-indol-2-on als einen gelben Feststoff bereitzustellen. (Ausbeute 407 mg, 80%).
Beispiel 75: Synthese von 1,3-Dihydro-4-[(E)-2-(4-methoxyphenyl)-ethenyl]-(Z)-3-[(1H-pyrrol-2-yl)methylen]-2H-indol-2-on (NNN)
A. p-Methoxystyrol
Zu einer gerührten Lösung aus n-Butyllithium (4 ml, 2,5 M Lösung in Hexan, 10 mmol) (Aldrich) in Ether (30 ml) wurde Ethyltriphenylphosphoniumbromid (3,57 g, 10 mmol) (Aldrich) über einen Zeitraum von 5 min gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 4 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Zur so erhaltenen orangen Lösung wurde tropfenweise 4-Methoxybenzaldehyd (1,34 ml, 10 mmol) (Aldrich) gegeben. Die Lösung wurde farblos und ein weißer Niederschlag trennte sich ab. Das Gemisch wurde dann unter Rückfluss erhitzt und man ließ es auf Raumtemperatur kühlen. Der Niederschlag wurde durch Filtration entfernt. Der Niederschlag wurde mit Ether gewaschen, und die vereinigten etherischen Filtrate wurden mit Wasser gewaschen, bis sie neutral waren, und dann über wasserfreiem MgSO₄ getrocknet. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand wurde ohne weitere Reinigung in der nächsten Reaktion verwendet.
B. 1,3-Dihydro-4-[(E)-2-(4-methoxyphenyl)-ethenyl]-(Z)-3-[(1H-pyrrol-2-yl)methylen]-2H-indol-2-on (NNN)
Zu einer gerührten Lösung (Z)-1,3-Dihydro-4-iod-3-[(1H-pyrrol-2-yl)methylen]2H-indol-2-on (aus dem vorstehenden Beispiel 71) (100 mg, 0,29 mmol) in DMF (3 ml) und TEA (2 ml) wurde p-Methoxystyrol (79 mg, 0,58 mmol) (aus dem vorstehenden Schritt A), Tri-o-tolylphosphin (107 mg, 0,35 mmol) (Aldrich) und Pd(OAc)₂ (20 mg, 0,089 mmol) (Aldrich) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei 85°C in einem Druckgefäß gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde durch Silicagelchromatographie (Hex : EtOAc = 5 : 1) gereinigt, um 1,3-Dihydro-4-[(E)-2-(4- methoxyphenyl)-ethenyl]-(Z)-3-[(1H-pyrrol-2-yl)methylen]-2H-indol-2-on als einen gelben Feststoff bereitzustellen. (Ausbeute 72 mg, 73%).
Beispiel 76: Synthese von 1,3-Dihydro-(Z)-3-[(3-methoxy-1H-pyrrol-2-yl)methylen]-4-[(E)-2-(4-methoxy-phenyl)-ethenyl]-2H-indol-2-on (OOO)
Zu einer gerührten Lösung aus (Z)-1,3-Dihydro-4-iod-3-[(3-methoxy-1H-pyrrol-2-yl)methylen]-2H-indol-2-on (100 mg, 0,29 mmol) (Ausgangsmaterial 2) in DMF (3 ml) und TEA (2 ml) wurde p-Methoxystyrol (79 mg, 0,58 mmol) (aus dem vorstehenden Beispiel 75A), Tri-o-tolylphosphin (107 mg, 0,35 mmol) (Aldrich) und Pd(OAc)₂ (20 mg, 0,089 mmol) (Aldrich) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei 85°C in einem Druckgefäß gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde durch Silicagelchromatographie (Hex : EtOAc = 5 : 1) gereinigt, um 1,3-Dihydro-(Z)-3-[(3-methoxy-1H-pyrrol-2-yl)methylen]-4-[(E)-2-(4-methoxy-phenyl)-ethenyl]-2H-indol-2-on als einen gelben Feststoff bereitzustellen. (Ausbeute 78 mg, 74%).
Beispiel 77: Synthese von 4-Ethenylbenzoesäuremethyester
Zu einer gerührten Lösung aus n-Butyllithium (4 ml, 2,5 M Lösung in Hexan, 10 mmol) (Aldrich) in Ether (30 ml) wurde in einem Zeitraum von 5 min Methyltriphenylphosphoniumbromid (3,57 g, 10 mmol) (Aldrich) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 4 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Zur so erhaltenen orangen Lösung wurde tropfenweise Methyl-4-formylbenzoat (1,54 ml, 10 mmol) gegeben. Die Lösung wurde farblos und ein weißer Niederschlag trennte sich ab. Das Gemisch wurde dann unter Rückfluss erhitzt und man ließ es auf Raumtemperatur kühlen. Der Niederschlag wurde durch Filtration entfernt. Der so erhaltene Niederschlag wurde mit Ether gewaschen, und die vereinigten etherischen Filtrate wurden mit Wasser gewaschen, bis sie neutral waren, und dann über wasserfreiem MgSO₄ getrocknet. Das Lösungsmittel wurde entfernt, und der Rückstand, 4-Ethenylbenzoesäuremethyester, wurde ohne weitere Reinigung in der nächsten Reaktion verwendet.
Beispiel 78: Synthese von 4-[(E)-2-[2,3-Dihydro-(Z)-3-[(3-methoxy-1H-pyrrol-2-yl)methylen]-2-oxo-1H-indol-4-yl]ethenyl]benzoesäuremethylester (PPP)
Zu einer gerührten Lösung aus (Z)-1,3-Dihydro-4-iod-3-[(3-methoxy-1H-pyrrol-2-yl)methylen]-2H-indol-2-on (100 mg, 0,29 mmol) (Ausgangsmaterial 2) in DMF (3 ml) und TEA (2 ml) wurde 4-Ethenylbenzoesäuremethylester (0,11 ml, 0,58 mmol) (aus dem vorstehenden Beispiel 77), Tri-o-tolylphosphin (107 mg, 0,35 mmol) (Aldrich) und Pd(OAc)₂ (20 mg, 0,089 mmol) (Aldrich) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei 85°C in einem Druckgefäß gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde durch Silicagelchromatographie (Hex : EtOAc = 5 : 1) gereinigt, um 4-[(E)-2-[2,3-Dihydro-(Z)-3-[(3-methoxy-1H-pyrrol-2-yl)methylen]-2-oxo-1H-indol-4-yl]ethenyl]-benzoesäuremethylester als einen gelben Feststoff bereitzustellen. (Ausbeute 77 mg, 66%).
Beispiel 79: Synthese von 1,2-Dimethogy-4-ethenyl-Benzol
Zu einer gerührten Lösung aus n-Butyllithium (4 ml, 2,5 M Lösung in Hexan, 10 mmol) (Aldrich) in Ether (30 ml) wurde Methyltriphenylphosphoniumbromid (3,57 g, 10 mmol) (Aldrich) über einen Zeitraum von 5 min gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 4 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Zur so erhaltenen orangen Lösung wurde tropfenweise 3,4-Dimethoxybenzaldehyd (1,82 g, 11 mmol) (Aldrich) gegeben. Die Lösung wurde farblos und ein weißer Niederschlag trennte sich ab. Das Gemisch wurde dann unter Rückfluss erhitzt, und man ließ es auf Raumtemperatur kühlen. Der Niederschlag wurde durch Filtration entfernt. Der Niederschlag wurde mit Ether gewaschen und die vereinigten etherischen Filtrate wurden mit Wasser gewaschen, bis sie neutral waren, und dann über wasserfreiem MgSO₄ getrocknet. Das Lösungsmittel wurde entfernt, und der Rückstand, 1,2-Dimethoxy-4-ethenylbenzol, wurde ohne weitere Reinigung in der nächsten Reaktion verwendet.
Beispiel 80: Synthese von 1,3-Dihydro-4-[(E)-2-(3,4-dimethogyphenyl)-ethenyl]-(Z)-3-[(3-methoxy-1H-pyrrol-2-yl)methylen]-2H-indol-2-on (QQQ)
Zu einer gerührten Lösung aus (Z)-1,3-Dihydro-4-iod-3-[(3-methoxy-1H-pyrrol-2yl)methylen]-2H-indol-2-on (100 mg, 0,29 mmol) (Ausgangsmaterial 2) in DMF (3 ml) und TEA (2 ml) wurde 1,2-Dimethoxy-4-vinyl-benzol (0,089 mg, 0,58 mmol) (aus Beispiel 79), Tri-o-tolylphosphin (107 mg, 0,35 mmol) (Aldrich) und Pd(OAc)₂ (20 mg, 0,089 mmol) (Aldrich) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei 85°C in einem Druckgefäß gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde durch Silicagelchromatographie (Hex : EtOAc = 5 : 1) gereinigt, um 1,3-Dihydro-4-[(E)-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-ethenyl]-(Z)-3-[(3-methoxy-1H-pyrrol-2-yl)methylen]-2H-indol-2-on als einen gelben Feststoff bereitzustellen. (Ausbeute 78 mg, 67%).
Beispiel 81: Synthese von (Z)-1,3-Dihydro-3[(1H-pyrrol-2-yl)methylen]-5-(trimethylsilyl)ethinyl-2H-indol-2-on (RRR)
(Trimethylsilyl)acetylen (1,36 g, 13,8 mmol) (Aldrich) und (Z)-5-Brom-1,3-dihydro-3-(1H-pyrrol-2-yl)methylen]-2H-indol-2-on (2,0 g, 6,9 mmol) (Ausgangsmaterial 7) wurden in 30 ml DMF und 40 ml Triethylamin gelöst. Die Lösung wurde durch 30 Minuten langes Einleiten von Argon durch die Lösung entgast. Danach wurden CuI (130 mg, 0,68 mmol) (Aldrich) und (Ph₃P)₂PdCl₂ (400 mg, 0,57 mmol) (Aldrich) zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde 22 Stunden lang unter Argon auf 70°C erhitzt. Dann wurde Wasser (20 ml) zugegeben, und der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet. Das Produkt wurde durch Flash-Säulenchromatographie (SiO₂, 230–400 mesh) mit 1% MeOH/CHCl₃ gereinigt, um (Z)-1,3-Dihydro-3[(1H-pyrrol-2-yl)methylen]-5(trimethylsilyl)ethinyl-2H-indol-2-on als einen gelben Feststoff zu geben. (Ausbeute 1,07 g, 51%).
Beispiel 82: Synthese von (Z)-1,3-Dihydro-5-ethinyl-3-[(1H-pyrrol-2-yl)methylen]-2H-indol-2-on (SSS)
Zu einer Lösung aus (Z)-1,3-Dihydro-3-[(1H-pyrrol-2-yl)methylen]-5(trimethylsilyl)ethinyl-2H-indol-2-on (940 mg, 3,1 mmol) (aus dem vorstehenden Beispiel 81) in 50 ml Ethanol und 15 ml Tetrahydrofuran (Fisher Scientific), wurde tropfenweise eine Lösung aus Silbernitrat (1,17 g, 6,89 mmol) in 5 ml Wasser und 15 ml Ethanol gegeben, wobei sich während dieser Zeit ein Niederschlag bildete. Das Gemisch wurde 45 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt, danach wurde eine Lösung Kaliumcyanid (2,18 g, 33,47 mmol) in 8 ml Wasser zugegeben und der Niederschlag gelöst. Zur Lösung wurde dann 50 ml einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung gegeben, gefolgt von 500 ml Wasser. Das Produkt wurde abfiltriert und getrocknet, um (Z)-1,3-Dihydro-5-ethinyl-3-[(1H-pyrrol-2-yl)methylen]-2H-indol-2-on zu geben (Ausbeute 700 mg, 96%), welches aus EtOAc/Hex umkristallisiert wurde, um 540 mg des Produktes als gelbe Kristalle zu geben.
Beispiel 83: Synthese von (Z)-1,3-Dihydro-5-(4-hydroxyphenyl)ethinyl-3-[(1H-pyrrol-2-yl)methylen]-2H-indol-2-on (TTT)
Eine Lösung aus (Z)-1,3-Dihydro-5-ethinyl-3-[(1H-pyrrol-2-yl)methylen]-2H-indol-2-on (100 mg, 0,43 mmol) (aus Beispiel 82) und 4-Iodphenol (104 mg, 0,47 mmol) (Aldrich) in N,N-Dimethylformamid (2 ml) und Triethylamin (2 ml), wurde durch 15 Minuten langes Einleiten von Argon durch die Lösung entgast. Kupfer(1)iodid (8 mg, 0,042 mmol) (Aldrich) und (Ph₃P)₂PdCl₂ (25 mg, 0,021 mmol) (Aldrich) wurden zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 16 Stunden lang auf 70°C erhitzt. Wasser (15 ml) wurden dann zugegeben und der Niederschlag abfiltriert und getrocknet. Das Produkt wurde durch Flash-Säulenchromatographie (SiO₂, 230–400 mesh) mit Ethylacetat/Hexan gereinigt, um (Z)-1,3-Dihydro-5-(4-hydroxyphenyl)ethinyl-3-[(1H-pyrrol-2-yl)methylen]-2H-indol-2-on als ein gelbes Pulver zu geben. (Ausbeute 121 mg, 86%).
Beispiel 84: Synthese von (Z)-1,3-Dihydro-5-(3-nitrophenyl)ethinyl-3-[(1H-pyrrol-2-yl)methylen]-2H-indol-2-on (UUU)
Diese Verbindung wurde auf eine Weise hergestellt, welche analog ist zur Synthese von (Z)-1,3-Dihydro-5-(4-hydroxyphenyl)ethinyl-3-[(1H-pyrrol-2-yl)methylen]-2H-indol-2-on (Verbindung TTT im vorstehenden Beispiel 83). In diesem Beispiel wurde (Z)-1,3-Dihydro-5-ethinyl-3-[(1H-pyrrol-2-yl)methylen]-2H-indol-2-on (150 mg, 0,64 mmol) (aus Beispiel 82) 13 Stunden lang mit 1-Iod-3-nitrobenzol (175 mg, 0,70 mmol) (Aldrich), unter Verwendung von CuI (13 mg, 0,068 mmol) und (Ph₃P)₂PdCl₂ (22 mg, 0,031 mmol) (Aldrich) als Katalysator in 3 ml DMF und 3 ml Triethylamin bei 70°C gekoppelt, um (Z)-1,3-Dihydro-5- (3-nitrophenyl)ethinyl-3-[(1H-pyrrol-2-yl)methylen]-2H-indol-2-on als ein rotes Pulver zu geben. (Ausbeute 148 mg, 65%).
Beispiel 85: Synthese von (Z)-1,3-Dihydro-5-phenylethinyl-3-[(1H-pyrrol-2-yl)methylen]-2H-indol-2-on (WV)
Diese Verbindung wurde auf eine Weise hergestellt, welche analog ist zur Synthese von (Z)-1,3-Dihydro-5-(4-hydroxyphenyl)ethinyl-3-[(1H-pyrrol-2-yl)methylen]-2H-indol-2-on im vorstehenden Beispiel 83. In diesem Beispiel wurde (Z)-1,3-Dihydro-5-ethinyl-3-[(1H-pyrrol-2-yl)methylen]-2H-indol-2-on (90 mg, 0,38 mmol) (aus Beispiel 82) 15 Stunden lang mit Iodbenzol (219 mg, 1,07 mmol) (Aldrich) unter Verwendung von CuI (8 mg, 0,042 mmol) (Aldrich) und (Ph₃P)₂PdCl₂ (14 mg, 0,020 mmol) (Aldrich) als Katalysator in 1 ml DMF und 2 ml Triethylamin bei 70°C gekoppelt, um (Z)-1,3-Dihydro-5-phenylethinyl-3-[(1H-pyrrol-2-yl)methylen]-2H-indol-2-on als ein gelbes Pulver zu geben. (Ausbeute 92 mg, 78%).
Beispiel 86: Synthese von (Z)-1,3-Dihydro-5-(3-hydroxyphenyl)ethinyl-3-[(1H-pyrrol-2-yl)methylen]-2H-indol-2-on (WWW)
Diese Verbindung wurde auch auf eine Weise hergestellt, welche analog ist zur Synthese von (Z)-1,3-Dihydro-5-(4-hydroxyphenyl)ethinyl-3-[(1H-pyrrol-2-yl)methylen]-2H-indol-2-on, im vorstehenden Beispiel 83. In diesem Beispiel wurde (Z)-1,3-Dihydro-5-(4-hydroxyphenyl)ethinyl-3-[(1H-pyrrol-2-yl)methylen]-2H-indol-2-on (100 mg, 0,43 mmol) (aus Beispiel 82) 13 Stunden lang mit 3-Iodphenol (110 mg, 0,50 mmol) (Aldrich) unter Verwendung von CuI (8 mg, 0,042 mmol) (Aldrich) und (Ph₃P)₂PdCl₂ (15 mg, 0,021 mmol) (Aldrich) als Katalysator in 1 ml DMF und 3 ml Triethylamin bei 70°C gekoppelt, um (Z)- 1,3-Dihydro-5-(3-hydroxyphenyl)ethinyl-3-[(1H-pyrrol-2-yl)methylen]-2H-indol-2-on, als ein gelbes Pulver zu geben. (Ausbeute 100 mg, 71%).
Beispiel 87: Synthese von (Z)-1,3-Dihydro-5-(2-nitrophenyl)ethinyl-3-[(1H-pyrrol-2-yl)methylen]-2H-indol-2-on (XXX)
Diese Verbindung wurde auch auf eine Weise hergestellt, welche analog ist zur Synthese von (Z)-1,3-Dihydro-5-(4-hydroxyphenyl)ethinyl-3-[(1H-pyrrol-2-yl)methylen]-2H-indol-2-on, im vorstehenden Beispiel 83. In diesem Beispiel wurde (Z)-1,3-Dihydro-5-(4-hydroxyphenyl)ethinyl-3-[(1H-pyrrol-2-yl)methylen]-2H-indol-2-on (150 mg, 0,64 mmol) (aus Beispiel 82) 15 Stunden lang mit 1-Brom-2-nitrobenzol (150 mg, 0,74 mmol) (Aldrich), unter Verwendung von CuI (13 mg, 0,068 mmol) (Aldrich) und (Ph₃P)₂PdCl₂ (22 mg, 0,031 mmol) (Aldrich) als Katalysator in 2 ml DMF und 4 ml Triethylamin bei 70°C gekoppelt, um (Z)-1,3-Dihydro-5-(2-nitrophenyl)ethinyl-3-[(1H-pyrrol-2-yl)methylen]-2H-indol-2-on als ein rotes Pulver zu geben. (Ausbeute 115 mg, 51%).
Beispiel 88: Synthese von (Z)-5-[3-[2,3-Dihydro-2-ogo-3-(1H-pyrrol-2-ylmethylen)-1H-indol-5-yl]-2-propinyl]-6(5H)-phenanthridinon (YYY)
Eine Lösung aus 5-(2-propinyl)-6(5H)-phenanthridinon (42 mg, 0,18 mmol) (hergestellt gemäß Walser et al., J. Med. Chem., 34 (3), 1209–1221 (1991)) und (Z)-1,3-Dihydro-5-iod-3-[(1H-pyrrol-2-yl)methylen]-2H-indol-2-on (2,0 g, 0,12 mmol) (Ausgangsmaterial 8) wurde in 3 ml DMF und 0,04 ml Triethylamin gelöst. Die Lösung wurde durch 30 Minuten langes Einleiten von Argon durch die Lösung entgast. Danach wurden CuI (1 mg) (Aldrich), Triphenylphosphin (5 mg) (Aldrich), und Palladium(II)acetat (2 mg) (Aldrich) zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 37 Stunden lang unter Argon bei 27°C gerührt. Dann wurde Wasser (20 ml) zugegeben, und der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet. Das Produkt wurde durch Flash-Säulenchromatographie (SiO₂, 230–400 mesh) mit 5% MeOH in CHCl₃ gereinigt, um (Z)-5-[3-[2,3-Dihydro-2-oxo-3-(1H-pyrrol-2-ylmethylen)-1H-indol-5-yl]-2-propinyl]-6(5H)-phenanthridinon als ein gelbes Pulver zu geben. (Ausbeute 13 mg, 25 %)
Beispiel 89: Synthese von (Z)-1,3-Dihydro-5-(4-nitrophenyl)ethinyl-3-[(1H-pyrrol-2-yl)methylen]-2H-indol-2-on (ZZZ)
Eine Lösung aus (Z)-1,3-Dihydro-5-ethinyl-3-[(1H-pyrrol-2-yl)methylen]-2H-indol-2-on (150 mg, 0,64 mmol) (aus Beispiel 82) und 1-Iod-4-nitrobenzol (175 mg, 0,70 mmol) (Aldrich) in N,N-Dimethylformamid (3 ml) (Fisher Scientific) und Triethylamin (3 ml), wurde durch 15 Minuten langes Einleiten von Argon durch die Lösung entgast. Kupfer(I)iodid (13 mg, 0,068 mmol) (Aldrich) und (Ph₃P)₂PdCl₂ (22 mg, 0,031 mmol) (Aldrich) wurden zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 13 Stunden lang bei 70°C erhitzt. Dann wurde Wasser (15 ml) zugegeben, und der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet. Das Produkt wurde durch Flash-Säulenchromatographie (SiO₂, 230–400 mesh) mit Ethylacetat/Hexan gereinigt, um (Z)-1,3-Dihydro-5-(4-nitrophenyl)ethinyl-3-[(1H-pyrrol-2-yl)methylen]-2H-indol-2-on, als ein rotes Pulver zu geben. (Ausbeute 111 mg, 49%).
Beispiel 90: Synthese von (Z)-5-(4-Aminophenyl)ethinyl-1,3-Dihydro-3-[(1H-pyrrol-2-yl)methylen]-2H-indol-2-on (AAAA)
Zu einer Lösung aus (Z)-1,3-Dihydro-5-(4-nitrophenyl)ethinyl-3-[(1H-pyrrol-2-yl)methylen]-2H-indol-2-on (45 mg, 0,13 mmol) (aus Beispiel 89) in 1 ml einer 10% Wasser in Methanol Lösung und 0,5 ml THF, wurde Zinkstaub (145 mg, 2,21 mmol), gefolgt von Ammoniumchlorid (25 mg, 0,47 mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 4 Stunden lang unter sanftem Rückfluss erhitzt, anschließend wurde das Reaktionsgemisch durch ein Celite^®-Ballen (Fisher Scientific) filtriert und gründlich mit Ethylacetat gespült. Die so erhaltene Lösung wurde mit 5 ml Wasser verdünnt, und das Produkt wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Das so erhaltene Pulver wurde aus EtOAc/Hex umkristallisiert, um ((Z)-5-(4-Aminophenyl)ethinyl-1,3-Dihydro-3-[(1H-pyrrol-2-yl)methylen]-2H-indol-2-on als ein rotes Pulver zu geben. (Ausbeute 24 mg, 56%).
Beispiel 91: Synthese von (Z)-5-Brom-1,3-dihydro-3-[(3-methoxy-1H-pyrrol-2-yl)methylen]-2H-indol-2-on (BBBB)
Ein Gemisch aus 5-Brom-1,3-dihydro-2H-indol-2-on (0,94 g, 4,4 mmol) (Ausgangsmaterial 6) und 3-Methoxy-2-pyrrol-carboxyaldehyd (0,5 g, 4,0 mmol) (siehe Bellany et. al., supra) in 1% Piperidin in 2-Propanol (10 ml) wurde 16 Stunden lang auf 65°C erhitzt. Heißes Wasser (10 ml) wurde zugegeben. Beim Kühlen wurde das kristallisierte Produkt abfiltriert, mit wässrigem 2-Propanol gewaschen und getrocknet. (Ausbeute 1,13 g, 89%).
Beispiel 92: Synthese von (Z)-1,3-Dihydro-3-[(3-methoxy-1H-pyrrol-2yl)methylen]-5-(trimethylsilyl)ethinyl-2H-indol-2-on (CCCC)
Diese Verbindung wurde auf eine Weise hergestellt, welche analog ist zur Synthese von (Z)-1,3-Dihydro-3-[(1H-pyrrol-2-yl)methylen]-5-(trimethylsilyl)-ethinyl-2H-indol-2on, im vorstehenden Beispiel 81. In diesem Beispiel wurde (Z)-5-Brom-1,3-dhydro-3-[(3methoxy-1H-pyrrol-2-yl)methylen]-2H-indol-2-on (740 mg, 2,32 mmol) (aus Beispiel 91) 22 Stunden lang mit (Trimethylsilyl)acetylen (640 mg, 6,52 mmol) (Aldrich), unter Verwendung von CuI (40 mg, 0,21 mmol) (Aldrich) und (Ph₃P)₂PdCl₂ (90 mg, 0,13 mmol) (Aldrich) als Katalysator in 10 ml DMF und 10 ml Triethylamin bei 70 C gekoppelt, um (Z)-1,3-Dihydro-3-[(3-methoxy-1H-pyrrol-2-yl)methylen]-5-(trimethylsilyl)ethinyl-2H-indol-2-on zu geben. (Ausbeute 410 mg, 52%).
Beispiel 93: Synthese von (Z)-1,3-Dihydro-5-ethinyl-3-[(3-methoxy-1H-pyrrol-2-yl)methylen]-2H-indol-2-on (DDDD)
Diese Verbindung wurde auch auf eine Weise hergestellt, welche analog ist zur Synthese von (Z)-1,3-Dihydro-5-ethinyl-3-[(1H-pyrrol-2-yl)methylen]-2H-indol-2on, im vorstehenden Beispiel 82. In diesem Beispiel wurde (Z)-1,3-Dihydro-3-[(3-methoxy-1H-pyrrol-2-yl)methylen]-5-(trimethylsilyl)ethinyl-2H-indol-2-on (100 mg, 0,3 mmol) (Beispiel 92) in 5 ml Ethanol und 1,5 ml Tetrahydrofuran mit Silbernitrat (0,112 g, 0,6 mmol) in 1,5 ml Ethanol und 0,5 ml Wasser, gefolgt von Kaliumcyanid (218 mg, 3,35 mmol) in 1 ml Wasser behandelt, um 70 mg (89%) (Z)-1,3-Dihydro-5-ethinyl-3-[(3-methoxy-1H-pyrrol-2-yl)methylen]-2H-indol-2-on zu geben (61 mg nach Umkristallisieren).
Beispiel 94: Synthese von (Z)-1,3-Dihydro-5-(3-pyridinyl)ethinyl-3-[(1H-pyrrol-2-yl)methylen]-2H-indol-2-on (EEEE)
Diese Verbindung wurde auch auf eine Weise hergestellt, welche analog ist zur Synthese von (Z)-1,3-Dihydro-5-(4-hydroxyphenyl)ethinyl-3-[(1H-pyrrol-2yl)methylen]-2H-indol-2-on, im vorstehenden Beispiel 83. In diesem Beispiel wurde (Z)-1,3-Dihydro-5-ethinyl-3-[(1H-pyrrol-2-yl)methylen]-2H-indol-2-on (47 mg, 0,21 mmol) (Beispiel 82) 15 Stunden lang mit 3-Brompyridin (33 mg, 0,30 mmol) (Aldrich) unter Verwendung von CuI (8 mg, 0,042 mmol) (Aldrich) und (Ph₃P)₂PdCl₂ (15 mg, 0,021 mmol) (Aldrich) als Katalysator in 1 ml DMF und 1 ml Triethylamin bei 70°C gekoppelt, um (Z)-1,3-Dihydro-5-(3-pyridinyl)ethinyl-3-[(1H-pyrrol-2-yl)methylen]-2H-indol-2-on als ein rotes Pulver zu geben. (Ausbeute 30 mg, 47%).
Beispiel 95: Synthese von (Z)-1,3-Dihydro-5-(2-pyridinyl)ethinyl-3-[(1H-pyrrol-2-yl)methylen]-2H-indol-2-on (FFFF)
Diese Verbindung wurde auch auf eine Weise hergestellt, welche analog ist zur Synthese von (Z)-1,3-Dihydro-5-(4-hydroxyphenyl)ethinyl-3-[(1H-pyrrol-2yl)methylen]-2H-indol-2-on im vorstehenden Beispiel 83. In diesem Beispiel wurde (Z)-1,3-Dihydro-5-ethinyl-3-[(1H-pyrrol-2-yl)methylen]-2H-indol-2-on (40 mg, 0,17 mmol) (Beispiel 82) 14 Stunden lang mit 2-Brompyridin (25 mg, 0,17 mmol) (Aldrich) unter Verwendung von CuI (8 mg, 0,042 mmol) (Aldrich) und (Ph₃P)₂PdCl₂ (14 mg, 0,020 mmol) (Aldrich) als Katalysator in 1 ml DMF und 1 ml Triethylamin bei 70°C gekoppelt, um (Z)-1,3-Dihydro-5-(2-pyridinyl)ethinyl-3-[(1H-pyrrol-2-yl)methylen]-2H-indol-2-on) als ein rotes Pulver zu geben. (Ausbeute 42 mg, 80%).
Beispiel 96: Synthese von (Z)-1,3-Dihydro-5-(4-hydrogyphenyl)ethinyl-3-[(3-methogy-1H-pyrrol-2-yl)methylen]-2H-indol-2-on (GGGG)
Diese Verbindung wurde auch auf eine Weise hergestellt, welche analog ist zur Synthese von (Z)-1,3-Dihydro-5-(4-hydroxyphenyl)ethinyl-3-[(1H-pyrrol-2yl)methylen]-2H-indol-2-on im vorstehenden Beispiel 83. In diesem Beispiel wurde (Z)-1,3-Dihydro-5-ethinyl-3-[(3-methoxy-1H-pyrrol-2-yl)methylen]-2H-indol-2-on (75 mg, 0,28 mmol) (aus Beispiel 93) 14 Stunden lang mit 4-Iodphenol (75 mg, 0,34 mmol) (Aldrich), unter Verwendung von CuI (8 mg, 0,042 mmol) (Aldrich) und (Ph₃P)₂PdCl₂ (14 mg, 0,020 mmol) (Aldrich) als Katalysator in 1 ml DMF und 1 ml Triethylamin bei 70°C gekoppelt, um (Z)-1,3-Dihydro-5-(4-hydroxyphenyl)ethinyl-3-[(3-methoxy-1H-pyrrol-2-yl)methylen]-2H-indol-2-on als ein gelbes Pulver zu geben. (Ausbeute 62 mg, 62%).
Beispiel 97: Synthese von (Z)-1,3-Dihydro-5-(4-methoxyphenyl)ethinyl-3-[(1H-pyrrol-2-yl)methylen]-2H-indol-2-on (HHHH)
Diese Verbindung wurde auch auf eine Weise hergestellt, welche analog ist zur Synthese von (Z)-1,3-Dihydro-5-(4-hydroxyphenyl)ethinyl-3-[(1H-pyrrol-2yl)methylen]-2H-indol-2-on im vorstehenden Beispiel 83. In diesem Beispiel wurde (Z)-1,3-Dihydro-5-ethinyl-3-[(1H-pyrrol-2-yl)methylen]-2H-indol-2-on (60 mg, 0,26 mmol) (Beispiel 82) 16 Stunden lang an 4-Iodanisol (30 mg, 0,34 mmol) (Aldrich) unter Verwendung von CuI (6 mg, 0,031 mmol) (Aldrich) und (Ph₃P)₂PdCl₂ (14 mg, 0,020 mmol) (Aldrich) als Katalysator in 1 ml DMF und 2 ml Triethylamin bei 70°C gekoppelt, um (Z)-1,3-Dihydro-5-(4-methoxyphenyl)ethinyl-3- [(1H-pyrrol-2-yl)methylen]-2H-indol-2-on, als ein gelbes Pulver zu geben. (Ausbeute 63 mg, 71%).
Beispiel 98: Synthese von (Z)-1,3-Dihydro-3-[(1H-pyrrol-2-yl)methylen]-5-(2-thiophenyl)ethinyl-2H-indol-2-on (IIII)
Diese Verbindung wurde auch auf eine Weise hergestellt, welche analog ist zur Synthese von (Z)-1,3-Dihydro-5-(4-hydroxyphenyl)ethinyl-3-[(1H-pyrrol-2yl)methylen]-2H-indol-2-on im vorstehenden Beispiel 83. In diesem Beispiel wurde (Z)-1,3-Dihydro-5-ethinyl-3-[(1H-pyrrol-2-yl)methylen]-2H-indol-2-on (42 mg, 0,18 mmol) (aus Beispiel 82) 14 Stunden lang mit 2-Bromthiophen (30 mg, 0,18 mmol) (Aldrich) unter Verwendung von CuI (8 mg, 0,042 mmol) (Aldrich) und (Ph₃P)₂PdCl₂ (14 mg, 0,020 mmol) (Aldrich) als Katalysator in 1 ml DMF und 1 ml Triethylamin bei 70 °C gekoppelt, um (Z)-1,3-Dihydro-3-[(1H-pyrrol-2-yl)methylen]-5-(2-thiophenyl)ethinyl-2H-indol-2-on als ein gelbes Pulver zu geben. (Ausbeute 25 mg, 44%).
Beispiel 99: Synthese von (Z)-5-Brom-1,3-dihydro-3-[(4-methyl-1H-imidazol-5-yl)methylen]-2H-indol-2-on (JJJJ)
Ein Gemisch aus 5-Brom-1,3-dihydro-2H-indol-2-on (0,3 g, 1,41 mmol) (Ausgangsmaterial 6) und überschüssigem 4-Methyl-5-imidazolcarboxaldehyd (0,25 g, 2,27 mmol) (Aldrich), in 1% Piperidin in 2-Propanol (6 ml), wurde 4 Stunden lang auf 90°C erhitzt. Heißes Wasser (6 ml) wurde zugegeben. Beim Kühlen wurde das kristallisierte Produkt abfiltriert, mit wässrigem 2-Propanol gewaschen und getrocknet. (Ausbeute 0,44 g, 100%).
Beispiel 100: Synthese von (Z)-1,3-Dihydro-3-[(4-methyl-1H-imidazol-5-yl)methylen]-5-(trimethylsilyl)ethinyl-2H-indol-2-on (KKKK)
(Z)-5-Brom-1,3-Dihydro-3-[(4-methyl-1H-imidazol-5-yl)methylen]-2H-indol-2-on (0,17 g, 0,56 mmol) (aus Beispiel 99) wurde in 3 ml DMF und 3 ml Triethylamin gelöst. Die Lösung wurde durch 30 Minuten langes Einleiten von Argon durch die Lösung entgast. Danach wurde (Trimethylsilyl)acetylen (0,3 ml, 2,1 mmol) (Aldrich), CuI (34 mg) (Aldrich) und (Ph₃P)₂PdCl₂ (34 mg) (Aldrich) zugegeben und der Reaktionskolben verschlossen. Die Reaktion wurde 18 Stunden lang unter Argon bei 90°C erhitzt. Nach Abkühlen wurde das Gemisch durch Celite^® (Fisher Scientific) filtriert und der Rückstand ausgiebig mit heißem EtOAc und CH₃CN gewaschen. Filtrat und Waschlösung wurden vereinigt und unter verringertem Druck konzentriert, und das Produkt wurde durch Flash-Säulenchromatographie (SiO₂, 230–400 mesh) mit 5% MeOH in CH₂Cl₂ gereinigt. (Ausbeute 0,1 g, 56%).
Beispiel 101: Synthese von (Z)-1,3-Dihydro-5-ethinyl-3-[(4-methyl-1H-imidazol-5-yl)methylen]-2H-indol-2-on-trifluoracetatsalz (LLLL)
Zu einer Lösung aus (Z)-1,3-Dihydro-3-[(4-methyl-1H-imidazol-5-yl)methylen]-5(trimethylsilyl)ethinyl-2H-indol-2-on (0,1 g, 0,31 mmol) (aus Beispiel 100) in 8 ml Ethanol wurde tropfenweise eine Lösung aus Silbernitrat (0,12 g, 0,68 mmol) in 1,5 ml Wasser und 0,5 ml Ethanol gegeben, wobei sich während dieser Zeit ein Niederschlag bildete. Das Gemisch wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt, anschließend wurde eine Lösung aus Kaliumcyanid (0,22 g, 3,37 mmol) in 1 ml Wasser zugegeben und der Niederschlag gelöst. Nach weiterem 20 min langem Rühren wurde 30 ml Wasser zugegeben und das Gemisch mit EtOAc (3 × 30 ml) extrahiert. Das Produkt wurde mit Umkehrphasen HPLC unter Verwendung von Wasser/Acetonitril/Trifluoressigsäure als Lösungsmittel gereinigt. (Ausbeute 20 mg, 18%).
Beispiel 102: Inhibitorwirkung bei SAPK
Die Inhibitorwirkung bei SAPK der erfindungsgemäßen Verbindungen wird nachstehend demonstriert. Diese Wirkungen zeigen an, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen für die Behandlung entzündlicher Erkrankungen, wie zum Beispiel rheumatoider Arthritis, nützlich sind.
SAPK Flash-Platten-Analyse
Menschliches JNK ist sehr homolog zu Ratten SAPK. Um die inhibitorische Aktivität der Testverbindungen zu messen, wurden diese Verbindungen in der Ratten SAPK-Analyse getestet.
Für die SAPK-Analyse wurde gereinigtes GST-cJun (ein chimäres Protein, welches cJun, ein natürliches Substrat von JNK, enthält) auf Flash-Platten mit 96 Vertiefungen (New England Nuclear, Boston, MA) aufgebracht. Gereinigtes Ratten-SAPK (Isoform β, Kyriakis et al., supra) wurde 30 Minuten lang bei 37°C mit Präparationen, welche MEKK-1 und MKK4 enthalten, in Analysepuffer vorinkubiert, welcher 25 mM HEPES, pH 7,5, 150 mM NaCl, 20 mM MgCl₂, 2 mM DTT, 0,001% Tween 20 enthält, 1 μM ATP wurde frisch zugegeben. MEKK-1 phosphoryliert und aktiviert im Vorinkubationschritt MKK-4, welches wiederum SAPK phosphoryliert und aktiviert. Die aktivierte SAPK wurde dann zusammen mit ³³P-ATP (0,32 μCi pro Umsetzung) und Testverbindungen zu den mit cJun beschichteten Flash-Platten gegeben. Die Platten wurden 30 Minuten lang bei 37°C inkubiert, dann mit PBS, 0,01% Tween 20 gewaschen und in einem Topcount Szintillationszähler (Packard Instrument Co., Downers Grove, IL) gezählt. Verdünnungen der Verbindungen wurden für jede Analyse doppelt getestet. Die prozentuale Inhibierung der cJun Phosphorylierung (ein Maß für die Inhibierung der SAPK Aktivität) wurde durch die folgende Formel bestimmt:
wobei sich „Testverbindung" auf den Mittelwert der Impulse pro Minute der Testduplikate bezieht, „unspezifisch" sich auf den Mittelwert der Impulse pro Minute bezieht, wenn kein SAPK zugegeben wurde und „Gesamt" sich auf den Mittelwert der Impulse pro Minute bezieht, wenn keine Verbindung zugegeben wurde.
Die Ergebnisse der SAPK Analysen mit verschiedenen Testverbindungen werden nachstehend in Tabelle I A und I B zusammengefasst.
Tabelle I A
Tabelle I (Fortsetzung)
Tabelle I B
Auf MG-63 Zellen basierende Analyse
Die MG63 Zelllinie, eine menschliche Osteosarkom-Zelllinie, wurde bei der American Type Culture Collection (ATCC; Rockville, MD) gekauft und in von der ATCC empfohlenen Medien gezüchtet. Wenn sie durch menschliches IL-1 stimuliert werden, setzen MG63 Zellen Matrix-Metalloproteinase 3 (MMP-3), einen AP-1 abhängigen Entzündungsvermittler und IL-6, einen NF-KB-abhängigen Vermittler, frei. In dieser Analyse ist die Fähigkeit einer Testverbindung, MMP-3 Expression zu blockieren und Il-6 Expression nicht zu blockieren, ein Hinweis, dass die Verbindung ein selektiver Inhibitor des AP-1 Transkriptionswegs ist. An Tag 1 wurden die Zellen mit 2,5 × 10⁴ Zellen/Vertiefung in Platten mit 96 Vertiefungen eingebracht. Nach 24 Stunden wurden Dexamethason (die Analysenkontrolle) (Sigma, St. Louis, MO) und die Testverbindungen auf geeignete Konzentrationen verdünnt und zu den MG63 Zellen gegeben. Die Zellen wurden mit den Verbindungen 24 Stunden inkubiert, danach wurden die Überstände entfernt und mit ELISA analysiert.
Für den ELISA wurden Platten mit 96 Vertiefungen mit Antikörpern gegen MMP-3 oder IL-6 ausgekleidet. Überstände wurden in die beschichteten Platten gegeben und jedes Antigen (MMP-3 oder IL-6) im Überstand wurde an die Antikörper, welche die Platten auskleiden, gebunden. Die Platten wurden dann mit PBS, welches 0,05% Tween 20 (Sigma, St. Louis, MO) enthält, gewaschen, und der biotinylierte sekundäre Antikörper wurde zugegeben. Dieser sekundäre Antikörper bindet an das bereits gebundene Antigen, welches einen „Sandwicheffekt" hervorbringt. Die Platten wurden wie vorstehend beschrieben gewaschen und Merettich-Peroxidase (HRP)-Streptavidinkonjugat (Sigma, St. Louis, MO) wurde den Platten zugegeben. HRP-Streptavidin wurden an das Biotin-Antikörperkonjugat gebunden. Die Platten wurden gewaschen und TMB Substrat (Kirkegaard und Perry Laboratorien, Gaithersburg, MD) wurde in die Vertiefungen gegeben. Dieses Substrat ändert die Farbe in Anwesenheit von HRP-Streptavidin. Die Farbintensität (gemessen bei 450 nm) ist proportional zur, von MG63 Zellen hergestellten Menge an MMP-3 oder IL-6 nach IL-1β-und Testverbindungs-Exposition. Werte für die optische Dichte wurden in Konzentrationen (pg/ml oder Einheiten/ml) umgewandelt, basierend auf einer in die Analyse eingeschlossenen Standardkurve. IC₅₀-Werte für jede Testverbindung wurden aus der linearen Regression einer graphischen Darstellung des Logarithmus der Konzentration der Verbindung gegenüber der Menge an sekretiertem MMP-3 oder IL-6 bestimmt. (Die MMP-3 Antikörper wurden hauseigen unter Verwendung von Standard Hybridom-Technologie hergestellt, und die IL-6 Antikörper wurden entweder von Genzyme, Cambridge, MA oder Pharmingen, San Diego, CA., erhalten.).
Die Ergebnisse dieser Analyse mit verschiedenen Testverbindungen werden nachstehend in Tabelle II zusammengefasst.
Tabelle II
Tabelle II (Fortsetzung)
Auf U937 Zellen basierende Analyse
Die U937 Zellen, eine menschliche Monocyten/Makrophagen Zelllinie, wurde von der ATTC erhalten und im empfohlenen Medium gezüchtet. Wenn diese Zellen durch Lipopolysaccharid (LPS) stimuliert werden, setzen sie TNF, einen anderen Entzündungsvermittler, welcher mit dem JNK Signalübertragungsweg (Swantek et al., supra) in Zusammenhang gebracht werden und IL-6 frei. In dieser Analyse wird die Fähigkeit einer Testverbindung TNF Expression zu blockieren, bewertet.
Die Analyse ist der auf MG63Zellen basierenden Analyse sehr ähnlich, mit Ausnahme der folgenden Modifikationen. Die U937 Zellen waren Suspensionzellen, werden aber adherent, wenn sie mit Phorbolmyristatacetat (PMA) (Sigma, St. Louis, MO) stimuliert werden. Nach PMA Stimulation wurden die Zellen in Kulturmedium gewaschen und mit 1 × 10⁵ Zellen/Vertiefung in Platten mit 96 Vertiefungen eingebracht. Am folgenden Tag wurden die Testverbindungen und die Dexamethason-Kontrolle (Sigma, St. Louis, MO) 1 Stunde lang für die Vorinkubation zu den Zellen gegeben. Dann wurden die Zellen mit LPS (Sigma, St. Louis, MO) stimuliert. Nach weiteren 24 Stunden Inkubation wurden die Überstände entfernt und auf TNF-α und IL-6 durch ELISA getestet. Der IL-6 ELISA wurde, wie vorher für die MG63 Analyse beschrieben, durchgeführt. Der TNF ELISA wurde unter Verwendung eines Kits, angeboten von Genzyme (Cambridge, MA) durchgeführt.
Die Ergebnisse dieser Analyse mit verschiedenen Testverbindungen werden nachstehend in Tabelle III zusammengefasst.
Tabelle III
Beispiel 103: Tablettenformulierung
Herstellungsverfahren:

1. 15 Minuten langes Mischen der Gegenstände 1, 2 und 3 in einem geeigneten Mischer.
2. Granulieren der Pulvermischung aus Schritt 1 mit einer 20% Povidon K30 Lösung (Gegenstand 4).
3. Trocknen der Granulation aus Schritt 2 bei 50°C.
4. Führen der Granulation aus Schritt 3 durch ein geeignetes Mahlgerät.
5. Zugabe von Gegenstand 5 zur gemahlenen Granulation aus Schritt 4 und 3 Minuten langes Mischen.
6. Verpressen der Granulation aus Schritt 5 in einer geeigneten Presse.

Beispiel 104: Kapselformulierung
Herstellungsverfahren:

1. 15 Minuten langes Mischen der Gegenstände 1, 2 und 3 in einem geeigneten Mischer.
2. Zugabe der Gegenstände 4 & 5 und 3 Minuten langes Mischen.
3. Befüllen einer geeigneten Kapsel.

Beispiel 105: injektions-Lösung/Emulsion-Präparation
Herstellungsverfahren:

1. Lösen von Gegenstand 1 in Gegenstand 2.
2. Zugabe der Gegenstände 3, 4 und 5 zu Gegenstand 6 und Mischen, bis es dispergiert ist, dann Homogenisieren.
3 Zugabe der Lösung aus Schritt 1 in das Gemisch aus Schritt 2 und Homogenisieren bis die Dispersion durchscheinend ist.
4. Sterilfiltrieren durch einen 0,2 μm Filter und Füllen in Fläschchen.

Beispiel 106: Injektions-Lösung/Emulsion-Präparation
Herstellungsverfahren:

1. Lösen von Gegenstand 1 in Gegenstand 2.
2. Zugabe der Gegenstände 3, 4 und 5 zu Gegenstand 6 und Mischen, bis es dispergiert ist, dann Homogenisieren.
3 Zugabe der Lösung aus Schritt 1 in das Gemisch aus Schritt 2 und Homogenisieren, bis die Dispersion durchscheinend ist
4. Sterilfiltrieren durch einen 0,2 μm Filter und Füllen in Fläschchen.

Obwohl die Erfindung durch Bezugnahme auf spezifische und bevorzugte Ausführungsformen veranschaulicht wurde, wird jeder Fachmann verstehen, dass Variationen und Modifikationen im Zuge von Routineexperimenten und der Durchführung der Erfindung gemacht werden können. Folglich ist vorgesehen, dass sich die Erfindung nicht auf die vorhergehende Beschreibung beschränkt, sondern sich über die angefügten Ansprüche und deren Äquivalente definiert.

Claims

Verbindung der Formel
und die pharmazeutisch verträglichen Salze davon, wobei R¹ ein C_1-6-Alkylrest ist, welcher substituiert ist mit einem Aryl-, einem Aryloxy-, einem Heteroaryl-, einem Heteroaryloxyrest, einem substituierten Aryl-, einem substituierten Aryloxy-, einem substituierten Heteroarylrest und/oder einem substituierten Heteroaryloxyrest, und welcher gegebenenfalls auch substituiert sein kann mit R¹³, einem Perfluoralkyl-, einem C_3-8-Cycloalkylrest (oder einem mit einem C_1-6-Alkylrest und/oder R¹³ substituierten C_3-8-Cycloalkylrest), oder einem Heterocyclus (oder einem mit einem C_1-6-Alkylrest und/oder R¹³ substituierten Heterocyclus), und wobei die Substituenten am substituierten Aryl-, substituierten Aryloxy-, substituierten Heteroaryl- und substituierten Heteroaryloxyrest ein oder mehrere sind aus R¹³, einem C_1-6-Alkylrest (gegebenenfalls substituiert mit R¹³), einem C_3-8-Cycloalkylrest (gegebenenfalls substituiert mit R¹³), einem Heterocyclus (gegebenenfalls substituiert mit R¹³), einem Arylrest (gegebenenfalls substituiert mit R¹³), einem Perfluoralkylrest, einem C_1-6-Alkylrest, einem mit R¹³ substituierten C_1-6-Alkylrest, einem C_3-8-Cycloalkylrest, einem mit R¹³ substituierten C_3-8-Cycloalkylrest, einem Heterocyclus (gegebenenfalls substituiert mit R¹³) oder einem Heteroarykest (gegebenenfalls substituiert mit R¹³, einem Perfluoralkylrest, einem C_1-6-Alkylrest, einem mit R¹³ substituierten C_1-6-Alkylrest, einem C_3-8-Cycloalkylrest, einem mit R¹³ substituierten C_3-8-Cycloalkylrest, oder einem Heterocyclus oder einem mit R¹³ substituierten Heterocyclus), oder einem Arylrest (gegebenenfalls substituiert mit einem Halogenatom, -OR⁴, -COR⁴, -COOR⁴, -CONR⁶R⁷, einem C_1-6-Alkylrest, einem C_3-8-Cycloalkylrest, einem Heterocyclus, einem C_1-6-Alkylrest, welcher substituiert ist mit -OR⁴, -NR⁶R⁷, COOR⁴, CONR⁶R⁷, einem C_3-8-Cycloalkylrest, welcher substituiert ist mit -OR⁴, COOR⁴, CONR⁶R⁷ und/oder -NR⁶R⁷ und einem Heterocyclus, welcher substituiert ist mit -OR⁴, -COOR⁴, -CONR⁶R⁷ und/oder -NR⁶R⁷), oder einem Heteroarylrest (gegebenenfalls substituiert mit einem Halogenatom, -OR⁴, -COR⁴, -COOR⁴, -CONR⁶R⁷, einem C_1-6-Alkylrest, einem C_3-8-Cycloalkylrest, einem Heterocyclus, einem C_1-6-Alkylrest, welcher substituiert ist mit -OR⁴, -COOR⁴, -CONR⁶R⁷ und/oder -NR⁶R⁷, einem C_3-8-Cycloalkylrest, welcher substituiert ist mit -OR⁴, COOR⁴, CONR⁶R⁷ und/oder -NR⁶R⁷ und/oder einem Heterocyclus, welcher substituiert ist mit -OR⁴, COOR⁴, CONR⁶R⁷ und/oder -NR⁶R⁷), R² ein Wasserstoffatom, -OR⁴, -OCOR⁴, -COR⁴, -COOR⁴, -CONR⁶R⁷, -NR⁶R⁷, ein Halogenatom, -NO₂, -CN, -SO₂R⁴, -SO₂NR⁶R⁷, ein Perfluoralkylrest, ein C_1-6-Alkylrest oder ein mit -OR⁸ oder -NR⁶R⁷ substituierter C_1-6-Alkylrest, ist, R³ ein Wasserstoffatom, -OR⁴, -COR⁴, -COOR⁴, -CONR⁶R⁷, ein Halogenatom, -CN, -NR⁶R⁷, ein Perfluoralkylrest, ein C_1-6-Alkylrest oder ein mit -OR⁸ oder -NR⁶R⁷ substituierter C_1-6-Alkylrest, ist, R⁴ ein Wasserstoffatom, ein C_1-6-Alkylrest (gegebenenfalls substituiert mit (a), einem C_3-8-Cycloalkylrest und/oder einem Heterocyclus), ein C_3-8-Cycloalkylrest (gegebenenfalls substituiert mit (a), einem C_1-6-Alkylrest und/oder einem Heterocyclus), ein Heterocyclus (gegebenenfalls substituiert mit (a), einem C_1-6-Alkylrest und/oder einem C_3-8-Cycloalkylrest), ein Arylrest (gegebenenfalls substituiert mit (a), einem C_3-8-Cycloalkylrest, einem Heterocyclus und/oder einem Halogenatom), ein Heteroarylrest (gegebenenfalls substituiert mit (a), einem C_3-8-Cycloalkylrest, einem Heterocyclus und/oder einem Halogenatom) ist, wobei (a) -OR⁵, -COOR⁸, -COR⁸, -CONR⁸R⁹, -NR⁶R⁷, -CN, -NO₂, -SO₂R⁸, und/oder -SO₂NR⁸R⁹ ist, R⁵ ein Wasserstoffatom, -COR⁸, -CONR⁸R⁹ oder ein C_1-6-Alkylrest (gegebenenfalls substituiert mit -OR⁹, -NR⁹R¹⁰, -N(COR⁹)R¹⁰, -COR⁹, -CONR⁹R¹⁰, -SR⁹ und/oder -COOR⁹) ist, R⁶ und R⁷ jeweils ein Wasserstoffatom, -COR⁸, -COOR⁸, -CONR⁸R⁹, -SO₂R⁸, -SO₂NR⁸R⁹, ein C_1-6-Alkylrest, ein mit (b) substituierter C_1-6-Alkylrest, ein C_3-8-Cycloalkylrest (gegebenenfalls substituiert mit (b), einem C_1-6-Alkylrest und/oder einem Heterocyclus), ein Heterocyclus, ein mit (b), einem C_1-6-Alkylrest und/oder einem C_3-8-Cycloalkylrest substituierter Heterocyclus, ein Arylrest, ein mit (b), einem C_1-6-Alkylrest, einem C_3-8-Cycloalkylrest und/oder einem Heterocyclus substituierter Arylrest, ein Heteroarylrest, ein mit (b), einem C_1-6-Alkylrest, einem C_3-8-Cycloalkylrest und/oder einem Heterocyclus substituierter Heteroarylrest, sind, oder R⁶ und R⁷ jeweils ein C_3-8-Cycloalkylrest (gegebenenfalls substituiert mit (b), einem C_1-6-Alkylrest und/oder einem Heterocyclus), ein Heterocyclus (gegebenenfalls substituiert mit (b), einem C_1-6-Alkylrest und/oder einem C_3-8-Cycloalkylrest), ein Arylrest (gegebenenfalls substituiert mit (b), einem C_1-6-Alkylrest, einem C_3-8-Cycloalkylrest und/oder einem Heterocyclus), oder ein Heterocyclus (gegebenenfalls substituiert mit (b), einem C_1-6-Alkylrest, einem C_3-8-Cycloalkylrest und/oder einem Heterocyclus), sind, wobei (b) -OR⁵, -NR⁸R⁹, -COOR⁸, -COR⁸, -CONR⁸R⁹, -CN, -NO₂, -SO₂R⁸, -SO₂NR⁸R⁹ ist, alternativ -NR⁶R⁷ einen Ring mit 3 bis 7 Atomen bilden kann, wobei der Ring gegebenenfalls ein oder mehrere zusätzliche Heteroatome einschließt und gegebenenfalls substituiert ist mit einem oder mehreren C_1-6-Alkylresten, -OR⁵, -COR⁸, -COOR⁸, -CONR⁸R⁹ und -NR⁵R⁹, R⁸ ein Wasserstoffatom, ein C_1-6-Alkylrest (gegebenenfalls substituiert mit einem C_3-8-Cycloalkylrest, einem Heterocyclus, einem Arylrest, einem Heteroarylrest, -OR⁹, -NR⁹R¹⁰ und/oder -N(COR⁹)R¹⁰), ein Arylrest (gegebenenfalls substituiert mit (c), einem C_1-6-Alkylrest, einem C_3-8-Cycloalkylrest und/oder einem Heterocyclus), ein Heteroarylrest (gegebenenfalls substituiert mit (c), einem C_1-6-Alkylrest, einem C_3-8-Cycloalkylrest und/oder einem Heterocyclus), ein C_3-8-Cycloalkylrest (gegebenenfalls substituiert mit (c), einem C_1-6-Alkylrest und/oder einem Heterocyclus), ein Heterocyclus (gegebenenfalls substituiert mit (c), einem C_1-6-Alkylrest und/oder einem C_3-8-Cycloalkylrest) wobei (c) -OR⁹, -COOR⁹, -COR⁹, -CONR¹⁰R¹¹, -NR¹⁰R⁹, -CN, -NO₂, -SO₂R⁹, -SO₂NR¹⁰R⁹ ist, R⁹ und R¹⁰ jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom oder ein C_1-6-Alkylrest sind, R¹³ ein Wasserstoffatom, -OR⁴, -OCOR⁴, -COR⁴, -COOR⁴, -CONR⁶R⁷, -NO₂, -NR⁶R⁷, -CN, -SO₂R⁴ oder -SO₂NR⁶R⁷ ist, X gleich =N- oder -CH- ist, und die gestrichelte Bindung, dargestellt durch z, optional ist, wobei „Arylrest" sich auf einen aromatischen Rest mit 5 bis 10 Atomen bezieht und aus 1 oder 2 Ringen besteht, „Aryloxyrest" sich auf ein Arylradikal bezieht, welches mindestens ein Sauerstoffatom einschließt und welches durch das Sauerstoffatom an den Rest des Moleküls gebunden wird, „Heteroarylrest" sich auf einen aromatischen Rest mit 5 bis 10 Atomen und 1 oder 2 Ringe bezieht und welcher ein oder mehrere Heteroatome enthält, „Heteroaryloxyrest" sich auf ein Heteroarylradikal bezieht, welches mindestens ein Sauerstoffatom einschließt und welches durch das Sauerstoffatom an den Rest des Moleküls gebunden wird, „Heteroatom" sich auf ein Atom bezieht, welches ausgewählt ist aus N, O und S, „Heterocyclus" sich auf 3- bis 10-gliedrigen, nicht aromatischen, teilweise oder vollständig gesättigten Kohlenwasserstoffrest bezieht, welcher ein oder mehrere Ringe und mindestens ein Heteroatom enthält.
Verbindung nach Anspruch 1, wobei R¹ ein C_1-6-Alkylrest ist, der mit einem Arylrest oder einem substituierten Arylrest substituiert ist und gegebenenfalls auch substituiert ist mit einem Halogenatom, -OR⁴, -COR⁴, -COOR⁴, -CONR⁶R⁷, einem C_3-8-Cycloalkylrest, einem Heterocyclus, -COOR⁴, -CONR⁶R⁷, einem C_3-8-Cycloalkylrest, welcher substituiert ist mit -OR⁴, -NR⁶R⁷, COOR⁴, CONR⁶R⁷, und/oder einem Heterocyclus, welcher substituiert ist mit -OR⁴ und -NR⁶R⁷, -COOR⁴, -CONR⁶R⁷, und wobei die Substituenten am substituierten Arylrest ausgewählt sind aus einem Halogenatom, -OR⁴, -COR⁴, -COOR⁴, -CONR⁶R⁷, -NO₂, -NR⁶R⁷, -SO₂R⁴, -SO₂NR⁶R⁷, -CN, einem Perfluoralkylrest, einem C_1-6-Alkylrest, einem C_3-8-Cycloalkylrest, einem Heterocyclus, einem C_1-6-Alkylrest, welcher substituiert ist mit -OR⁴ und -NR⁶R⁷, COOR⁴, CONR⁶R⁷, einem C_3-8-Cycloalkylrest, welcher substituiert ist mit -OR⁴ und -NR⁶R⁷, -COOR⁴, -CONR⁶R⁷, oder einem Heterocyclus, welcher substituiert ist mit -OR⁴ und -NR⁶R⁷, -COOR⁴, -CONR⁶R⁷, ein C_1-6-Alkylrest ist, der mit einem Heteroarylrest oder einem substituierten Heteroarylrest substituiert ist und gegebenenfalls auch substituiert ist mit einem Halogenatom, -OR4, -COR⁴, -COOR⁴, -CONR⁶R⁷, einem C_3-8-Cycloalkylrest, einem Heterocyclus, einem C_3-8-Cycloalkykest, welcher substituiert ist mit -OR⁴, -COOR⁴, -CONR⁶R⁷ und/oder -NR⁶R⁷, und/oder einem Heterocyclus, welcher substituiert ist mit -OR⁴, -COOR⁴, -CONR⁶R⁷ und/oder -NR⁶R⁷ und wobei die Substituenten am substituierten Heteroarylrest ausgewählt sind aus einem Halogenatom, -OR⁴, -COR⁴, -COOR⁴, -NR⁶R⁷, -SO₂R⁴, -SO₂NR⁶R⁷, -NO₂, -CN, -CONR⁶R⁷, einem C_1-6-Alkylrest, einem C_3-8-Cycloalkylrest, einem Heterocyclus, einem C_1-6-Alkylrest, welcher substituiert ist mit -OR⁴, -NR⁶R⁷, -COOR⁴, -CONR⁶R⁷, einem C_3-8-Cycloalkylrest, welcher substituiert ist mit -OR⁴, -NR⁶R⁷, -COOR⁴, -CONR⁶R⁷ und/oder einem -Heterocyclus, welcher substituiert ist mit -OR⁴, -NR⁶R⁷, -COOR⁴ und/oder -CONR⁶R⁷, ein Arylrest ist (gegebenenfalls substituiert mit einem Halogenatom, -OR⁴, -COR⁴, -COOR⁴, -CONR⁶R⁷, einem C_1-6-Alkylrest, einem C_3-8-Cycloalkylrest, einem Heterocyclus, einem C_1-6-Alkylrest, welcher substituiert ist mit -OR⁴, -NR⁶R⁷, COOR⁴, CONR⁶R⁷, einem C_3-8-Cycloalkylrest, welcher substituiert ist mit -OR⁴, COOR⁴, CONR⁶R⁷ und/oder -NR⁶R⁷ und einem Heterocyclus, welcher substituiert ist mit -OR⁴, COOR⁴, CONR⁶R⁷ und/oder -NR⁶R⁷) oder ein Heteroarylrest ist (gegebenenfalls substituiert mit einem Halogenatom, -OR⁴, -COR⁴, -COOR⁴, -CONR⁶R⁷, einem C_1-6-Alkylrest, einem C_3-8-Cycloalkylrest, einem Heterocyclus, einem C_1-6-Alkylrest, welcher substituiert ist mit -OR⁴, -COOR⁴, -CONR⁶R⁷ und/oder -NR⁶R⁷, einem C_3-8-Cycloalkylrest, welcher substituiert ist mit -OR⁴, -COOR⁴, -CONR⁶R⁷ und/oder -NR⁶R⁷ und/oder einem Heterocyclus, welcher substituiert ist mit -OR⁴, -COOR⁴, -CONR⁶R⁷ und/oder -NR⁶R⁷).
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 oder 2, wobei X gleich CH und R³ gleich ein C_1-6-Alkoxyrest ist.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei R¹ ein mit einem Phenylrest substituierter C_1-6-Alkylrest ist, welcher substituiert ist mit einem bis drei Substituenten aus einer Hydroxy-, einer C_1-6-Alkoxy-, einer Di-(C_1-6-Alkyl)amino, einer Di-(C_1-6-Alkyl)-amino-C_1-6-alkoxygruppe, einem Mopholino-C_1-6-alkylrest, einer Carboxy-C_1-6-alkoxy- und einer C_1-6-Alkanoylaminogruppe, oder R¹ ein C_1-6-Alkylrest ist, welcher wie vorstehend und zusätzlich mit einer Hydroxygruppe substituiert ist.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei R¹ ein C_1-6-Alkylrest ist, welcher substituiert ist mit einem Pyridyl-, einem Pyrrolyl-, einem N-C_1-6-Alkylpyrrolyl-, einem Thienylrest, einem mit einer C_1-6-Alkoxygruppe substituierten Thienylrest, einem Furyl-, einem 1,3-Benzodioxolyl- oder einem mit einer C_1-6-Alkoxygruppe substituierten 1,3-Benzodioxolylrest, oder R¹ ein C_1-6-Alkylrest ist, welcher wie vorstehend und zusätzlich mit einer Hydroxygruppe substituiert ist.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei R¹ ein Pyridylrest ist.
Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, wobei die optionale Bindung z anwesend ist.
Verbindung nach Anspruch 4, nämlich: rac-(Z)-1,3-Dihydro-4-[3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-1-propinyl]-3-[(3-methoxy-1H-pyrrol-2-yl)methylen]-2H-indol-2-on (H), rac-(Z)-1,3-Dihydro-4-[3-hydroxy-3-(3-hydroxyphenyl)-1-propinyl]-3-[(3-methoxy-1H-pyrrol-2-yl)methylen]-2H-indol-2-on (I), rac-(Z)-1,3-Dihydro-4-[3-hydroxy-3-(3-methoxyphenyl)-1-propinyl]-3-[(3-methoxy-1H-pyrrol-2-yl)methylen]-2H-indol-2-on (J), rac-(Z)-4-[3-[2,3-Dihydro-3-[(3-methoxy-1H-pyrrol-2-yl)methylen]-2-oxo-1H-indol-4-yl]-1-hydroxy-2-propinyl]benzoesäuremethylester (K), rac-(Z)-4-[3-[2,3-Dihydro-3-[(3-methoxy-1H-pyrrol-2-yl)methylen]-2-oxo-1H-indol-4-yl]-1-hydroxy-2-propinyl]benzoesäure (L), rac-(Z)-1,3-Dihydro-4-[3-hydroxy-3-(2-methoxyphenyl)-1-propinyl]-3-[(3-methoxy-1H-pyrrol-2-yl)methylen]-2H-indol-2-on (M), rac-(Z)-4-[3-[1,3-Benzodioxol-5-yl)-3-hydroxy-1-propinyl]-1,3-dihydro-3-[(3-methoxy-1H-pyrrol-2-yl)methylen]-2H-indol-2-on (N), rac-(Z)-1,3-Dihydro-4-[3-hydroxy-3-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-1-propinyl]-3-[(3-methoxy-1H-pyrrol-2-yl)methylen]-2H-indol-2-on (O), rac-(Z)-1,3-Dihydro-4-[3-hydroxy-3-(4-hydroxyphenyl)-1-propinyl]-3-[(3-methoxy-1H-pyrrol-2-yl)methylen]-2H-indol-2-on (Q), rac-(Z)-1,3-Dihydro-4-[3-(4-dimethylaminophenyl)-3-hydroxy-1-propinyl]-3-[(3-methoxy-1H-pyrrol-2-yl)methylen]-2H-indol-2-on (R), rac-(Z)-1,3-Dihydro-4-[3-hydroxy-3-(4-phenoxyphenyl)-1-propinyl]-3-[(3-methoxy-1H-pyrrol-2-yl)methylen]-2H-indol-2-on (S), rac-(Z)-1,3-Dihydro-4-[3-hydroxy-3-phenyl-1-butiny]-3-[(3-methoxy-1H-pyrrol-2-yl)methylen]-2H-indol-2-on (T), rac-(Z)-1,3-Dihydro-4-[3-[4-(3-dimethylaminopropoxy)-phenyl]-3-hydroxy-lpropinyl]-3-[(3-methoxy-1H-pyrrol-2-yl)methylen]-2H-indol-2-on (V) rac-(Z)-1,3-Dihydro-4-[3-(2,3-dimethoxyphenyl)-3-hydroxy-1-propinyl]-3-[(3-methoxy-1H-pyrrol-2-yl)methylen]-2H-indol-2-on (EE), rac-(Z)-1,3-Dihydro-4-[3-(3,4-dimethoxyphenyl)-3-hydroxy-1-propinyl]-3-[(3-methoxy-1H-pyrrol-2-yl)methylen]-2H-indol-2-on (FF), rac-(Z)-1,3-Dihydro-4-[3-hydroxy-3-(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)-1-propinyl]-3-[(3-methoxy-1H-pyrrol-2-yl)methylen]-2H-indol-2-on (HH), rac-(Z)-1,3-Dihydro-4-[3-hydroxy-3-[3-methoxy-4-[2-(4-morpholinyl)-ethoxy]phenyl]-1-propinyl]-3-[(3-methoxy-1H-pyrrol-2-yl)methylen]-2H-indol-2-on (MM), rac-(Z)-1,3-Dihydro-4-[3-hydroxy-3-[3-methoxy-4-[2-(4-morpholinyl)-ethoxy]phenyl]-1-propinyl]-3-[(3-methoxy-1H-pyrrol-2-yl)methylen]-2H-indol-2-onhydrochloridsalz (NN), rac-(Z)-1,3-Dihydro-4-[3-hydroxy-3-(2,4,5-trimethoxyphenyl)-1-propinyl]-3-[(3-methoxy-1H-pyrrol-2-yl)methylen]-2H-indol-2-on (PP), rac-(Z)-[4-[3-[2,3-Dihydro-3-[(3-methoxy-1H-pyrrol-2-yl)methylen]-2-oxo-1H-indol-4-yl]-1-hydroxy-2-propinyl]-2-methoxyphenoxy]essigsäuremethylester (QQ), rac-(Z)-[4-[3-[2,3-Dihydro-3-[(3-methoxy-1H-pyrrol-2-yl)methylen]-2-oxo-1H-indol-4-yl]-1-hydroxy-2-propinyl]-2-methoxyphenoxy]essigsäure (RR), rac-(Z)-4-[3-hydroxy-3-(4-methoxy-1,3-benzodioxol-6-yl)-1-propinyl]-1,3-dihydro-3-[(3-methoxy-1H-pyrrol-2-yl)methylen]-2H-indol-2-on (SS), rac-(Z)-1,3-Dihydro-4-[3-hydroxy-3-[4-[2-(4-morpholinyl)-ethoxy]-phenyl]-1-propinyl]-3-[(3-methoxy-1H-pyrrol-2-yl)methylen]-2H-indol-2-on (TT), rac-(Z)-4-[3-(4-Chlor-2-methylsulfanylmethoxy-phenyl)-3-hydroxy-1-propinyl]-1,3-dihydro-3-[(3-methoxy-1H-pyrrol-2-yl)methylen]-2H-indol-2-on (UU), rac-(Z)-4-[3-(3-Chlorphenyl)-3-hydroxy-1-propinyl]-1,3-dihydro-3-[(3-methoxy-1H-pyrrol-2-yl)methylen]-2H-indol-2-on (WW), rac-(Z)-[4-[3-[2,3-Dihydro-3-[(3-methoxy-1H-pyrrol-2-yl)methylen]-2-oxo-1H-indol-4-yl]-1-hydroxy-2-propinyl]phenoxy]essigsäure-1,1-dimethylethylester (XX), rac-(Z)-[4-[3-[2,3-Dihydro-3-[(3-methoxy-1H-pyrrol-2-yl)methylen]-2-oxo-1H-indol-4-yl]-1-hydroxy-2-propinyl]phenoxy]essigsäure (YY), rac-(Z)-1,3-Dihydro-4-[3-hydroxy-3-(3-nitrophenyl)-1-propinyl]-3-[(3-methoxy-1H-pyrrol-2-yl)methylen]-2H-indol-2-on (ZZ), rac-(Z)-4-[3-(3-Aminophenyl)-3-hydroxy-1-propinyl]-1,3-dihydro-3-[(3-methoxy-1H-pyrrol-2-yl)methylen]-2H-indol-2-on (AAA) rac-(Z)-4-[3-(4-Acetamidophenyl)-3-hydroxy-1-propinyl]-1,3-dihydro-3-[(3-methoxy-1H-pyrrol-2-yl)methylen]-2H-indol-2-on (BBB), oder rac-(Z)-1,3-Dihydro-4-[3-hydroxy-3-phenyl-1-propinyl)-3-[(3-methoxy-1H-pyrrol-2-yl)methylen]-2H-indol-2-on (FFF).
Verbindung nach Anspruch 5, nämlich rac-(Z)-1,3-Dihydro-4-[3-hydroxy-3-(3-pyridinyl)-1-propinyl]-3-[(3-methoxy-1H-pyrrol-2-yl)methylen]-2H-indol-2-on (X), Synthese von rac-(Z)-1,3-Dihydro-4-[3-hydroxy-3-(1-methyl-pyrrol-2-yl)-1-propinyl]-3-[(3-methoxy-1H-pyrrol-2-yl)methylen]-2H-indol-2-on (AA), rac-(Z)-1,3-Dihydro-4-[3-hydroxy-3-(thiophen-3-yl)-1-propinyl]-3-[(3-methoxy-1H-pyrrol-2-yl)methylen]-2H-indol-2-on (BB), rac-(Z)-1,3-Dihydro-4-[3-hydroxy-3-(1H-pyrrol-2-yl)-1-propinyl]-3-[(3-methoxy-1H-pyrrol-2-yl)methylen]-2H-indol-2-on (DD), rac-(Z)-1,3-Dihydro-4-[3-hydroxy-3-(2-pyridinyl)-1-propinyl]-3-[(3-methoxy-1H-pyrrol-2-yl)methylen]-2H-indol-2-on (JJ), rac-(Z)-1,3-Dihydro-4-[3-hydroxy-3-(2-thiophenyl)-1-propinyl]-3-[(3-methoxy-1H-pyrrol-2-yl)methylen]-2H-indol-2-on (KK), rac-(Z)-1,3-Dihydro-4-[3-hydroxy-3-(3-methoxy-2-thiophenyl)-1-propinyl]-3-[(3-methoxy-1H-pyrrol-2-yl)methylen]-2H-indol-2-on (OO), oder rac-(Z)-1,3-Dihydro-4-[3-(2-furanyl)-3-hydroxy-1-propinyl]-3-[(3-methoxy-1H-pyrrol-2-yl)methylen]-2H-indol-2-on (VV).
Verbindung nach Anspruch 6, nämlich (Z)-1,3-Dihydro-3-[(3-methoxy-1H-pyrrol-2-yl)methylen]-4-[(3-pyridinyl)ethinyl]-2H-indol-2-on (CCC), (Z)-1,3-Dihydro-3-[(3-methoxy-1H-pyrrol-2-yl)methylen]-4-[(2-pyridinyl)ethinyl]-2H-indol-2-on (DDD), (Z)-1,3-Dihydro-3-[(3-methoxy-1H-pyrrol-2-yl)methylen]-4-[(4-pyridinyl)ethinyl]-2H-indol-2-on (EEE), (Z)-1,3-Dihydro-3-[(3-methoxy-1H-pyrrol-2-yl)methylen]-5-nitro-4-[(3-pyridinyl)ethinyl]-2H-indol-2-on (GGG), (Z)-S-Amino-1,3-Dihydro-3-[(3-methoxy-1H-pyrrol-2-yl)methylen]-4-[(3-pyridinyl)ethinyl]-2H-indol-2-on (HHH), oder (Z)-N-[2,3-Dihydro-3-[(3-methoxy-1H-pyrrol-2-yl)methylen]-2-oxo-4-[(3-pyridinyl)ethinyl]-1H-indol-5-yl]-2-thiophenacetamid (III).
Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 4-[(E)-2-(2-Chlorphenyl)-ethenyl]-1,3-dihydro-(Z)-3-[(1H-pyrrol-2-yl)methylen]-2H-indol-2-on (KKK), 1,3-Dihydro-(Z)-3-[(1H-pyrrol-2-yl)methylen]-[(E)-2-phenylethenyl)-2H-indol-2-on (LLL), 1,3-Dihydro-(Z)-3-[(3-methoxy-1H-pyrrol-2-yl)methylen]-[(E)-2-phenylethenyl)-2H-indol-2-on (MMM), 1,3-Dihydro-4-[(E)-2-(4-methoxyphenyl)-ethenyl]-(Z)-3-[(1H-pyrrol-2-yl)methylen]-2H-indol-2-on (NNN), 1,3-Dihydro-(Z)-3-[(3-methoxy-1H-pyrrol-2-yl)methylen]-4-[(E)-2-(4-methoxyphenyl)-ethenyl]-2H-indol-2-on (OOO), 4-[(E)-2-[2,3-Dihydro-(Z)-3-[(3-methoxy-1H-pyrrol-2-yl)methylen]-2-oxo-1H-indol-4-yl]ethenyl]benzoesäuremethylester (PPP), oder 1,3-Dihydro-4-[(E)-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-ethenyl]-(Z)-3-[(3-methoxy-1H-pyrrol-2-yl)methylen]-2H-indol-2-on (QQQ).
Verbindung nach Anspruch 1, nämlich (Z)-1,3-Dihydro-4-(phenylethinyl)-3-[(3-methoxy-1H-pyrrol-2-yl)methylen]-2H-indol-2-on (D), (Z)-1,3-Dihydro-4-[(4-methoxyphenyl)ethinyl]-3-[(3-methoxy-1H-pyrrol-2-yl)methylen]-2H-indol-2-on (G), oder (Z)-1,3-Dihydro-3-[(3-methoxy-1H-pyrrol-2-yl)methylen]-4-(3-phenoxy-1-propinyl)-2H-indol-2-on (Y).
Verbindung der Formel
und die pharmazeutisch verträglichen Salze davon, wobei R¹¹ ein Wasserstoffatom, -COR⁴, -COOR⁴, -CONR⁶R⁷, ein C_1-6-Alkylrest (gegebenenfalls substituiert mit -OR⁵, -NR⁶R⁷, einem Halogenatom, -NO₂, -SO₂R⁴, -SO₂NR⁶R⁷, -CN, -COR⁴, -COOR⁴, -CONR⁶R⁷, einem C_3-8-Cycloalkylrest, einem Heterocyclus, einem Arylrest und/oder einem Heteroarylrest), ein C_3-8-Cycloalkylrest (gegebenenfalls substituiert mit -OR⁵, -NR⁶R⁷, einem Halogenatom, -NO₂, -SO₂R⁴, -SO₂NR⁶R⁷, -CN, -COR⁴, -COOR⁴, -CONR⁶R⁷, einem C_1-6-Alkylrest, einem Heterocyclus, einem Arylrest und/oder einem Heteroarylrest), ein Heterocyclus (gegebenenfalls substituiert mit -OR⁵, -NR⁶R⁷, einem Halogenatom, -NO₂, -SO₂R⁴, -SO₂NR⁶R⁷, -CN, -COR⁴, -COOR⁴, -CONR⁶R⁷, einem C_1-6-Alkylrest, einem C_3-8-Cycloalkylrest, einem Arylrest und/oder einem Heteroarylrest), ein Arylrest (gegebenenfalls substituiert mit -OR⁵, -NR⁶R⁷, einem Halogenatom, -NO₂, -SO₂R⁴, -SO₂NR⁶R⁷, -CN, -COR⁴, -COOR⁴, -CONR⁶R⁷, einem C_1-6-Alkylrest und/oder einem Perfluoralkylrest) oder ein Heteroarylrest (gegebenenfalls substituiert mit -OR⁵, -NR⁶R⁷, einem Halogenatom, -NO₂, -SO₂R⁴, -SO₂NR⁶R⁷, -CN, -COR⁴, -COOR⁴, -CONR⁶R⁷, einem C_1-6-Alkylrest und/oder einem Perfluoralkylrest) ist; R¹² ein Wasserstoffatom, -OR⁴, -OCOR⁴, -COR⁴, -COOR⁴, -CONR⁶R⁷, -NR⁶R⁷, ein Halogenatom, -NO₂, -CN, -SO₂R⁴, -SO₂NR⁶R⁷, ein Perfluoralkylrest, ein C_1-6-Alkylrest (gegebenenfalls substituiert mit -OR⁴, -NR⁶R⁷, einem C_3-8-Cycloalkylrest, einem Heterocyclus, -COR⁴, -COOR⁴, -CONR⁶R⁷, -CN, -NO₂, -SO₂R⁴, -SO₂NR⁶R⁷ und/oder einem Halogenatom), ein C_3-8-Cycloalkylrest (gegebenenfalls substituiert mit -OR⁴, -NR⁶R⁷, einem C_1-6-Alkylrest, einem Heterocyclus, -COR⁴, -COOR⁴, -CONR⁶R⁷, -CN, -NO₂, -SO₂R⁴, -SO₂NR⁶R⁷ und/oder einem Halogenatom) oder ein Heterocyclus (gegebenenfalls substituiert mit -OR⁴, -NR⁶R⁷, einem C_1-6-Alkylrest, einem C_3-8-Cycloalkylrest, -COR⁴, -COOR⁴, -CONR⁶R⁷, -CN, -NO₂, -SO₂R⁴, -SO₂NR⁶R⁷ und/oder einem Halogenatom) ist; R³ bis R⁷, X, z, der Arylrest, der Heteroarylrest und der Heterocyclus wie vorstehend für die Formel I in Anspruch 1 definiert sind.
Verbindung nach Anspruch 1 oder 13, wobei R⁴ ein Wasserstoffatom, ein C_1-6-Alkylrest (gegebenenfalls substituiert mit (a), einem C_3-8-Cycloalkylrest und/oder einem Heterocyclus), ein C_3-8-Cycloalkylrest (gegebenenfalls substituiert mit (a), einem C_1-6- Alkylrest und/oder einem Heterocyclus), oder ein Heterocyclus (gegebenenfalls substituiert mit (a), einem C_1-6-Alkylrest und/oder einem C_3-8-Cycloalkyl) ist, wobei (a) -OR⁵, -COOR⁸, -COR⁸, -CONR⁸R⁹, -NR⁶R⁷, -CN, -NO₂, -SO₂R⁸, und/oder -SO₂NR⁸R⁹ ist, und R⁵ ein Wasserstoffatom, -COR⁸, -CONR⁸R⁹ oder ein C_1-6-Alkylrest (gegebenenfalls substituiert mit -OR⁹, -NR⁹R¹⁰, -N(COR⁹)R¹⁰, -COR⁹, -CONR⁹R¹⁰ ist, und/oder -COOR⁹) ist, und R¹, R², R³, R⁸, R⁹, R¹⁰, X und z wie in Anspruch 1 definiert sind.
Verbindung nach Anspruch 13, wobei R³ ein Wasserstoffatom, -OR⁴, -NR⁶R⁷ und oder ein C_1-6-Alkylrest (gegebenenfalls substituiert mit -OR⁸ und/oder -NR⁶R⁷) ist; R⁴ ein Wasserstoffatom, ein C_1-6-Alkylrest (gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren -OR⁵, -COOR⁸, -COR⁸, -CONR⁸R⁹), ein C_3-8-Cycloalkylrest (gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren -OR⁵, -COOR⁸, -COR⁸, und -CONR⁸R⁹), oder ein Heterocyclus (gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren -OR⁵, -COOR⁸, -COR8, und -CONR⁸R⁹) ist; R⁵ ein Wasserstoffatom, -COR⁸, -CONR⁸R⁹ oder ein C_1-6-Alkylrest ist; R⁶ und R⁷ jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom, -COR⁸, -COOR⁸, -CONR⁸R⁹ oder ein C_1-6-Alkylrest (gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren -OR⁹, -NR⁸R⁹, -COOR⁸ und -CONR⁸R⁹) sind; oder alternativ, -NR⁶R⁷ gegebenenfalls einen Ring mit 3 bis 7 Atomen bildet, wobei der Ring gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatome enthält und gegebenenfalls mit einem oder mehreren C_1-6-Alkylresten, -OR⁵, -COR⁸, -COOR⁸, -CONR⁸R⁹ und -NR⁵R⁹ substituiert ist; R⁸ ein Wasserstoffatom oder ein C_1-6-Alkylrest ist (gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Arylresten, Heteroarylresten, -OR⁹, COOR⁹, CONR⁹R¹⁰ und -NR⁹R¹⁰) ist ; R¹¹ ein Arylrest ist (gegebenenfalls substituiert mit -OR⁵ und/oder -NR⁶R⁷); R¹² ein Wasserstoffatom, -COR⁴, -COOR⁴, -CONR⁶R⁷, ein C_1-6-Alkylrest (gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren -OR⁴, -NR⁶R⁷, C_3-8-Cycloalkylresten, Heterocyclen, -COR⁴, -COOR⁴, -CONR⁶R⁷, -CN, -NO₂, -SO₂R⁴, -SO₂NR⁶R⁷ und Halogenatomen), ein C_3-8-Cycloalkylrest (gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren -OR⁴, -NR⁶R⁷, C_1-6-Alkylresten, Heterocyclen, -COR⁴, -COOR⁴, -CONR⁶R⁷, -CN, -NO₂, -SO₂R⁴, -SO₂NR⁶R⁷ und Halogenatomen), oder ein Hetero cyclus (gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren -OR⁴, -NR⁶R⁷, C_1-6-Alkylresten, C_3-8-Cycloalkylresten, -COR⁴, -COOR⁴, -CONR⁶R⁷, -CN, -NO₂, -SO₂R⁴, -SO₂NR⁶R⁷ und Halogenatomen) ist; und die optionale Bindung z anwesend ist.
Verbindung nach Anspruch 13, nämlich (Z)-1,3-Dihydro-5-ethinyl-3-[(1H-pyrrol-2-yl)methylen]-2H-indol-2-on (SSS), (Z)-1,3-Dihydro-5-(4-hydroxyphenyl)ethinyl-3-[(1H-pyrrol-2-yl)methylen]-2H-indol-2-on (TTT), (Z)-1,3-Dihydro-5-(3-nitrophenyl)ethinyl-3-[(1H-pyrrol-2-yl)methylen]-2H-indol-2-on (UUU), (Z)-1,3-Dihydro-5-phenylethinyl-3-[(1H-pyrrol-2-yl)methylen]-2H-indol-2-on (VVV), (Z)-1,3-Dihydro-5-(3-hydroxyphenyl)ethinyl-3-[(1H-pyrrol-2-yl)methylen]-2H-indol-2-on (WWW), (Z)-1,3-Dihydro-5-(2-nitrophenyl)ethinyl-3-[(1H-pyrrol-2-yl)methylen]-2H-indol-2-on (XXX) (Z)-1,3-Dihydro-5-(4-nitrophenyl)ethinyl-3-[(1H-pyrrol-2-yl)methylen]-2H-indol-2-on (ZZZ), (Z)-5-(4-Aminophenyl)ethinyl-1,3-Dihydro-3-[(1H-pyrrol-2-yl)methylen]-2H-indol-2-on (AAAA), (Z)-1,3-Dihydro-5-ethinyl-3-[(3-methoxy-1H-pyrrol-2-yl)methylen]-2H-indol-2-on (DDDD), (Z)-1,3-Dihydro-5-(3-pyridinyl)ethinyl-3-[(1H-pyrrol-2-yl)methylen]-2H-indol-2-on (EEEE), (Z)-1,3-Dihydro-5-(2-pyridinyl)ethinyl-3-[(1H-pyrrol-2-yl)methylen]-2H-indol-2-on (FFF), (Z)-1,3-Dihydro-5-(4-hydroxyphenyl)ethinyl-3-[(3-methoxy-1H-pyrrol-2-yl)methylen]-2H-indol-2-on (GGGG), (Z)-1,3-Dihydro-5-(4-methoxyphenyl)ethinyl-3-[(1H-pyrrol-2-yl)methylen]-2H-indol-2-on (HHHH), (Z)-1,3-Dihydro-3-[(1H-pyrrol-2-yl)methylen]-5-(2-thiophenyl)ethinyl-2H-indol-2-on (IIII), oder (Z)-1,3-Dihydro-5-ethinyl-3-[(4-methyl-1H-imidazol-5-yl)methylen]-2H-indol-2-on-trifluoracetatsalz (LLLL).
Verbindungen (Z)-1,3-Dihydro-3-[(1 H-pyrrol-2-yl)methylen]-5-(trimethylsilyl)ethinyl-2H-indol-2-on, (Z)-S-Brom-1,3-dihydro-3-[(3-methoxy-1H-pyrrol-2-yl)methylen]-2H-indol-2-on, (Z)-1,3-Dihydro-3-[(3-methoxy-1H-pyrrol-2-yl)methylen]-5-(trimethylsilyl)ethinyl-2H-indol-2-on, (Z)-S-Brom-1,3-dihydro-3-[(4-methyl-1H-imidazol-5-yl)methylen]-2H-indol-2-on, (Z)-1,3-Dihydro-3-[(4-methyl-1H-imidazol-5-yl)methylen]-5-(trimethylsilyl)ethinyl-2H-indol-2-on.
Arzneimittel, welches als Wirkstoff eine Verbindung nach Anspruch 1 oder 13 und einen pharmazeutisch verträglichen Träger oder Exzipienten umfasst.
Verbindungen nach Anspruch 1 und 13 zur Verwendung als Medikamente.
Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 oder 13 oder Prodrugs und pharmazeutisch aktive Stoffwechselprodukte einer solchen Verbindung zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Bekämpfung von Entzündungserkrankungen, insbesondere rheumathoider Arthritis.