KR20010087421A - 4- 및 5-알키닐옥신돌과 4- 및 5-알케닐옥신돌 - Google Patents

4- 및 5-알키닐옥신돌과 4- 및 5-알케닐옥신돌 Download PDF

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KR20010087421A
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프리돌린 클라우스너, 롤란드 비. 보레르
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Abstract

하기 화학식 I 및 II 의 4- 및 5-알키닐옥신돌 뿐만 아니라 4- 및 5-알케닐옥신돌은 단백질 키나제, 특히 JNK 단백질 키나제를 억제시키거나 조절시키고, 특히 류머티스성 관절염 치료에서 항염증제로서 유용하다:
[화학식 I]
[화학식 II]
[식중, R1, R2, R3, R11, R12, X 및 z 는 명세서에 나타낸 의미를 갖는다].

Description

4- 및 5-알키닐옥신돌과 4- 및 5-알케닐옥신돌 {4- AND 5-ALKYNYLOXINDOLES AND 4- AND 5-ALKENYLOXINDOLES}
본 발명은, 단백질 키나제, 특히 JNK 단백질 키나제 (kinase) 를 억제 또는 조절시키는 신규한 4- 및 5-알키닐옥신돌과 4- 및 5-알케닐옥신돌에 관한 것이다. 상기 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 그리고 상기 화합물의 프로드러그(prodrug)는 항염증제로서, 특히 류머티스성 관절염의 치료에 유용하다. 본 발명은 또한 상기 화합물을 함유하는 약제학적 조성물, 및 특히 류머티스성 관절염 치료 또는 억제시, 염증의 치료 및/또는 억제 방법에 관한 것이다. 본 발명은 추가로 상기 화합물의 제조에 유용한 중간체에 관한 것이다.
단백질 키나제는 다양한 세포 기능을 조절하는 단백질의 일종이다. 이것은 기질 단백질의 구조 변경을 가져오는 단백질 기질상에서의 특정 아미노산의 포스포릴화로 달성된다. 구조 변화는 기질의 활성 또는 다른 결합 파트너와 상호작용하는 그것의 능력을 조절한다. 단백질 키나제의 효소 활성은 키나제가 포스페이트기를 기질에 첨가하는 비율을 말한다. 예를 들어, 시간의 함수로서 생성물로 전환되는 기질의 양을 측정함으로써 평가할 수 있다. 기질의 포스포릴화는 단백질 키나제의 활성 부위에서 발생한다.
JNK (준 N-말단 키나제; Jun N-terminal kinase) 단백질 키나제 (또한 "스트레스-활성화된 단백질 키나제" 또는 "SAPK" 로 공지됨) 는 마이토젠(mitogen)-활성화된 단백질 (MAP) 키나제의 일원이다 (참조, 예를 들어, S. Gupta 등, EMBO J., vol. 15 no. 11 (1996) pp. 2760-2770); 및 Yang 등, Nature, vol. 289 (1997년 10월 23일) pp. 865-870). 10 개 이상의 JNK 이소폼(isoform)이 현재 공지되어 있다 (참조, Gupta,id.). 이의 이름이 나타내듯이, JNK 용 기질의 하나는 c-Jun 이다. JNK 는 Ser63 및 Ser73 상에서 c-Jun 의 NH2-말단 활성 도메인(domain)을 포스포릴화시켜, c-Jun 전사 활성을 증가시킨다 (참조, Gupta,id.). 한편, c-Jun 은 초기 유전자 발현을 전달하는 AP-1 전사 인자이다 (참조, 예를 들어, A. Minden 등, Biochimica et Biophysica Acta 1333 (1997) F85-F104; 및 P. Agel 등, Biochimica et Biophysica Acta, vol. 1072 (1991) pp. 129-157).
JNK 단백질 키나제는 프로염증성 사이토킨 (pro-inflammatory cytokine) 을 갖는 세포의 처리 또는 환경적 스트레스의 노출에 대한 반응으로 현저히 활성화된다. 그래서 JNK 는 c-Jun 상에 대한 세포외 자극의 효과를 전달시킨다 (참조, Gupta, 상기; 및 Minden, 상기). 따라서, JNK 는 AP-1 전사 활성의 생리학적 조절제이다. 그래서, JNK 활성의 억제는 병리학적 증식 상태, 예를 들어 염증성 질병 및 신경변성 질병, 특히, 류머티스성 관절염에서 포함되는 염증성 및 면역성 매개체의 AP-1 의존성 전사를 억제할 것이다 (참조, 예를 들어, Swantek 등, Molecular and Cellular Biology, vol. 17 (1997) pp. 6274-6282; Maroney 등, J. Neuroscience, vol. 18 (1998, 1월 1일) pp. 104-111; 및 Minden, 상기, F92).
JNK 의 래트(rat) 상동기관은 또한 SAPK (스트레스-활성화된 단백질 키나제; stress-activated protein kinase) 로 칭해진다. SAPK 이소폼은 대응 JNK 이소폼과 상당한 (＞ 90 %) 서열 동정성을 공유한다 [비교 Kyriakis 등, Nature, Vol 369 (1994년 5월 12일) pp. 156-160 및 Gupta 등, 상기]. JNK 및 SAPK 모두는 c-Jun 기질을 포스포릴화시킬 수 있고 그래서 유사한 효소 활성을 갖는다. JNK 및 SAPK 는 각종 세포외 자극으로 활성화되는 단백질 키나제 케스케이드(cascade)의 부분이다 (참조, 예를 들어, Minden 상기; 및 Kyriakis 등, BioEssays Vol 18 (1996) pp. 567-577). JNK 및 SAPK 각각은 중복 특이성 MAP 키나제 키나제 예컨대 MKK4, SEK-1, 또는 MKK7 로 인해 특정 트레오닌 및 티로신 잔기상에서 포스포릴화로 활성화될 수 있다 (참조, Kyriakis 등, 상기; 및 Tournier 등, Proceedings of the National Academy of Sciences USA Vol. 94 (1997년 7월), pp. 7337-7342). 중복 특이성 MAP 키나제 키나제를 MAP 키나제 키나제 키나제 예컨대 MEKK-1 로 인해 세린 및/또는 트레오닌 잔기상에서 포스포릴화로 활성화시킬 수 있다. 그래서, JNK 또는 SAPK 효소 활성의 평가를 상부 또는 현행 키나제로의 활성화로 향상시킬 수 있다. 더욱이, SAPK 억제의 평가는 JNK 억제와 밀접하게 관련된다.
단백질 키나제 촉매 활성의 억제제는 당업계에 공지되어 있다 (참조, WO 98/24432 (FLK 단백질 키나제를 억제시키는 인돌린 화합물); WO 97/45409 (티로신 키나제를 억제시키는 치환 테트랄릴메틸렌-옥신돌 유사체). 특히, 소분자 억제제는 단백질 키나제 ATP 결합 부위 (또는 "활성 부위") 와 밀접한 상호작용으로써 기질의 결합을 통상 차단시킨다 (참조, WO 98/24432). 용이하게 합성될 수 있고, 단백질 키나제, 특히 JNK 단백질 키나제의 촉매 활성을 억제시키는데 효과적인 소분자 화합물을 동정(同定)하는 것이 바람직하다.
티로신 키나제 억제를 통해 비정상 세포 증식을 조절하는데 유용함을 주장하는 인돌리논 (또한 옥신돌로 공지됨) 이 예를 들어 WO 96/40116, WO 98/07695, WO 95/01349, WO 96/32380, WO 96/22976, WO 96/16964 및 WO 98/50356 (단백질 키나제 활성의 조절제로서 2-인돌리논 유도체); Mohammadi 등, Science, Vol. 276, 1997년 5월 9일, pp. 955-960 에 개시되어 있다. 옥신돌 유도체는 각종 기타 치료 용도용으로 기재되어 있다: 5,206,261 (대뇌 기능의 향상); WO 92/07830 (펩티드 길항제); EP 580 502 A1 (산화방지제).
JNK 단백질 키나제 억제에 효과적이고 그래서 병리학적 증식 상태, 예를 들어, 염증성 질병 및 신경변성 질병, 특히, 류머티스성 관절염의 치료 또는 억제에 유용한 용이하게 합성되는 소분자 화합물에 대한 요구가 계속되고 있다. 그래서 본 발명의 목적은 상기 화합물 및 상기 화합물을 함유하는 조성물을 제공하는 것이다.
한 구현예에서, 본 발명은 하기 화학식 I 의 4-알키닐옥신돌 및 4-알케닐옥신돌 그리고 이의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
[식중,
R1은 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 치환 아릴, 치환 아릴옥시, 치환 헤테로아릴, 및/또는 치환 헤테로아릴옥시로 치환되는 저급 알킬이고, 임의로 또한 R13, 퍼플루오로알킬, 시클로알킬 (또는 저급 알킬 및/또는 R13으로 치환되는 시클로알킬), 또는 헤테로사이클 (또는 저급 알킬 및/또는 R13으로 치환되는 헤테로사이클) 로 치환될 수 있고,
여기에서 치환 아릴, 치환 아릴옥시, 치환 헤테로아릴, 및 치환 헤테로아릴옥시상의 치환체는 하기중 하나 이상이고:
R13, 저급 알킬 (R13으로 임의 치환), 시클로알킬 (R13으로 임의 치환), 헤테로사이클 (R13으로 임의 치환); 아릴 (R13, 퍼플루오로알킬, 저급 알킬, R13으로 치환된 저급 알킬, 시클로알킬, R13으로 치환된 시클로알킬, 헤테로사이클 (R13으로 임의 치환) 로 임의 치환); 또는 헤테로아릴 (R13, 퍼플루오로알킬, 저급 알킬,R13으로 치환된 저급 알킬, 시클로알킬, R13으로 치환된 시클로알킬, 또는 헤테로사이클 또는 R13으로 치환된 헤테로사이클로 임의 치환);
R2는 수소, -OR4, -OCOR4, -COR4, -COOR4, -CONR6R7, -NR6R7, 할로겐, -NO2, -CN, -SO2R4, -SO2NR6R7, 퍼플루오로알킬, 저급 알킬, 또는 -OR8또는 -NR6R7로 치환된 저급 알킬이고;
R3은 수소, -OR4, -COR4, -COOR4, -CONR6R7, 할로겐, -CN, -NR6R7, 퍼플루오로알킬, 저급 알킬, 또는 -OR8또는 -NR6R7로 치환된 저급 알킬이고;
R4는 수소, 저급 알킬 ((a), 시클로알킬 및/또는 헤테로사이클로 임의 치환), 시클로알킬 ((a), 저급 알킬 및/또는 헤테로사이클로 임의 치환), 헤테로사이클 ((a), 저급 알킬 및/또는 시클로알킬로 임의 치환), 아릴 ((a), 시클로알킬, 헤테로사이클 및/또는 할로겐으로 임의 치환), 헤테로아릴 ((a), 시클로알킬, 헤테로사이클, 및/또는 할로겐으로 임의 치환) 이고,
여기에서, (a) 는 -OR5, -COOR8, -COR8, -CONR8R9, -NR6R7, -CN, -NO2, -SO2R8, 및/또는 -SO2NR8R9이고;
R5는 수소, -COR8, -CONR8R9또는 저급 알킬 (OR9, -NR9R10, -N(COR9)R10, -COR9, -CONR9R10, -SR9및/또는 -COOR9로 임의 치환) 이고;
R6및 R7은 각각 수소, -COR8, -COOR8, CONR8R9, -SO2R8, SO2NR8R9, 저급 알킬, (b) 로 치환된 저급 알킬, 시클로알킬 ((b), 저급 알킬, 및/또는 헤테로사이클로 임의 치환), 헤테로사이클, (b), 저급 알킬 및/또는 시클로알킬로 치환된 헤테로사이클, 아릴, (b), 저급 알킬, 시클로알킬 및/또는 헤테로사이클로 치환된 아릴, 헤테로아릴, (b), 저급 알킬, 시클로알킬 및/또는 헤테로사이클로 치환된 헤테로아릴이거나;
R6및 R7은 각각 시클로알킬 ((b), 저급 알킬 및/또는 헤테로사이클로 임의 치환); 헤테로사이클 ((b), 저급 알킬 및/또는 시클로알킬로 임의 치환); 아릴 ((b), 저급 알킬, 시클로알킬 및/또는 헤테로사이클로 임의 치환); 또는 헤테로아릴 ((b), 저급 알킬, 시클로알킬 및/또는 헤테로사이클로 임의 치환) 이고,
여기에서 (b) 는 OR5, -NR8R9, -COOR8, -COR8, -CONR8R9, -CN, -NO2, -SO2R8, 및/또는 -SO2NR8R9이고;
그와 다르게는, -NR6R7은 원자수 3 내지 7 의 고리를 형성할 수 있고, 상기 고리는 하나 이상의 부가 헤테로 원자를 임의 포함하고, 하나 이상의 저급 알킬, -OR5, -COR8, -COOR8, -CONR8R9, 및 NR5R9로 임의 치환되고;
R8은 수소, 저급 알킬 (시클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, -OR9, -NR9R10, 및/또는 -N(COR9)R10으로 임의 치환), 아릴 ((c), 저급 알킬, 시클로알킬 및/또는 헤테로사이클로 임의 치환), 헤테로아릴 ((c), 저급 알킬, 시클로알킬 및/또는 헤테로사이클로 임의 치환), 시클로알킬 ((c), 저급 알킬 및/또는 헤테로사이클로 임의 치환), 헤테로사이클 ((c), 저급 알킬 및/또는 시클로알킬로 임의 치환) 이고,
여기에서 (c) 는 -OR9, -COOR9, -COR9, -CONR10R9, -NR10R9, -CN, -NO2, -SO2R9, -SO2NR10R9이고;
R9및 R10은 각각 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고;
R13은 할로겐, -OR4, -OCOR4, -COR4, -COOR4, -CONR6R7, -NO2, -NR6R7, -CN, -SO2R4, 또는 -SO2NR6R7이고;
X 는 =N- 또는 -CH- 이고;
z 로 나타낸 점선은 임의적이다].
또다른 구현예에서, 본 발명은 하기 화학식 II 의 5-알키닐옥신돌 및 5-알케닐옥신돌 그리고 이의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
[식중:
R11은 수소, -COR4, -COOR4, -CONR6R7,
저급 알킬 (-OR5, -NR6R7, 할로겐, -NO2, -SO2R4, -SO2NR6R7, -CN, -COR4, -COOR4, -CONR6R7, 시클로알킬, 헤테로사이클, 아릴 및/또는 헤테로아릴로 임의 치환),
시클로알킬 (-OR5, -NR6R7, 할로겐, -NO2, -SO2R4, -SO2NR6R7, -CN, -COR4, -COOR4, -CONR6R7, 저급 알킬, 헤테로사이클, 아릴 및/또는 헤테로아릴로 임의 치환),
헤테로사이클 (-OR5, -NR6R7, 할로겐, -NO2, -SO2R4, -SO2NR6R7, -CN, -COR4, -COOR4, -CONR6R7, 저급 알킬, 시클로알킬, 아릴 및/또는 헤테로아릴로 임의 치환),
아릴 (-OR5, -NR6R7, 할로겐, -NO2, -SO2R4, -SO2NR6R7, -CN, -COR4, -COOR4, -CONR6R7, 저급 알킬, 및/또는 퍼플루오로알킬로 임의 치환), 또는
헤테로아릴 (-OR5, -NR6R7, 할로겐, -NO2, -SO2R4, -SO2NR6R7, -CN, -COR4, -COOR4, -CONR6R7, 저급 알킬, 및/또는 퍼플루오로알킬로 임의 치환) 이고;
R12는 수소, -OR4, -OCOR4, -COR4, -COOR4, -CONR6R7, -NR6R7, 할로겐, -NO2, -CN, -SO2R4, -SO2NR6R7, 퍼플루오로알킬,
저급 알킬 (-OR4, -NR6R7, 시클로알킬, 헤테로사이클, -COR4, -COOR4, -CONR6R7, -CN, -NO2, -SO2R4, -SO2NR6R7및/또는 할로겐으로 임의 치환),
시클로알킬 (-OR4, -NR6R7, 저급 알킬, 헤테로사이클, -COR4, -COOR4, -CONR6R7, -CN, -NO2, -SO2R4, -SO2NR6R7및/또는 할로겐으로 임의 치환), 또는
헤테로사이클 (-OR4, -NR6R7, 저급 알킬, 시클로알킬, -COR4, -COOR4, -CONR6R7, -CN, -NO2, -SO2R4, -SO2NR6R7및/또는 할로겐으로 임의 치환) 이고,
R3내지 R7, X 및 z 는 상기 화학식 I 에 정의된 바와 같다].
본 발명은 추가로 약제학적 유효량의 상기 기재된 화합물들중 임의의 하나 이상 및 약제학적으로 허용가능한 염 또는 부형제로 이루어진 약제학적 조성물에관한 것이다.
본 발명은 또한 염증성 질병, 특히 류머티스성 관절염의 치료 또는 제어용 약제의 제조에서 제 1 항 또는 제 13 항의 화합물 또는 상기 화합물의 프로드러그 및 약제학적 활성 대사물질의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 상기 기재된 4- 및 5-알키닐옥신돌과 4- 및 5-알케닐옥신돌의 제조에 유용한 중간체에 관한 것이다.
여기에서 사용된 하기 용어는 하기 정의를 갖는다.
"아릴" 은 원자수가 5 내지 10 이고 1 또는 2 개의 고리로 이루어진 방향족 기를 의미한다.
"아릴옥시" 는 하나 이상의 산소를 포함하고 산소 원자를 통해 분자의 나머지에 부착되는 아릴 라디칼을 의미한다.
"시클로알킬" 은 원자수 3 내지 8 의 비(非)방향족, 부분 또는 전체 포화 고리형 지방족 탄화수소기를 의미한다. 시클로알킬기의 예는 시클로프로필, 시클로펜틸 및 시클로헥실을 포함한다.
"유효량" 은, (1) 염증성 질병 또는 반응 및/또는 (2) 신경변성 질병 또는 반응, 비제한적 예로서, 류머티스성 관절염의 발생 또는 증식을 억제시키는, 화학식 I 및/또는 II 의 하나 이상의 화합물, 또는 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 프로드러그 또는 대사물질의 양을 의미한다.
"할로겐" 은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다.
"헤테로아릴" 기는 원자수 5 내지 10, 1 또는 2 개의 고리를 갖고, 하나 이상의 헤테로 원자를 함유하는 방향족 기이다. 헤테로아릴기의 예는 2-, 3- 또는 4-피리딜, 테트라졸릴, 옥사디아졸릴, 피라지닐 및 퀴놀릴이다.
"헤테로아릴옥시" 는 하나 이상의 산소를 포함하고 산소 원자를 통해 분자의 나머지에 부착되는 헤테로아릴 라디칼을 의미한다.
"헤테로 원자" 는 N, O 및 S 로부터 선택된 원자이다.
"헤테로사이클" 은, 1 또는 2 개의 고리 및 하나 이상의 헤테로 원자를 함유하는, 3 내지 10 원 비방향족, 부분 또는 전체 포화 탄화수소기, 예컨대 테트라히드로퀴놀릴을 의미한다.
"IC50" 은, SAPK 활성의 억제 평가로서, cJun 포스포릴화의 50 % 를 억제시키는데 필요한 특정 4- 또는 5-알키닐옥신돌이나 4- 또는 5-알케닐옥신돌의 농도를 의미한다. IC50을 특히 실시예 102 에 기재된 분석시험을 이용하여 평가할 수 있다.
"저급 알킬" 은 탄소수 1 내지 6, 바람직하게는 1 내지 4 의 직쇄 또는 분지형 포화 지방족 탄화수소를 나타낸다. 전형적인 저급 알킬기는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, t-부틸, 2-부틸, 펜틸, 헥실 등을 포함한다.
"약제학적으로 허용가능한 염" 은 화학식 I 또는 II 의 화합물의 생물학적 효능 및 성질을 보유하고 적당한 비(非)독성 유기 또는 무기 산이나 유기 또는 무기 염기로부터 형성되는 통상적 산부가염 또는 염기부가염을 의미한다. 샘플 산부가염은 무기산 예컨대 염화수소산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 술팜산, 인산 및 질산으로부터 유도된 것, 그리고 유기산 예컨대 p-톨루엔술폰산, 살리실산, 메탄술폰산, 옥살산, 숙신산, 시트르산, 말산, 락트산, 푸마르산 등으로부터 유도된 것을 포함한다. 샘플 염기부가염은 나트륨, 칼륨, 암모늄 및 4차 암모늄 히드록시드로부터 유도된 것, 예컨대, 테트라메틸암모늄 히드록시드를 포함한다.
"약제학적으로 허용가능한", 예컨대, 약제학적으로 허용가능한 담체, 부형제, 프로드러그 등은, 특정 화합물을 투여하는 피험자에게 약리학적으로 허용가능하고 실질적으로 비독성임을 의미한다.
"약제학적 활성 대사물질" 은 약제학적으로 허용가능하고 효과적인 화학식 I 또는 II 의 화합물의 대사 생성물을 의미한다.
"프로드러그" 는 생리학적 조건하에 또는 용매화 분해로 화학식 I 또는 II 의 임의의 화합물 또는 화학식 I 또는 II 의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염으로 전환될 수 있는 화합물을 참조한다. 프로드러그는 피험자에게 투여되는 경우 비활성일 수 있지만 생체내 화학식 I 또는 II 의 활성 화합물로 전환된다.
치환 알킬에서와 같이, "치환" 은 치환이 하나 이상의 위치에서 발생할 수 있고, 하나 이상의 치환체를 선택할 수 있고, 다른 특별한 언급이 없는 한, 치환체가 특정 선택 요소들로부터 독립적으로 선택되는 것을 의미한다.
한 구현예에서, 본 발명은, R4가 수소, 저급 알킬 ((a), 시클로알킬 및/또는 헤테로사이클로 임의 치환), 시클로알킬 ((a), 저급 알킬 및/또는 헤테로사이클로 임의 치환), 또는 헤테로사이클 ((a), 저급 알킬 및/또는 시클로알킬로 임의 치환) 이고, 여기에서, (a) 는 -OR5, -COOR8, -COR8, -CONR8R9, -NR6R7, -CN, -NO2, -SO2R8, 및/또는 -SO2NR8R9이며; R5는 수소, -COR8, -CONR8R9또는 저급 알킬 (-OR9, -NR9R10, -N(COR9)R10, -COR9, -CONR9R10및/또는 -COOR9로 임의 치환) 이고; R1내지 R10, X 및 z 는 상기와 같은, 화학식 I 및 II 의 화합물에 관한 것이다.
바람직한 구현예에서, 본 발명은 R1이 하기인 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다:
아릴 또는 치환 아릴로 치환되고, 또한 할로겐, -OR4, -COR4, -COOR4, -CONR6R7, 시클로알킬, 헤테로사이클, -COOR4, -CONR6R7, -OR5, -NR6R7, -COOR4, -CONR6R7로 치환되는 시클로알킬, 및/또는 OR5와 -NR6R7, -COOR4, -CONR6R7로 치환되는 헤테로사이클로 임의 치환되는 저급 알킬 (여기에서 치환 아릴상의 치환체가 할로겐, -OR4, -COR4, -COOR4, -CONR6R7, -NO2, -NR6R7, -SO2R4, -SO2NR6R7, -CN, 퍼플루오로알킬, 저급 알킬, 시클로알킬, 헤테로사이클, -OR5와 -NR6R7, -COOR4, -CONR6R7로 치환되는 저급 알킬, -OR5와 -NR6R7, -COOR4, -CONR6R7로 치환되는 시클로알킬, 또는 OR5와 -NR6R7, -COOR4, -CONR6R7로 치환되는 헤테로사이클로부터 선택됨);
헤테로아릴 또는 치환 헤테로아릴로 치환되고, 또한 할로겐, -OR4, -COR4, -COOR4, -CONR6R7, 시클로알킬, 헤테로사이클, -OR5, -COOR4, -CONR6R7, 및/또는 -NR6R7로 치환되는 시클로알킬, 및/또는 -OR5, -COOR4, -CONR6R7, 및/또는 -NR6R7로 치환되는 헤테로사이클로 임의 치환되는 저급 알킬 (여기에서 치환 헤테로아릴상의 치환체가 할로겐, -OR4, -COR4, -COOR4, -NR6R7, -SO2R4, -SO2NR6R7, -NO2, -CN, -CONR6R7, 저급 알킬, 시클로알킬, 헤테로사이클, OR5, -NR6R7, -COOR4, -CONR6R7로 치환되는 저급 알킬, -OR5, -NR6R7, -COOR4, -CONR6R7로 치환되는 시클로알킬, 및/또는 -OR5, -NR6R7, -COOR4및/또는 -CONR6R7로 치환되는 헤테로사이클로부터 선택됨);
아릴 (할로겐, -OR4, -COR4, -COOR4, -CONR6R7, 저급 알킬, 시클로알킬, 헤테로사이클, 및 -OR5, -NR6R7, -COOR4, -CONR6R7로 치환되는 저급 알킬, -OR5, -COOR4, -CONR6R7및/또는 -NR6R7로 치환되는 시클로알킬, 및/또는 -OR5, -COOR4, -CONR6R7, 및/또는 -NR6R7로 치환되는 헤테로사이클로 임의 치환), 또는
헤테로아릴 (할로겐, -OR4, -COR4, -COOR4, -CONR6R7, 저급 알킬, 시클로알킬,헤테로사이클, 및/또는 -OR5, -COOR4, -CONR6R7및/또는 -NR6R7로 치환되는 저급 알킬, -OR5, -COOR4, -CONR6R7, 및/또는 -NR6R7로 치환되는 시클로알킬, 및/또는 -OR5, -COOR4, -CONR6R7, 및/또는 -NR6R7로 치환되는 헤테로사이클로 임의 치환).
또다른 바람직한 구현예에서, 본 발명은 하기인 화학식 I 및 II 의 화합물에 관한 것이다:
X 가 CH 이고, R3가 저급 알콕시이고; 추가로 R1이 히드록시, 저급 알콕시, 디-(저급 알킬)-아미노, 디-(저급 알킬)아미노-저급 알콕시, 모르폴리노-저급 알킬, 카르복시-저급 알콕시 및 저급 알카노일아미노로 이루어진 군으로부터 1 내지 3 개의 치환체로 치환되는 페닐로 치환된 저급 알킬이거나; R1이 상기와 같이 치환되고 부가적으로 히드록시로 치환된 저급 알킬이며;
R1이 피리딜, 피롤릴, N-저급 알킬-피롤릴, 티에닐, 저급-알콕시 치환 티에닐, 푸릴, 1,3-벤조디옥솔릴, 또는 저급-알콕시 치환 1,3-벤조디옥솔릴이거나; R1이 상기와 같이 치환되고 부가적으로 히드록시로 치환된 저급 알킬이거나; R1이 피리딜이다.
임의 결합 z 가 존재하는 화학식 I 의 화합물이 또한 바람직하다.
화학식 II 의 바람직한 화합물은, R3이 수소, -OR4, -NR6R7, 및/또는 저급알킬 (-OR8및/또는 -NR6R7로 임의 치환) 이고;
R4가 수소, 저급 알킬 (하나 이상의 -OR5, -COOR8, -COR8, -CONR8R9로 임의 치환), 시클로알킬 (하나 이상의 -OR5, -COOR8, -COR8및 -CONR8R9로 임의 치환), 또는 헤테로사이클 (하나 이상의 -OR5, -COOR8, -COR8및 -CONR8R9로 임의 치환) 이고;
R5가 수소, -COR8, -CONR8R9또는 저급 알킬이고;
R6및 R7이 각각 독립적으로 수소, -COR8, -COOR8, -CONR8R9, 또는 저급 알킬 (하나 이상의 -OR9, -NR8R9, -COOR8및 -CONR8R9로 임의 치환) 이거나,
그와 다르게는, -NR6R7이 임의로 원자수 3 내지 7 의 고리를 형성하고, 상기 고리는 하나 이상의 부가 헤테로 원자를 임의 포함하고 하나 이상의 저급 알킬, -OR5, -COR8, COOR8, -CONR8R9및 -NR5R9로 임의 치환되고;
R8이 수소 또는 저급 알킬 (하나 이상의 아릴, 헤테로아릴, -OR9, -COOR9, -CONR9R10및 -NR9R10으로 임의 치환) 이고;
R11이 아릴 (-OR5및/또는 -NR6R7로 임의 치환) 이고;
R12가 수소, -COR4, -COOR4, -CONR6R7, 저급 알킬 (하나 이상의 -OR4, -NR6R7,시클로알킬, 헤테로사이클, -COR4, -COOR4, -CONR6R7, -CN, -NO2, -SO2R4, -SO2NR6R7및 할로겐으로 임의 치환), 시클로알킬 (하나 이상의 -OR4, -NR6R7, 저급 알킬, 헤테로사이클, -COR4, -COOR4, -CONR6R7, -CN, -NO2, -SO2R4, -SO2NR6R7및 할로겐으로 임의 치환), 또는 헤테로사이클 (하나 이상의 -OR4, -NR6R7, 저급 알킬, 시클로알킬, -COR4, -COOR4, -CONR6R7, -CN, -NO2, -SO2R4, -SO2NR6R7및 할로겐으로 임의 치환)이고; 임의 결합 z 가 존재하는 것이다.
본 발명은 추가로 화학식 I 의 화합물의 제조에 유용한 신규 중간체에 관한 것이다:
1,3-디히드로-5-플루오로-4-요오도-2H-인돌-2-온,
(Z)-1,3-디히드로-3-[(1H-피롤-2-일)메틸렌]-5-(트리메틸실릴)에티닐-2H-인돌-2-온,
(Z)-5-브로모-1,3-디히드로-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온,
(Z)-1,3-디히드로-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-5-(트리메틸실릴)에티닐-2H-인돌-2-온,
(Z)-5-브로모-1,3-디히드로-3-[(4-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온,
(Z)-1,3-디히드로-3-[(4-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸렌]-5-(트리메틸실릴)에티닐-2H-인돌-2-온.
여기에 기재되고 상기 화학식들로 포함되는 화합물은 호변 이성질 또는 구조적 이성질을 나타낼 수 있다. 본 발명이 상기 화합물의 임의 호변이성 또는 구조적 이성체성 형태, 또는 상기 형태의 혼합물을 포함하는 것으로 하고, 상기 도식된 화학식들내에서 이용되는 임의 호변이성 또는 구조적 이성체성 형태는 제한되지 않는다.
일반 합성 반응식
화학식 I 및 II 의 화합물을 공지된 방법으로 제조할 수 있다. 상기 화합물 합성에 적합한 방법은 실시예에 제공된다. 통상, 상기 화합물을 하기 합성 반응식에 따라 제조할 수 있다.
화학식 1 의 화합물: 반응식 I
화합물 1 및 2 는 시판 공급원으로부터 입수가능하거나 당업계의 공지 방법으로 합성된다. 화합물 1 및 2 를 피페리딘에서 반응시켜 화합물 3 을 수득한다. 합성되는 화합물의 R1이 Ar이 아닌 경우, 화합물 3을 화합물 4 (이것은 또한 시판 공급원으로부터 입수가능하거나 당업계의 공지된 방법으로 합성된다)와 반응시켜, 화합물 I을 수득한다 (참조, 일반 단계 2a). 합성되는 생성물의 R1이 Ar 인 경우, R1이 트리메틸실릴인 화합물 I을 일반 단계 2b에 따라 추가로 AgNO3및 KCN 과 반응시켜 화합물 5를 수득한다. 일반 단계 2c에 따라, 화합물 5를 화합물 6 (이것은 시판 공급원으로부터 입수가능하거나 당업계의 공지된 방법으로 합성된다) 과 반응시켜 화합물 7을 수득한다.
화학식 II 의 화합물: 반응식 II
화학식 8 및 9 의 화합물은 시판 공급원으로부터 입수가능하다. 상기 화합물을 적당한 용매내 피페리딘에서 반응시켜 화학식 10 의 화합물을 수득한다.그 다음 화학식 10 의 화합물을 화학식 11 의 화합물 (이것은 또한 시판 공급원으로부터 입수가능하다) 과 반응시켜 화학식 II 의 화합물을 수득한다.
대체 구현예에서, 본 발명은 하나 이상의 화학식 I 또는 II 의 화합물 또는 이의 프로드러그, 혹은 화학식 I 또는 II 의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 상기 화합물의 프로드러그를 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
상기 약제학적 조성물을, 예를 들어, 정제, 피복 정제, 당의정, 경성 또는 연성 젤라틴 캡슐, 용액, 에멀션 또는 서스펜션의 형태로 경구 투여할 수 있다. 이들을 또한, 예를 들어, 좌약의 형태로 직장 투여할 수 있거나, 예를 들어, 주사 용액의 형태로 비경구 투여할 수 있다.
화학식 I 또는 II, 상기 화합물의 프로드러그, 또는 이의 염을 함유하는 본 발명의 약제학적 조성물을 공지된 방식, 예를 들어, 통상적 혼합, 캡슐화, 용해화, 과립화, 에멀션화, 취입화, 당의정 제조화, 또는 동결 건조화 방법을 이용하여 제조할 수 있다. 상기 약제학적 제제를 치료학적 불활성, 무기 또는 유기 담체로 제형화시킬 수 있다. 락토스, 옥수수 전분, 또는 이의 유도체, 탈크, 스테르산 또는 이의 염을 정제, 피복 정제, 당의정 및 경성 젤라틴용 담체로서 사용할 수 있다. 연성 젤라틴용으로 적당한 담체는 식물성 오일, 왁스, 지방, 반고체 또는 액체 폴(poll)이다. 활성 물질의 성질에 따라, 연성 젤라틴 캡슐의 경우 담체가 통상 필요하지 않다. 용액 및 시럽의 제조용으로 적당한 담체는 물, 폴리올, 사카로스, 전화 당(糖) 및 글루코스이다. 주사용으로 적당한 담체는 물, 알콜, 폴리올, 글리세린, 식물성 오일, 인지질 및 계면활성제이다. 좌약용으로적당한 담체는 천연 또는 경화 오일, 왁스, 지방 및 반액체 폴리올이다.
약제학적 제제는 또한 보존제, 가용화제, 안정화제, 습윤제, 에멀션화제, 감미제, 착색제, 조미제, 삼투압 변화용 염, 완충제, 피복제 또는 산화방지제를 함유할 수 있다. 또한 화학식 I 또는 II 의 것이 아닌 부가적 활성 구성성분을 포함하여, 기타 치료학적으로 중요한 물질을 함유할 수 있다.
상기 언급된 바와 같이, 화학식 I 또는 II 의 화합물, 이의 프로드러그, 및 이의 염, 그리고 상기 화합물을 함유하는 조성물은 염증성 질병 및 신경 변성 질병의 치료 또는 제어, 특히, 류머티스성 관절염의 치료 또는 제어에 유용하다.
본 발명에 따른 화합물의 치료학적 유효량은 치료받는 피험자의 질병의 증상을 예방, 완화 또는 개선에 효과적인 화합물의 양을 의미한다. 치료학적 유효량은 당업계의 공지 기술에 따라 결정된다.
화학식 I 또는 II 의 화합물의 치료학적 유효량 또는 복용량은 광범위내에서 다양할 수 있고 각 특정 경우에 개별 필요조건에 따라 조정될 것이다. 통상, 체중 약 70 kg 의 성인에 대한 구강 또는 비경구 투여의 경우, 비록 상한치가 지시 사항에 따라 초과할 수 있어도, 약 10 mg 내지 약 10,000 mg, 바람직하게는 약 200 mg 내지 약 1,000 mgm 의 일일 복용량이 적합할 것이다. 일일 복용량을 단일 투약 형태 또는 분할된 투약 형태로서 투여할 수 있거나, 비경구 투여의 경우, 연속 주입으로서 제공될 수 있다.
본 발명의 화합물을 공지된 기술에 따라, 예컨대 상기 제공된 일반 반응식 I 로 합성시킬 수 있다. 하기 실시예는 본 발명의 화합물 및 배합물의 바람직한합성 방법을 예증한다.
실시예 1: 일반적 합성 방법 및 출발 물질
방법 A: 알데히드에 그리나드 (Grignard) 첨가를 통한 1-알킬 또는 1-아릴-2-프로핀-1-올의 제조
30 mL 건조 테트라히드로푸란내 적당한 알데히드 (4.0 mmol)의 용액을, 아르곤 하에, 빙조(ice bath)에서 0 ℃ 로 냉각시켰다. 에티닐마그네슘 클로라이드 (5 mmol, THF 내 0.5 M 용액)를 적가하고, 용액을 0 ℃ 또는 실온에서 1 내지 3 h 동안 교반시켰다. 물 (15 mL) 내 염화암모늄 포화 용액의 첨가로 반응물을 급냉(quenching)시키고, 테트라히드로푸란을 진공내 증발시켰다. 그 다음 잔류물을 에틸 아세테이트 (3 ×30 mL) 로 추출시키고, 혼합된 유기 추출물을 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공내 농축시켜 추가 정제없이 커플링 반응에 사용되는 목적 프로파르길 알콜을 수득하였다.
방법 B: 알데히드에 그리나드 첨가를 통한 1-알킬 또는 1-아릴-2-프로핀-1-올의 제조
30 mL 건조 테트라히드로푸란내 적당한 알데히드의 용액 (4.0 mmol)을, 아르곤 하에, 빙조에서 0 ℃ 로 냉각시켰다. 에티닐마그네슘 클로라이드 (10 mmol,THF 내 0.5 M 용액)를 적가하고, 용액을 0 ℃ 또는 실온에서 1 내지 3 시간 동안 교반시켰다. 물 (15 mL) 내 염화암모늄 포화 용액의 첨가로 반응물을 급냉시키고, 테트라히드로푸란을 진공내 증발시켰다. 그 다음 잔류물을 에틸 아세테이트 (3 ×30 mL) 로 추출시키고, 혼합된 유기 추출물을 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공내 농축시켜 추가 정제없이 커플링 반응에 사용되는 목적 프로파르길 알콜을 수득하였다.
방법 C: 팔라듐(0) 매개 커플링을 통한 4-알키닐옥신돌의 제조
3 mL 디메틸포름아미드 및 3 mL 트리에틸아민내 적합한 4-요오도옥신돌 (4 mmol) 및 적합한 알킨 (4.4 mmol) 의 용액을 15 분 동안 용액을 통해 아르곤의 버블링(bubbling)으로 탈가스시켰다. 이때, 요오드화구리(I) (16 mg, 0.1 mmol) 및 팔라듐(0) 촉매 (실시예 참조) (0.04 mmol)를 첨가하고, 반응을, 아르곤 하에서, 6 내지 96 시간 동안 60 내지 90 ℃에서 가열시켰다. 냉각후, 물 (20 mL)를 첨가하고 침전물을 여과시키고 건조시켰다. 생성물을 플래시 (flash) 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 230-400 체눈, 용매로서 에틸 아세테이트/헥산)를 통해 또는 역전상 HPLC (아세토니트릴/물 또는 아세토니트릴/물/트리플루오로아세트산을 용매로서 이용) 로 정제시켰다.
방법 D: 팔라듐(0) 매개 커플링을 통한 4-알키닐옥신돌의 제조
3 mL 디메틸포름아미드 및 3 mL 트리에틸아민내 적합한 4-브로모옥신돌 (4 mmol) 및 적합한 알킨 (4.4 mmol) 의 용액을 15 분 동안 용액을 통해 아르곤의 버블링으로 탈가스시켰다. 이때, 요오드화구리(I) (16 mg, 0.1 mmol) 및 촉매 (0.04 mmol) 를 첨가하고, 반응물을, 아르곤 하에서, 6 내지 96 시간 동안 60 내지 90 ℃에서 가열시켰다. 냉각후, 물 (20 mL) 을 첨가하고 침전물을 여과시키고 건조시켰다. 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 230-400 체눈, 용매로서 에틸 아세테이트/헥산)를 통해 또는 역전상 HPLC (아세토니트릴/물 또는 아세토니트릴/물/트리플루오로아세트산을 용매로서 이용) 로 정제시켰다.
방법 E: 카르복실산으로부터 메틸 에스테르의 제조
디에틸 에테르 (30 mL) 내 적합한 카르복실산 (15.3 mmol) 의 용액에 디아조메탄의 용액 (20 mmol, 에테르내 0.47 M)을 첨가하였다. 반응을 실온에서 1 시간 동안 교반시키고 이때 몇 방울의 아세트산을 첨가하였다. 용액을 포화 중탄산나트륨 (3 ×25 mL)으로 세척시키고 용매를 증발시켜 추가 정제 없이 사용되는 목적 메틸 에스테르를 수득하였다.
방법 F: 메틸 에스테르로부터 카르복실산의 제조
적합한 메틸 에스테르 (0.14 mmol)를 2 mL 테트라히드로푸란 및 2 mL 물의 혼합물에 용해시켰다. 수산화리튬 (2.8 mmol, 20 당량)을 첨가하고, 반응을 실온에서 1 내지 96 시간 동안 교반시켰다. 그 다음 테트라히드로푸란을 증발시키고 10 mL 물을 첨가하였다. 그 다음 수층을 에틸 아세테이트 (2 ×10 mL) 로 추출시키고 그 다음 수층을 1 N 염산으로 pH = 2 로 산성화시켰다. 그 다음 수층을 에틸 아세테이트 (4 ×20 mL) 로 추출시키고, 혼합된 유기 추출물을 염화나트륨의 포화 용액으로 세척시키고 그 다음 황산마그네슘으로 건조시켰다. 그 다음 에틸 아세테이트를 증발시키고 생성물을 에탄올로부터 재결정화시켰다.
방법 H: N-(2-히드록시에틸)모르폴린에서 페놀로의 미쓰노부(Mitsunobu) 커플링
테트라히드로푸란 (30 mL) 내 적합한 페놀 (3.3 mmol), N-(2-히드록시에틸)모르폴린 (4.9 mmol), 및 트리페닐포스핀 (5.0 mmol) 의 용액에, 아르곤 하에서, 첨가 깔때기를 통해 15 mL 테트라히드로푸란내 디에틸 아조디카르복실레이트 (5.0 mmol, 0.863 g) 의 용액을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 14 시간 동안 교반시키고 이때 물 (15 mL)을 첨가하고 테트라히드로푸란을 증발시켰다. 수층을 에틸 아세테이트 (4 ×30 mL) 로 추출시키고, 혼합된 유기 추출물을 염화나트륨의포화 용액으로 세척시키고, 황산마그네슘으로 건조시키고 용매를 증발시켰다. 생성물을 에틸 아세테이트/헥산의 플래시 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 230-400 체눈)를 통해 정제시켰다.
방법 J: 팔라듐(0) 매개 커플링을 통한 4-알키닐옥신돌의 제조
3 mL 디메틸포름아미드 및 3 mL 트리에틸아민내 적합한 4-에티닐-옥신돌 (4 mmol) 및 적합한 아릴 할라이드 (4.4 mmol) 의 용액을 15 분 동안 용액을 통해 아르곤의 버블링으로 탈가스시켰다. 이때, 요오드화구리(I) (16 mg, 0.1 mmol) 및 팔라듐(0) 촉매 (0.04 mmol) 를 첨가하고, 반응을, 아르곤 하에서, 12 내지 96 시간 동안 60 내지 90 ℃에서 가열시켰다. 냉각후, 물 (20 mL) 을 첨가하고 침전물을 여과시키고 건조시켰다. 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 230-400 체눈, 용매로서 에틸 아세테이트/헥산)를 통해 또는 역전상 HPLC (아세토니트릴/물 또는 아세토니트릴/물/트리플루오로아세트산을 용매로서 이용) 로 정제시켰다.
방법 K: 트리메틸실릴 알킨에서 알킨으로의 가수분해
EtOH (80 mL) 내 적합한 트리메틸실릴 알킨 (4 mmol) 의 용액에, 필요한 경우 완전 용해때까지 THF 첨가와 함께, EtOH (5 mL) 및 물 (15 mL) 내 AgNO3(1.46 g, 8.59 mmol) 의 용액을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반시키고, 그 다음 물 (10 mL) 내 KCN (2.71 g, 41.6 mmol) 의 용액으로 처리시켰다. 추가로 20 분 동안의 교반후, 반응 혼합물을 물 (100 mL) 로 희석시키고 EtOAc (3 ×100 mL) 로 추출시켰다. 혼합된 EtOAc 층을 건조 (MgSO4) 시키고 감압하에 건조 농축시켜 상기 동정된 생성물을 수득하였다.
방법 L:
메탄올중 10 % 물내 니트로 화합물의 용액에 Zn 분제(dust) 및 NH4Cl 을 첨가하였다. 혼합물을 6 시간 동안 환류 가열시키고 그 다음 셀라이트(Celite(상품명)) (Fisher Scientific)를 통해 여과시켰다. 여과물을 진공중 농축시켰다. 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 230-400 체눈, 용매로서 에틸 아세테이트/헥산)를 통해 또는 역전상 HPLC (아세토니트릴/물 또는 아세토니트릴/물/트리플루오로아세트산을 용매로서 이용) 로 정제시켰다.
방법 M:
THF 내 아미노 화합물 및 포화 수성 NaHCO3의 혼합물에 산 클로라이드의 THF 용액을 적가하였다. 혼합물을 3 시간 내지 10 일 동안 실온에서 교반시킨후 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 상을 분리시키고 유기 용액을 물로 세척시킨후 건조 (MgSO4) 시켰다. 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 230-400 체눈, 용매로서 에틸 아세테이트/헥산)를 통해 또는 역전상 HPLC (아세토니트릴/물 또는 아세토니트릴/물/트리플루오로아세트산을 용매로서 이용) 로 정제시켰다.
방법 N: 알데히드를 이용한 커플링을 통한 3-아릴메틸렌 치환 옥신돌의 제조
2-프로판올중 2 mL 의 1 % 피페리딘내 적합한 옥신돌 (1 mmol), 및 과량의 알데히드 (1 내지 2 mmol) 의 용액 또는 서스펜션을 60 내지 90 ℃에서 1 내지 48 시간 동안 가열시켰다. 고온수 (2 mL) 를 첨가하였다. 냉각시, 결정화된 생성물을 여과시키고, 수성 2-프로판올로 세척시키고, 건조시켰다.
출발 물질 1: (Z)-4-브로모-1,3-디히드로-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온
2-프로판올중 1 % 피페리딘 (1 mL) 내 4-브로모-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 (100 mg, 0.47 mmol) (T. Kosuge 등, Chem. Pharm. Bull.33(4): 1414-1418 (1985) 에 따라 제조), 및 과량의 3-메톡시-2-피롤카르복시알데히드 (70.8 mg, 0.57 mmol) (F. Bellamy, J. Chem. Research (S) (1979) 18-19; J. Chem. Research (M) (1979) 0106-0116 에 따라 제조) 의 혼합물을 85 ℃에서 2 시간 동안 가열시켰다. 고온수 (1 mL)를 첨가하였다. 냉각시, 결정화된 생성물을 여과시키고, 수성 2-프로판올로 세척시키고 건조시켰다 (수율 0.13 g, 83 %).
출발 물질 2: (Z)-1,3-디히드로-4-요오도-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온
2-프로판올중 1 % 피페리딘 (10 mL) 내 1,3-디히드로-4-요오도-2H-인돌-2-온 (T. Fukuyama 등, J. A. Chem. Soc.118: 7426-7427 (1996) 에 따라 제조) (0.51 g, 1.97 mmol), 및 과량의 3-메톡시-2-피롤카르복시알데히드 (0.30 g, 2.36 mmol) (참조 Bellamy, 상기) 의 혼합물을 85 ℃에서 4 시간 동안 가열시켰다. 고온수(10 mL)를 첨가하였다. 냉각시, 결정화된 생성물을 여과시키고, 수성 2-프로판올로 세척시키고 건조시켰다 (수율 0.46 g, 64 %).
출발 물질 3: (Z)-4-브로모-1,3-디히드로-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-5-니트로-2H-인돌-2-온
2-프로판올중 1 % 피페리딘 (2 mL) 내 4-브로모-1,3-디히드로-5-니트로-2H-인돌-2-온 (하기 실시예 4 로부터) (0.113 g, 0.44 mmol), 및 과량의 3-메톡시-2-피롤카르복시알데히드 (66.3 mg, 0.53 mmol) (참조 Bellamy, 상기) 의 혼합물을 85 ℃에서 3 시간 동안 가열시켰다. 고온수 (2 mL)를 첨가하였다. 냉각시, 결정화된 생성물을 여과시키고, 수성 2-프로판올로 세척시키고 건조시켰다 (수율 0.136 g, 85 %).
출발 물질 4: (Z)-1,3-디히드로-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-4-(2-트리메틸실릴-에티닐)-2H-인돌-2-온
용매로서 DMF (15 mL) 및 Et3N (15 mL) 내 촉매로서 (Ph3P)2PdCl2(0.23 g) (Aldrich) 및 Cul (61 mg) (Aldrich) 를 이용하여 상기 방법 D 에 따라 80 ℃에서 2 일 동안 트리메틸실릴 아세틸렌 (0.94 g, 9.63 mmol) (Aldrich)를 (Z)-4-브로모-1,3-디히드로-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (2.05 g, 6.42 mmol) (출발 물질 1) 과 커플링시켰다 (수율 1.3 g, 60 %).
출발 물질 5: (Z)-1,3-디히드로-4-에티닐-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온
상기 방법 K 에 따라 EtOH (80 mL) 내 (Z)-1,3-디히드로-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-4-(2-트리메틸실릴-에티닐)-2H-인돌-2-온의 용액 (1.3 g, 3.86 mmol) (출발 물질 4)을 실온에서 1 시간 동안 에탄올 (5 mL) 및 물 (15 mL) 내 AgNO3(1.46 g, 8.59 mmol) 그 다음 물 (10 mL) 내 KCN (2.71 g, 41.6 mmol) 로 처리시켰다 (수율 1.02 g, 100 %).
출발 물질 6: 5-브로모-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온
1.3-디히드로-2H-인돌-2-온 (5.25 g, 39.43 mmol) (Aldrich)를 결정 아세트산 및 증류수 (246 mL) 의 1:1 용액으로 처리시켰다. 생성 반응 혼합물을 0 ℃ 로 냉각시키고 그 다음 N-브로모숙신이미드 (14.03 g, 78.85 mmol) (J.T. Baker) 로 천천히 처리시켰다. N-브로모숙신이미드의 완전 첨가후, 냉각조(cooling bath)를 제거하고, 반응 혼합물을 23 ℃에서 1 시간 동안 교반시켰다. 23 ℃에서 교반시, 반응 혼합물은 점성이 되고 백색 고체가 침전된다. 반응 혼합물을 500 mL 증류수에 붓고 여과시켜 백색 조(crude) 고체를 제공하였다. 메탄올로부터의 재결정화는 순수한 5-브로모-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온을 밝은 핑크색 고체로서 제공된다 (수율 5.28 g, 63 %; mp 219 - 220 ℃).
출발 물질 7: (Z)-5-브로모-1,3-디히드로-3-[(1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온
2-프로판올 (73 mL) 내 5-브로모-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 (3.10 g, 14.62 mmol) (출발 물질 6) 및 피롤-2-카르복스알데히드 (1.46 g, 15.35 mmol) (Aldrich) 의 혼합물을 10-12 방울의 피페리딘으로 처리시켰다. 반응 혼합물을 20 시간 동안 환류 가열시키고 그 다음 23 ℃ 로 냉각시키며, 동시에, 반응 혼합물을 여과시켰다. 생성 고체를 헥산, 그 다음 석유 에테르로 잘 세척시킨후, 공기 건조시켜 순수한 (Z)-5-브로모-1,3-디히드로-3-[(1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온을 추가 정제없이 사용되는 황색 고체로서 제공하였다 (수율 4.01 g, 95 %; mp 267 - 268 ℃).
출발 물질 8: (Z)-1,3-디히드로-5-요오도-3-[(1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온
0 ℃에서 아르곤 하에 36 mL DMF 내 [[1-[[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐]-1H-피롤-2-일]메틸]트리페닐포스포늄 요오다이드 (2.3 g, 4.0 mmol) (V. H. Rawal 등, J. Org. Chem. 1987, 52(1), 19-28 에 따라 제조) 의 용액에 NaH (0.13 g, 5.4 mmol)를 천천히 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 45 분 동안 교반시켰다. 그 다음 용액을 실온으로 가온시키고 5-요오도이사틴(iodoisatin) (1.0 g, 3.66 mmol)을 첨가하였다. 용액을 15 시간 동안 환류 가열시키고, 이때 아세톤 (1 mL)을 첨가하고 용매 혼합물을 증발시켰다. 그 다음 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (25 % EtOAc/hex)를 통해 정제시켜 (Z)-1,3-디히드로-5-요오도-3-[(1H-피롤 -2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온을 수득하였다 (수율 1.05 g, 83 %).
출발 물질 9: (Z)-4-브로모-1,3-디히드로-3-[(1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온
2-프로판올중 1 % 피페리딘 (2 mL) 내 4-브로모-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 (0.2 g, 0.94 mmol) (참조 T. Kosuge 등, Chem. Pharm. Bull.33(4): 1414-1418 (1985)), 및 과량의 피롤-2-카르복스알데히드 (0.11 g, 1.13 mmol) (Aldrich) 의 혼합물을 85 ℃에서 2 시간 동안 가열시켰다. 고온수 (2 mL)를 첨가하였다.냉각시, 결정화된 생성물을 여과시키고, 수성 2-프로판올로 세척시키고 건조시켰다 (수율 0.26 g, 96 %).
실시예 2:1,3-디히드로-5-플루오로-4-요오도-2H-인돌-2-온(A)의 합성
건조 디클로로메탄 (500 mL) 중 1,3-디히드로-1-히드록시-4-요오도-2H-인돌-2-온 (2.43 g, 9 mmol) (문헌 [Kende 등,Synth. Commun.20(14, 2133∼2138 (1990))]에 따라 제조) 의 서스펜션을 아르곤 대기 하에서 자기적 교반과 함께 -25℃ 까지 냉각시켰다. 건조 디클로로메탄 (40 mL) 중의 디에틸아미노술퍼 트리플루오라이드 (DAST, 1.35 mL)(Aldrich) 의 용액을 반응 온도가 -25℃ 초과로 오르지 않을 정도의 속도로 적가하였다 (약 15 분). -25℃ 에서 추가로 30 분 동안 교반한 후, 중탄산나트륨 포화 수용액 (180 mL)을 첨가하여 끝내고 상온으로 가온시켰다. 그 후, 상기 혼합물을 Celite(등록상표) (Fisher)를 통해 여과하고 층을 분리시켰다. 수층을 디클로로메탄 (2 ×300 mL)으로 추출시켰다. 디클로로메탄층을 염화나트륨 포화 수용액 (200 mL) 으로 세척하고, 결합, 건조(황산마그네슘) 및 농축시켰다. 생성된 잔류물을 용매로서 에틸 아세테이트-디클로로메탄 (1:7, V/V)을 사용하여 실리카 겔상의 속성 크로마토그래피로 정제하여 1,3-디히드로-5-플루오로-4-요오도-2H-인돌-2-온을 수득하였다 (수율 1.08 g, 43 %).
실시예 3:1,3-디히드로-4-요오도-5-니트로-2H-인돌-2-온(B)의 합성
진한 황산 (0.73 mL) 및 진한 질산 (0.14 mL) 의 혼합물을 진한 황산 (6 mL) 중의 1,3-디히드로-4-요오도-2H-인돌-2-온 (0.5 g, 1.93 mmol) (참조 Fukuyama, 상기)의 용액에 -5℃에서 교반하며 천천히 첨가하였다. 혼합물을 -5℃에서 추가로 15 분 동안 교반한 후, 얼음에 부었다. 1 시간 동안 방치한 후, 고체를 여과로 수집하고 물로 세척하고, 진공 오븐에서 건조하여 1,3-디히드로-4-요오도-5-니트로-2H-인돌-2-온을 수득하였다 (수율 0.46 g, 78 %).
실시예 4:4-브로모-1,3-디히드로-5-니트로-2H-인돌-2-온(C)의 합성
진한 황산 (3.6 mL) 및 진한 질산 (0.7 mL) 의 혼합물을 진한 황산 (20 mL) 중의 4-브로모-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 (2 g, 9.48 mmol) (문헌 [T.Kosuge 등,Chem. Pharm. Bull. 33(4): 1414∼1418 (1985)]에 따라 제조하였음)의 용액에 -5℃에서 교반하며 천천히 첨가하였다. 혼합물을 -5℃에서 추가로 1 시간 동안 교반한 후, 얼음에 부었다. 1 시간 동안 방치한 후, 형성된 침전물을 여과로 수집하고 물로 세척하고, 진공 오븐에서 건조하여 4-브로모-1,3-디히드로-5-니트로-2H-인돌-2-온을 수득하였다 (수율 2.33 g, 96 %).
실시예 5:(Z)-1,3-디히드로-4-(페닐에티닐)-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온(D)의 합성
상기 일반 방법 D 를 사용하여, 용매로서 DMF (2 mL) 및 Et3N (3 mL) 중에 촉매 DPPFPdCl2(6.5 mg)(Aldrich) 및 CuI (1.5 mg)(Aldrich)를 사용하여 85℃에서 18 시간 동안 페닐 아세틸렌 (32 mg, 0.31 mmol)(Aldrich)을 (Z)-4-브로모-1,3-디히드로-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (50 mg, 0.16 mmol) (출발 물질 1)과 커플링하여, (Z)-1,3-디히드로-4-(페닐에티닐)-3-[(3-메톡시-1H-피롤 -2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온을 수득하였다 (수율 20 mg, 37 %).
실시예 6:(Z)-1,3-디히드로-4-(페닐에티닐)-3-[(1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온(E)의 합성
상기 일반 방법 D 를 사용하여, 용매로서 DMF (2 mL) 및 Et3N (3 mL) 중에 촉매 (Ph3P)4Pd (8 mg)(Aldrich) 및 CuI (1.5 mg)(Aldrich)를 사용하여 85℃에서 18 시간 동안 페닐 아세틸렌 (32 mg, 0.31 mmol)(Aldrich)을 (Z)-4-브로모-1,3-디히드로-3-[(1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (출발 물질 9) (46.3 mg, 0.16 mmol)과 커플링하여, (Z)-1,3-디히드로-4-(페닐에티닐)-3-[(1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온을 수득하였다 (수율 41 mg, 83 %).
실시예 7:(Z)-5-[3-[2,3-디히드로-2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-1H-인돌-4-일]-2-프로피닐]-6(5H)-페난트리디논(F)의 합성
1 mL 테트라히드로푸란 및 1 mL 트리에틸아민 중의 (Z)-1,3-디히드로-4-요오도-3-[(1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (이하의 실시예 71 로부터 제조)(50 mg, 0.15 mmol), 및 5-(2-프로피닐)-6(5H)-페난트리디논 (45 mg, 0.19 mmol) (문헌 [Walser 등,J. Med. Chem.34(3), 1209∼1221 (1991)]에 따라 제조하였음)의 용액을 상기 용액을 통해 아르곤을 10 분 동안 버블링하여 탈가스시켰다. 이 때, 요오드화구리(I) (11 mg, 0.06 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(0) (3 mg, 0.03 mmol)을 첨가하고, 반응을 상온에서 72 시간 동안 교반시켰다. 그 후, 물 (10 mL) 을첨가하고 침전물을 여과제거하고 건조시켰다. 생성물을 에틸 아세테이트/헥산으로 속성 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 230 ∼ 400 체눈)를 통해 정제하고, 에틸 아세테이트/헥산으로 재결정한 황색 분말을 생성시켜, (Z)-5-[3-[2,3-디히드로-2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-1H-인돌-4-일]-2-프로피닐]-6(5H)-페난트리디논을 수득하였다 (수율 25 mg, 38 %).
실시예 8:(Z)-1,3-디히드로-4-[(4-메톡시페닐)에티닐]-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온(G)의 합성
단계 A:4-메톡시페닐 아세틸렌
상기 방법 D 를 사용하여, 용매로서 DMF 및 Et3N 중에서 촉매 (Ph3P)2PdCl2및 CuI 를 사용하여 4-브로모아니솔 (Aldrich)을 트리메틸실릴아세틸렌 (Aldrich)과 커플링시키고 1 일 동안 환류하며 가열시켰다. 생성된 트리메틸실릴 유도체를 수성 수산화칼륨으로 가수분해하여 4-메톡시페닐 아세틸렌을 수득하였다.
단계 B:상기 일반 방법 D 를 사용하여, 용매로서 DMF (10 mL) 및 Et3N (15 mL) 중에서 촉매 DPPFPdCl2(0.12 g)(Aldrich) 및 CuI (28 mg)(Aldrich) 를 사용하여 4-메톡시페닐 아세틸렌 (0.49 g, 3.68 mmol)(상기 단계 A 로부터 제조)을 (Z)-4-브로모-1,3-디히드로-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (출발 물질 1) (0.47 g, 1.47 mmol)과 커플링하고 1 일 동안 환류하며 가열하여, (Z)-1,3-디히드로-4-[(4-메톡시페닐)에티닐]-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온을 수득하였다 (수율 0.31 g, 57 %).
실시예 9:rac-(Z)-1,3-디히드로-4-[3-히드록시-3-(4-메톡시페닐)-1-프로피닐]-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온(H)의 합성
상기 방법 D 를 사용하여, 용매로서 DMF (2.5 mL) 및 Et3N (2.5 mL) 중에서촉매 (Ph3P)2PdCl2(18 mg)(Aldrich) 및 CuI (10 mg)(Aldrich) 를 사용하여 70℃에서 15 시간 동안 3-히드록시-3-(4-메톡시페닐)-1-프로핀 (115 mg, 0.70 mmol) (상기 방법 A 에 따라서 에틸마그네슘 클로라이드 (Aldrich)를 4-메톡시벤즈알데히드 (Aldrich)에 첨가하여 제조하였음)을 (Z)-4-브로모-1,3-디히드로-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (출발 물질 1) (174 mg, 0.55 mmol)과 커플링하여 rac-(Z)-1,3-디히드로-4-[3-히드록시-3-(4-메톡시페닐)-1-프로피닐]-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온을 수득하였다 (수율 32 mg, 32 %).
실시예 10:rac-(Z)-1,3-디히드로-4-[3-히드록시-3-(3-히드록시페닐)-1-프로피닐]-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온(I)의 합성
상기 방법 D 를 사용하여, 용매로서 DMF (4 mL) 및 Et3N (4 mL) 중에서 촉매 (Ph3P)2PdCl2(68 mg)(Aldrich) 및 CuI (32 mg)(Aldrich) 를 사용하여 80℃에서 15 시간 동안 3-히드록시-3-(3-히드록시페닐)-1-프로핀 (140 mg, 0.94 mmol) (상기 방법 B를 통하여 에티닐마그네슘 클로라이드 (Aldrich)를 3-히드록시벤즈알데히드 (Aldrich) 에 첨가하여 제조하였음)을 (Z)-4-브로모-1,3-디히드로-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (출발 물질 1) (200 mg, 0.63 mmol)에 커플링하여, rac-(Z)-1,3-디히드로-4-[3-히드록시-3-(3-히드록시페닐)-1-프로피닐]-3- [(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온을 수득하였다 (수율 82 mg, 31 %).
실시예 11:rac-(Z)-1,3-디히드로-4-[3-히드록시-3-(3-메톡시페닐)-1-프로피닐]-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온(J)의 합성
상기 방법 D 를 사용하여, 용매로서 DMF (5 mL) 및 Et3N (5 mL) 중에서 촉매 (Ph3P)2PdCl2(100 mg)(Aldrich) 및 CuI (55 mg)(Aldrich) 를 사용하여 70℃에서 18 시간 동안 3-히드록시-3-(3-메톡시페닐)-1-프로핀 (151 mg, 1.0 mmol) (상기 방법 A 에 따라 에티닐마그네슘 클로라이드 (Aldrich)를 3-메톡시벤즈알데히드 (Aldrich) 에 첨가하여 제조하였음)을 (Z)-4-브로모-1,3-디히드로-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (출발 물질 1) (220 mg, 0.69 mmol)에 커플링하여, rac-(Z)-1,3-디히드로-4-[3-히드록시-3-(3-메톡시페닐)-1-프로피닐]-3-[(3 -메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온을 수득하였다 (수율 66 mg, 24 %).
실시예 12:rac-(Z)-4-[3-[2,3-디히드로-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸 렌]-2-옥소-1H-인돌-4-일]-1-히드록시-2-프로피닐]벤조산 메틸 에스테르(K)의 합성
상기 방법 D 를 사용하여, 용매로서 DMF (4 mL) 및 Et3N (4 mL) 중에서 촉매 (Ph3P)2PdCl2(37 mg)(Aldrich) 및 CuI (18 mg)(Aldrich) 를 사용하여 70℃에서 18 시간 동안 4-(1-히드록시-2-프로피닐)-벤조산 메틸 에스테르 (137 mg, 0.72 mmol) (상기 방법 B를 사용하여 에티닐마그네슘 클로라이드 (Aldrich)를 4-카르복시벤즈알데히드 (Aldrich)에 첨가하여 생성된 산을 상기 방법 E 에 의해 그의 메틸 에스테르로 전환하여 제조하였음)를 (Z)-4-브로모-1,3-디히드로-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (출발 물질 1) (221 mg, 0.69 mmol) 에 커플링하여, rac-(Z)-4-[3-[2,3-디히드로-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2-옥소-1H-인돌-4-일]-1-히드록시-2-프로피닐]벤조산 메틸 에스테르를 수득하였다 (수율 52 mg, 18 %).
실시예 13:rac-(Z)-4-[3-[2,3-디히드로-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2-옥소-1H-인돌-4-일]-1-히드록시-2-프로피닐]벤조산(L)의 합성
상기 방법 F 를 사용하여, 4-[1-히드록시-3-[3-(3-메톡시-1H-피롤-2-일메틸렌)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-4-일]-프로프-2-이닐]-벤조산 메틸 에스테르 (30 mg, 0.07 mmol) (상기 실시예 12 로부터 제조)를 상온에서 18 시간 동안 THF (1 mL) 및 물 (1 mL) 중에 LiOHㆍH2O (13 mg, 2.7 mmol)로 가수분해하여, rac-(Z)-4-[3-[2,3-디히드로-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2-옥소-1H-인돌-4-일]-1-히드록시-2-프로피닐]벤조산을 수득하였다 (수율 21 mg, 72 %).
실시예 14:rac-(Z)-1,3-디히드로-4-[3-히드록시-3-(2-메톡시페닐)-1-프로피닐]-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온(M)의 합성
상기 방법 D 를 사용하여, 용매로서 DMF (3 mL) 및 Et3N (3 mL) 중에서 촉매(Ph3P)2PdCl2(70 mg)(Aldrich) 및 CuI (40 mg)(Aldrich) 를 사용하여 70℃에서 18 시간 동안 3-히드록시-3-(2-메톡시페닐)-1-프로핀 (150 mg, 0.92 mmol) (상기 방법 A 에 따라 에티닐마그네슘 클로라이드 (Aldrich)를 2-메톡시벤즈알데히드 (Aldrich)에 첨가하여 제조하였음)을 (Z)-4-브로모-1,3-디히드로-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (출발 물질 1) (200 mg, 0.63 mmol)에 커플링하여 rac-(Z)-1,3-디히드로-4-[3-히드록시-3-(2-메톡시페닐)-1-프로피닐]-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온을 수득하였다 (수율 71 mg, 28 %).
실시예 15:rac-(Z)-4-[3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-3-히드록시-1-프로피닐]-1,3-디히드로-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온(N)의 합성
상기 방법 D 를 사용하여, 용매로서 DMF (3 mL) 및 Et3N (3 mL) 중에서 촉매 (Ph3P)2PdCl2(30 mg)(Aldrich) 및 CuI (16 mg)(Aldrich) 를 사용하여 70℃에서 16 시간 동안 3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-3-히드록시-1-프로핀 (110 mg, 0.62 mmol) (상기 방법 A 에 따라 에티닐마그네슘 클로라이드 (Aldrich)를 피페로날 (Aldrich)에 첨가하여 제조하였음)을 (Z)-4-브로모-1,3-디히드로-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (100 mg, 0.34 mmol) (출발 물질 1)에 커플링하여, rac-(Z)-4-[3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-3-히드록시-1-프로피닐]-1,3-디히드로-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온을 수득하였다 (수율 46 mg, 33 %).
실시예 16:rac-(Z)-1,3-디히드로-4-[3-히드록시-3-(4-히드록시-3-메톡시페닐)-1-프로피닐]-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온(O)의 합성
상기 방법 D 를 사용하여, 용매로서 DMF (3 mL) 및 Et3N (3 mL) 중에서 촉매 (Ph3P)2PdCl2(33 mg)(Aldrich) 및 CuI (18 mg)(Aldrich) 를 사용하여 70℃에서 16 시간 동안 3-히드록시-3-(4-히드록시-3-메톡시페닐)-1-프로핀 (197 mg, 1.1 mmol) (상기 방법 B 에 따라 에티닐마그네슘 클로라이드 (Aldrich)를 바닐린 (Aldrich) 에 첨가하여 제조하였음)을 (Z)-4-브로모-1,3-디히드로-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (출발 물질 1) (116 mg, 0.36 mmol)에 커플링하여, rac-(Z)-1,3-디히드로-4-[3-히드록시-3-(4-히드록시-3-메톡시페닐)-1-프로피닐]-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온을 수득하였다 (수율 31 mg, 21 %).
실시예 17:3-히드록시-3-(4-히드록시페닐)-1-프로핀(P)의 합성
-78℃, 아르곤 하의 건조 THF (100 mL) 중의 트리메틸실릴아세틸렌 (1.00 g, 10 mmol) (Aldrich)용액에 n-부틸리튬 (4.4 mL, 11 mmol, 헥산 중의 2.5 M 용액)을 적가시켰다. 반응을 -78℃에서 30 분 동안 교반한 후, 4-히드록시벤즈알데히드 (0.50 g, 4 mmol) (Aldrich) 를 첨가하고 반응을 천천히 상온으로 가온시켰다. 그 후, 염화 암모늄 포화 용액 (5 mL)을 첨가하고 반응을 상온에서 2 시간 동안 교반시켰다. 그 후, 용액에 30 mL 물을 첨가하여 희석하고, THF 를 진공으로 제거시켰다. 생성물을 에틸 아세테이트 (3 ×50 mL)로 추출하고 혼합된 유기층을 황산마그네슘으로 건조하고 진공에서 농축하여, 추가의 정제없이 바로 사용되는 깨끗한 3-히드록시-3-(4-히드록시페닐)-1-프로핀을 수득하였다 (수율 501 mg, 84 %).
실시예 18:rac-(Z)-1,3-디히드로-4-[3-히드록시-3-(4-히드록시페닐)-1-프로피닐]-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온(Q)의 합성
상기 방법 D 를 사용하여, 용매로서 DMF (3 mL) 및 Et3N (3 mL) 중에서 촉매 (Ph3P)2PdCl2(30 mg)(Aldrich) 및 CuI (15 mg)(Aldrich) 를 사용하여 70℃에서 16 시간 동안 3-히드록시-3-(4-히드록시페닐)-1-프로핀 (120 mg, 0.84 mmol) (상기 실시예 17 로부터 제조)을 (Z)-4-브로모-1,3-디히드로-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (110 mg, 0.34 mmol) (출발 물질 1)에 커플링하여, rac-(Z)-1,3-디히드로-4-[3-히드록시-3-(4-히드록시페닐)-1-프로피닐]-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온을 수득하였다 (수율 62 mg, 47 %).
실시예 19:rac-(Z)-1,3-디히드로-4-[3-(4-디메틸아미노페닐)-3-히드록시-1-프로피닐]-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온(R)의 합성
상기 방법 D 를 사용하여, 용매로서 DMF (3 mL) 및 Et3N (3 mL) 중에서 촉매 (Ph3P)2PdCl2(30 mg)(Aldrich) 및 CuI (16 mg)(Aldrich) 를 사용하여 70℃에서 19 시간 동안 3-(4-디메틸아미노페닐)-3-히드록시-1-프로핀 (160 mg, 0.91 mmol) (상기 방법 A 에 따라 에티닐마그네슘 클로라이드 (Aldrich)를 4-디메틸아미노벤즈알데히드 (Aldrich)에 첨가하여 제조하였음)을 (Z)-4-브로모-1,3-디히드로-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (108 mg, 0.34 mmol) (출발 물질 1)에 커플링하여, rac-(Z)-1,3-디히드로-4-[3-(4-디메틸아미노페닐)-3-히드록시-1-프로피닐]-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온을 수득하였다 (수율 190 mg,77 %).
실시예 20:rac-(Z)-1,3-디히드로-4-[3-히드록시-3-(4-페녹시페닐)-1-프로피닐]-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온(S)의 합성
상기 방법 C 를 사용하여, 용매로서 DMF (3 mL) 및 Et3N (3 mL) 중에서 촉매 (Ph3P)2PdCl2(30 mg)(Aldrich) 및 CuI (16 mg)(Aldrich) 를 사용하여 70℃에서 16 시간 동안 3-히드록시-3-(4-페녹시페닐)-1-프로핀 (200 mg, 0.89 mmol) (상기 방법 A 에 따라 에티닐마그네슘 클로라이드 (Aldrich)를 4-페녹시벤즈알데히드 (Aldrich)에 첨가하여 제조하였음)을 (Z)-1,3-디히드로-4-요오도-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (출발 물질 2) (146 mg, 0.40 mmol)에 커플링하여, rac-(Z)-1,3-디히드로-4-[3-히드록시-3-(4-페녹시페닐)-1-프로피닐]-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온을 수득하였다 (수율 100 mg, 54 %).
실시예 21:rac-(Z)-1,3-디히드로-4-[3-히드록시-3-페닐-1-부티닐]-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온(T)의 합성
상기 방법 C 를 사용하여, 용매로서 DMF (2 mL) 및 Et3N (2 mL) 중에서 촉매 (Ph3P)2PdCl2(20 mg)(Aldrich) 및 CuI (10 mg)(Aldrich) 를 사용하여 70℃에서 15 시간 동안 2-페닐-3-부틴-2-올 (70 mg, 0.48 mmol) (Aldrich)을 (Z)-1,3-디히드로-4-요오도-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (146 mg, 0.4 mmol) (출발 물질 2)에 커플링하여, rac-(Z)-1,3-디히드로-4-[3-히드록시-3-페닐-1-부티닐]-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온을 수득하였다 (수율 85 mg, 55 %).
실시예 22:3-[4-(3-디메틸아미노프로폭시)-페닐]-3-히드록시-1-프로핀(U)의 합성
상온, 아르곤 하의 건조 테트라히드로푸란 (30 mL) 중의 4-(3-디메틸아미노프로폭시)벤즈알데히드 (0.83 g, 4 mmol) 용액에 에티닐마그네슘 클로라이드 (5 mmol, 10 mL, 테트라히드로푸란 중의 0.5 M 용액) (Aldrich) 를 적가시켰다. 생성된 용액을 1.5 시간 동안 교반하면서 100 mL 물을 첨가하고, THF 는 진공으로 제거시켰다. 생성물을 에틸 아세테이트 (3 ×50 mL)로 추출하고 혼합된 유기층을 황산마그네슘으로 건조하고 진공에서 농축하여, 추가의 정제없이 바로 사용되는 깨끗한 3-[4-(3-디메틸아미노프로폭시)-페닐]-3-히드록시-1-프로핀을 수득하였다 (수율 831 mg, 89 %).
실시예 23:rac-(Z)-1,3-디히드로-4-[3-[4-(3-디메틸아미노프로폭시)-페닐]-3-히드록시-1-프로피닐]-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온(V)의 합성
상기 방법 C 를 사용하여, 용매로서 DMF (3 mL) 및 Et3N (3 mL) 중에서 촉매 (Ph3P)2PdCl2(34 mg)(Aldrich) 및 CuI (15 mg)(Aldrich) 를 사용하여 70℃에서 16 시간 동안 3-[4-(3-디메틸아미노프로폭시)-페닐]-3-히드록시-1-프로핀 (201 mg, 0.86 mmol) (상기 실시예 22로부터 제조)을 (Z)-1,3-디히드로-4-요오도-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (출발 물질 2) (146 mg, 0.4 mmol)에 커플링하여, rac-(Z)-1,3-디히드로-4-[3-[4-(3-디메틸아미노프로폭시)-페닐]-3-히드록시-1-프로피닐]-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온을 수득하였다 (수율 151 mg, 80 %).
실시예 24:3-히드록시-3-(3-피리디닐)-프로핀(W)의 합성
THF (20 mL) 및 에티닐마그네슘 클로라이드 (5 mmol, 10 mL, 테트라히드로푸란 중의 0.5 M 용액) (Aldrich) 중에서 3-피리딘 카르복스알데히드 (0.428 g, 4 mmol) (Aldrich)를 사용하여 상기 방법 A에 따라 3-히드록시-3-(3-피리디닐)-1-프로핀을 제조하였다 (수율 440 mg, 83 %).
실시예 25:rac-(Z)-1,3-디히드로-4-[3-히드록시-3-(3-피리디닐)-1-프로피닐]-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온(X)의 합성
상기 방법 D 를 사용하여, 용매로서 DMF (3 mL) 및 Et3N (3 mL) 중에서 촉매 (Ph3P)2PdCl2(32 mg)(Aldrich) 및 CuI (17 mg)(Aldrich) 를 사용하여 70℃에서 17 시간 동안 3-히드록시-3-(3-피리디닐)-1-프로핀 (150 mg, 1.13 mmol) (상기 실시예 24 로부터 제조)을 (Z)-4-브로모-1,3-디히드로-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌] -2H-인돌-2-온 (135 mg, 0.42 mmol) (출발 물질 1)에 커플링하여, rac-(Z)-1,3-디히드로-4-[3-히드록시-3-(3-피리디닐)-1-프로피닐]-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온을 수득하였다 (수율 40 mg, 22 %).
실시예 26:(Z)-1,3-디히드로-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-4-(3-페녹시-1-프로피닐)-2H-인돌-2-온(Y)의 합성
상기 방법 C 를 사용하여, 용매로서 DMF (2 mL) 및 Et3N (2 mL) 중에서 촉매 (Ph3P)2PdCl2(20 mg)(Aldrich) 및 CuI (10 mg)(Aldrich) 를 사용하여 70℃에서 18 시간 동안 페닐 프로파르길 에테르 (65 mg, 0.49 mmol) (Lancaster)를 (Z)-1,3-디히드로-4-요오도-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (146 mg, 0.4 mmol) (출발 물질 2)에 커플링하여, (Z)-1,3-디히드로-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-4-(3-페녹시-1-프로피닐)-2H-인돌-2-온을 수득하였다 (수율 92 mg, 62 %).
실시예 27:3-히드록시-3-(1-메틸-피롤-2-일)-1-프로핀의 합성 (Z)
THF (20 mL) 및 에티닐마그네슘 클로라이드 (5 mmol, 10 mL, 테트라히드로푸란 중의 0.5 M 용액) (Aldrich) 중에서 1-메틸-2-피롤카르복스알데히드 (0.450 g, 4 mmol)를 사용하여 상기 방법 A 에 따라 3-히드록시-3-(1-메틸-피롤-2-일)-1-프로핀을 제조하였다 (수율 422 mg, 76 %).
실시예 28:rac-(Z)-1,3-디히드로-4-[3-히드록시-3-(1-메틸-피롤-2-일)-1-프로피닐]-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온(AA)의 합성
상기 방법 D 를 사용하여, 용매로서 DMF (3 mL) 및 Et3N (3 mL) 중에서 촉매 (Ph3P)2PdCl2(31 mg)(Aldrich) 및 CuI (17 mg)(Aldrich) 를 사용하여 70℃에서 28 시간 동안 3-히드록시-3-(1-메틸-피롤-2-일)-1-프로핀 (132 mg, 0.98 mmol) (상기 실시예 27 로부터 제조)을 (Z)-4-브로모-1,3-디히드로-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (112 mg, 0.35 mmol) (출발 물질 2)에 커플링하여, rac-(Z)-1,3-디히드로-4-[3-히드록시-3-(1-메틸-피롤-2-일)-1-프로피닐]-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온을 수득하였다 (수율 114 mg, 87 %).
실시예 29:rac-(Z)-1,3-디히드로-4-[3-히드록시-3-(티오펜-3-일)-1-프로피닐]-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온(BB)의 합성
상기 방법 D 를 사용하여, 용매로서 DMF (3 mL) 및 Et3N (3 mL) 중에서 촉매(Ph3P)2PdCl2(32 mg)(Aldrich) 및 CuI (17 mg)(Aldrich) 를 사용하여 70℃에서 18 시간 동안 3-히드록시-3-(티오펜-3-일)-1-프로핀 (131 mg, 0.95 mmol) (상기 방법 A 에 따라 에티닐마그네슘 클로라이드 (Aldrich)를 3-티오펜카르복스알데히드 (Aldrich)에 첨가하여 제조하였음)을 (Z)-4-브로모-1,3-디히드로-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-1H-인돌-2-온에 커플링하여, rac-(Z)-1,3-디히드로-4-[3-히드 록시-3-(티오펜-3-일)-1-프로피닐]-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온을 수득하였다 (수율 93 mg, 72 %).
실시예 30:3-히드록시-3-(1H-피롤-2-일)-1-프로핀(CC)의 합성
THF (30 mL) 및 에티닐마그네슘 클로라이드 (20 mmol, 40 mL, 테트라히드로푸란 중의 0.5 M 용액) (Aldrich) 중의 2-피롤카르복스알데히드 (0.389 g, 4 mmol) (Aldrich)를 사용하여 상기 방법 B 에 의해 3-히드록시-3-(1H-피롤-2-일)-1-프로핀을 제조하였다 (수율 345 mg, 82 %).
실시예 31:rac-(Z)-1,3-디히드로-4-[3-히드록시-3-(1H-피롤-2-일)-1-프로피닐]-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온(DD)의 합성
상기 방법 D 를 사용하여, 용매로서 DMF (4 mL) 및 Et3N (4 mL) 중에서 촉매(Ph3P)2PdCl2(42 mg)(Aldrich) 및 CuI (20 mg)(Aldrich) 를 사용하여 70℃에서 18 시간 동안 3-히드록시-3-(1H-피롤-2-일)-1-프로핀 (212 mg, 1.75 mmol) (상기 실시예 30으로부터 제조)을 (Z)-4-브로모-1,3-디히드로-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (125 mg, 0.39 mmol) (출발 물질 1)에 커플링하여, rac-(Z)-1,3-디히드로-4-[3-히드록시-3-(1H-피롤-2-일)-1-프로피닐]-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온을 수득하였다 (수율 68 mg, 49 %).
실시예 32:rac-(Z)-1,3-디히드로-4-[3-(2,3-디메톡시페닐)-3-히드록시-1-프로피닐]-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온(EE)의 합성
상기 방법 D 를 사용하여, 용매로서 DMF (3 mL) 및 Et3N (3 mL) 중에서 촉매 (Ph3P)2PdCl2(38 mg)(Aldrich) 및 CuI (17 mg)(Aldrich) 를 사용하여 70℃에서 17 시간 동안 3-(2,3-디메톡시페닐)-3-히드록시-1-프로핀 (132 mg, 0.69 mmol) (상기 방법 A 에 따라 에티닐마그네슘 클로라이드 (Aldrich)를 2,3-디메톡시벤즈알데히드 (Aldrich)에 첨가하여 제조하였음)을 (Z)-4-브로모-1,3-디히드로-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (출발 물질 1) (98 mg, 0.31 mmol)에 커플링하여, rac-(Z)-1,3-디히드로-4-[3-(2,3-디메톡시페닐)-3-히드록시-1-프로피닐]-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온을 수득하였다 (수율 98 mg, 71 %).
실시예 33:rac-(Z)-1,3-디히드로-4-[3-(3,4-디메톡시페닐)-3-히드록시-1-프로피닐]-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온(FF)의 합성
상기 방법 C 를 사용하여, 용매로서 DMF (3 mL) 및 Et3N (3 mL) 중에서 촉매 (Ph3P)2PdCl2(40 mg)(Aldrich) 및 CuI (22 mg)(Aldrich) 를 사용하여 70℃에서 18 시간 동안 3-(3,4-디메톡시페닐)-3-히드록시-1-프로핀 (150 mg, 0.78 mmol) (상기 방법 A 에 따라 에티닐마그네슘 클로라이드 (Aldrich)를 3,4-디메톡시벤즈알데히드 (Aldrich)에 첨가하여 제조하였음)을 (Z)-1,3-디히드로-4-요오도-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (출발 물질 2) (146 mg, 0.4 mmol)에 커플링하여, rac-(Z)-1,3-디히드로-4-[3-(3,4-디메톡시페닐)-3-히드록시-1-프로피닐]-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온을 수득하였다 (수율 121 mg, 70 %).
실시예 34:3-히드록시-3-(3-히드록시-4-메톡시페닐)-1-프로핀(GG)의 합성
THF (20 mL) 및 에티닐마그네슘 클로라이드 (5 mmol, 10 mL, 테트라히드로푸란 중의 0.5 M 용액) (Aldrich) 중에서 3-히드록시-4-메톡시벤즈알데히드 (0.304 g, 2 mmol) (Aldrich)로부터 상기 방법 B 에 따라 3-히드록시-3-(3-히드록시-4-메톡시페닐)-1-프로핀을 제조하였다 (수율 273 mg, 77 %).
실시예 35:rac-(Z)-1,3-디히드로-4-[3-히드록시-3-(3-히드록시-4-메톡시페닐)-1-프로피닐]-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온(HH)의 합성
상기 방법 D 를 사용하여, 용매로서 DMF (3 mL) 및 Et3N (3 mL) 중에서 촉매 (Ph3P)2PdCl2(34 mg)(Aldrich) 및 CuI (15 mg)(Aldrich) 를 사용하여 70℃에서 18 시간 동안 3-히드록시-3-(3-히드록시-4-메톡시페닐)-1-프로핀 (105 mg, 0.59 mmol) (상기 실시예 34 로부터 제조)을 (Z)-4-브로모-1,3-디히드로-3-[(3-메톡시-1H-피롤 -2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (122 mg, 0.38 mmol) (출발 물질 1)에 커플링하여, rac-(Z)-1,3-디히드로-4-[3-히드록시-3-(3-히드록시-4-메톡시페닐)-1-프로피닐]-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온을 수득하였다 (수율 101 mg, 64 %).
실시예 36:3-히드록시-3-(2-피리디닐)-1-프로핀(II)의 합성
THF (50 mL) 및 에티닐마그네슘 클로라이드 (10 mmol, 20 mL, 테트라히드로푸란 중의 0.5 M 용액) (Aldrich) 중에서 2-피리딘 카르복스알데히드 (1.0 g, 9.3 mmol) (Aldrich) 로부터 상기 방법 A 에 따라 3-히드록시-3-(2-피리디닐)-1-프로핀을 제조하였다 (수율 956 mg, 77 %).
실시예 37:rac-(Z)-1,3-디히드로-4-[3-히드록시-3-(2-피리디닐)-1-프로피닐]-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온(JJ)의 합성
상기 방법 C 에 따라, 용매로서 DMF (3 mL) 및 Et3N (3 mL) 중에서 촉매 (Ph3P)2PdCl2(40 mg)(Aldrich) 및 CuI (20 mg)(Aldrich) 를 사용하여 70℃에서 19 시간 동안 3-히드록시-3-(2-피리디닐)-1-프로핀 (133 mg, 1 mmol) (상기 실시예 36 으로부터 제조)을 (Z)-1,3-디히드로-4-요오도-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌] -2H-인돌-2-온 (147 mg, 0.4 mmol)에 커플링하여, rac-(Z)-1,3-디히드로-4-[3-히드록시-3-(2-피리디닐)-1-프로피닐]-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온을 수득하였다 (수율 84 mg, 56 %).
실시예 38:rac-(Z)-1,3-디히드로-4-[3-히드록시-3-(2-티오페닐)-1-프로피닐]-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온(KK)의 합성
상기 방법 D 를 사용하여, 용매로서 DMF (3 mL) 및 Et3N (3 mL) 중에서 촉매 (Ph3P)2PdCl2(35 mg)(Aldrich) 및 CuI (17 mg)(Aldrich) 를 사용하여 70℃에서 18 시간 동안 3-히드록시-3-(2-티오페닐)-1-프로핀 (102 mg, 0.74 mmol) (상기 방법 A 에 따라 에티닐마그네슘 클로라이드 (Aldrich)를 2-티오펜카르복스알데히드 (Aldrich)에 첨가하여 제조하였음)을 (Z)-4-브로모-1,3-디히드로-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (126 mg, 0.39 mmol) (출발 물질 1)에 커플링하여, rac-(Z)-1,3-디히드로-4-[3-히드록시-3-(2-티오페닐)-1-프로피닐]-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온을 수득하였다 (수율 105 mg, 71 %).
실시예 39:3-히드록시-3-[3-메톡시-4-[2-(4-모르폴리닐)-에톡시]-페닐]-1-프로핀 (LL)의 합성
THF (25 mL) 및 에티닐마그네슘 클로라이드 (5 mmol, 10 mL, 테트라히드로푸란 중의 0.5 M 용액) (Aldrich) 중에서 3-메톡시-4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-벤즈알데히드 (0.60 g, 2.26 mmol) (하기 참조)로부터 상기 방법 A 에 따라 3-히드록시-3-[3-메톡시-4-[2-(4-모르폴리닐)-에톡시]-페닐]-1-프로핀을 제조하였다 (수율 502 mg, 76 %).
상기 방법 H에 의해 N-(2-히드록시에틸)모르폴린 (Aldrich) 및 바닐린 (Aldrich)로부터 3-메톡시-4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-벤즈알데히드를 제조하였다.
실시예 40:rac-(Z)-1,3-디히드로-4-[3-히드록시-3-[3-메톡시-4-[2-(4-모르폴리닐) -에톡시]-페닐]-1-프로피닐]-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온(MM)의 합성
상기 방법 C 를 사용하여, 용매로서 DMF (3 mL) 및 Et3N (3 mL) 중에서 촉매 (Ph3P)2PdCl2(50 mg)(Aldrich) 및 CuI (25 mg)(Aldrich) 를 사용하여 70℃에서 22 시간 동안 3-히드록시-3-[3-메톡시-4-[2-(4-모르폴리닐)-에톡시]-페닐]-1-프로핀 (610 mg, 2.09 mmol) (상기 실시예 39로부터 제조)을 (Z)-1,3-디히드로-4-요오도-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (200 mg, 0.55 mmol) (출발 물질 2)에 커플링하여, rac-(Z)-1,3-디히드로-4-[3-히드록시-3-[3-메톡시-4-[2-(4-모르폴리닐)-에톡시]-페닐]-1-프로피닐]-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온을 수득하였다 (수율 154 mg, 53 %).
실시예 41:rac-(Z)-1,3-디히드로-4-[3-히드록시-3-[3-메톡시-4-[2-(4-모르폴리닐) -에톡시]-페닐]-1-프로피닐]-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 염산염(NN)의 합성
에틸 아세테이트 중에 화합물 MM을 용해하고 용액을 통하여 염화수소 가스를 버블링하여 rac-(Z)-1,3-디히드로-4-[3-히드록시-3-[3-메톡시-4-[2-(4-모르폴리닐) -에톡시]-페닐]-1-프로피닐]-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (실시예 40으로부터의 화합물 MM)의 염산염을 제조하였다. 그 후, 생성된 적색 침전물을 여과제거하고 건조시켰다.
실시예 42:rac-(Z)-1,3-디히드로-4-[3-히드록시-3-(3-메톡시-2-티오페닐)-1-프로피닐]-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온(OO)의 합성
단계 A:3-히드록시-3-(3-메톡시-2-티오페닐)-1-프로핀
n-부틸리튬 (10.56 mmol, 헥산 중의 2.5 M 용액)(Aldrich)을, 냉각하지 않고, 건조 디에틸 에테르 (5 mL) 중의 3-메톡시티오펜 (1 g, 8.8 mmol)의 용액에 5 분 동안에 걸쳐 첨가하여 3-메톡시-2-티오펜카르복스알데히드를 제조하였다. 혼합물을 2 시간 동안환류하며 완만히 가열하면서 유기리튬 화합물을, 캐뉼라를 거쳐, 얼음조 중에서 냉각되는 디에틸 에테르 (5 mL) 중의 DMF (23 mmol)의 용액으로 이동시켰다. 상기 반응을 상온에서 14 시간 동안 교반하면서, 1N HCl (10 mL)을 첨가하고 층을 분리시켰다. 수층을 디에틸 에테르 (3 ×25 mL)로 추출하고, 혼합된 유기 추출물을 황산마그네슘으로 건조하고, 농축하여 담황색 고체로서 3-메톡시-2-티오펜카르복스알데히드를 수득하였다. 그 후, 3-메톡시-2-티오펜카르복스알데히드를 에티닐마그네슘 클로라이드 (Aldrich) 에 첨가하여 상기 방법 A 에 따라 3-히드록시-3-(3-메톡시-2-티오페닐)-1-프로핀을 수득하였다 (수율 151 mg, 0.9 mmol).
단계 B:상기 방법 C 를 사용하여, 용매로서 DMF (2 mL) 및 Et3N (2 mL) 중에서 촉매 (Ph3P)2PdCl2(20 mg)(Aldrich) 및 CuI (10 mg)(Aldrich) 를 사용하여 70℃에서 20 시간 동안 3-히드록시-3-(3-메톡시-2-티오페닐)-1-프로핀 (상기 단계 A 로부터 제조)을 (Z)-1,3-디히드로-4-요오도-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (150 mg, 0.41 mmol) (출발 물질 2)에 커플링하여, rac-(Z)-1,3-디히드로-4-[3-히드록시-3-(3-메톡시-2-티오페닐)-1-프로피닐]-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온을 수득하였다 (수율 98 mg, 59 %: 융점 = 213 ∼ 216℃).
실시예 43:3-히드록시-3-(2,4,5-트리메톡시페닐)-1-프로핀의 합성
THF (20 mL) 및 에티닐마그네슘 클로라이드 (5 mmol, 10 mL, 테트라히드로푸란 중의 0.5 M 용액) (Aldrich) 중에서 2,4,5-트리메톡시벤즈알데히드 (0.784 g, 4 mmol) (Aldrich)로부터 상기 방법 A 에 따라 3-히드록시-3-(2,4,5-트리메톡시페 닐)-1-프로핀을 제조하였다 (수율 548 mg, 71 %).
실시예 44 :rac-(Z)-1,3-디히드로-4-[3-히드록시-3-(2,4,5-트리메톡시페닐)-1-프로피닐]-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온(PP)의 합성
상기 방법 C 를 사용하여, 용매로서 DMF (3 mL) 및 Et3N (3 mL) 중에서 촉매 (Ph3P)2PdCl2(35 mg)(Aldrich) 및 CuI (16 mg)(Aldrich) 를 사용하여 70℃에서 16 시간 동안 3-히드록시-3-(2,4,5-트리메톡시페닐)-1-프로핀 (150 mg, 0.67 mmol) (상기 실시예 43 으로부터 제조)을 (Z)-1,3-디히드로-4-요오도-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (150 mg, 0.41 mmol) (출발 물질 2)에 커플링하여, rac-(Z)-1,3-디히드로-4-[3-히드록시-3-(2,4,5-트리메톡시페닐)-1-프로피닐]-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온을 수득하였다 (수율 101 mg, 53 %).
실시예 45:(4-포르밀-2-메톡시-페녹시)-아세트산 메틸 에스테르의 합성
건조 THF (10 mL) 및 건조 DMF (1 mL) 중에 바닐린 (4.1 mmol) (Aldrich)을 용해하여 (4-포르밀-2-메톡시-페녹시)-아세트산 메틸 에스테르를 제조하였다. 그 후, 수소화나트륨 (109 mg, 4.5 mmol)을 천천히 상기 용액에 첨가하고 생성된 혼합물을 상온에서 1 시간 동안 교반하면서 메틸 브로모아세테이트 (5 mmol) (Aldrich)를 적가시켰다. 반응을 상온에서 14 시간 동안 교반하면서 물 (10 mL)을 첨가하고 THF 를 진공에서 증발시켰다. 그 후, 수층을 에틸 아세테이트 (3 ×15 mL)로 추출하고, 혼합된 유기층을 황산마그네슘으로 건조하고 농축시켰다. 생성된 (4-포르밀-2-메톡시-페녹시)-아세트산 메틸 에스테르를 에틸 아세테이트/헥산으로 속성 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 230 ∼ 400 체눈)를 통해 정제시켰다.
실시예 46:[4-(1-히드록시-2-프로피닐)-2-메톡시-페녹시]-아세트산 메틸 에스테르의 합성
THF (30 mL) 및 에티닐마그네슘 클로라이드 (3.45 mmol, 7 mL, 테트라히드로푸란 중의 0.5 M 용액) (Aldrich) 중에서 (4-포르밀-2-메톡시-페녹시)-아세트산 메틸 에스테르 (0.645 g, 2.9 mmol) (실시예 45 로부터 제조)로부터 상기 방법 A 에 따라(-78℃ 에서 그리나드 시약을 첨가하는 것 제외) [4-(1-히드록시-2-프로피닐)-2-메톡시-페녹시]-아세트산 메틸 에스테르를 제조하였다 (수율 525 mg, 72 %).
실시예 47:rac-(Z)-[4-[3-[2,3-디히드로-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2-옥소-1H-인돌-4-일]-1-히드록시-2-프로피닐]-2-메톡시페녹시]아세트산 메틸 에스테르 (QQ)의 합성
상기 방법 C 를 사용하여, 용매로서 DMF (2 mL) 및 Et3N (2 mL) 중에서 촉매 (Ph3P)2PdCl2(20 mg)(Aldrich) 및 CuI (10 mg)(Aldrich) 를 사용하여 70℃에서 16 시간 동안 [4-(1-히드록시-2-프로피닐)-2-메톡시-페녹시]-아세트산 메틸 에스테르 (158 mg, 0.63 mmol) (실시예 46 으로부터 제조)를 (Z)-1,3-디히드로-4-요오도-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (150 mg, 0.41 mmol) (출발 물질2)에 커플링하여, rac-(Z)-[4-[3-[2,3-디히드로-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2-옥소-1H-인돌-4-일]-1-히드록시-2-프로피닐]-2-메톡시페녹시]아세트산 메틸 에스테르를 수득하였다 (수율 91 mg, 46 %).
실시예 48:rac-(Z)-[4-[3-[2,3-디히드로-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2-옥소-1H-인돌-4-일]-1-히드록시-2-프로피닐]-2-메톡시페녹시]아세트산(RR) 의 합성
상기 방법 F 에 따라 rac-(Z)-[4-[3-[2,3-디히드로-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2-옥소-1H-인돌-4-일]-1-히드록시-2-프로피닐]-2-메톡시페녹시]아세트산 메틸 에스테르 (28 mg, 0.057 mmol) (실시예 47 로부터 제조)를 THF (0.5 mL) 및 H2O (0.5 mL) 중에서 LiOHㆍH2O (55 mg, 1.15 mmol)로 상온에서 20 시간 동안 가수분해하여 rac-(Z)-[4-[3-[2,3-디히드로-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2-옥소-1H-인돌-4-일]-1-히드록시-2-프로피닐]-2-메톡시페녹시]아세트산을 수득하였다 (수율 22 mg, 81 %).
실시예 49:3-히드록시-3-(4-메톡시-1,3-벤조디옥솔-6-일)-1-프로핀의 합성
THF (20 mL) 및 에티닐마그네슘 클로라이드 (5 mmol, 10 mL, 테트라히드로푸란 중의 0.5 M 용액) (Aldrich) 중에서 3-메톡시-4,5-메틸렌디옥시벤즈알데히드 (0.721 g, 4 mmol) (Lancaster)로부터 상기 방법 A 에 따라 3-히드록시-3-(4-메톡시-1,3-벤조디옥솔-6-일)-1-프로핀을 제조하였다 (수율 629 mg, 76 %).
실시예 50:rac-(Z)-4-[3-히드록시-3-(4-메톡시-1,3-벤조디옥솔-6-일)-1-프로피닐] -1,3-디히드로-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온(SS)의 합성
상기 방법 C 를 사용하여, 용매로서 DMF (3 mL) 및 Et3N (3 mL) 중에서 촉매 (Ph3P)2PdCl2(40 mg)(Aldrich) 및 CuI (20 mg)(Aldrich) 를 사용하여 70℃에서 16 시간 동안 3-히드록시-3-(4-메톡시-1,3-벤조디옥솔-6-일)-1-프로핀 (153 mg, 0.74 mmol) (상기 실시예 49 로부터 제조)을 (Z)-1,3-디히드로-4-요오도-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (147 mg, 0.4 mmol) (출발 물질 2)에 커플링하여, rac-(Z)-4-[3-히드록시-3-(4-메톡시-1,3-벤조디옥솔-6-일)-1-프로피닐]-1,3- 디히드로-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온을 수득하였다 (수율 98 mg, 55 %).
실시예 51:3-히드록시-3-[4-[2-(4-모르폴리닐)-에톡시]-페닐]-1-프로핀의 합성
THF (20 mL) 및 에티닐마그네슘 클로라이드 (3.0 mmol, 6 mL, 테트라히드로푸란 중의 0.5 M 용액) (Aldrich) 중에서 4-[2-(4-모르폴리닐)-에톡시]-벤즈알데히드 (0.630 g, 2.68 mmol) (하기 참조)로부터 상기 방법 A 에 따라 3-히드록시-3-[4-[2-(4-모르폴리닐)-에톡시]-페닐]-1-프로핀을 제조하였다 (수율 492 mg, 70 %).
상기 방법 H 에 의해 N-(2-히드록시에틸)모르폴린 (Aldrich) 및 바닐린 (Aldrich) 로부터 4-[2-(4-모르폴리닐)-에톡시]-벤즈알데히드를 제조하였다.
실시예 52:rac-(Z)-1,3-디히드로-4-[3-히드록시-3-[4-[2-(4-모르폴리닐)-에톡시] -페닐]-1-프로피닐]-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온(TT)의 합성
상기 방법 C 를 사용하여, 용매로서 DMF (3 mL) 및 Et3N (3 mL) 중에서 촉매 (Ph3P)2PdCl2(38 mg)(Aldrich) 및 CuI (17 mg)(Aldrich) 를 사용하여 70℃에서 20 시간 동안 3-히드록시-3-[4-[2-(4-모르폴리닐)-에톡시]-페닐]-1-프로핀 (220 mg, 0.84 mmol) (실시예 51 로부터 제조)을 (Z)-1,3-디히드로-4-요오도-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (147 mg, 0.4 mmol) (출발 물질 2)에 커플링하여, rac-(Z)-1,3-디히드로-4-[3-히드록시-3-[4-[2-(4-모르폴리닐)-에톡시]-페닐]-1-프로피닐]-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온을 수득하였다 (수율164 mg, 82 %).
실시예 53:3-(4-클로로-2-메틸술파닐메톡시-페닐)-3-히드록시-1-프로핀의 합성
단계 A:4-클로로살리실산 (34.51 g, 0.2 mol) (Aldrich)을 메탄올 (100 mL) 및 진한 황산 (8 mL) 의 용액 중에 현탁시켰다. 혼합물을 17 시간 동안 환류하며 가열시켰다. 상온까지 냉각한 후, 혼합물을 감압 농축시켰다. 생성된 잔류물을 에테르 (400 mL) 중에 용해하고 물 (400 mL), 포화 수성 중탄산나트륨 (400 mL), 및 포화 수성 염화나트륨 (400 mL)으로 연속하여 세척시켰다. 그 후, 상기 에테르 용액을 건조(MgSO4), 여과, 및 농축시켰다. 생성된 황색 오일을 증류하여 메틸 4-클로로살리실레이트를 수득하였다 (수율 32.89 g, 88 %; 비점 86 ∼ 90℃, 0.15 mmHg).
단계 B:수소화나트륨 (11.80 g, 오일 중 50 %)을 석유 에테르로 2 회 세척하여 오일을 제거시켰다. 헥사메틸포스포리미드 (HMPA) (100 mL) (Aldrich)를 아르곤 대기 하에 상기 세척된 수소화나트륨에 첨가시켰다. 생성된 혼합물을 자기적으로 교반하고 물/얼음조 에서 냉각시켰다. HMPA (50 mL) 중의 메틸 4-클로로살리실레이트 (37.32 g) (상기 단계 A 로부터 제조)를 적가하고 혼합물을 추가로 10 분 동안 교반시켰다. HMPA (100 mL) 중의 클로로메틸 메틸 술피드 (20 mL) (Aldrich) 용액을 첨가하고 상온에서의 교반을 24 시간 동안 지속시켰다. 그 후, 반응 혼합물을 톨루엔 (3 ×1 ℓ) 및 물 (3 ×1 ℓ) 사이로 분할시켰다. 톨루엔층을 결합하고, 건조 (MgSO4), 및 감압 농축시켰다. 생성된 오일을 디클로로메탄 - 헥산 혼합물로 재결정하여 목적하는 메틸 티오메틸 에테르를 수득하였다 (수율 33.92 g, 68.75 %; 융점 64 ∼ 65.5℃).
단계 C:THF (50 mL) 중의 상기 단계 B 로부터의 메틸 티오메틸 에테르 (10.0 g, 40.5 mmol) 용액을 아르곤 하에 자기적 교반을 하면서 30 분에 걸쳐 THF (50 mL) 중의 수소화알루미늄리튬 (LAH) (Aldrich) 서스펜션에 적가시켰다. 그 후, 상기 서스펜션을 3 시간 동안 환류하며 가열시켰다. 냉각 후, 상기 혼합물을 2 N 수성 HCl (200 mL) 에 붓고 에테르 (2 ×200 mL)로 추출시켰다. 에테르층을 염화나트륨 포화 수용액 (200 mL)으로 세척한 후, 결합하고, 건조 (MgSO4), 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (100 g)을 통해 여과하고 생성물을 디클로로메탄 (Fisher Scientific)으로 용리시켰다. 또한 생성물을 진공 증류로 정제하여 무색 오일로서 벤질 알콜 생성물을 수득하였다 (수율 7.24 g, 82 % ; 비점 156 ∼ 160℃, 0.07 mmHg).
단계 D:디클로로메탄 (70 mL) 중의 상기 단계 C 의 벤질 알콜 (5.66 g, 25.9 mmol) 오일을 피리디늄 디크로메이트 (20 g) (Aldrich)와 혼합하고 4℃에서 20 시간 동안 교반시켰다. 그 후, 혼합물을 디클로로메탄 (35 mL) 및 헥산 (35 mL)으로 희석하고 실리카 겔 (50 g)을 통해 여과하고 디클로로메탄으로 용리시켰다. 용리액의 첫번째 500 mL를 감압 농축하고 잔류물을 헥산으로 재결정하여 백색 바늘형으로서 4-클로로-2-메틸술파닐메톡시벤즈알데히드를 수득하였다 (수율 4.99 g, 89 %; 융점 67 ∼ 68℃).
단계 E:그 후, THF (20 mL) 및 에티닐마그네슘 클로라이드 (5 mmol, 10 mL, 테트라히드로푸란 중의 0.5 M 용액) (Aldrich) 중에서 4-클로로-2-메틸술파닐메톡시벤즈알데히드 (0.870 g, 4 mmol) (상기 단계 D 로부터 제조)로부터 상기 방법 A 에 따라 목적하는 3-(4-클로로-2-메틸술파닐메톡시-페닐)-3-히드록시-1-프로핀을 제조하였다 (수율 802 mg, 83 %).
실시예 54:rac-(Z)-4-[3-(4-클로로-2-메틸술파닐메톡시-페닐)-3-히드록시-1-프로피닐]-1,3-디히드로-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온(UU)의 합성
상기 방법 D 를 사용하여, 용매로서 DMF (3 mL) 및 Et3N (3 mL) 중에서 촉매 (Ph3P)2PdCl2(40 mg)(Aldrich) 및 CuI (22 mg)(Aldrich) 를 사용하여 70℃에서 17 시간 동안 3-(4-클로로-2-메틸술파닐메톡시-페닐)-3-히드록시-1-프로핀 (158 mg, 0.65 mmol) (상기 실시예 53 으로부터 제조)을 (Z)-4-브로모-1,3-디히드로-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (152 mg, 0.48 mmol) (출발 물질 1)에 커플링하여, rac-(Z)-4-[3-(4-클로로-2-메틸술파닐메톡시-페닐)-3-히드록시-1-프로피닐]-1,3-디히드로-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온을 수득하였다 (수율 132 mg, 57 %).
실시예 55:rac-(Z)-1,3-디히드로-4-[3-(2-푸라닐)-3-히드록시-1-프로피닐]-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (VV) 의 합성
상기 방법 C 를 사용하여, 3-(2-푸라닐)-3-히드록시-1-프로핀(148 mg, 1.24 mmol)(상기 방법 A 에 따라 2-푸르푸랄(Aldrich)에 에티닐마그네슘 클로라이드 (Aldrich)를 첨가하여 제조함)을, 용매 DMF (3 mL) 및 Et3N (3 mL) 중 촉매로 (Ph3P)2PdCl2(34 mg) 및 CuI(16 mg)를 사용하여 70 ℃ 에서 20 시간 동안 (Z)-1,3-디히드로-4-요오도-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온(152 mg, 0.42 mmol)(출발 물질 2) 에 커플링하여, rac-(Z)-1,3-디히드로-4-[3-(2-푸라닐)-3-히드록시-1-프로피닐]-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온을 수득하였다. (수율 88 mg, 58 %).
실시예 56:rac-(Z)-4-[3-(3-클로로페닐)-3-히드록시-1-프로피닐]-1,3-디히드로-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온(WW)의 합성
상기 방법 C 를 사용하여, 3-(3-클로로페닐)-3-히드록시-1-프로핀(150 mg, 0.9 mmol)(상기 방법 A 에 따라 3-클로로벤즈알데히드에 에티닐마그네슘 클로라이드를 첨가하여 제조함)을, 용매 DMF (3 mL) 및 Et3N (3 mL) 중 촉매로 (Ph3P)2PdCl2(35 mg) 및 CuI (16 mg)를 사용하여 70 ℃ 에서 17 시간 동안 (Z)-1,3-디히드로-4-요오도-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온(148 mg, 0.4 mmol)(출발 물질 2)에 커플링하여, rac-(Z)-4-[3-(3-클로로페닐)-3-히드록시-1-프로피닐]-1,3-디히드로-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온을 수득하였다. (수율 132 mg, 81 %).
실시예 57:[4-(1-히드록시-2-프로프닐)-페녹시]-아세트산 1,1-디메틸 에틸 에스테르의 합성
단계 A:수소화나트륨 (109 mg, 4.5 mmol)을 건조 THF (10 mL) 및 건조 DMF (1 mL) 내의 4-히드록시벤즈알데히드 (4.1 mmol)(Aldrich)의 용액에 천천히 첨가하고, 생성되는 혼합물을 1,1-디메틸에틸 브로모아세테이트(5 mmol)(Aldrich)를 적가하면서 실온에서 1 시간 동안 교반시켰다. 반응물을 실온에서 14 시간 동안 교반시켰다. 이어서 물(10 mL)를 첨가하고 THF 를 진공내에서 증발시켰다. 수성층을 에틸 아세테이트(3 ×15 mL)로 추출하고, 혼합된 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고 농축시켰다. 생성되는 생성물, (4-포르밀-페녹시)-아세트산 1,1-디메틸 에틸 에스테르를 에틸 아세테이트/헥산으로 플래시 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 230-400 체눈)를 통해 정제시켰다.
단계 B:이어서 상기 방법 A (단, 그리냐드 시약을 0 ℃ 에서 첨가함)에 따라 THF(20 mL) 및 에티닐마그네슘 클로라이드(5.1 mmol, 10.2 mL, 테트라히드로푸란 중 0.5 M 용액)(Aldrich) 내의 (4-포르밀-페녹시)-아세트산 1,1-디메틸 에틸 에스테르(1.0 g, 4.2 mmol)(상기 단계 A)로부터 [4-(1-히드록시-2-프로피닐)-페녹시]아세트산 1,1-디메틸 에틸 에스테르를 제조하였다. (수율 817 mg, 74 %).
실시예 58:rac-(Z)-[4-[3-[2,3-디히드로-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2-옥소-1H-인돌-4-일]-1-히드록시-2-프로피닐]페녹시]아세트산 1,1-디메틸에틸 에스테르(XX)의 합성
상기 방법 C 를 사용하여, [4-(1-히드록시-2-프로피닐)-페녹시]-아세트산 1,1-디메틸 에틸 에스테르(129 mg, 0.49 mmol)(상기 실시예 57)를, 용매 DMF (2 mL) 및 Et3N (2 mL) 중 촉매로 (Ph3P)2PdCl2(20 mg)(Aldrich) 및 CuI (10mg)(Aldrich)를 사용하여 70 ℃ 에서 20 시간 동안 (Z)-1,3-디히드로-4-요오도-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온(150 mg, 0.41 mmol)(출발 물질 2)에 커플링하여, rac-(Z)-[4-[3-[2,3-디히드로-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2-옥소-1H-인돌-4-일]-1-히드록시-2-프로피닐]페녹시]아세트산 1,1-디메틸에틸 에스테르를 수득하였다. (수율 106 mg, 52 % : 융점 173-175 ℃).
실시예 59:rac-(Z)-[4-[3-[2,3-디히드로-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2-옥소-1H-인돌-4-일]-1-히드록시-2-프로피닐]페녹시]아세트산(YY)의 합성
상기 방법 F 를 사용하여, rac-(Z)-[4-[3-[2,3-디히드로-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2-옥소-1H-인돌-4-일]-1-히드록시-2-프로피닐]페녹시]아세트산 1,1-디메틸에틸 에스테르(상기 실시예 58)(30 mg, 0.061 mmol)을, THF (0.5 mL) 및 H2O (0.5 mL) 중 LiOHㆍH2O(58 mg, 1.22 mmol)로 12 시간 동안 가수분해하여, rac-(Z)-[4-[3-[2,3-디히드로-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2-옥소-1H-인돌-4-일]-1-히드록시-2-프로피닐]페녹시]아세트산을 수득하였다. (수율 24 mg, 89 %).
실시예 60:rac-(Z)-1,3-디히드로-4-[3-히드록시-3-(3-니트로페닐)-1-프로피닐]-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온(ZZ)의 합성
상기 방법 C 를 사용하여, 1-(3-니트로-페닐)-2-프로핀-1-올(126 mg, 0.71 mmol)(상기 방법 A 에 따라 3-니트로벤즈알데히드(Aldrich)에 에티닐마그네슘 클로라이드(Aldrich)를 첨가하여 제조함)을, 용매 DMF (3 mL) 및 Et3N (3 mL) 중 촉매로 (Ph3P)2PdCl2(35 mg)(Aldrich) 및 CuI (20 mg)(Aldrich)를 사용하여 70 ℃ 에서 20 시간 동안 (Z)-1,3-디히드로-4-요오도-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌 -2-온(134 mg, 0.37 mmol)(출발 물질 2)에 커플링하여, rac-(Z)-1,3-디히드로-4-[3-히드록시-3-(3-니트로페닐)-1-프로피닐]-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온을 수득하였다. (수율 84 mg, 52 %).
실시예 61:rac-(Z)-4-[3-(3-아미노페닐)-3-히드록시-1-프로피닐]-1,3-디히드로-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온(AAA)의 합성
rac-(Z)-1,3-디히드로-4-[3-히드록시-3-(3-니트로페닐)-1-프로피닐]-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온(25 mg, 0.068 mmol)(실시예 60)을 메탄올(20 mL) 중 10 % H2O 에 첨가하고, 상기 혼합물에 아연 분제(35 mg, 0.53 mmol) 및 염화암모늄(10 mg, 0.19 mmol)을 첨가시켰다. 반응물을 환류하에 3 시간 동안 가열하고, 반응물을 냉각시키고 고체를 여과제거시켰다. 고체를 에틸 아세테이트로 광범위하게 세척하고, 에틸 아세테이트 및 메탄올을 진공내에서 증발시켰다. 생성되는 침전물을 여과제거하고, 건조시키고, 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화하여, rac-(Z)-4-[3-(3-아미노페닐)-3-히드록시-1-프로피닐]-1,3-디히드로-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온을 수득하였다. (수율 19 mg, 73 %).
실시예 62:3-(4-아세트아미도페닐)-3-히드록시-1-프로핀의 합성
단계 A:1-(4-니트로-페닐)-2-프로핀-1-올(4.89 mmol)(상기 방법 A 에 따라 4-니트로벤즈알데히드(Aldrich)에 에티닐마그네슘 클로라이드(Aldrich)를 첨가하여 제조함)을 메탄올(150 mL) 중 10 % H2O 에 첨가하고, 상기 혼합물에 아연 분제(44.01 mmol) 및 염화암모늄(10.67 mmol)을 첨가시켰다. 반응물을 환류하에 3 시간 동안 가열하고, 반응물을 냉각시키고 고체를 여과제거시켰다. 고체를 에틸 아세테이트로 광범위하게 세척하고, 에틸 아세테이트 및 메탄올을 진공내에서 증발시켰다. 생성되는 침전물을 여과제거하고, 건조시키고, 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화하여, 1-(4-아미노-페닐)-2-프로핀-1-올을 수득하였다.
단계 B:1-(4-아미노-페닐)-2-프로핀-1-올(3.0 mmol)(상기 단계 A)를 건조 THF(20 mL) 및 DMF(1 mL)에 용해시켰다. 아세트산 무수물(4.2 mmol)을 적가하고, 이어서 트리에틸아민(3.0 mmol)을 적가시켰다. 반응물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 이후 물(30 mL)를 첨가하고, THF 를 진공내에서 증발시켰다. 수성층을 수성층을 에틸 아세테이트(3 ×50 mL)로 추출하고, 혼합된 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고 농축시켰다. 생성되는 생성물, 3-(4-아세트아미도페닐) -3-히드록시-1-프로핀을 에틸 아세테이트/헥산으로 플래시 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 230-400 체눈)를 통해 정제시켰다.
실시예 63:rac-(Z)-4-[3-(4-아세트아미도페닐)-3-히드록시-1-프로피닐]-1,3-디히드로-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온(BBB)의 합성
상기 방법 C 를 사용하여, 3-(4-아세트아미도페닐)-3-히드록시-1-프로핀(111 mg, 0.59 mmol)(상기 실시예 62)을, 용매 DMF (3 mL) 및 Et3N (3 mL) 중 촉매로 (Ph3P)2PdCl2(25 mg)(Aldrich) 및 CuI (10 mg)(Aldrich)를 사용하여 70 ℃ 에서 16 시간 동안 (Z)-1,3-디히드로-4-요오도-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌 -2-온(110 mg, 0.3 mmol)(출발 물질 2)에 커플링하여, rac-(Z)-4-[3-(4-아세트아미도페닐)-3-히드록시-1-프로피닐]-1,3-디히드로-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온을 수득하였다. (수율 57 mg, 44 %).
실시예 64:(Z)-1,3-디히드로-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-4-[(3-피리디닐)에티닐]-2H-인돌-2-온(CCC)의 합성
상기 방법 D 를 사용하여, 3-에티닐 피리딘(60.6 mg, 0.59 mmol)(하기 참조)을, 용매 DMF (4 mL) 및 Et3N (4 mL) 중 촉매로 (Ph3P)4Pd (13.3 mg)(Aldrich) 및 CuI (3 mg)(Aldrich)를 사용하여 100 ℃ 에서 18 시간 동안 (Z)-4-브로모-1,3-디히드로-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온(75 mg, 0.23 mmol)(출발 물질 1)로 커플링하여, (Z)-1,3-디히드로-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-4-[(3-피리디닐)에티닐]-2H-인돌-2-온을 수득하였다. (수율 52 mg, 66 %).
3-에티닐 피리딘은 상기 방법 D 에 따라 용매 DMF 및 Et3N 중 촉매로 (Ph3P)2PdCl2(Aldrich) 및 CuI(Aldrich)를 사용하여 3-브로모피리딘에 2-메틸-3-부틴 -2-올을 커플링하여 제조하였다.
실시예 65:(Z)-1,3-디히드로-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-4-[(2-피리디닐)에티닐]-2H-인돌-2-온(DDD)의 합성
상기 방법 J 을 사용하여, 2-브로모피리딘(44.9 mg, 0.28 mmol)(Aldrich)을, 용매 DMF (3 mL) 및 Et3N (3 mL) 중 촉매로 DPPFPdCl2(7.7 mg)(Aldrich) 및 CuI(2 mg)(Aldrich)를 사용하고 환류하에 2 일 동안 가열하여 (Z)-1,3-디히드로-4-에티닐 -3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온(출발 물질 5)(50 mg, 0.19 mmol)로 커플링하여, (Z)-1,3-디히드로-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-4-[(2-피리디닐)에티닐]-2H-인돌-2-온을 수득하였다. (수율 30 mg, 47 %).
실시예 66:(Z)-1,3-디히드로-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-4-[(4-피리디닐)에티닐]-2H-인돌-2-온(EEE)의 합성
상기 방법 J 을 사용하여, 4-브로모피리딘 히드로클로라이드(110 mg, 0.57 mmol)(Aldrich)를, 용매 DMF (5 mL) 및 Et3N (5 mL) 중 촉매로 DPPFPdCl2(15.4mg)(Aldrich) 및 CuI (4 mg)(Aldrich)를 사용하고 환류하에 1 일 동안 가열하여 (Z)-1,3-디히드로-4-에티닐-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온(출발 물질 5)(100 mg, 0.38 mmol)로 커플링하여, (Z)-1,3-디히드로-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-4-[(4-피리디닐)에티닐]-2H-인돌-2-온을 수득하였다. (수율 70 mg, 54 %).
실시예 67:rac-(Z)-1,3-디히드로-4-(3-히드록시-3-페닐-1-프로피닐)-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온(FFF)의 합성
상기 방법 D 를 사용하여, 3-히드록시-3-페닐-1-프로핀(0.1 g, 0.78 mmol)(상기 방법 A 로 벤즈알데히드(Aldrich)에 에티닐마그네슘 클로라이드(Aldrich)를 첨가하여 제조함)을, 용매 DMF (5 mL) 및 Et3N (5 mL) 중 촉매로 DPPFPdCl2(12.6 mg)(Aldrich) 및 CuI (3 mg)(Aldrich)를 사용하여 85 ℃ 에서 18 시간 동안 (Z)-4-브로모-1,3-디히드로-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온(0.1 g, 0.31 mmol)(출발 물질 1)에 커플링하여, rac-(Z)-1,3-디히드로-4-(3-히드록시-3-페닐-1-프로피닐)-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온을 수득하였다. (수율 42 mg, 38 %).
실시예 68:(Z)-1,3-디히드로-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-5-니트로-4-[(3-피리디닐)에티닐]-2H-인돌-2-온(GGG)의 합성
상기 방법 D 를 사용하여, 3-에틸 피리딘(0.14 g, 1.38 mmol)(실시예 64 참조)을, 용매 DMF (6 mL) 및 Et3N (6 mL) 중 촉매로 (Ph3P)4Pd (31.8 mg)(Aldrich) 및 CuI (5.3 mg)(Aldrich)를 사용하여 85 ℃ 에서 18 시간 동안 (Z)-4-브로모-1,3-디히드로-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-5-니트로-2H-인돌-2-온(0.2 g, 0.55 mmol)(출발 물질 3)로 커플링하여, (Z)-1,3-디히드로-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-5-니트로-4-[(3-피리디닐)에티닐]-2H-인돌-2-온을 수득하였다. (수율 0.16 g, 71 %).
실시예 69:(Z)-5-아미노-1,3-디히드로-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-4-[(3-피리디닐)에티닐]-2H-인돌-2-온(HHH)의 합성
상기 방법 L 을 사용하여, (Z)-1,3-디히드로-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-5-니트로-4-[(3-피리디닐)에티닐]-2H-인돌-2-온(0.1 g, 0.26 mmol)(상기 실시예 68 에서 제조)을, 미량의 DMF 가 있는 메탄올(10 mL) 중 10 % 물 내의 NH4Cl (30.6 mg, 0.57 mmol) 및 Zn (0.15 g, 2.33 mmol)로 90 ℃ 에서 5 시간 동안 가열하여 환원시켜서, (Z)-5-아미노-1,3-디히드로-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-4-[(3-피리디닐)에티닐]-2H-인돌-2-온을 수득하였다. (수율 28 mg, 30 %).
실시예 70:(Z)-N-[2,3-디히드로-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2-옥소-4-[(3-피리디닐)에티닐]-1H-인돌-5-일]-2-티오펜아세트아미드(III)의 합성
상기 방법 M 을 사용하여, (Z)-5-아미노-1,3-디히드로-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-4-[(3-피리디닐)에티닐]-2H-인돌-2-온(18 mg, 0.051 mmol)(실시예 69 에서 제조)을, 실온에서 1 시간 동안 포화 수성 중탄산나트륨(1 mL) 및 THF (2 mL) 중 2-티오펜아세틸 클로라이드 (16.2 mg, 0.10 mmol)(Aldrich)로 커플링하여 (Z)-N-[2,3-디히드로-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2-옥소-4-[(3-피리디닐)에티닐]-1H-인돌-5-일]-2-티오펜아세트아미드를 수득하였다. (수율 7.7 mg, 32 %).
실시예 71:(Z)-1,3-디히드로-4-요오도-3-[(1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온(JJJ)의 합성
2-프로판올(6.2 mL) 중 4-요오도옥신돌(404.1 mg, 1.56 mmol)(상기 Fukuyama 참조) 및 피롤-2-카르복스알데히드(163.2 mg, 1.72 mmol)(Aldrich)의 혼합물을 피페리딘 2 방울로 처리시켰다. 반응 혼합물을 환류하에 24 시간 동안 가열하고, 이어서 23 ℃ 로 냉각시키고, 이때 반응 혼합물을 여과시켰다. 고체를 냉증류수로 수 회 세척하고, 이어서 공기건조시켜, 더 정제하지 않고 사용되는 황색 고체의 순수한 (Z)-1,3-디히드로-4-요오도-3-[(1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (341.8 mg, 65 %)을 수득하였다.
실시예 72:4-[(E)-2-(2-클로로페닐)-에테닐]-1,3-디히드로-(Z)-3-[(1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온(KKK)의 합성
건조 N,N-디메틸포름아미드 3 mL 중, (Z)-1,3-디히드로-4-요오도-3-[(1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온(39 mg, 0.116 mmol)(상기 실시예 71), 트리에틸아민 (65 ㎕, 0.464 mmol), 트리-o-톨릴포스핀(7 mg, 0.023 mmol)(Aldrich), 팔라듐(II)아세테이트(2 mg, 0.009 mmol)(Aldrich), 및 2-클로로스티렌(24 mg, 0.173 mmol)(Aldrich)의 용액을 85 ℃, 질소 분위기하에서 20 시간 동안 가열시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이어서 곧바로 플래시 크로마토그래피(Merck Silica gel 60, 230-400 체눈, 5 % 에틸 아세테이트-벤젠 용리액)하여, 황색 고체의 순수한 4-[(E)-2-(2-클로로페닐)-에테닐]-1,3-디히드로-(Z)-3-[(1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온을 수득하였다. (수율 27 mg, 67 %; 융점 = 257-258 ℃).
실시예 73:1,3-디히드로-(Z)-3-[(1H-피롤-2일)메틸렌]-[(E)-2-페닐에테닐]-2H-인돌-2-온(LLL)의 합성
DMF (8 mL) 및 TEA (3 mL) 중 (Z)-1,3-디히드로-4-요오도-3-[(1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온(상기 실시예 71)(500 mg, 1.49 mmol)의 교반액에 스티렌(0.34 mL, 2.98 mmol)(Aldrich), 트리-o-톨릴포스핀(361 mg, 1.19 mmol)(Aldrich) 및 Pd(OAc)2(67 mg, 0.30 mmol)(Aldrich)를 첨가시켰다. 반응 혼합물을 85 ℃, 압력관 내에서 하루밤 동안 교반시켰다. 용매를 진공내에서 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(Hex:EtOAc 5:1)로 정제하여, 1,3-디히드로-(Z)-3-[(1H-피롤-2일)메틸렌]-[(E)-2-페닐에테닐]-2H-인돌-2-온을 수득하였다. (수율 371 mg, 80 %).
실시예 74:1,3-디히드로-(Z)-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2일)메틸렌]-[(E)-2-페닐에테닐]-2H-인돌-2-온(MMM)의 합성
DMF (8 mL) 및 TEA (3 mL) 중 (Z)-1,3-디히드로-4-요오도-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온(500 mg, 1.49 mmol)(출발 물질 2)의 교반액에 스티렌(0.33 mL, 2.92 mmol)(Aldrich), 트리-o-톨릴포스핀(361 mg, 1.19 mmol)(Aldrich) 및 Pd(OAc)2(67 mg, 0.30 mmol)(Aldrich)를 첨가시켰다. 반응 혼합물을 85 ℃, 압력관 내에서 하루밤 동안 교반시켰다. 용매를 진공내에서 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(Hex:EtOAc = 5:1)로 정제하여, 황색 고체의 1,3-디히드로-(Z)-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2일)메틸렌]-[(E)-2-페닐에테닐]-2H-인돌-2-온을 수득하였다. (수율 407 mg, 80 %).
실시예 75:1,3-디히드로-4-[(E)-2-(4-메톡시페닐)-에테닐]-(Z)-3-[(1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온(NNN)의 합성
A. p-메톡시-스티렌
에테르(30 mL) 중 n-부틸리튬(4 mL, 헥산 중 2.5 M 용액, 10 mmol)(Aldrich)의 교반액에 메틸트리페닐포스포늄 브로마이드(3.57 g, 10 mmol)(Aldrich)를 5 분에 걸쳐 첨가시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반시켰다. 생성되는 오렌지색 용액에 4-메톡시벤즈알데히드(1.34 mL, 10 mmol)(Aldrich)를 적가시켰다. 용액이 무색으로 되었고, 백색 침전물이 분리되었다. 이어서 혼합물을 가열 환류하고, 즉시 실온으로 냉각시켰다. 침전물을 여과 제거시켰다. 침전물을 에테르로 세척하고 혼합된 에테르 여과물을 중성이 될때까지 물로 세척하고, 이어서 무수 MgSO4로 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔류물을 더 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다.
B. 1,3-디히드로-4-[(E)-2-(4-메톡시페닐)-에테닐]-(Z)-3-[(1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온(NNN)
DMF (3 mL) 및 TEA (2 mL) 중 (Z)-1,3-디히드로-4-요오도-3-[(1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온(상기 실시예 71)(100 mg, 0.29 mmol)의 교반액에 p-메톡시-스티렌(79 mg, 0.58 mmol)(상기 단계 A), 트리-o-톨릴포스핀(107 mg, 0.35mmol)(Aldrich) 및 Pd(OAc)2(20 mg, 0.089 mmol)(Aldrich)를 첨가시켰다. 반응 혼합물을 85 ℃, 압력관 내에서 하루밤 동안 교반시켰다. 용매를 진공내에서 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(Hex:EtOAc = 5:1)로 정제하여, 황색 고체의 1,3-디히드로-4-[(E)-2-(4-메톡시페닐)-에테닐]-(Z)-3-[(1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온을 수득하였다. (수율 72 mg, 73 %).
실시예 76:1,3-디히드로-(Z)-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-4-[(E)-2-(4-메톡시-페닐)-에테닐]-2H-인돌-2-온(OOO)의 합성
DMF (3 mL) 및 TEA (2 mL) 중 (Z)-1,3-디히드로-4-요오도-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온(100 mg, 0.29 mmol)(출발 물질 2)의 교반액에 p-메톡시-스티렌(79 mg, 0.58 mmol)(상기 실시예 75A), 트리-o-톨릴포스핀(107 mg, 0.35 mmol)(Aldrich) 및 Pd(OAc)2(20 mg, 0.089 mmol)(Aldrich)를 첨가시켰다. 반응 혼합물을 85 ℃, 압력관 내에서 하루밤 동안 교반시켰다. 용매를 진공내에서 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(Hex:EtOAc = 5:1)로 정제하여, 황색 고체의 1,3-디히드로-(Z)-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-4-[(E)-2-(4-메톡시-페닐)-에테닐]-2H-인돌-2-온을 수득하였다. (수율 78 mg, 74 %).
실시예 77:4-에테닐-벤조산 메틸 에스테르의 합성
에테르(30 mL) 중 n-부틸리튬(4 mL, 헥산 중 2.5 M 용액, 10 mmol)(Aldrich)의 교반액에 메틸트리페닐포스포늄 브로마이드(3.57 g, 10 mmol)(Aldrich)를 5 분에 걸쳐 첨가시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반시켰다. 생성되는 오렌지색 용액에 메틸 4-포르밀벤조에이트(1.54 mL, 10 mmol)을 적가시켰다. 용액이 무색으로 되었고, 백색 침전물이 분리되었다. 이어서 혼합물을 가열 환류하고, 즉시 실온으로 냉각시켰다. 침전물을 여과 제거시켰다. 생성되는 침전물을 에테르로 세척하고 혼합된 에테르 여과물을 중성이 될때까지 물로 세척하고 이어서 무수 MgSO4로 건조시켰다. 용매를 제거하고 잔류물, 4-에테닐-벤조산 메틸 에테르를 더 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다.
실시예 78:4-[(E)-2-[2,3-디히드로-(Z)-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2-옥소-1H-인돌-4-일]에테닐]벤조산 메틸 에스테르(PPP)의 합성
DMF (3 mL) 및 TEA (2 mL) 중 (Z)-1,3-디히드로-4-요오도-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온(100 mg, 0.29 mmol)(출발 물질 2)의 교반액에 4-에테닐-벤조산 메틸 에스테르(0.11 mL, 0.58 mmol)(상기 실시예 77), 트리-o-톨릴포스핀(107 mg, 0.35 mmol)(Aldrich) 및 Pd(OAc)2(20 mg, 0.089 mmol)(Aldrich)를 첨가시켰다. 반응 혼합물을 85 ℃, 압력관 내에서 하루밤 동안 교반시켰다. 용매를 진공내에서 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(Hex:EtOAc = 5:1)로 정제하여, 황색 고체의 4-[(E)-2-[2,3-디히드로-(Z)-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2-옥소-1H-인돌-4-일]에테닐]벤조산 메틸 에스테르를 수득하였다. (수율 77 mg, 66 %).
실시예 79:1,2-디메톡시-4-에테닐-벤젠의 합성
에테르(30 mL) 중 n-부틸리튬(4 mL, 헥산 중 2.5 M 용액, 10 mmol)(Aldrich)의 교반액에 메틸트리페닐포스포늄 브로마이드(3.57 g, 10 mmol)(Aldrich)를 5 분에 걸쳐 첨가시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반시켰다. 생성되는 오렌지색 용액에 3,4-디메톡시벤즈알데히드(1.82 g, 11 mmol)(Aldrich)를 적가시켰다. 용액이 무색으로 되었고, 백색 침전물이 분리되었다. 이어서 혼합물을 가열 환류하고, 즉시 실온으로 냉각시켰다. 침전물을 여과 제거시켰다. 침전물을 에테르로 세척하고 혼합된 에테르 여과물을 중성이 될때까지 물로 세척하고 이어서 무수 MgSO4로 건조시켰다. 용매를 제거하고 잔류물, 1,2-디메톡시-4-에테닐-벤젠을 더 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다.
실시예 80:1,3-디히드로-4-[(E)-2-(3,4-디메톡시페닐)-에테닐]-(Z)-3-[(3-메톡시 -1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온(QQQ)의 합성
DMF (3 mL) 및 TEA (2 mL) 중 (Z)-1,3-디히드로-4-요오도-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온(100 mg, 0.29 mmol)(출발 물질 2)의 교반액에 1,2-디메톡시-4-비닐-벤젠(0.089 mg, 0.58 mmol)(실시예 79), 트리-o-톨릴포스핀 (107 mg, 0.35 mmol)(Aldrich) 및 Pd(OAc)2(20 mg, 0.089 mmol)(Aldrich)를 첨가시켰다. 반응 혼합물을 85 ℃, 압력관 내에서 하루밤 동안 교반시켰다. 용매를 진공내에서 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(Hex:EtOAc = 5:1)로 정제하여, 황색 고체의 1,3-디히드로-4-[(E)-2-(3,4-디메톡시페닐)-에테닐]-(Z)-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온을 수득하였다. (수율 78 mg, 67 %).
실시예 81:(Z)-1,3-디히드로-3-[(1H-피롤-2-일)메틸렌]-5-(트리메틸실릴)에티닐-2H-인돌-2-온(RRR)의 합성
(트리메틸실릴)아세틸렌(1.36 g, 13.8 mmol)(Aldrich) 및 (Z)-5-브로모-1,3-디히드로-3-[(1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온(2.0 g, 6.9 mmol)(출발 물질 7)을 DMF 30 mL 및 트리에틸아민 40 mL 에 용해시켰다. 상기 용액에 30 분 동안 아르곤을 버블링하여 용액을 탈가스시켰다. 다음으로, CuI (130 mg, 0.68 mmol)(Aldrich) 및 (Ph3P)2PdCl2(400 mg, 0.57 mmol)(Aldrich)를 첨가하고, 반응물을 70 ℃, 아르곤하에서 22 시간 동안 가열시켰다. 이어서 물(20 mL)를 첨가하고, 침전물을 여과제거하고 건조시켰다. 생성물을 1 % MeOH/CHCl3로 플래시 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 230-400 체눈)를 통해 정제하여, 황색 분말의 (Z)-1,3-디히드로-3-[(1H-피롤-2-일)메틸렌]-5-(트리메틸실릴)에티닐-2H-인돌-2-온을 수득하였다. (수율 1.07 g, 51 %).
실시예 82:(Z)-1,3-디히드로-5-에티닐-3-[(1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (SSS)의 합성
에탄올 50 mL 및 테트라히드로푸란 15 mL (Fisher Scientific) 중 (Z)-1,3-디히드로-3-[(1H-피롤-2-일)메틸렌]-5-(트리메틸실릴)에티닐-2H-인돌-2-온(940 mg, 3.1 mmol)(상기 실시예 81)의 용액에, 물 5 mL 및 에탄올 15 mL 중 질산은(1.17 g, 6.89 mmol) 용액을 적가했고, 이때 침전물이 형성되었다. 혼합물을 실온에서 45 분 동안 교반한 후, 물 8 mL 중 시안화칼륨(2.18 g, 33.47 mmol) 용액을 첨가하여 침전물을 용해시켰다. 이어서 상기 용액에 중탄산나트륨 포화 수용액 50 mL 및 물 500 mL 을 차례로 첨가시켰다. 이어서 생성물을 여과제거하고 건조하여, (Z)-1,3-디히드로-5-에티닐-3-[(1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온(수율 700 mg, 96 %)를 수득했고, 이를 EtOAc/Hex 로부터 재결정화하여 황색 결정의 생성물 540 mg 을 수득하였다.
실시예 83:(Z)-1,3-디히드로-5-(4-히드록시페닐)에티닐-3-[(1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온(TTT)의 합성
N,N-디메틸포름아미드(2 mL) 및 트리에틸아민(2 mL) 중 (Z)-1,3-디히드로-5-에티닐-3-[(1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온(100 mg, 0.43 mmol)(실시예 82) 및 4-요오도페놀(104 mg, 0.47 mmol)(Aldrich)의 용액에 15 분 동안 아르곤을 버블링하여 상기 용액을 탈가스시켰다. 요오드화구리(I)(8 mg, 0.042 mmol)(Aldrich) 및 (Ph3P)2PdCl2(25 mg, 0.021 mmol)(Aldrich)를 첨가하고, 반응물을 70 ℃ 에서 16 시간 동안 가열하였다. 이어서 물(15 mL)를 첨가하고 침전물을 여과 제거하고 건조시켰다. 생성물을 에틸 아세테이트/헥산으로 플래시 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 230-400 체눈)를 통해 정제하여, 황색 분말의 (Z)-1,3-디히드로-5-(4-히드록시페닐)에티닐-3-[(1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온을 수득하였다. (수율121 mg, 86 %).
실시예 84:(Z)-1,3-디히드로-5-(3-니트로페닐)에티닐-3-[(1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온(UUU)의 합성
상기 화합물을, (Z)-1,3-디히드로-5-(4-히드록시페닐)에티닐-3-[(1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온(상기 실시예 83 의 화합물 TTT)의 제조와 유사한 방법으로 제조하였다. 본 실시예에서는, (Z)-1,3-디히드로-5-에티닐-3-[(1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온(150 mg, 0.64 mmol)(실시예 82)을, DMF 3 mL 및 트리에틸아민 3 mL 중 촉매로 CuI (13 mg, 0.068 mmol) 및 (Ph3P)2PdCl2(22 mg, 0.031 mmol)(Aldrich)를 사용하여 70 ℃ 에서 13 시간 동안 1-요오도-3-니트로벤젠(175 mg, 0.70 mmol)(Aldrich)로 커플링하여, 적색 분말의 (Z)-1,3-디히드로-5-(3-니트로페닐)에티닐-3-[(1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온을 수득하였다. (수율 148 mg, 65 %).
실시예 85:(Z)-1,3-디히드로-5-페닐에티닐-3-[(1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온(VVV)의 합성
상기 화합물을, 상기 실시예 83 의 (Z)-1,3-디히드로-5-(4-히드록시페닐)에티닐-3-[(1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온의 제조와 유사한 방법으로 제조하였다. 본 실시예에서는, (Z)-1,3-디히드로-5-에티닐-3-[(1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온(90 mg, 0.38 mmol)(실시예 82)을, DMF 1 mL 및 트리에틸아민 2 mL 중 촉매로 CuI (8 mg, 0.042 mmol)(Aldrich) 및 (Ph3P)2PdCl2(14 mg, 0.020 mmol)(Aldrich)를 사용하여 70 ℃ 에서 15 시간 동안 요오도벤젠(219 mg, 1.07 mmol)(Aldrich)으로 커플링하여, 황색 분말의 (Z)-1,3-디히드로-5-페닐에티닐-3-[(1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온을 수득하였다. (수율 92 mg, 78 %).
실시예 86:(Z)-1,3-디히드로-5-(3-히드록시페닐)에티닐-3-[(1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온(WWW)의 합성
상기 화합물을 또한, 상기 실시예 83 의 (Z)-1,3-디히드로-5-(4-히드록시페닐)에티닐-3-[(1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온의 제조와 유사한 방법으로 제조하였다. 본 실시예에서는, (Z)-1,3-디히드로-5-에티닐-3-[(1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온(100 mg, 0.43 mmol)(실시예 82)을, DMF 1 mL 및 트리에틸아민 3 mL 중 촉매로 CuI (8 mg, 0.042 mmol)(Aldrich) 및 (Ph3P)2PdCl2(15 mg, 0.021 mmol)(Aldrich)를 사용하여 70 ℃ 에서 13 시간 동안 3-요오도페놀(110 mg, 0.50mmol)(Aldrich)로 커플링하여, 황색 분말의 (Z)-1,3-디히드로-5-(3-히드록시페닐)에티닐-3-[(1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온을 수득하였다. (수율 100 mg, 71 %).
실시예 87:(Z)-1,3-디히드로-5-(2-니트로페닐)에티닐-3-[(1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온(XXX)의 합성
상기 화합물을 또한, 상기 실시예 83 의 (Z)-1,3-디히드로-5-(4-히드록시페닐)에티닐-3-[(1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온의 제조와 유사한 방법으로 제조하였다. 본 실시예에서는, (Z)-1,3-디히드로-5-에티닐-3-[(1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온(150 mg, 0.64 mmol)(실시예 82)을, DMF 2 mL 및 트리에틸아민 4 mL 중 촉매로 CuI (13 mg, 0.068 mmol)(Aldrich) 및 (Ph3P)2PdCl2(22 mg, 0.031 mmol)(Aldrich)를 사용하여 70 ℃ 에서 15 시간 동안 1-브로모-2-니트로벤젠(150 mg, 0.74 mmol)(Aldrich)으로 커플링하여, 적색 분말의 (Z)-1,3-디히드로-5-(2-니트로페닐)에티닐-3-[(1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온을 수득하였다. (수율 115 mg, 51 %).
실시예 88:(Z)-5-[3-[2,3-디히드로-2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-1H-인돌-5-일]-2-프로피닐]-6(5H)-페난트리딘온(YYY)의 합성
5-(2-프로피닐)-6(5H)-페난트리딘온(42 mg, 0.18 mmol)(Walser 등, J. Med. Chem., 34(3), 1209-1221 (1991)에 따라 제조함) 및 (Z)-1,3-디히드로-5-요오도-3-[(1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온(2.0 g, 0.12 mmol)(출발 물질 8)의 용액을 DMF 3 mL 및 트리에틸아민 0.04 mL 에 용해시켰다. 상기 용액에 30 분 동안 아르곤을 버블링하여 용액을 탈가스시켰다. 다음으로, CuI (1 mg)(Aldrich), 트리페닐포스핀(5 mg)(Aldrich), 및 팔라듐(II) 아세테이트(2 mg)(Aldrich)를 첨가하고, 반응물을 27 ℃, 아르곤하에서 37 시간 동안 교반하였다. 이어서 물(20 mL)를 첨가하고 침전물을 여과 제거하고 건조시켰다. 생성물을 CHCl3중 5 % MeOH 로 플래시 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 230-400 체눈)를 통해 정제하여, 황색 분말의 (Z)-5-[3-[2,3-디히드로-2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-1H-인돌-5-일]-2-프로피닐]-6(5H)-페난트리딘온을 수득하였다. (수율 13 mg, 25 %).
실시예 89:(Z)-1,3-디히드로-5-(4-니트로페닐)에티닐-3-[(1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온(ZZZ)의 합성
N,N-디메틸포름아미드(3 mL)(Fisher Scientific) 및 트리에틸아민(3 mL) 중 (Z)-1,3-디히드로-5-에티닐-3-[(1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온(150 mg, 0.64 mmol)(실시예 82) 및 1-요오도-4-니트로벤젠(175 mg, 0.70 mmol)(Aldrich)의 용액에 15 분 동안 아르곤을 버블링하여 용액을 탈가스시켰다. 요오드화구리(I)(13 mg, 0.068 mmol)(Aldrich) 및 (Ph3P)2PdCl2(22 mg, 0.031 mmol)(Aldrich)를 첨가하고, 반응 혼합물을 70 ℃ 에서 13 시간 동안 가열하였다. 이어서 물(15 mL)를 첨가하고 침전물을 여과 제거하고 건조시켰다. 생성물을 에틸 아세테이트/헥산으로 플래시 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 230-400 체눈)를 통해 정제하여, 적색 분말의 (Z)-1,3-디히드로-5-(4-니트로페닐)에티닐-3-[(1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온을 수득하였다. (수율 111 mg, 49 %).
실시예 90:(Z)-5-(4-아미노페닐)에티닐-1,3-디히드로-3-[(1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온(AAAA)의 합성
THF 0.5 mL 및 메탄올 용액 내의 10 % 물 1 mL 중 (Z)-1,3-디히드로-5-(4-니트로페닐)에티닐-3-[(1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온(45 mg, 0.13 mmol)(실시예 89)의 용액에 아연 분제(145 mg, 2.21 0mmol) 및 염화암모늄(25 mg, 0.47 mmol)을 차례로 첨가시켰다. 반응물을 온화한 환류하에 4 시간 동안 가열하고, 반응 혼합물을 Celite(등록상표)(Fisher Scientific)의 패드로 여과하고, 에틸 아세테이트로 철저하게 헹구었다. 생성되는 용액을 물 5 mL 로 희석하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 혼합된 유기 추출물을 황산마그네슘으로 건조시키고 농축시켰다. 생성되는 분말을 EtOAc/hex 로부터 재결정화하여 적색 분말의 (Z)-5-(4-아미노페닐)에티닐-1,3-디히드로-3-[(1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온을 수득하였다. (수율 24 mg, 56 %).
실시예 91:(Z)-5-브로모-1,3-디히드로-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온(BBBB)의 합성
2-프로판 내의 1 % 피페리딘올(10 mL) 중 5-브로모-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온(0.94 g, 4.4 mmol)(출발 물질 6) 및 3-메톡시-2-피롤-카르복시알데히드(0.5 g, 4.0 mmol)(상기 Bellany 등 참조)의 혼합물을 65 ℃ 에서 16 시간 동안 가열시켰다. 고온수(10 mL)를 첨가시켰다. 냉각시, 결정화된 생성물을 여과 제거하고, 수성 2-프로판올로 세척하고 건조시켰다. (수율 1.13 g, 89 %).
실시예 92:(Z)-1,3-디히드로-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-5-(트리메틸실릴)에티닐-2H-인돌-2-온(CCCC)의 합성
상기 화합물을, 상기 실시예 81 의 (Z)-1,3-디히드로-3-[(1H-피롤-2-일)메틸렌]-5-(트리메틸실릴)-에티닐-2H-인돌-2-온의 제조와 유사한 방법으로 제조하였다. 본 실시예에서는, (Z)-5-브로모-1,3-디히드로-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온(740 mg, 2.32 mmol)(실시예 91)을, DMF 10 mL 및 트리에틸아민 10 mL 중 촉매로 CuI (40 mg, 0.21 mmol)(Aldrich) 및 (Ph3P)2PdCl2(90 mg, 0.13 mmol)(Aldrich)를 사용하여 70 ℃ 에서 22 시간 동안 (트리메틸실릴)아세틸렌(640 mg, 6.52 mmol)(Aldrich)로 커플링하여, (Z)-1,3-디히드로-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-5-(트리메틸실릴)에티닐-2H-인돌-2-온을 수득하였다. (수율 410 mg, 52 %).
실시예 93:(Z)-1,3-디히드로-5-에티닐-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온(DDDD)의 합성
상기 화합물을, 상기 실시예 82 의 (Z)-1,3-디히드로-5-에티닐-3-[(1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온의 제조와 유사한 방법으로 제조하였다. 본 실시예에서는, 에탄올 5 mL 및 테트라히드로푸란 1.5 mL 중 (Z)-1,3-디히드로-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-5-(트리메틸실릴)에티닐-2H-인돌-2-온(100 mg, 0.3 mmol) (실시예 92)을 에탄올 1.5 mL 및 물 0.5 mL 중 질산은(0.112 g, 0.6 mmol), 및 물 1 mL 중 시안화칼륨(218 mg, 3.35 mmol)으로 차례로 처리하여, (Z)-1,3-디히드로-5-에티닐-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 70 mg(89 %)(재결정화후 61 mg)을 수득하였다.
실시예 94:(Z)-1,3-디히드로-5-(3-피리디닐)에티닐-3-[(1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온(EEEE)의 합성
상기 화합물을, 상기 실시예 83 의 (Z)-1,3-디히드로-5-(4-히드록시페닐)에티닐-3-[(1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온의 제조와 유사한 방법으로 제조하였다. 본 실시예에서는, (Z)-1,3-디히드로-5-에티닐-3-[(1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온(47 mg, 0.21 mmol)(실시예 82)을, DMF 1 mL 및 트리에틸아민 1 mL 중 촉매로 CuI (8 mg, 0.042 mmol)(Aldrich) 및 (Ph3P)2PdCl2(15 mg, 0.021 mmol)(Aldrich)를 사용하여 70 ℃ 에서 15 시간 동안 3-브로모피리딘(33 mg, 0.30 mmol)(Aldrich)로 커플링하여, 적색 분말의 (Z)-1,3-디히드로-5-(3-피리디닐)에티닐-3-[(1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온을 수득하였다. (수율 30 mg, 47 %).
실시예 95:(Z)-1,3-디히드로-5-(2-피리디닐)에티닐-3-[(1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온(FFFF)의 합성
상기 화합물을 또한, 상기 실시예 83 의 (Z)-1,3-디히드로-5-(4-히드록시페닐)에티닐-3-[(1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온의 제조와 유사한 방법으로 제조하였다. 본 실시예에서는, (Z)-1,3-디히드로-5-에티닐-3-[(1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온(40 mg, 0.17 mmol)(실시예 82)을, DMF 1 mL 및 트리에틸아민 1 mL 중 촉매로 CuI (8 mg, 0.042 mmol)(Aldrich) 및 (Ph3P)2PdCl2(14 mg, 0.020 mmol)(Aldrich)를 사용하여 70 ℃ 에서 14 시간 동안 2-브로모피리딘(25 mg, 0.17 mmol)(Aldrich)로 커플링하여, 적색 분말의 (Z)-1,3-디히드로-5-(2-피리디닐)에티닐-3-[(1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온을 수득하였다. (수율 42 mg, 80 %).
실시예 96:(Z)-1,3-디히드로-5-(4-히드록시페닐)에티닐-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)-메틸렌]-2H-인돌-2-온(GGGG)의 합성
상기 화합물을 또한, 상기 실시예 83 의 (Z)-1,3-디히드로-5-(4-히드록시페닐)에티닐-3-[(1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온의 제조와 유사한 방법으로 제조하였다. 본 실시예에서는, (Z)-1,3-디히드로-5-에티닐-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온(75 mg, 0.28 mmol)(실시예 93)을, DMF 1 mL 및 트리에틸아민 1 mL 중 촉매로 CuI (8 mg, 0.042 mmol)(Aldrich) 및 (Ph3P)2PdCl2(14 mg, 0.020 mmol)(Aldrich)를 사용하여 70 ℃ 에서 14 시간 동안 4-요오도페놀(75 mg, 0.34 mmol)(Aldrich)로 커플링하여, 황색 분말의 (Z)-1,3-디히드로-5-(4-히드록시페닐)에티닐-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)-메틸렌]-2H-인돌-2-온을 수득하였다. (수율 62 mg, 62 %).
실시예 97:(Z)-1,3-디히드로-5-(4-메톡시페닐)에티닐-3-[(1H-피롤-2-일)-메틸렌] -2H-인돌-2-온(HHHH)의 합성
상기 화합물을 또한, 상기 실시예 83 의 (Z)-1,3-디히드로-5-(4-히드록시페닐)에티닐-3-[(1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온의 제조와 유사한 방법으로 제조하였다. 본 실시예에서는, (Z)-1,3-디히드로-5-에티닐-3-[(1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온(60 mg, 0.26 mmol)(실시예 82)을, DMF 1 mL 및 트리에틸아민 2 mL 중 촉매로 CuI (6 mg, 0.031 mmol)(Aldrich) 및 (Ph3P)2PdCl2(14 mg, 0.020mmol)(Aldrich)를 사용하여 70 ℃ 에서 16 시간 동안 4-요오도아니솔(30 mg, 0.34 mmol)(Aldrich)로 커플링하여, 황색 분말의 (Z)-1,3-디히드로-5-(4-메톡시페닐)에티닐-3-[(1H-피롤-2-일)-메틸렌]-2H-인돌-2-온을 수득하였다. (수율 63 mg, 71 %).
실시예 98:(Z)-1,3-디히드로-3-[(1H-피롤-2-일)-메틸렌]-5-(2-티오페닐)에티닐-2H-인돌-2-온(IIII)의 합성
상기 화합물을 또한, 상기 실시예 83 의 (Z)-1,3-디히드로-5-(4-히드록시페닐)에티닐-3-[(1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온의 제조와 유사한 방법으로 제조하였다. 본 실시예에서는, (Z)-1,3-디히드로-5-에티닐-3-[(1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온(42 mg, 0.18 mmol)(실시예 82)을, DMF 1 mL 및 트리에틸아민 1 mL 중 촉매로 CuI (8 mg, 0.042 mmol)(Aldrich) 및 (Ph3P)2PdCl2(14 mg, 0.020 mmol)(Aldrich)를 사용하여 70 ℃ 에서 14 시간 동안 2-브로모티오펜(30 mg, 0.18 mmol)(Aldrich)로 커플링하여, 황색 분말의 (Z)-1,3-디히드로-3-[(1H-피롤-2-일)-메틸렌]-5-(2-티오페닐)에티닐-2H-인돌-2-온을 수득하였다. (수율 25 mg, 44 %).
실시예 99:(Z)-5-브로모-1,3-디히드로-3-[(4-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온(JJJJ)의 합성
2-프로판올(6 mL) 내의 1 % 피페리딘 중 5-브로모-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온(0.3 g, 1.41 mmol)(출발 물질 6), 및 과량의 4-메틸-5-이미다졸카르복스알데히드(0.25 g, 2.27 mmol)(Aldrich)의 혼합물을 90 ℃ 에서 4 시간 동안 가열시켰다. 고온수(6 mL)를 첨가시켰다. 냉각시, 결정화된 생성물을 여과제거하고, 수성 2-프로판올로 세척하고 건조시켰다. (수율 0.44 g, 100 %).
실시예 100:(Z)-1,3-디히드로-3-[(4-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸렌]-5-(트리메틸실릴)에티닐-2H-인돌-2-온(KKKK)의 합성
(Z)-5-브로모-1,3-디히드로-3-[(4-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온(0.17 g, 0.56 mmol)(실시예 99)을 DMF 3 mL 및 트리에틸아민 3 mL 에 용해시켰다. 상기 용액에 30 분 동안 아르곤을 버블링하여 용액을 탈가스시켰다. 다음으로, (트리메틸실릴)아세틸렌(0.3 mL, 2.1 mmol)(Aldrich), CuI (34 mg) (Aldrich) 및 (Ph3P)2PdCl2(34 mg)(Aldrich)를 첨가하고, 반응 플라스크를 밀봉시켰다. 반응물을 90 ℃, 아르곤하에서 18 시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 혼합물을 Celite(등록상표)(Fisher Scientific)로 여과하고, 잔류물을 고온의 EtOAc 및 CH3CN 으로 광범위하게 세척시켰다. 혼합된 여과물 및 세척물을 감압하에 농축시키고 생성물을 CH2Cl2중 5 % MeOH 로 플래시 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 230-400 체눈)를 통해 정제시켰다. (수율 0.1 g, 56 %).
실시예 101:(Z)-1,3-디히드로-5-에티닐-3-[(4-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온, 트리플루오로아세테이트 염(LLLL)의 합성
에탄올 8 mL 중 (Z)-1,3-디히드로-3-[(4-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸렌]-5-(트리메틸실릴)에티닐-2H-인돌-2-온(0.1 g, 0.31 mmol)(실시예 100)의 용액에 물 1.5 mL 및 에탄올 0.5 mL 중 질산은(0.12 g, 0.68 mmol) 용액을 적가했고, 그 동안에 침전물이 형성됐다. 이 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 물 1 mL 중 시안화칼륨(0.22 g, 3.37 mmol) 용액을 첨가하여 침전물을 용해시켰다. 20 분 동안 첨가하면서 교반한 후, 물 30 mL 를 첨가하고, 혼합물을 EtOAc (3 ×30 mL)로 추출시켰다. 생성물을, 용매로 물/아세토니트릴/트리플루오로아세트산을 사용하여 역상 HPLC 로 정제시켰다. (수율 20 mg, 18 %).
실시예 102:SAPK 억제 활성
본 발명의 화합물의 SAPK 억제 활성을 하기에서 증명한다. 상기 효과는본 발명의 화합물이 예를 들어 류마티스성 관절염과 같은 염증성 질환을 치료하는데 유용하다는 것을 나타낸다.
SAPK 플래시플레이트(FlashPlate) 분석
인간 JNK 는 래트 SAPK 와 상당히 유사하다. 시험 화합물의 억제 활성을 평가하기 위해, 화합물을 래트 SAPK 분석에서 시험하였다.
SAPK 분석을 위해, 정제된 GST-cJun (공상 단백질 함유 cJun, JNK 의 천연 물질)을 96 웰 플래시플레이트 (New England Nuclear, 보스톤, 매사추세츠) 상에 피복시켰다. 정제된 래트 SAPK (이소폼 β, 상기 Kyriakis 등)를 새롭게 첨가된 25 mM HEPES, pH 7.5, 150 mM NaCl, 20 mM MgCl2, 2 mM DTT, 0.001 % Tween 20, 1 μM ATP를 함유하는 분석 완충액에서 30 분 동안 37 ℃에서 MEKK-1 및 MKK4를 함유하는 제제로 예비배양시켰다. 예비배양 단계에서, MEKK-1 은 MKK-4를 포스포릴화시키고 활성화시키며, 차례로 SAPK를 포스포릴화시키고 활성화시켰다. 그 다음 활성화된 SAPK를33P-ATP (반응당 0.32 μCi) 및 시험 화합물과 함께 cJun 피복 플래시플레이트에 첨가하였다. 플레이트를 30 분 동안 37 ℃에서 배양시킨 다음, PBS, 0.01 % Tween 20 으로 세척시키고, 탑카운트 신틸레이션 카운터 (Topcount scintillation counter) (Packard Instrument Co., Downers Grove, IL) 로 계산하였다. 화합물의 희석액을 각 분석에서 중복 시험하였다. cJun 포스포릴화의 억제율(%)(SAPK 활성의 억제 평가)을 하기 식으로 측정한다:
100 ×[1 - [(시험 화합물 - 비특정) / (전체 - 비특정)]]
여기에서 "시험 화합물" 은 시험 복사물의 분당 평균 수치를 말하고, "비특정" 은 SAPK를 첨가하지 않는 경우 분당 평균 수치를 말하며, "전체" 는 화합물을 첨가하지 않는 경우 분당 평균 수치를 말한다.
각종 시험 화합물로의 SAPK 분석 결과를 하기 표 IA 및 IB 로 요약하였다.
IC50(μM)
화합물 SAPK
D ＜ 1.0
G ＜ 1.0
H ＜ 1.0
M ＜ 1.0
N ＜ 1.0
Q ＜ 1.0
R ＜ 1.0
T 0.253
V 0.034
Y ＜ 1.0
BB ＜ 1.0
DD ＜ 1.0
EE ＜ 1.0
QQQ ＜ 1.0
FF ＜ 1.0
HH ＜ 1.0
MM ＜ 1.0
NN ＜ 1.0
OO ＜ 1.0
PP ＜ 1.0
RR ＜ 1.0
SS ＜ 1.0
TT ＜ 1.0
UU ＜ 1.0
VVXX ＜ 1.0＜ 1.0
YY ＜ 1.0
BBB ＜ 1.0
CCC ＜ 1.0
DDD ＜ 1.0
EEE ＜ 1.0
FFF ＜ 1.0
GGG ＜ 1.0
HHH ＜ 1.0
SAPK
화합물 % 억제 농도 (μM)
O ＞ 50 ＜ 1.0
AA ＞ 50 ＜ 1.0
III ＜ 50 ＜ 0.10
MG-63 세포 기재 분석
MG63 세포주, 인간 골육종 세포주를 American Type Culture Collection (ATCC; Rockville, MD) 으로부터 구입하고 ATCC 에 의해 권장되는 배지에서 증식시켰다. 인간 IL-1β로 자극되는 경우, MG63 세포는 메트릭스 메탈로프로테이나제 (metalloproteinase) 3 (MMP-3), AP-1 의존성 염증 매개체 및 IL-6, NF-kB 의존성 매개체를 방출시켰다. 상기 분석에서 MMP-3 발현을 방지하고 IL-6 발현을 방지하지 않는 시험 화합물의 능력은 화합물이 AP-1 전사 경로의 선택적 저해제임을 가리킨다.
1 일째 세포를 96 웰 플레이트에서 2.5 ×104세포/웰에 플레이트시켰다. 24 시간후, 덱사메타손(dexamethasone)(분석 대조군)(Sigma, St. Louis, MO) 및 시험 화합물을 적당한 농도로 희석시키고 MG63 세포에 첨가하였다. 세포를 24 시간 동안 화합물로 배양시킨후 상청액을 제거하고 ELISA 로 분석하였다.
ELISA에서, 96웰 플레이트를 항체에 대한 MMP-3 또는 IL-6 로 피복시켰다. 상청액을 플레이트상에 피복된 항체에 혼합된 상청액내 피복 플레이트 및 임의 항원 (MMP-3 또는 IL-6) 에 첨가하였다. 그 다음 플레이트를 0.05 % Tween 20 (Sigma, St. Louis, MO)를 함유하는 PBS로 세척시키고 바이오티닐화된 2차 항체를첨가하였다. 상기 2차 항체는 "샌드위치 효과"를 만들어내는 이미 혼합된 항체에 결합하였다. 플레이트를 상기와 같이 세척시키고 양고추냉이 퍼옥시다제 (HRP) - 스트렙타비딘(streptavidin) 접합체 (Sigma, St. Louis, MO)를 플레이트에 첨가하였다. HRP - 스트렙타비딘이 바이오틴-항체 접합체에 결합되었다. 플레이트를 세척하고 TMB 기질 (Kirkegaard and Perry Labs, Gaithersburg, MD)을 웰에 첨가하였다. 상기 기질은 HRP-스트렙타비딘의 존재하에 변색하였다. 색채 농도 (450 nm에서 측정시) 는 IL-1β및 시험 화합물에 노출시 MG63 세포에 의해 제조되는 MMP-3 또는 IL-6 의 양에 비례하였다. 광학 밀도값을 분석에서 포함되는 표준 곡선상에 기재하는 농도 (pg/㎖ 또는 단위체/㎖) 로 전환시켰다. 각 시험 화합물용 IC50값을 화합물의 농도 대 분비된 MMP-3 또는 IL-6 의 로그 좌표의 선형 후퇴로부터 측정하였다 (MMP-3 항체를 표준 하이브리도마(hybridoma) 기술을 이용하여 실내에서 제조하고 IL-6 항체를 Genzyme, Cambridge, MA 또는 Pharmingen, San Diego, CA. 로부터 수득하였다).
각종 시험 화합물에 관한 상기 분석 결과를 하기 표 II 에 요약하였다.
MG63 세포중 IC50(μM)
화 합 물 MMP3 IL6
D ＜ 12.5 20.0
G ＜ 12.5 ＜ 20
H ＜ 12.5 ＜ 20
N ＜ 12.5 ＜ 20
O ＜ 12.5 ＜ 20
P ＜ 12.5 ＜ 20
R ＜ 12.5 ＜ 20
Y ＜ 12.5 ＜ 20
Z ＜ 12.5 ＜ 20
BB ＜ 12.5 ＜ 20
CC ＜ 12.5 ＜ 20
EE ＜ 12.5 ＜ 20
QQQ ＜ 12.5 20.0
GG ＜ 12.5 ＜ 20
CCC ＜ 12.5 ＞ 20.0
FFF ＜ 12.5 ＜ 20
III ＜ 12.5 20.0
U937 세포 기재 분석
U937 세포, 인간 단핵 세포/대식 세포 세포주를 ATTC 로부터 수득하고 권장 배지에서 증식시켰다. 상기 세포를 리포폴리사카라이드(LPS)로 자극되는 경우 TNF, JNK 경로에서 복제된 또다른 염증성 매개물 (Swantek 등, 상기) 및 IL-6 을 방출시켰다. 상기 분석에서 TNF 발현을 방지하는 시험 화합물의 능력을 평가하였다.
분석은 하기 변형을 제외하고 MG63 세포 기재 분석과 매우 유사하다. U937 세포는 서스펜션 세포지만 포르볼(phorbol) 미리스테이트 아세테이트 (PMA) (Sigma, St. Louis, MO) 로 자극되는 경우 부착성이 된다. PMA 자극후 세포를 세포 배양 배지에서 세척시키고 96 웰 플레이트에서 1 ×105세포/웰로 플레이팅시켰다. 다음 날 시험 화합물 및 덱사메타손 대조군 (Sigma, St. Louis, MO) 을세포에 1 시간의 예비 배양 동안 첨가하였다. 그 다음 세포를 LPS (Sigma, St. Louis, MO) 로 자극시켰다. 추가 배양 24 시간후 상청액을 제거하고 ELISA 로 TNF-α 및 IL-6 에 대해 분석하였다. IL-6 ELISA를 MG63 분석용으로 미리 기재된 바와 같이 실행시켰다. TNF ELISA를 Genzyme (Cambridge, MA) 에 의해 공급되는 키트를 이용하여 실행시켰다.
각종 시험 화합물로의 상기 분석 결과를 하기 표 III 에 요약하였다.
U937 세포중 IC50(μM)
화 합 물 TNF IL6
N ＜ 8 ＜ 20
O ＜ 8 ＜ 20
R ＜ 8 20.0
BB ＜ 8 ＜ 20
실시예 103: 정제 배합물
항목 구성 성분 mg/정제
1 화합물 1* 5 25 100 250 500 750
2 무수 락토스 103 83 35 19 38 57
3 크로스카르멜로스(Croscarmellose) 나트륨 6 6 8 16 32 48
4 포비돈(Povidone) K30 5 5 6 12 24 36
5 마그네슘 스테아레이트 1 1 1 3 6 9
총중량 120 120 150 300 600 900
*화합물 1 은 본 발명의 화합물을 나타낸다.
제조 공정:
1. 항목 1, 2 및 3을 적당한 혼합기에서 15 분 동안 혼합시킨다.
2. 단계 1 의 분말 혼합물을 20 % 포비돈 K30 용액 (항목 4) 으로 과립화시킨다.
3. 단계 2 의 과립을 50 ℃에서 건조시킨다.
4. 단계 3 의 과립을 적당한 제분 장치를 통과시킨다.
5. 항목 5를 제분된 과립화 단계 4 에 첨가하고 3 분 동안 혼합시킨다.
6. 단계 5 의 과립을 적당한 프레스에서 압축시킨다.
실시예 104: 캡슐 배합물
항목 구성 성분 mg/캡슐
1 화합물 1* 5 25 100 250 500
2 무수 락토스 159 123 148 - -
3 옥수수 전분 25 35 40 35 70
4 탈크 10 15 10 12 24
5 마그네슘 스테아레이트 1 2 2 3 6
충전 총중량 200 200 300 300 600
*화합물 1 은 본 발명의 화합물을 나타낸다.
제조 공정:
1. 항목 1, 2 및 3을 적당한 혼합기에서 15 분 동안 혼합시킨다.
2. 항목 4 & 5를 첨가하고 3 분 동안 혼합시킨다.
3. 적당한 캡슐에 채운다.
실시예 105: 주사 용액/에멀션 제제
항목 구성성분 mg/mL
1 화합물 1* 1 mg
2 PEG 400 10-50 mg
3 레시틴 20-50 mg
4 대두유 1-5 mg
5 글리세롤 8-12 mg
6 물 적당량 1 mL
*화합물 1 은 본 발명의 화합물을 나타낸다.
제조 공정:
1. 항목 1을 항목 2 에 용해시킨다.
2. 항목 3, 4 및 5를 항목 6 에 첨가하고 분산될 때까지 혼합시킨후, 균질화시킨다.
3. 단계 1 의 용액을 단계 2 의 혼합물에 첨가하고 분산액이 반투명해질 때까지 균질화시킨다.
4. 0.2 ㎛ 필터를 통해 필터를 여과시키고 유리병에 채운다.
실시예 106: 주사 용액/에멀션 제제
항목 구성성분 mg/㎖
1 화합물 1* 1 mg
2 글리코푸롤 10-50 mg
3 레시틴 20-50 mg
4 대두유 1-5 mg
5 글리세롤 8-12 mg
6 물 적당량 1 mL
*화합물 1 은 본 발명의 화합물을 나타낸다.
제조 공정:
1. 항목 2에 항목 1을 용해시킨다.
2. 항목 3, 4 및 5를 항목 6에 첨가하고 분산될 때까지 혼합시킨후, 균질화시킨다.
3. 단계 1 의 용액을 단계 2 의 혼합물에 첨가하고 분산액이 반투명해질 때까지 균질화시킨다.
4. 0.2 ㎛ 필터를 통해 여과물을 살균시키고 유리병에 채운다.
본 발명을 특정 및 바람직한 구현예를 참조로 예증하면서, 당업자는 본 발명의 일상적 실험 및 실용을 통해 변종 및 변수를 완성할 수 있다고 이해할 것이다. 그래서, 본 발명은 상기 기재에 제한되지 않고, 첨부 청구범위 및 이의 등가물에 한정되는 것을 목적으로 하였다.

Claims (21)

  1. 하기 화학식 I 의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 I]
    [식중,
    R1은 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 치환 아릴, 치환 아릴옥시, 치환 헤테로아릴, 및/또는 치환 헤테로아릴옥시로 치환되는 저급 알킬이고, 또한 R13, 퍼플루오로알킬, 시클로알킬 (또는 저급 알킬 및/또는 R13으로 치환되는 시클로알킬), 또는 헤테로사이클 (또는 저급 알킬 및/또는 R13으로 치환되는 헤테로사이클) 로 임의 치환될 수 있고,
    여기에서 치환 아릴, 치환 아릴옥시, 치환 헤테로아릴, 및 치환 헤테로아릴옥시상의 치환체는 하기중 하나 이상이고:
    R13, 저급 알킬 (R13으로 임의 치환), 시클로알킬 (R13으로 임의 치환), 헤테로사이클 (R13으로 임의 치환); 아릴 (R13, 퍼플루오로알킬, 저급 알킬, R13으로치환된 저급 알킬, 시클로알킬, R13으로 치환된 시클로알킬, 헤테로사이클 (R13으로 임의 치환) 로 임의 치환); 또는 헤테로아릴 (R13, 퍼플루오로알킬, 저급 알킬, R13으로 치환된 저급 알킬, 시클로알킬, R13으로 치환된 시클로알킬, 또는 헤테로사이클 또는 R13으로 치환된 헤테로사이클로 임의 치환);
    R2는 수소, -OR4, -OCOR4, -COR4, -COOR4, -CONR6R7, -NR6R7, 할로겐, -NO2, -CN, -SO2R4, -SO2NR6R7, 퍼플루오로알킬, 저급 알킬, 또는 -OR8또는 -NR6R7로 치환된 저급 알킬이고;
    R3은 수소, -OR4, -COR4, -COOR4, -CONR6R7, 할로겐, -CN, -NR6R7, 퍼플루오로알킬, 저급 알킬, 또는 -OR8또는 -NR6R7로 치환된 저급 알킬이고;
    R4는 수소, 저급 알킬 ((a), 시클로알킬 및/또는 헤테로사이클로 임의 치환), 시클로알킬 ((a), 저급 알킬 및/또는 헤테로사이클로 임의 치환), 헤테로사이클 ((a), 저급 알킬 및/또는 시클로알킬로 임의 치환), 아릴 ((a), 시클로알킬, 헤테로사이클 및/또는 할로겐으로 임의 치환), 헤테로아릴 ((a), 시클로알킬, 헤테로사이클, 및/또는 할로겐으로 임의 치환) 이고,
    여기에서, (a) 는 -OR5, -COOR8, -COR8, -CONR8R9, -NR6R7, -CN, -NO2, -SO2R8,및/또는 -SO2NR8R9이고;
    R5는 수소, -COR8, -CONR8R9또는 저급 알킬 (-OR9, -NR9R10, -N(COR9)R10, -COR9, -CONR9R10, -SR9및/또는 -COOR9로 임의 치환) 이고;
    R6및 R7은 각각 수소, -COR8, -COOR8, CONR8R9, -SO2R8, SO2NR8R9, 저급 알킬, (b) 로 치환된 저급 알킬, 시클로알킬 ((b), 저급 알킬, 및/또는 헤테로사이클로 임의 치환), 헤테로사이클, (b), 저급 알킬 및/또는 시클로알킬로 치환된 헤테로사이클, 아릴, (b), 저급 알킬, 시클로알킬 및/또는 헤테로사이클로 치환된 아릴, 헤테로아릴, (b), 저급 알킬, 시클로알킬 및/또는 헤테로사이클로 치환된 헤테로아릴이거나;
    R6및 R7은 각각 시클로알킬 ((b), 저급 알킬 및/또는 헤테로사이클로 임의 치환); 헤테로사이클 ((b), 저급 알킬 및/또는 시클로알킬로 임의 치환); 아릴 ((b), 저급 알킬, 시클로알킬 및/또는 헤테로사이클로 임의 치환); 또는 헤테로아릴 ((b), 저급 알킬, 시클로알킬 및/또는 헤테로사이클로 임의 치환) 이고,
    여기에서 (b) 는 OR5, -NR8R9, -COOR8, -COR8, -CONR8R9, -CN, -NO2, -SO2R8, 및/또는 -SO2NR8R9이고;
    대신, -NR6R7은 원자수 3 내지 7 의 고리를 형성할 수 있고, 상기 고리는 하나 이상의 부가 헤테로 원자를 임의 포함하고 하나 이상의 저급 알킬, -OR5, -COR8, -COOR8, -CONR8R9, 및 -NR5R9로 임의 치환되고;
    R8은 수소, 저급 알킬 (시클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, -OR9, -NR9R10, 및/또는 -N(COR9)R10으로 임의 치환), 아릴 ((c), 저급 알킬, 시클로알킬 및/또는 헤테로사이클로 임의 치환), 헤테로아릴 ((c), 저급 알킬, 시클로알킬 및/또는 헤테로사이클로 임의 치환), 시클로알킬 ((c), 저급 알킬 및/또는 헤테로사이클로 임의 치환), 헤테로사이클 ((c), 저급 알킬 및/또는 시클로알킬로 임의 치환) 이고,
    여기에서 (c) 는 -OR9, -COOR9, -COR9, -CONR10R9, -NR10R9, -CN, -NO2, -SO2R9, -SO2NR10R9이고;
    R9및 R10은 각각 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고;
    R13은 할로겐, -OR4, -OCOR4, -COR4, -COOR4, -CONR6R7, -NO2, -NR6R7, -CN, -SO2R4, 또는 -SO2NR6R7이고;
    X 는 =N- 또는 -CH- 이고;
    z 로 나타낸 점선은 임의적이다].
  2. 제 1 항에 있어서, R1이 하기인 화합물:
    아릴 또는 치환 아릴로 치환되고, 또한 할로겐, -OR4, -COR4, -COOR4, -CONR6R7, 시클로알킬, 헤테로사이클, -COOR4, -CONR6R7, OR5, -NR6R7, -COOR4, -CONR6R7로 치환되는 시클로알킬, 및/또는 OR5와 -NR6R7, -COOR4, -CONR6R7로 치환되는 헤테로사이클로 임의 치환되는 저급 알킬 (여기에서 치환 아릴상의 치환체가 할로겐, -OR4, -COR4, -COOR4, -CONR6R7, -NO2, -NR6R7, -SO2R4, -SO2NR6R7, -CN, 퍼플루오로알킬, 저급 알킬, 시클로알킬, 헤테로사이클, OR5와 -NR6R7, -COOR4, -CONR6R7로 치환되는 저급 알킬, OR5와 -NR6R7, -COOR4, -CONR6R7로 치환되는 시클로알킬, 또는 OR5와 -NR6R7, -COOR4, -CONR6R7로 치환되는 헤테로사이클로부터 선택됨);
    헤테로아릴 또는 치환 헤테로아릴로 치환되고, 또한 할로겐, OR4, -COR4, -COOR4, -CONR6R7, 시클로알킬, 헤테로사이클, OR5, -COOR4, -CONR6R7, 및/또는 -NR6R7로 치환되는 시클로알킬, 및/또는 -OR5, -COOR4, -CONR6R7, 및/또는 -NR6R7로 치환되는 헤테로사이클로 임의 치환되는 저급 알킬; 여기에서 치환 헤테로아릴상의 치환체가 할로겐, -OR4, -COR4, -COOR4, -NR6R7, -SO2R4, -SO2NR6R7, -NO2, -CN, -CONR6R7,저급 알킬, 시클로알킬, 헤테로사이클, -OR5, -NR6R7, -COOR4, -CONR6R7로 치환되는 저급 알킬, -OR5, -NR6R7, -COOR4, -CONR6R7로 치환되는 시클로알킬 및/또는 -OR5, -NR6R7, -COOR4및/또는 -CONR6R7로 치환되는 헤테로사이클로부터 선택되고;
    아릴 (할로겐, -OR4, -COR4, -COOR4, -CONR6R7, 저급 알킬, 시클로알킬, 헤테로사이클, OR5, -NR6R7, -COOR4, -CONR6R7로 치환되는 저급 알킬, OR5, -COOR4, -CONR6R7, 및/또는 -NR6R7로 치환되는 시클로알킬, 및/또는 OR5, -COOR4, -CONR6R7, 및/또는 -NR6R7로 치환되는 헤테로사이클로 임의 치환), 또는
    헤테로아릴 (할로겐, OR4, -COR4, -COOR4, -CONR6R7, 저급 알킬, 시클로알킬, 헤테로사이클, OR5, -COOR4, -CONR6R7및/또는 -NR6R7로 치환되는 저급 알킬, OR5, -COOR4, -CONR6R7, 및/또는 -NR6R7로 치환되는 시클로알킬, 및/또는 OR5, -COOR4, -CONR6R7, 및/또는 -NR6R7로 치환되는 헤테로사이클로 임의 치환).
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, X 가 CH 이고 R3이 저급 알콕시인 화합물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 있어서, R1이 히드록시, 저급 알콕시, 디-(저급 알킬)-아미노, 디-(저급 알킬)아미노-저급 알콕시, 모르폴리노-저급 알킬, 카르복시-저급 알콕시 및 저급 알카노일아미노의 군으로부터 1 내지 3 개의 치환체로 치환되는 페닐로 치환된 저급 알킬이거나; R1이 상기와 같이 그리고 부가적으로 히드록시로 치환된 저급 알킬인 화합물.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항중 어느 한 항에 있어서, R1이 피리딜, 피롤릴, N-저급 알킬-피롤릴, 티에닐, 저급-알콕시 치환 티에닐, 푸릴, 1,3-벤조디옥솔릴, 또는 1,3-벤조디옥솔릴로 치환된 저급 알콕시로 치환된 저급 알킬이거나; R1이 상기와 같이 그리고 부가적으로 히드록시로 치환된 저급 알킬인 화합물.
  6. 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 있어서, R1이 피리딜인 화합물.
  7. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 임의 결합 z 가 존재하는 화합물.
  8. 제 4 항에 있어서, 하기인 화합물:
    rac-(Z)-1,3-디히드로-4-[3-히드록시-3-(4-메톡시페닐)-1-프로피닐]-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (H),
    rac-(Z)-1,3-디히드로-4-[3-히드록시-3-(3-히드록시페닐)-1-프로피닐]-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (I),
    rac-(Z)-1,3-디히드로-4-[3-히드록시-3-(3-메톡시페닐)-1-프로피닐]-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (J),
    rac-(Z)-4-[3-[2,3-디히드로-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2-옥소-1H-인돌-4-일]-1-히드록시-2-프로피닐]벤조산 메틸 에스테르 (K),
    rac-(Z)-4-[3-[2,3-디히드로-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2-옥소-1H-인돌-4-일]-1-히드록시-2-프로피닐]벤조산 (L),
    rac-(Z)-1,3-디히드로-4-[3-히드록시-3-(2-메톡시페닐)-1-프로피닐]-3-[(3-
    메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (M),
    rac-(Z)-4-[3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-3-히드록시-1-프로피닐]-1,3-디히드로-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌)-2H-인돌-2-온 (N),
    rac-(Z)-1,3-디히드로-4-[3-히드록시-3-(4-히드록시-3-메톡시페닐)-1-프로피닐)-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (0),
    rac-(Z)-1,3-디히드로-4-[3-히드록시-3-(4-히드록시페닐)-1-프로피닐]-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (Q),
    rac-(Z)-1,3-디히드로-4-[3-(4-디메틸아미노페닐)-3-히드록시-1-프로피닐]-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (R),
    rac-(Z)-1,3-디히드로-4-[3-히드록시-3-(4-페녹시페닐)-1-프로피닐]-3-[(3-
    메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (S),
    rac-(Z)-1,3-디히드로-4-[3-히드록시-3-페닐-1-부티닐]-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (T),
    rac-(Z)-1,3-디히드로-4-[3-[4-(3-디메틸아미노프로폭시)-페닐]-3-히드록시-1-프로피닐]-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (V),
    rac-(Z)-1,3-디히드로-4-[3-(2,3-디메톡시페닐)-3-히드록시-1-프로피닐]-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (EE),
    rac-(Z)-1,3-디히드로-4-[3-(3,4-디메톡시페닐)-3-히드록시-1-프로피닐]-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (FF),
    rac-(Z)-1,3-디히드로-4-[3-히드록시-3-(3-히드록시-4-메톡시페닐)-1-프로피닐]-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (HH),
    rac-(Z)-1,3-디히드로-4-[3-히드록시-3-[3-메톡시-4-[2-(4-모르폴리닐)-에톡시]-페닐]-1-프로피닐]-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (MM),
    rac-(Z)-1,3-디히드로-4-[3-히드록시-3-[3-메톡시--4-[2-(4-모르폴리닐)-에톡시]-페닐]-1-프로피닐]-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 염산염 (NN),
    rac-(Z)-1,3-디히드로-4-[3-히드록시-3-(2,4,5-트리메톡시페닐)-1-프로피닐]-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (PP),
    rac-(Z)-[4-[3-[2,3-디히드로-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2-옥소-1H-인돌-4-일]-1-히드록시-2-프로피닐]-2-메톡시페녹시]아세트산 메틸 에스테르 (QQ),
    rac-(Z)-[4-[3-[2,3-디히드로-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2-옥소-1H-인돌-4-일]-1-히드록시-2-프로피닐]-2-메톡시페녹시]아세트산 (RR),
    rac-(Z)-4-[3-히드록시-3-(4-메톡시-1,3-벤조디옥솔-6-일)-1-프로피닐]-1,3-디히드로-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (SS),
    rac-(Z)-1,3-디히드로-4-[3-히드록시-3-[4-[2-(4-모르폴리닐)-에톡시]-페닐]-1-프로피닐]-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (TT),
    rac-(Z)-4-[3-(4-클로로-2-메틸술파닐메톡시-페닐)-3-히드록시-1-프로피닐]-1,3-디히드로-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (UU),
    rac-(Z)-4-[3-(3-클로로페닐)-3-히드록시-1-프로피닐]-1,3-디히드로-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (WW),
    rac-(Z)-[4-[3-[2,3-디히드로-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2-옥소-1H-인돌-4-일]-1-히드록시-2-프로피닐]페녹시]아세트산 1,1-디메틸에틸 에스테르 (XX),
    rac-(Z)-[4-[3-[2,3-디히드로-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2-옥소-1H-인돌-4-일]-1-히드록시-2-프로피닐]페녹시]아세트산 (YY),
    rac-(Z)-1,3-디히드로-4-[3-히드록시-3-(3-니트로페닐)-1-프로피닐]-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (ZZ),
    rac-(Z)-4-[3-(3-아미노페닐)-3-히드록시-1-프로피닐]-1,3-디히드로-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (AAA),
    rac-(Z)-4-[3-(4-아세트아미도페닐)-3-히드록시-1-프로피닐]-1,3-디히드로-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (BBB), 또는
    rac-(Z)-1,3-디히드로-4-(3-히드록시-3-페닐-1-프로피닐)-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (FFF).
  9. 제 5 항에 있어서, 하기인 화합물:
    rac-(Z)-1,3-디히드로-4-[3-히드록시-3-(3-피리디닐)-1-프로피닐]-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (X),
    rac-(Z)-1,3-디히드로-4-[3-히드록시-3-(1-메틸-피롤-2-일)-1-프로피닐]-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (AA) 의 합성,
    rac-(Z)-1,3-디히드로-4-[3-히드록시-3-(티오펜-3-일)-1-프로피닐]-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (BB),
    rac-(Z)-1,3-디히드로-4-[3-히드록시-3-(1H-피롤-2-일)-1-프로피닐]-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (DD),
    rac-(Z)-1,3-디히드로-4-[3-히드록시-3-(2-피리디닐)-1-프로피닐]-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (JJ),
    rac-(Z)-1,3-디히드로-4-[3-히드록시-3-(2-티오페닐)-1-프로피닐]-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (KK),
    rac-(Z)-1,3-디히드로-4-[3-히드록시-3-(3-메톡시-2-티오페닐)-1-프로피닐]-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (00), 또는
    rac-(Z)-1,3-디히드로-4-[3-(2-푸라닐)-3-히드록시-1-프로피닐]-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (VV).
  10. 제 6 항에 있어서, 하기인 화합물:
    (Z)-1,3-디히드로-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-4-[(3-피리디닐)에티닐]-2H-인돌-2-온 (CCC),
    (Z)-1,3-디히드로-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-4-[(2-피리디닐)에티닐]-2H-인돌-2-온 (DDD),
    (Z)-1,3-디히드로-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-4-[(4-피리디닐)에티닐]-2H-인돌-2-온 (EEE),
    (Z)-1,3-디히드로-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-5-니트로-4-[(3-피리디닐)에티닐]-2H-인돌-2-온 (GGG),
    (Z)-5-아미노-1,3-디히드로-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-4-[(3-피리디닐)에티닐]-2H-인돌-2-온 (HHH), 또는
    (Z)-N-[2,3-디히드로-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2-옥소-4-[(3-피리디닐)에티닐]-1H-인돌-5-일]-2-티오펜아세트아미드 (III).
  11. 제 1 항에 있어서, 하기인 화합물:
    4-[(E)-2-(2-클로로페닐)-에테닐]-1,3-디히드로-(Z)-3-[(1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (KKK),
    1,3-디히드로-(Z)-3-[(1H-피롤-2일)메틸렌]-[(E)-2-페닐에테닐]-2H-인돌-2-온 (LLL),
    1,3-디히드로-(Z)-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2일)메틸렌]-[(E)-2-페닐에테닐]-2H-인돌-2-온 (MMM),
    1,3-디히드로-4-[(E)-2-(4-메톡시페닐)-에테닐]-(Z)-3-[(1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (NNN),
    1,3-디히드로-(Z)-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-4-[(E)-2-(4-메톡시-페닐)-에테닐]-2H-인돌-2-온 (OOO),
    4-[(E)-2-[2,3-디히드로-(Z)-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2-옥소-1H-인돌-4-일]에테닐]벤조산 메틸 에스테르 (PPP), 또는
    1,3-디히드로-4-[(E)-2-(3,4-디메톡시페닐)-에테닐]-(Z)-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (QQQ).
  12. 제 1 항에 있어서, 하기인 화합물:
    (Z)-1,3-디히드로-4-(페닐에티닐)-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (D),
    (Z)-1,3-디히드로-4-[(4-메톡시페닐)에티닐]-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (G) 또는
    (Z)-1,3-디히드로-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-4-(3-페녹시-1-프로피닐)-2H-인돌-2-온 (Y).
  13. 하기 화학식 II 의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 II]
    [식중:
    R11은 수소, -COR4, -COOR4, -CONR6R7,
    저급 알킬 (-OR5, -NR6R7, 할로겐, -NO2, -SO2R4, -SO2NR6R7, -CN, -COR4, -COOR4, -CONR6R7, 시클로알킬, 헤테로사이클, 아릴 및/또는 헤테로아릴로 임의 치환),
    시클로알킬 (-OR5, -NR6R7, 할로겐, -NO2, -SO2R4, -SO2NR6R7, -CN, -COR4, -COOR4, -CONR6R7, 저급 알킬, 헤테로사이클, 아릴 및/또는 헤테로아릴로 임의 치환),
    헤테로사이클 (-OR5, -NR6R7, 할로겐, -NO2, -SO2R4, -SO2NR6R7, -CN, -COR4, -COOR4, -CONR6R7, 저급 알킬, 시클로알킬, 아릴 및/또는 헤테로아릴로 임의 치환),
    아릴 (-OR5, -NR6R7, 할로겐, -NO2, -SO2R4, -SO2NR6R7, -CN, -COR4, -COOR4, -CONR6R7, 저급 알킬, 및/또는 퍼플루오로알킬로 임의 치환), 또는
    헤테로아릴 (-OR5, -NR6R7, 할로겐, -NO2, -SO2R4, -SO2NR6R7, -CN, -COR4, -COOR4, -CONR6R7, 저급 알킬, 및/또는 퍼플루오로알킬로 임의 치환) 이고;
    R12는 수소, -OR4, -OCOR4, -COR4, -COOR4, -CONR6R7, -NR6R7, 할로겐, -NO2, -CN, -SO2R4, -SO2NR6R7, 퍼플루오로알킬,
    저급 알킬 (OR4, -NR6R7, 시클로알킬, 헤테로사이클, -COR4, -COOR4, -CONR6R7, -CN, -NO2, -SO2R4, -SO2NR6R7및/또는 할로겐으로 임의 치환),
    시클로알킬 (-OR4, -NR6R7, 저급 알킬, 헤테로사이클, -COR4, -COOR4, -CONR6R7, -CN, -NO2, -SO2R4, -SO2NR6R7및/또는 할로겐으로 임의 치환), 또는
    헤테로사이클 (-OR4, -NR6R7, 저급 알킬, 시클로알킬, -COR4, -COOR4, -CONR6R7, -CN, -NO2, -SO2R4, -SO2NR6R7및/또는 할로겐으로 임의 치환) 이고,
    R3내지 R7, X 및 z 는 제 1 항의 화학식 I 에 대해 정의된 바와 같다].
  14. 제 1 항 또는 제 13 항에 있어서, R4가 수소, 저급 알킬 ((a), 시클로알킬 및/또는 헤테로사이클로 임의 치환), 시클로알킬 ((a), 저급 알킬 및/또는 헤테로사이클로 임의 치환), 또는 헤테로사이클 ((a), 저급 알킬 및/또는 시클로알킬로 임의 치환) 이고, 여기에서, (a) 는 -OR5, -COOR8, -COR8, -CONR8R9, -NR6R7, -CN, -NO2, -SO2R8, 및/또는 -SO2NR8R9이며; R5는 수소, -COR8, -CONR8R9또는 저급 알킬 (-OR9, -NR9R10, -N(COR8)R9, -COR9, -CONR9R10및/또는 -COOR9로 임의 치환) 이고; R1, R2, R3, R8, R9, R10, X 및 z 는 제 1 항에서와 같다) 인 화합물.
  15. 제 13 항에 있어서, 하기인 화합물:
    R3이 수소, -OR4, -NR6R7, 및/또는 저급 알킬 (-OR8및/또는 -NR6R7로 임의 치환) 이고;
    R4가 수소, 저급 알킬 (하나 이상의 -OR5, -COOR8, -COR8, -CONR8R9로 임의 치환), 시클로알킬 (하나 이상의 -OR5, -COOR8, -COR8및 -CONR8R9로 임의 치환), 또는 헤테로사이클 (하나 이상의 -OR5, -COOR8, -COR8및 -CONR8R9로 임의 치환) 이고;
    R5가 수소, -COR8, -CONR8R9또는 저급 알킬이고;
    R6및 R7이 각각 독립적으로 수소, -COR8, -COOR8, -CONR8R9, 또는 저급 알킬 (하나 이상의 -OR9, -NR8R9, -COOR8및 -CONR8R9로 임의 치환) 이거나,
    대신, -NR6R7이 임의로 원자수 3 내지 7 의 고리를 형성하고, 상기 고리는 임의로 하나 이상의 부가 헤테로 원자를 포함하고 하나 이상의 저급 알킬, -OR5, -COR8, -COOR8, -CONR8R9및 -NR5R9로 임의 치환되고;
    R8이 수소 또는 저급 알킬 (하나 이상의 아릴, 헤테로아릴, -OR9, -COOR9, -CONR9R10및 -NR9R10으로 임의 치환) 이고;
    R11이 아릴 (-OR5및/또는 -NR6R7로 임의 치환) 이고;
    R12가 수소, -COR4, COOR4, -CONR6R7, 저급 알킬 (하나 이상의 -OR4, -NR6R7, 시클로알킬, 헤테로사이클, -COR4, -COOR4, -CONR6R7, -CN, -NO2, -SO2R4, -SO2NR6R7및 할로겐으로 임의 치환), 시클로알킬 (하나 이상의 -OR4, -NR6R7, 저급 알킬, 헤테로사이클, -COR4, -COOR4, -CONR6R7, -CN, -NO2, -SO2R4, -SO2NR6R7및 할로겐으로 임의 치환), 또는 헤테로사이클 (하나 이상의 -OR4, -NR6R7, 저급 알킬, 시클로알킬, -COR4, -COOR4, -CONR6R7, -CN, -NO2, -SO2R4, -SO2NR6R7및 할로겐으로 임의 치환)이고; 임의 결합 z 가 존재한다.
  16. 제 13 항에 있어서, 하기인 화합물:
    (Z)-1,3-디히드로-5-에티닐-3-[(1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (SSS),
    (Z)-1,3-디히드로-5-(4-히드록시페닐)에티닐-3-[(1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (TTT),
    (Z)-1,3-디히드로-5-(3-니트로페닐)에티닐-3-[(1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (UUU),
    (Z)-1,3-디히드로-5-페닐에티닐-3-[(1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (VVV),
    (Z)-1,3-디히드로-5-(3-히드록시페닐)에티닐-3-[(1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (WWW),
    (Z)-1,3-디히드로-5-(2-니트로페닐)에티닐-3-[(1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (XXX),
    (Z)-1,3-디히드로-5-(4-니트로페닐)에티닐-3-[(1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (ZZZ),
    (Z)-5-(4-아미노페닐)에티닐-1,3-디히드로-3-[(1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (AAAA),
    (Z)-1,3-디히드로-5-에티닐-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (DDDD),
    (Z)-1,3-디히드로-5-(3-피리디닐)에티닐-3-[(1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (EEEE),
    (Z)-1,3-디히드로-5-(2-피리디닐)에티닐-3-[(1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (FFFF),
    (Z)-1,3-디히드로-5-(4-히드록시페닐)에티닐-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)-메틸렌]-2H-인돌-2-온 (GGGG),
    (Z)-1,3-디히드로-5-(4-메톡시페닐)에티닐-3-[(1H-피롤-2-일)-메틸렌]-2H-인돌-2-온 (HHHH),
    (Z)-1,3-디히드로-3-[(1H-피롤-2-일)-메틸렌]-5-(2-티오페닐)에티닐-2H-인돌-2-온 (IIII), 또는
    (Z)-1,3-디히드로-5-에티닐-3-[(4-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온, 트리플루오로아세테이트염 (LLLL).
  17. 하기 화합물:
    1,3-디히드로-5-플루오로-4-요오도-2H-인돌-2-온,
    (Z)-1,3-디히드로-3-[(1H-피롤-2-일)메틸렌]-5-(트리메틸실릴)에티닐-2H-인돌-2-온,
    (Z)-5-브로모-1,3-디히드로-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온,
    (Z)-1,3-디히드로-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-5-(트리메틸실릴)에티닐-2H-인돌-2-온,
    (Z)-5-브로모-1,3-디히드로-3-[(4-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온,
    (Z)-1,3-디히드로-3-[(4-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸렌]-5-(트리메틸실릴)에티닐-2H-인돌-2-온.
  18. 활성 구성성분으로서 제 1 항 또는 제 13 항의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제로 이루어진 약제학적 조성물.
  19. 약제로서 사용하기 위한 제 1 항 또는 제 13 항의 화합물.
  20. 염증성 질병, 특히 류머티스성 관절염의 치료 또는 제어용 약제의 제조에서 제 1 항 또는 제 13 항의 화합물 또는 상기 화합물의 프로드러그(prodrug) 및 약제학적 활성 대사물질의 용도.
  21. 구체적으로 실시예에 참조되는 상기 기재된 신규한 화합물, 조성물 및 용도.
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