ES2209527T3 - "44- y 5-alquiniloxindolels y 4- y 5-alqueniloxindones. - Google Patents
"44- y 5-alquiniloxindolels y 4- y 5-alqueniloxindones.Info
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Abstract
Un compuesto que tiene la **fórmula** y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde R1 es alquilo inferior que está sustituido por arilo, ariloxi, heteroarilo, heteroariloxi, arilo sustituido, ariloxi sustituido, heteroarilo sustituido, y/o heteroariloxi sustituido, y opcionalmente puede estar también sustituido por R13, perfluoroalquilo, cicloalquilo C3-8 (o cicloalquilo C3-8 sustituido por alquilo C1-6 y/o R13), o heterociclo (o heterociclo sustituido por alquilo C1-6 y/o R13).
Description
4- y 5-alquiniloxindoles y 4- y
5-alqueniloxindoles.
La presente invención se refiere a nuevos 4- y
5-alquiniloxiindoles así como a 4- y
5-alqueniloxiindoles que inhiben o modulan las
proteínas quinasas, en particular las proteínas quinasas JNK. Estos
compuestos y sus sales farmacéuticamente aceptables, y profármacos
de dichos compuestos, son útiles como agentes
anti-inflamatorios, particularmente útiles en el
tratamiento de la artritis reumatoide. La invención se refiere
también a composiciones farmacéuticas que contienen dichos
compuestos, y a métodos para el tratamiento y/o el control de la
inflamación, particularmente en el tratamiento o control de la
artritis reumatoide. Esta invención se refiere además a intermedios
útiles para la preparación de los anteriores compuestos.
Las proteínas quinasas son una clase de proteínas
que regulan una variedad de funciones celulares. Esto se consigue
por la fosforilación de aminoácidos específicos de substratos
proteicos que tienen como resultado una alteración conformacional de
la proteína sustrato. El cambio conformacional modula la actividad
del sustrato o su capacidad de interaccionar con otros compañeros de
unión. La actividad enzimática de la proteína quinasa hace
referencia a la velocidad con que la quinasa adiciona grupos fosfato
a un substrato. Puede medirse, por ejemplo, determinando la cantidad
de un sustrato que es convertido en un producto en función del
tiempo. La fosforilación de un sustrato tiene lugar en el centro
activo de una proteína quinasa.
Las proteínas quinasas JNK (Jun
N-terminal quinasa) (también conocidas como
"proteínas quinasas activadas por estrés",
"stress-activated protein kinases" o
"SAPK") son miembros de las quinasas activadas por mitógeno
(MAP). Véase, p.e. S. Gupta et al., EMBO J., vol.15 no.11
(1996) pp. 2760-2770; y Yang et al., Nature, vol.
389 (23 Octubre 1997) pp. 865-870. Se conocen
actualmente por lo menos diez isoformas de JNK. Véase, Gupta,
id. Como su nombre indica, uno de los sustratos de JNK es
c-Jun. JNK fosforila el dominio de activación
NH_{2}-terminal de c-Jun en la
Ser63 y la Ser73, causando una actividad transcripcional de
c-Jun mayor. Véase Gupta, id. A su
vez, c-Jun es un factor de transcripción
AP-1 que actúa como intermediario en la expresión
génica inmediata-temprana. Véase, p.e., A.
Minden et al., Biochimica et Biophysica Acta 1333 (1997)
F85-F104; y A. Karin, Biochimica et Biophysica Acta,
vol.172 (1991) pp.129-157.
La proteína quinasa JNK es activada fuertemente
en respuesta al tratamiento de las células con citoquinas
pro-inflamatorias o exposición a estrés ambiental.
Así JNK hace de intermediario al efecto de estímulos extracelulares
sobre c-Jun. Véase Gupta, supra; y
Minden, supra. De acuerdo con ello, la JNK es un regulador
fisiológico la actividad transcripcional AP-1. Así,
la inhibición de la actividad JNK inhibirá la transcripción
dependiente de AP-1 de intermediarios inflamatorios
e inmunes que están implicados en estados patológicos
proliferativos, por ejemplo enfermedades inflamatorias y
enfermedades neuro-degenerativas, en particular,
artritis reumatoide. Véase, p.e. Swantek et al., Molecular y
Cellular Biology, vol. 17 (1997) pp. 6274-6282;
Maroney et al., J. Neuroscience, vol.18 (1 Enero 1998) pp.
104-111; y Minden, supra, en F92.
El homólogo de JNK de rata se denomina también
SAPK (proteína quinasa activada por estrés). Las isoformas de SAPK
comparten una significativa (>90%) identidad de secuencia con las
correspondientes isoformas de JNK [compárese Kyriakis et al.,
Nature, Vol. 369 (12 Mayo 1994) pp.156-160 y Gupta
et al., supra]. Tanto JNK como SAPK son capaces de fosforilar
el sustrato c-Jun y por tanto tienen una actividad
enzimática muy similar. JNK y SAPK son parte de una cascada de
proteína quinasas que es activada por varios estímulos
extracelulares. Véase p.e. Minden supra; y Kyriakis et
al., BioEssays Vol.18 (1996) pp. 567-577. Tanto JNK
como SAPK pueden activarse por fosforilación en residuos específicos
de treonina y tirosina por MAP quinasa quinasas de especificidad
dual como MKK4, SEK-1, o MKK7. Véase
Kyriakis et al., supra; y Tournier et al., Proceedings of the
National Academy of Sciences USA Vol. 94 (Julio 1997), pp.
7337-7342). Las MAP quinasa quinasas de
especificidad dual pueden ser activadas por fosforilación en
residuos de serina y/o treonina por MAP quinasa quinasa quinasas
como MEKK-1. De esta forma, la medida de la
actividad enzimática de JNK o SAPK puede incrementarse por
activación por las quinasas corriente arriba o precedentes. Además,
la medida de la inhibición de SAPK correlaciona estrechamente con la
inhibición de JNK.
Se conocen en el campo inhibidores de la
actividad catalítica de las proteínas quinasas. Véase WO
98/24432 (compuestos indolínicos que inhiben la proteína quinasa
FLK); WO 97/45409 (análogos sustituidos de
tetralilmetilen-oxindol que inhiben la tirosina
quinasa). En particular, los inhibidores de molécula pequeña
bloquean típicamente la unión de sustratos al interaccionar
fuertemente con el centro de unión de ATP de la proteína quinasa (o
"centro activo"). Véase WO 98/24432. Es deseable
identificar compuestos de molécula pequeña que puedan sintetizarse
fácilmente y sean efectivos en inhibir la actividad catalítica de
proteínas quinasas, en particular de las proteínas quinasas JNK.
Compuestos de indolinona (también conocida como
oxindol) los cuales se afirma que son útiles en la regulación de la
proliferación celular anormal a través de la inhibición de tirosina
quinasa se describen por ejemplo en WO 96/40116, WO 98/07695, WO
95/01349, WO 96/32380, WO 96/22976, WO 96/16964, WO 98/50356
(derivados de 2-indolinona como moduladores de la
actividad proteína quinasa); Mohammadi et. al, Science, Vol. 276, 9
Mayo 1997, pp. 955-960. También se han descrito
derivados de oxindol para otros varios usos terapéuticos: 5,206,261
(mejora de la función cerebral); WO 92/07830 (antagonistas de
péptidos); EP 580 502 A1 (antioxidantes).
Continúa existiendo una necesidad de compuestos
de molécula pequeña, sintetizados fácilmente, que sean efectivos en
inhibir las proteínas quinasas JNK y por tanto útiles en el
tratamiento o control de estados patológicos proliferativos, como
por ejemplo enfermedades inflamatorias y enfermedades
neuro-degenerativas, en particular, artritis
reumatoide. Es por tanto un objeto de esta invención proporcionar
estos compuestos y composiciones que contienen estos compuestos.
En una realización, la presente invención se
refiere a 4-alquiniloxiindoles y
4-alqueniloxiindoles de fórmula:
y las sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos,
en donde:
R^{1} es alquilo inferior que está sustituido
por arilo, ariloxi, heteroarilo, heteroariloxi, arilo sustituido,
ariloxi sustituido, heteroarilo sustituido, y/o heteroariloxi
sustituido, y opcionalmente puede estar también sustituido por
R^{13}, perfluoroalquilo, cicloalquilo (o cicloalquilo sustituido
por alquilo inferior y/o R^{13}), o heterociclo (o heterociclo
sustituido por alquilo inferior y/o R^{13}),
y en donde los sustituyentes en el arilo
sustituido, ariloxi sustituido, heteroarilo sustituido, y
heteroariloxi sustituido son uno o más de
R^{13}, alquilo inferior (opcionalmente
sustituido por R^{13}), cicloalquilo (opcionalmente sustituido por
R^{13}), heterociclo (opcionalmente sustituido por R^{13});
arilo (opcionalmente sustituido por R^{13}, perfluoroalquilo,
alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por R^{13},
cicloalquilo, cicloalquilo sustituido por R^{13}, heterociclo
(opcionalmente sustituido por R^{13}); o heteroarilo
(opcionalmente sustituido por R^{13}, perfluoroalquilo, alquilo
inferior, alquilo inferior sustituido por R^{13}, cicloalquilo,
cicloalquilo sustituido por R^{13}, o heterociclo o heterociclo
sustituido por R^{13}); o
arilo (opcionalmente sustituido por halógeno,
-OR^{4}, -OCOR^{4}, -COR^{4}, -COOR^{4},-CONR^{6}R^{7},
alquilo C_{1-6}, cicloalquilo
C_{3-8}, heterociclo, alquilo
C_{1-6} que está sustituido por -OR^{4},
-NR^{6}R^{7}, COOR^{4}, CONR^{6}R^{7}, cicloalquilo
C_{3-8} que está sustituido por
-OR^{4},-COOR^{4},-CONR^{6}R^{7}, y/o -NR^{6}R^{7}, y
heterociclo que está sustituido por -OR^{4}, -COOR^{4},
-CONR^{6}R^{7}, y/o -NR^{6}R^{7}), o
-CONR^{6}R^{7}, y/o -NR^{6}R^{7}), o
heteroarilo (opcionalmente sustituido por
halógeno, -OR^{4}, -COR^{4}, -COR^{4}, -CONR^{6}R^{7},
alquilo C_{1-6}, cicloalquilo
C_{3-8}, heterociclo, alquilo
C_{1-6} que está sustituido por -OR^{4},
COOR^{4}, CONR^{6}R^{7}, y/o -NR^{6}R^{7}, cicloalquilo
C_{3-8} que está sustituido por -OR^{4},
-COOR^{4},-CONR^{6}R^{7}, y/o -NR^{6}R^{7}, y heterociclo
que está sustituido por -OR^{4}, -COOR^{4},
-CONR^{6}R^{7}, y/o -NR^{6}R^{7});
-CONR^{6}R^{7}, y/o -NR^{6}R^{7});
R^{2} es hidrógeno, -OR^{4}, -OCOR^{4},
-COR^{4}, -COOR^{4}, -CONR^{6}R^{7}, -NR^{6}R^{7},
halógeno, -NO_{2}, -CN, -SO_{2}R^{4}, -SO_{2}NR^{6}
R^{7}, perfluoroalquilo, alquilo inferior o alquilo inferior sustituido por -OR^{8} o -NR^{6}R^{7};
R^{7}, perfluoroalquilo, alquilo inferior o alquilo inferior sustituido por -OR^{8} o -NR^{6}R^{7};
R^{3} es hidrógeno, -OR^{4}, -COR^{4},
-COOR^{4}, -CONR^{6}R^{7}, halógeno, -CN, -NR^{6}R^{7},
perfluoroalquilo, alquilo inferior o alquilo inferior sustituido por
-OR^{8} o -NR^{6}R^{7};
R^{4} es hidrógeno, alquilo inferior
(opcionalmente sustituido por (a), cicloalquilo y/o heterociclo),
cicloalquilo (opcionalmente sustituido por (a), alquilo inferior y/o
heterociclo), heterociclo (opcionalmente sustituido por (a), alquilo
inferior y/o cicloalquilo), arilo (opcionalmente sustituido por (a),
cicloalquilo, heterociclo y/o halógeno), heteroarilo (opcionalmente
sustituido por (a), cicloalquilo, heterociclo, y/o halógeno,
donde (a) es -OR^{5}, -COOR^{8}, -COR^{8},
-CONR^{8}R^{9}, -NR^{6}R^{7}, -CN, -NO_{2},
-SO_{2}R^{8}, y/o -SO_{2}NR^{8}R^{9};
R^{5} es hidrógeno, -COR^{8},
-CONR^{8}R^{9} o alquilo inferior (opcionalmente sustituido por
OR^{9}, -NR^{9}R^{10}, -N(COR^{9})R^{10},
-COR^{9}, -CONR^{9}R^{10}, -SR^{9} y/o -COOR^{9};
R^{6} y R^{7} son cada uno hidrógeno,
-COR^{8}, -COOR^{8}, -CONR^{8}R^{9}, -SO_{2}R^{8}
SO_{2}NR^{3}R^{9}, alquilo inferior, alquilo inferior
sustituido por (b), cicloalquilo (opcionalmente sustituido por (b),
alquilo inferior, y/o heterociclo), heterociclo, heterociclo
sustituido por (b), alquilo inferior y/o cicloalquilo), arilo, arilo
sustituido por (b), alquilo inferior, cicloalquilo y/o heterociclo),
heteroarilo, heteroarilo sustituido por (b), alquilo inferior,
cicloalquilo y/o heterociclo);
o R^{6} y R^{7} son cada uno cicloalquilo
(opcionalmente sustituido por (b), alquilo inferior y/o heterociclo;
heterociclo (opcionalmente sustituido por (b), alquilo inferior y/o
cicloalquilo; arilo (opcionalmente sustituido por (b), alquilo
inferior, cicloalquilo y/o heterociclo; o heteroarilo (opcionalmente
sustituido por (b), alquilo inferior, cicloalquilo y/o heterociclo;
donde (b) es OR^{5}, -NR^{8}R^{9}, -COOR^{8}, -COR^{8},
-CONR^{8}R^{9}, -CN, -NO_{2}, -SO_{2}R^{8},
-SO_{2}NR^{3}R^{9};
alternativamente, -NR^{6}R^{7} pueden formar
un anillo de 3 a 7 átomos, dicho anillo incluyendo opcionalmente uno
o más heteroátomos adicionales y estando opcionalmente sustituido
por uno o más de alquilo inferior, -OR^{5}, -COR^{8},
-COOR^{8}, -CONR^{8}R^{9}, y -NR^{5}R^{9};
R^{8} es hidrógeno, alquilo inferior
(opcionalmente sustituido por cicloalquilo, heterociclo, arilo,
heteroarilo, -OR^{9}, -NR^{9}R^{10}, y/o
-N(COR^{9})R^{10}), arilo (opcionalmente
sustituido por (c), alquilo inferior, cicloalquilo y/o
heterociclo), heteroarilo (opcionalmente sustituido por (c), alquilo
inferior, cicloalquilo y/o heterociclo), cicloalquilo (opcionalmente
sustituido por (c), alquilo inferior y/o heterociclo), heterociclo
(opcionalmente sustituido por (c), alquilo inferior y/o
cicloalquilo); donde (c) es -OR^{9}, -COOR^{9}, -COR^{9},
-CONR^{10}R^{9}, -NR^{10}R^{9}, -CN, -NO_{2},
-SO_{2}R^{9}, -SO_{2}NR^{10}R^{9};
R^{9} y R^{10} son cada uno
independientemente hidrógeno o alquilo inferior;
R^{13} es halógeno, -OR^{4}, -OCOR^{4},
-COR^{4} -COOR^{4}, -CONR^{6}R^{7}, -NO_{2},
-NR^{5}R^{7}, -CN, -SO_{2}R^{4}, o
-SO_{2}NR^{6}R^{7};
X es =N- o -CH-; y
el enlace en línea de puntos representado por z
es opcional;
donde
"arilo" se refiere a un grupo aromático que
tiene 5 a 10 átomos y constituido por 1 ó 2 anillos;
"ariloxilo" se refiere a un radical de arilo
que tiene por lo menos un oxígeno y que está unido al resto de la
molécula via el átomo de oxígeno;
"heteroarilo" se refiere a un grupo
aromático que tiene 5 a 10 átomos, uno o 2 anillos, y conteniendo
uno o mas heteroátomos;
"heteroariloxilo" se refiere a un radical
heteroarilo que incluye, por lo menos, un oxígeno y que está unido
al resto de la molécula via el átomo de oxígeno;
"heteroátomo" se refiere a un átomo elegido
entre N, O y S;
"heterociclo" se refiere a un grupo
hidrocarbúrico parcial o completamente saturado de 3 a 10 miembros
no aromático que contiene uno o dos anillos y por lo menos un
heteroátomo.
En otra realización, la invención se refiere a
5-alquiniloxindoles y
5-alqueniloxindoles que tienen la fórmula:
y las sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos, en
donde:
R^{11} es hidrógeno, -COR^{4}, -COOR^{4},
-CONR^{6}R^{7},
alquilo inferior (opcionalmente sustituido por
-OR^{5}, -NR^{6}R^{7}, halógeno, -NO_{2}, -SO_{2}R^{4},
-SO_{2}NR^{6}R^{7}, -CN, -COR^{4}, -COOR^{4},
-CONR^{6}R^{7}, cicloalquilo, heterociclo, arilo, y/o
heteroarilo),
cicloalquilo (opcionalmente sustituido por
-OR^{5}, -NR^{6}R^{7}, halógeno, -NO_{2}, -SO_{2}R^{4},
-SO_{2}N R^{6}R^{7}, -CN, -COR^{4}, -COOR^{4},
-CONR^{6}R^{7}, alquilo inferior, heterociclo, arilo, y/o
heteroarilo)
heterociclo (opcionalmente sustituido por
-OR^{5}, -NR^{6}R^{7}, halógeno, -NO_{2}, -SO_{2}R^{4},
-SO_{2}N R^{6}R^{7}, -CN, -COR^{4}, -COOR^{4},
-CONR^{6}R^{7}, alquilo inferior, cicloalquilo, arilo, y/o
heteroarilo),
arilo (opcionalmente sustituido por -OR^{5},
-NR^{6}R^{7}, halógeno, -NO_{2}, -SO_{2}R^{4},
-SO_{2}NR^{6}R^{7}, -CN, -COR^{4}, -COOR^{4},
-CONR^{6}R^{7}, alquilo inferior, y/o perfluoroalquilo) o
heteroarilo (opcionalmente sustituido por
-OR^{5}, -NR^{6}R^{7}, halógeno, -NO_{2}, -SO_{2}R^{4},
-SO_{2}NR^{6}R^{7}, -CN, -COR^{4},
-COOR^{4}, -CONR^{6}R^{7}, alquilo inferior, y/o perfluoroalquilo);
-COOR^{4}, -CONR^{6}R^{7}, alquilo inferior, y/o perfluoroalquilo);
R^{12} es hidrógeno, -OR^{4}, -OCOR^{4},
-COR^{4}, -COOR^{4}, -CONR^{6}R^{7}, -NR^{6}R^{7}
halógeno -NO_{2}, -CN, -SO_{2}R^{4}, -SO_{2}NR^{6}R^{7},
perfluoroalquilo,
alquilo inferior (opcionalmente sustituido por
OR^{4}, -NR^{6}R^{7}, cicloalquilo, heterociclo, -COR^{4},
-COOR^{4}, -CONR^{6}
R^{7}, -CN, -NO_{2}, -SO_{2}R^{4}, -SO_{2}NR^{6}R^{7} y/o halógeno),
R^{7}, -CN, -NO_{2}, -SO_{2}R^{4}, -SO_{2}NR^{6}R^{7} y/o halógeno),
cicloalquilo (opcionalmente sustituido por
-OR^{4}, -NR^{6}R^{7}, alquilo inferior, heterociclo,
-COR^{4}, -COOR^{4}, -CONR^{6}
R^{7}, -CN, -NO_{2}, -SO_{2}R^{4}, -SO_{2}NR^{6}R^{7} y/o halógeno), o
R^{7}, -CN, -NO_{2}, -SO_{2}R^{4}, -SO_{2}NR^{6}R^{7} y/o halógeno), o
heterociclo (opcionalmente sustituido por
-OR^{4}, -NR^{6}R^{7}, alquilo inferior, cicloalquilo,
-COR^{4}, -COOR^{4}, -CONR^{6}
R^{7}, -CN, -NO_{2}, -SO_{2}R^{4}, -SO_{2}NR^{6}R^{7} y/o halógeno), y
R^{7}, -CN, -NO_{2}, -SO_{2}R^{4}, -SO_{2}NR^{6}R^{7} y/o halógeno), y
R^{3} a R^{7}, X y z son como se ha definido
para la fórmula I anterior.
La presente invención se refiere además a
composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad
farmacéuticamente efectiva de uno cualquiera o más de los compuestos
anteriormente descritos y un vehículo o excipiente farmacéuticamente
aceptable.
La presente invención se refiere también al uso
de un compuesto de la reivindicación 1 ó 13 o profármacos y
metabolitos farmacéuticamente activos de estos compuestos en la
preparación de un medicamento para el tratamiento o control de
enfermedades inflamatorias, en particular de artritis
reumatoide.
La presente invención se refiere también a
intermedios útiles para la preparación los 4- y
5-alquiniloxindoles y 4- y
5-alqueniloxindoles antes descritos.
Tal como se usan aquí, los término siguientes
tendrán las definiciones siguientes.
"Arilo" significa un grupo aromático que
posee de 5 a 10 átomos y consiste en 1 ó 2 anillos.
"Ariloxi" significa un radical arilo que
incluye por lo menos un oxígeno y que está unido al resto de la
molécula vía el átomo de oxígeno.
"Cicloalquilo" significa un grupo
hidrocarburo alifático cíclico no aromático, parcial o completamente
saturado, que contiene de 3 a 8 átomos. Ejemplos de grupos
cicloalquilo incluyen el ciclopropilo, ciclopentilo y
ciclohexilo.
"Cantidad efectiva" significa una cantidad
de por lo menos un compuesto de fórmula I y/o II, o una sal
farmacéuticamente aceptable, profármaco o metabolito del mismo, que
inhibe el desarrollo o proliferación de (1) una enfermedad o
respuesta inflamatoria y/o (2) una enfermedad o respuesta
neuro-degenerativa, tal como por ejemplo, y no como
una limitación, la artritis reumatoide.
"Halógeno" significa flúor, cloro, bromo o
iodo.
Grupos "heteroarilo" son grupos aromáticos
que poseen de 5 a 10 átomos, uno, o 2 anillos, y que contienen uno o
más heteroátomos. Ejemplos de grupos heteroarilo son 2-, 3- ó
4-piridilo, tetrazolilo, oxadiazolilo, pirazinilo y
quinolilo.
"Heteroariloxi" significa un radical
heteroarilo que incluye por lo menos un oxígeno y que está unido al
resto de la molécula vía el átomo de oxígeno.
"Heteroátomo" significa un átomo
seleccionado entre N, O y S.
"Heterociclo" significa un grupo
hidrocarburo de 3- a 10- miembros no aromático, parcial o
completamente saturado, tal como el tetrahidroquinolilo, que
contiene uno o dos anillos y por lo menos un heteroátomo.
"IC50" se refiere a la concentración de un
determinado 4- ó 5-alquiniloxindol o 4- ó
5-alqueniloxindol necesaria para inhibir el 50% de
la fosforilación de cJun, que constituye una medida de inhibición de
actividad SAPK. La IC50 puede medirse, inter alia, utilizando
el ensayo aquí descrito en el Ejemplo 102.
"Alquilo inferior" denota un hidrocarburo
alifático saturado de cadena lineal o ramificada que posee de 1 a 6,
preferentemente 1 a 4, átomos de carbono. Los grupos alquilo
inferior típicos incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo,
butilo, t-butilo, 2-butilo, pentilo,
hexilo y similares.
"Sal farmacéuticamente aceptable" se refiere
a sales de adición de ácido o sales de adición de base
convencionales que retienen la efectividad biológica y las
propiedades de los compuestos de fórmula I o II y se forman a partir
de ácidos no tóxicos o bases orgánicas o inorgánicas adecuadas.
Ejemplos de sales de adición de ácido incluyen las derivada de
ácidos inorgánicos como el ácido clorhídrico, ácido bromhídrico,
ácido iodhídrico, ácido sulfúrico, ácido sulfámico, ácido fosfórico
y ácido nítrico, y las derivadas de ácidos orgánicos como el ácido
p-toluensulfónico, ácido salicílico, ácido
metanosulfónico, ácido oxálico, ácido succínico, ácido cítrico,
ácido málico, ácido láctico, ácido fumárico, y similares. Ejemplos
de sales de adición de bases incluyen las derivadas de sodio,
potasio, amonio, y hidróxido de amonio cuaternario, como por ejemplo
hidróxido de tetrametilamonio.
"Farmacéuticamente aceptable", tal como
vehículo, excipiente, profármaco, etc. farmacéuticamente aceptable,
significa farmacológicamente aceptable y sustancialmente no tóxico
para el sujeto al que se administra el compuesto en particular.
"Metabolito farmacéuticamente activo"
significa un producto metabólico de un compuesto de fórmula I o II
que es farmacéuticamente aceptable y efectivo.
"Profármaco" se refiere a un compuesto que
puede convertirse por solvólisis en condiciones fisiológicas en
cualquiera de los compuestos de fórmula I o II o en una sal
farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula I o II. Un
profármaco puede ser inactivo cuando se administra a un sujeto pero
se convierte in vivo en un compuesto activo fórmula I o
II.
"Sustituido", como en alquilo sustituido
significa que la sustitución puede tener lugar en una o más
posiciones, que pueden seleccionarse uno o más sustituyentes, y, a
menos que se indique otra cosa, que los sustituyentes se seleccionan
independientemente entre las opciones especificadas.
En una realización, la invención se refiere a
compuestos de fórmulas I y II, en donde R^{4} es hidrógeno,
alquilo inferior (opcionalmente sustituido por (a), cicloalquilo y/o
heterociclo), cicloalquilo (opcionalmente sustituido por (a),
alquilo inferior y/o heterociclo), o heterociclo (opcionalmente
sustituido por (a), alquilo inferior y/o cicloalquilo), donde (a) es
-OR^{5}, -COOR^{8}, -COR^{8}, -CONR^{8}R^{9},
-NR^{6}R^{7}, -CN, -NO_{2}, -SO_{2}R^{8}, y/o
-SO_{2}NR^{8}R^{9}; y R^{5} es hidrógeno, -COR^{8},
-CONR^{8}R^{9} o alquilo inferior (opcionalmente sustituido por
-OR^{9}, -NR^{9}R^{10}, -N(COR^{9})R^{10},
-COR^{9}, CONR^{9}R^{10} y/o -COOR^{9}; y R^{1} a
R^{10}, X y z son como se han definido anteriormente.
En una realización preferida, la invención se
refiere a compuestos de fórmula I en donde R^{1} es alquilo
inferior que está sustituido por arilo o arilo sustituido, y
opcionalmente sustituido también por halógeno, -OR^{4},
-COR^{4},
-COOR^{4}, -CONR^{6}R^{7}, cicloalquilo, heterociclo, -COOR^{4}, CONR^{6}R^{7}, cicloalquilo el cual está sustituido por OR^{5},
-NR^{6}R^{7}, COOR^{4}, CONR^{6}R^{7}, y/o heterociclo el cual está sustituido por OR^{5} y -NR^{6}R^{7}, COOR^{4}, CONR^{6}R^{7}; y en donde los sustituyentes del arilo sustituido se seleccionan entre halógeno, -OR^{4}, -COR^{4}, -COOR^{4}, -CONR^{6}R^{7}, -NO_{2}, NR^{6}R^{7}, -SO_{2}R^{4}, -SO_{2}NR^{6}R^{7}, -CN, perfluoroalquilo, alquilo inferior, cicloalquilo, heterociclo, alquilo inferior el cual está sustituido por -OR^{5} y -NR^{6}R^{7}, COOR^{4}, CONR^{6}R^{7}, cicloalquilo sustituido por OR^{5} y -NR^{6}R^{7}, COOR^{4}, CONR^{6}R^{7}, o heterociclo sustituido por OR^{5} y -NR^{6}R^{7}, COOR^{4}, CONR^{6}R^{7};
-COOR^{4}, -CONR^{6}R^{7}, cicloalquilo, heterociclo, -COOR^{4}, CONR^{6}R^{7}, cicloalquilo el cual está sustituido por OR^{5},
-NR^{6}R^{7}, COOR^{4}, CONR^{6}R^{7}, y/o heterociclo el cual está sustituido por OR^{5} y -NR^{6}R^{7}, COOR^{4}, CONR^{6}R^{7}; y en donde los sustituyentes del arilo sustituido se seleccionan entre halógeno, -OR^{4}, -COR^{4}, -COOR^{4}, -CONR^{6}R^{7}, -NO_{2}, NR^{6}R^{7}, -SO_{2}R^{4}, -SO_{2}NR^{6}R^{7}, -CN, perfluoroalquilo, alquilo inferior, cicloalquilo, heterociclo, alquilo inferior el cual está sustituido por -OR^{5} y -NR^{6}R^{7}, COOR^{4}, CONR^{6}R^{7}, cicloalquilo sustituido por OR^{5} y -NR^{6}R^{7}, COOR^{4}, CONR^{6}R^{7}, o heterociclo sustituido por OR^{5} y -NR^{6}R^{7}, COOR^{4}, CONR^{6}R^{7};
alquilo inferior que está sustituido por
heteroarilo o heteroarilo sustituido, y opcionalmente también
sustituido por halógeno, -OR^{4}, -COR^{4}, -COOR^{4},
-CONR^{6}R^{7}, cicloalquilo, heterociclo, cicloalquilo el cual
está sustituido por OR^{5}, COOR^{4}, CONR^{6}R^{7}, y/o
-NR^{6}R^{7}, y/o heterociclo el cual está sustituido por
-OR^{5}, COOR^{4}, CONR^{6}R^{7}, y/o -NR^{6}R^{7}; y
en donde los sustituyentes del heteroarilo sustituido se seleccionan
entre halógeno, -OR^{4}, -COR^{4}, -COOR^{4}, NR^{6}R^{7},
-SO_{2}R^{4}, -SO_{2}NR^{6}R^{7}, -NO_{2}, -CN,
-CONR^{6}R^{7}, alquilo inferior, cicloalquilo, heterociclo,
alquilo inferior el cual está sustituido por -OR^{5},
-NR^{6}R^{7}, COOR^{4}, CONR^{6}R^{7}, cicloalquilo el
cual está sustituido por -OR^{5}, -NR^{6}R^{7}, COOR^{4},
CONR^{6}R^{7}, y/o heterociclo el cual está sustituido por
-OR^{5}, NR^{5}R^{7}, COOR^{4} y/o CONR^{6}R^{7}),
arilo (opcionalmente sustituido por halógeno,
-OR^{4}, -COR^{4}, -COOR^{4}, -CONR^{6}R^{7}, alquilo
inferior, cicloalquilo, heterociclo, alquilo inferior el cual está
sustituido por -OR^{5}, -NR^{6}R^{7}, COOR^{4},
CONR^{6}R^{7}, cicloalquilo el cual está sustituido por
-OR^{5}, COOR^{4}, CONR^{6}R^{7}, y/o -NR^{6}R^{7}, y
heterociclo el cual está sustituido por -OR^{5}, COOR^{4},
CONR^{6}R^{7}, y/o -NR^{6}R^{7}), o
heteroarilo (opcionalmente sustituido por
halógeno, -OR^{4}, -COR^{4}, -COOR^{4}, -CONR^{6}R^{7},
alquilo inferior, cicloalquilo, heterociclo, alquilo inferior el
cual está sustituido por -OR^{5}, COOR^{4}, CONR^{6}R^{7},
y/o -NR^{6}R^{7}, cicloalquilo el cual está sustituido por
-OR^{5}, COOR^{4}, CONR^{6}R^{7}, y/o -NR^{6}R^{7}, y/o
heterociclo el cual está sustituido por -OR^{5}, COOR^{4},
CONR^{6}R^{7}, y/o -NR^{6}R^{7}).
En otra realización preferida, la invención se
refiere a compuestos de fórmulas I y II, en donde
X es CH y R^{3} es alcoxilo inferior; además,
en donde
R^{1} es alquilo inferior sustituido por fenil
el cual está sustituido por uno a tres sustituyentes de entre el
grupo hidroxilo, alcoxilo inferior, di-(alquilo
inferior)-amino, di-(alquilo
inferior)amino-alcoxilo inferior,
morfolino-alquilo inferior,
carboxi-alcoxilo inferior y alcanoilamino inferior;
o R^{1} es alquilo inferior sustituido como antes y adicionalmente
por hidroxilo; o en donde
R^{1} es alquilo inferior sustituido por
piridilo, pirrolilo, N-alquilo
inferior-pirolilo, tienilo, tienilo sustituido por
alcoxilo inferior, furilo, 1,3-benzodioxolilo, o
1,3-benzodioxolilo sustituido por alcoxilo
inferior; o en donde
R^{1} es alquilo inferior sustituido como antes
y adicionalmente por hidroxilo; o en donde R^{1} es piridilo.
También son compuestos preferidos los de fórmula
I en donde el enlace z opcional está presente.
Son compuestos preferidos de fórmula II aquellos
en que R^{3} es hidrógeno, -OR^{4}, -NR^{6}R^{7}, y/o
alquilo inferior (opcionalmente sustituido por -OR^{3} y/o
-NR^{6}R^{7});
R^{4} es hidrógeno, alquilo inferior
(opcionalmente sustituido por uno o más -OR^{5}, -COOR^{8},
-COR^{8}, -CONR^{8}R^{9}), cicloalquilo (opcionalmente
sustituido por uno o más -OR^{5}, -COOR^{8}, -COR^{8} y
-CONR^{8}R^{9}), o heterociclo (opcionalmente sustituido por uno
o más -OR^{5}, -COOR^{8}, -COR^{5} y -CONR^{5}R^{9});
R^{5} es hidrógeno, -COR^{8},
-CONR^{8}R^{9}, o alquilo inferior;
R^{6} y R^{7} son cada uno independientemente
hidrógeno, -COR^{8}, -COOR^{8}, -CONR^{8}R^{9}, o alquilo
inferior (opcionalmente sustituido por uno o más de -OR^{9},
-NR^{8}R^{9}, COOR^{8}, y CONR^{8}R^{9}), o
alternativamente, -NR^{6}R^{7} forma
opcionalmente un anillo que posee de 3 a 7 átomos, incluyendo
opcionalmente dicho anillo uno o más heteroátomos adicionales y
estando opcionalmente sustituido por uno o más de alquilo inferior,
-OR^{5}, -COR^{8}, -COOR^{8}, -CONR^{8}R^{9}, y
-NR^{5}R^{9};
R^{8} es hidrógeno o alquilo inferior
(opcionalmente sustituido por uno o más de arilo, heteroarilo,
-OR^{9}, COOR^{9}, CONR^{9}R^{10}, y
-NR^{9}R^{10});
R^{11} es arilo (opcionalmente sustituido por
-OR^{5} y/o -NR^{6}R^{7});
R^{12} es hidrógeno, -COR^{4}, -COOR^{4},
-CONR^{6}R^{7},
alquilo inferior (opcionalmente sustituido por
uno o más de -OR^{4}, -NR^{6}R^{7}, cicloalquilo, heterociclo,
-COR^{4},
-COOR^{4}, -CONR^{6}R^{7}, -CN, -NO_{2}, -SO_{2}R^{4}, -SO_{2}, NR^{6}R^{7} y halógeno),
-COOR^{4}, -CONR^{6}R^{7}, -CN, -NO_{2}, -SO_{2}R^{4}, -SO_{2}, NR^{6}R^{7} y halógeno),
cicloalquilo (opcionalmente sustituido por uno o
más de -OR^{4}, -NR^{6}R^{7}, alquilo inferior, heterociclo,
-COR^{4},
-COOR^{4}, -CON R^{6}R^{7}, -CN, -NO_{2}, -SO_{2}R^{4}, -SO_{2}, NR^{6}R^{7} y halógeno), o
-COOR^{4}, -CON R^{6}R^{7}, -CN, -NO_{2}, -SO_{2}R^{4}, -SO_{2}, NR^{6}R^{7} y halógeno), o
heterociclo (opcionalmente sustituido por uno o
más de -OR^{4}, -NR^{6}R^{7}, alquilo inferior, cicloalquilo,
-COR^{4},
-COOR^{4}, -CONR^{6}R^{7}, -CN, -NO_{2}, -SO_{2}R^{4}, -SO_{2}, NR^{6}R^{7} y halógeno);
-COOR^{4}, -CONR^{6}R^{7}, -CN, -NO_{2}, -SO_{2}R^{4}, -SO_{2}, NR^{6}R^{7} y halógeno);
y el enlace opcional z está presente.
La invención se refiere además a intermedios
útiles para la preparación de compuestos de fórmula I:
1,3-Dihidro-5-fluoro-4-iodo-2H-indol-2-ona,
(Z)-1,3-Dihidro-3-[(1H-pirrol-2-il)
metilen]-5-(tri-metilsilil)etinil-2H-indol-2-ona,
(Z)-5-Bromo-1,3-dihidro-3-[(3-metoxi-1H-pirrol-2-il)
metilen]-2H-indol-2-ona,
(Z)-1,3-Dihidro-3-[(3-metoxi-1H-pirrol-2-il)
metilen]-5-(trimetilsilil)etinil-2H-indol-2-ona,
(Z)-5-Bromo-1,3-dihidro-3-[(4-metil-1H-imidazol-5-il)
metilen]-2H-indol-2-ona,
(Z)-1,3-Dihidro-3-[(4-metil-1H-imidazol-5-il)
metilen]-5-(trimetilsilil)etinil-2H-indol-2-ona.
Los compuestos aquí descritos y cubiertos por las
fórmulas anteriores pueden mostrar tautomería. Se entiende que la
invención abarca cualquier forma tautomérica estructural de estos
compuestos, o mezclas de estas formas, y no está limitada a una
forma tautomérica estructural utilizada en las fórmulas antes
dibujadas.
Los compuestos de fórmulas I y II pueden
prepararse mediante procesos conocidos en el campo. En los ejemplos
se proporcionan procesos adecuados para sintetizar estos compuestos.
En general, estos compuestos pueden prepararse según los siguientes
esquemas de síntesis.
Compuestos de Fórmula
I
Esquema
I
Paso general 1
donde A = Br o I, X = N o
C
Paso general 2a
donde A= Br o I, X= N o
C
Paso general 2b
\newpage
Paso general 2C
donde A = Br o I, Ar = arilo o heteroarilo, X = N
o
C
Los compuestos 1 y 2 son asequibles de fuentes
comerciales o bien se sintetizan por métodos conocidos en el campo.
Los compuestos 1 y 2 se hacen reaccionar en piperidina para
proporcionar el compuesto 3. Cuando R^{1} del compuesto a
sintetizar es diferente a Ar, el compuesto 3 se hace reaccionar a
continuación con el compuesto 4, el cual es también asequible de
fuentes comerciales o se sintetiza por métodos conocidos en el
campo, para dar el compuesto 1. Véase, Paso general 2a.
Cuando R^{1} del compuesto a sintetizar es Ar, entonces el
compuesto I en donde R^{1} es trimetilsililo se hace reaccionar a
continuación con AgNO_{3} y KCN de acuerdo con el Paso general 2b
para dar el compuesto 5. De acuerdo con el Paso general 2c, el
compuesto 5 se hace reaccionar entonces con el compuesto 6, el cual
es asequible de fuentes comerciales o se sintetiza por métodos
conocidos en el campo, para dar el compuesto 7.
Compuestos de Fórmula
II
Esquema
II
Los compuestos de fórmula 8 y 9 son asequibles de
fuentes comerciales. Estos compuestos se hacen reaccionar en
piperidina en un disolvente apropiado para dar un compuesto de
fórmula 10. Los compuestos de fórmula 10 se hacen reaccionar
entonces con un compuesto de fórmula 11, el cual es también
comercialmente asequible, para dar un compuesto de fórmula II.
En una realización alternativa, la presente
invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden
por lo menos un compuesto de fórmula I o II o un profármaco de los
mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de
fórmula I o II o un profármaco de este compuesto.
Estas composiciones farmacéuticas pueden ser
administradas oralmente, por ejemplo, en forma de comprimidos,
comprimidos recubiertos, grageas, cápsulas de gelatina duras o
blandas, disoluciones, emulsiones o suspensiones. Pueden ser
administrados también rectalmente, por ejemplo, en forma de
supositorios, o parenteralmente, por ejemplo, en forma de
disoluciones de inyección.
Las composiciones farmacéuticas de la presente
invención que comprenden compuestos de fórmula I o II, profármacos
de estos compuestos, o las sales de los mismos, pueden ser
fabricados en una forma conocida en el campo, p.e. por medios
convencionales de mezclado, encapsulado, disolución, granulado,
emulsionado, atrapado, fabricación de grageas, o procesos de
liofilización. Estas preparaciones farmacéuticas pueden formularse
con vehículos terapéuticamente inertes, inorgánicos u orgánicos. La
lactosa, almidón de maíz o derivados del mismo, talco, ácido
esteárico o sus sales pueden utilizarse como tales vehículos para
comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas y cápsulas de gelatina
duras. Vehículos adecuados para cápsulas de gelatina blandas son los
aceites vegetales, ceras, grasas, polioles semisólidos o líquidos.
Según sea la naturaleza de la sustancia activa, generalmente no son
necesarios vehículos en el caso de las cápsulas de gelatina blandas.
Vehículos adecuados para la fabricación de disoluciones y jarabes
son el agua, polioles, sacarosa, azúcar invertido y glucosa.
Vehículos adecuados para la inyección son el agua, alcoholes,
polioles, glicerina, aceites vegetales, fosfolípidos y surfactantes.
Vehículos adecuados para supositorios son aceites naturales o
endurecidos, ceras, grasas y polioles
semi-líquidos.
Las preparaciones farmacéuticas pueden también
contener agentes conservantes, agentes solubilizantes, agentes
estabilizantes, agentes humectantes, agentes emulsificantes, agentes
edulcorantes, agentes colorantes, agentes saborizantes, sales para
variar la presión osmótica, tampones, agentes recubrientes o
antioxidantes. Pueden también contener otras sustancias de valor
terapéutico, incluyendo ingredientes activos adicionales diferentes
a los de fórmula I o II.
Como se ha mencionado antes, los compuestos de
fórmula I o II, profármacos de los mismos, y sus sales, y
composiciones que contienen estos compuestos son útiles en el
tratamiento o control de enfermedades inflamatorias y enfermedades
neuro-degenerativas, en particular, en el
tratamiento o control de la artritis reumatoide.
Una cantidad terapéuticamente efectiva de un
compuesto según esta invención significa una cantidad de compuesto
que es efectiva para prevenir, aliviar o mejorar síntomas de
enfermedad del sujeto que es tratado. La determinación de una
cantidad terapéuticamente efectiva está dentro del conocimiento del
campo.
La cantidad terapéuticamente efectiva o
dosificación de un compuesto de fórmula I o II puede variar dentro
de amplios límites y se ajustará a los requerimientos particulares
de cada caso particular. En general, en el caso de administración
oral o parenteral a humanos adultos que pesen aproximadamente 70 Kg,
una dosificación diaria de alrededor de 10 mg hasta alrededor de
10,000 mg. preferentemente desde alrededor de 200 mg hasta alrededor
de 1,000 mg, debería ser apropiada, aunque el límite superior puede
ser rebasado cuando sea indicado. La dosificación diaria puede
administrarse en forma de una única dosis o en dosis divididas, o
para la administración parenteral, puede darse como una infusión
continua.
Los compuestos de la presente invención pueden
sintetizarse de acuerdo con técnicas conocidas, tales como por
ejemplo las del Esquema General I proporcionado antes. Los
siguientes ejemplos ilustran los métodos preferidos para sintetizar
los compuestos y formulaciones de la presente invención.
Método
A
Una disolución del aldehído apropiado (4,0 mmol)
en 30 mL de tetrahidrofurano seco, bajo argón, se enfrió a 0ºC con
un baño de hielo. Se añadió gota a gota cloruro de etinilmagnesio (5
mmol, disolución 0,5 M en THF), y la disolución se agitó a 0ºC o
temperatura ambiente durante 1 a 3 h. La reacción se detuvo por
adición de una disolución saturada de cloruro amónico en agua (15
mL), y el tetrahidrofurano se evaporó a vacío. El residuo se extrajo
a continuación con acetato de etilo (3x30 mL), y los extractos
orgánicos combinados se secaron sobre sulfato magnésico, y se
concentraron a vacío para dar el propargil alcohol deseado que se
utilizó en la reacción de acoplamiento sin purificación
adicional.
\newpage
Método
B
Una disolución del aldehído apropiado (4,0 mmol)
en 30 mL de tetrahidrofurano seco, bajo argón, se enfrió a 0ºC con
un baño de hielo. Se añadió gota a gota cloruro de etinilmagnesio
(10 mmol, disolución 0,5 M en THF), y la disolución se agitó a 0ºC o
temperatura ambiente durante 1 a 3 h. La reacción se detuvo por
adición de una disolución saturada de cloruro amónico en agua (15
mL), y el tetrahidrofurano se evaporó a vacío. El residuo se extrajo
a continuación con acetato de etilo (3x30 mL), y los extractos
orgánicos combinados se secaron sobre sulfato magnésico, y se
concentraron a vacío para dar el propargil alcohol deseado que se
utilizó en la reacción de acoplamiento sin purificación
adicional.
Método
C
Una disolución del 4-iodooxindol
apropiado (4 mmol), y el alquino apropiado (4,4 mmol) en 3 mL de
dimetilformamida y 3 mL de trietilamina se desgasificó mediante
burbujeo de argón a través de la disolución durante 15 minutos. En
este momento, se añadieron yoduro de cobre (I) (16 mg, 0,1 mmol) y
catalizador de paladio (0) (véase Ejemplos) (0,04 mmol), y la
reacción se calentó, bajo argón, a una temperatura entre 60 a 90ºC,
durante 6 a 96 horas. Después de dejar enfriar, se añadió agua (20
mL) y el precipitado se filtró y se secó. El producto se purificó
vía bien cromatografía de columna flash (SiO_{2},
230-400 mesh con acetato de etilo/hexano como
disolvente) o con HPLC de fase reversa (utilizando bien
acetonitrilo/agua o acetonitrilo/agua/ácido trifluoroacético como
disolvente).
Método
D
Una disolución del 4-bromooxindol
apropiado (4 mmol), y el alquino apropiado (4,4 mmol) en 3 mL de
dimetilformamida y 3 mL de trietilamina se desgasificó mediante
burbujeo de argón a través de la disolución durante 15 minutos. En
este momento, se añadieron yoduro de cobre (I) (16 mg, 0,1 mmol) y
catalizador (0,04 mmol), y la reacción se calentó, bajo argón, a
entre 60 a 90ºC durante 6 a 96 horas. Después de dejar enfriar, se
añadió agua (20 mL) y el precipitado se filtró y se secó. El
producto se purificó vía bien cromatografía de columna flash
(SiO_{2}, 230-400 mesh con acetato de etilo/hexano
como disolvente) o con HPLC de fase reversa (utilizando bien
acetonitrilo/agua o acetonitrilo/agua/ácido trifluoroacético como
disolvente).
Método
E
A una disolución del ácido carboxílico apropiado
(15,3 mmol) en dietil éter (30 mL) se añadió una disolución de
diazometano (20 mmol, 0,47 M en éter). La reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 1 hora momento en el que se añadieron
unas gotas de ácido acético. La disolución se lavó con bicarbonato
sódico saturado (3x25 mL) y el disolvente se evaporó para dar el
metil éster deseado que se utilizó sin purificación adicional.
Método
F
El metil éster apropiado (0,14 mmol) se disolvió
en una mezcla de 2 mL de tetrahidrofurano y 2 mL de agua. Se añadió
hidróxido de litio (2,8 mmol, 20 equiv.), y la reacción se agitó a
temperatura ambiente de 1 a 96 horas. A continuación se evaporó el
tetrahidrofurano y se añadieron 10 mL de agua. La fase acuosa se
extrajo a continuación con acetato de etilo (2x10 mL) y la fase
acuosa se acidificó a continuación a pH = 2 con ácido clorhídrico
1N. La fase acuosa se extrajo a continuación con acetato de etilo
(4x20 mL), y los extractos orgánicos combinados se lavaron con una
disolución saturada de cloruro sódico y se secaron a continuación
sobre sulfato magnésico. Se evaporó el acetato de etilo y el
producto se recristalizó de etanol.
Método
H
A una disolución del fenol apropiado (3,3 mmol),
N-(2-hidroxietil)morfolina (4,9 mmol), y
trifenilfosfina (5,0 mmol) en tetrahidrofurano (30 mL), bajo argón,
se añadió vía un embudo de adición una disolución de dietil
azodicarboxilato (5,0 mmol, 0,863 g) en 15 mL de tetrahidrofurano.
La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas momento
en el que se añadió agua (15 mL) y se evaporó el tetrahidrofurano.
La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (4x30 mL), y los
extractos orgánicos combinados se lavaron con una disolución
saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato magnésico y el
disolvente se evaporó. El producto se purificó mediante
cromatografía de columna flash (SiO_{2}, 230-400
mesh) con acetato de etilo/hexano.
\newpage
Método
J
Una disolución del
4-etinil-oxindol apropiado (4 mmol),
y el haluro de arilo apropiado (4,4 mmol) en 3 mL de
dimetilformamida y 3 mL de trietilamina se desgasificó mediante
burbujeo de argón a través de la disolución durante 15 minutos. En
este momento, se añadieron yoduro de cobre (I) (16 mg, 0,1 mmol) y
catalizador de paladio (0) (0,04 mmol), y la reacción se calentó,
bajo argón, a entre 60 a 90ºC durante 12 a 96 horas. Después de
dejar enfriar, se añadió agua (20 mL) y el precipitado se filtró y
se secó. El producto se purificó mediante bien cromatografía de
columna flash (SiO_{2}, 230-400 mesh con acetato
de etilo/hexano como disolvente) o con HPLC de fase reversa
(utilizando bien acetonitrilo/agua o acetonitrilo/agua/ácido
trifluoroacético como disolvente).
Método
K
A una disolución del trimetilsilil alquino
apropiado (4 mmol) en EtOH (80 mL), con adición de THF hasta
disolución completa si es necesario, se añadió gota a gota una
disolución de AgNO_{3} (1,46 g, 8,59 mmol) en EtOH (5 mL) y agua
(15 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, a
continuación se trató con una disolución de KCN (2,71 9 41,6 mmol)
en agua (10 mL). Después de agitar durante 20 min. adicionales la
mezcla de reacción se diluyó con agua (100 mL) y se extrajo con
EtOAc (3X 100 mL). Las fases de EtOAc combinadas se secaron
(MgSO_{4}) y se concentraron a sequedad a presión reducida para
dar el producto identificado arriba.
Método
L
A una disolución de nitro compuesto en 10% agua
en metanol se añadió Zn en polvo y NH_{4}Cl. La mezcla se calentó
a reflujo durante 6 h y seguidamente se filtró a través de Celite®
(Fisher Scientific). El filtrado se concentró a vacío. El producto
se purificó bien mediante cromatografía de columna flash (SiO_{2},
230-400 mesh con acetato de etilo/hexano como
disolvente) o con HPLC de fase reversa (utilizando bien
acetonitrilo/agua o acetonitrilo/agua/ácido trifluoroacético como
disolvente).
Método
M
A una mezcla del compuesto amino en THF y
NaHCO_{3} acuoso saturado se añadió gota a gota una disolución en
THF del cloruro de ácido. La mezcla se agitó durante 3h a 10 días a
temperatura ambiente y a continuación se diluyó con acetato de
etilo. Se separaron las fases y la disolución orgánica se lavó con
agua y a continuación se secó (MgSO_{4}). El producto se purificó
mediante bien cromatografía de columna flash (SiO_{2},
230-400 mesh con acetato de etilo/hexano como
disolvente) o con HPLC de fase reversa (utilizando bien
acetonitrilo/agua o acetonitrilo/agua/ácido trifluoroacético como
disolvente).
Método
N
Una disolución o suspensión del oxindol apropiado
(1 mmol), y aldehído en exceso (1 a 2 mmol) en 2 mL de 1% piperidina
en 2-propanol se calentó a entre 60 a 90ºC durante 1
a 48 horas. Se añadió agua caliente (2 mL). Al enfriarse, el
producto cristalizado se filtró, se lavó con
2-propanol acuoso, y se secó.
Material de partida 1
Una mezcla de
4-bromo-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
(100 mg, 0,47 mmol) (preparada según T. Kosuge et al., Chem.
Pharm. Bull. 33(4):1414-1418 (1985)), y
3-metoxi-2-pirrol-carboxialdehído
(70,8 mg, 0,57 mmol) en exceso (preparado según F. Bellamy, J.
Chem. Research (S) (1979) 18-19; J. Chem.
Research (M) (1979) 0106-0116) en 1% piperidina
en 2-propanol (1 mL) se calentó a 85ºC durante 2 h.
Se añadió agua caliente (1 mL). Al enfriar, el producto cristalizado
se filtró, se lavó con 2-propanol acuoso y se secó.
(Rendimiento 0,13 g, 83%).
Material de partida 2
Una mezcla de
1,3-dihidro-4-iodo-2H-indol-2-ona
(preparada según T. Fukuyama et al., J. A. Chem. Soc.
118:7426-7427 (1996)) (0,51 g, 1,97 mmol), y
3-metoxi-2-pirrol-carboxialdehído
(0,30 g, 2,36 mmol) en exceso (véase Bellamy, supra)
en 1% piperidina en 2-propanol (10 mL) se calentó a
85ºC durante 4 h. Se añadió agua caliente (10 mL). Al enfriar, el
producto cristalizado se filtró, se lavó con
2-propanol acuoso y se secó. (Rendimiento 0,46 g,
64%).
\newpage
Material de partida 3
Una mezcla de
4-bromo-1,3-dihidro-5-nitro-2H-indol-2-ona
(del ejemplo 4 infra) (0,113 g, 0,44 mmol), y
3-metoxi-2-pirrolcarboxialdehído
en exceso (66,3 mg, 0,53 mmol) (véase Bellamy, supra)
en 1% piperidina en 2-propanol (2 mL) se calentó a
85ºC durante 3 h. Se añadió agua caliente (2 mL). Al enfriar, el
producto cristalizado se filtró, se lavó con
2-propanol acuoso y se secó. (Rendimiento 0,136 g,
85%).
Material de partida 4
Se acopló trimetilsilil acetileno (0,94 g, 9,63
mmol) (Aldrich) con
(Z)-4-bromo-1,3-dihidro-3-[(3-metoxi-1H-pirrol-2-il)metilen]-2H-indol-2-ona
(2,05 g, 6,42 mmol) (Material de partida 1) utilizando
(Ph_{3}P)_{2}PdCl_{2} (0,23 g) (Aldrich) y CuI (61 mg)
(Aldrich) como catalizador en DMF (15 mL) y Et_{3}N (15 mL) como
disolvente a 80ºC durante 2 días de acuerdo con el método D antes
descrito. (Rendimiento 1,3 g, 60%).
Material de partida 5
Una disolución de
(Z)-1,3-dihidro-3-[(3-metoxi-1H-pirrol-2-il)metilen]-4-(2-trimetilsilil-etinil)-2H-indol-2-ona
(1,3 g, 3,86 mmol) (Material de partida 4) en EtOH (80 mL) se trató
con AgNO_{3} (1,46 g, 8,59 mmol) en etanol (5 mL) y agua (15 mL) a
temperatura ambiente durante 1 h seguido de KCN (2,71 g, 41,6 mmol)
en agua (10 mL) de acuerdo con el método K antes descrito.
(Rendimiento 1,02 g, 100%).
Material de partida 6
Se trató
1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
(5,25 g, 39,43 mmol) (Aldrich) con una disolución 1:1 de ácido
acético glacial y agua destilada (246 mL). La mezcla de reacción
resultante se enfrió a 0ºC y a continuación se trató lentamente con
N-bromosuccinimida (14,03 g, 78,85 mmol) (J.T.
Baker). Después de la adición completa de
N-bromosuccinimida, se eliminó el baño refrigerante,
y la mezcla de reacción se agitó a 23ºC durante 1 h. Al agitar a
23ºC, la mezcla de reacción se volvió viscosa y a precipitó un
sólido blanco. La mezcla de reacción se vertió sobre 500 mL de agua
destilada y se filtró proporcionando un sólido blanco crudo. La
recristalización a partir de metanol proporcionó
5-bromo-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
pura en forma de sólido rosado. (Rendimiento 5,28 g, 63%; pf
219-220ºC).
Material de partida 7
Una mezcla de
5-bromo-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
(3,10 g, 14,62 mmol) (Material de partida 6) y
pirrol-2-carboxaldehído (1,46 g,
15,35 mmol) (Aldrich) en 2-propanol (73 mL) se trató
con 10-12 gotas de piperidina. La mezcla de reacción
se calentó a reflujo durante 20 h y a continuación se dejó enfriar a
23ºC, momento en el que la mezcla de reacción se filtró. El sólido
resultante se lavó bien con hexanos, seguidos de éter de petróleo, y
a continuación se dejó secar al aire proporcionando
(Z)-5-bromo-1,3-dihidro-3-[(1H-pirrol-2-il)metilen]-2H-indol-2-ona
pura en forma de sólido amarillo que se utilizó sin purificación
adicional. (Rendimiento 4,01 g, 95%; pf
267-268ºC).
Material de partida 8
A una disolución de yoduro de
[[1-[[(1,1-dimetil
etil)-oxi]carbonil]-1H-pirrol-2-il]metil]trifenilfosfonio
(2,3 g, 4,0 mmol) (preparada según el procedimiento de: V. H. Rawal
et. al., J. Org. Chem. 1987, 52(1),
19-28) en 36 mL de DMF a 0ºC bajo argón, se añadió
lentamente NaH (0,13 g, 5,4 mmol). La mezcla se agitó a 0ºC durante
45 min. La disolución se dejó a continuación calentar hasta
temperatura ambiente se añadió y 5-iodoisatina (1,0
g, 3,66 mmol). La disolución se calentó a reflujo durante 15 h,
momento en el que se añadió acetona (1 mL) y la mezcla de
disolventes se evaporó. El residuo se purificó a continuación por
medio de cromatografía de columna flash (25% EtOAc/hex) para dar
(Z)-1,3-dihidro-5-iodo-3-[(1H-pirrol-2-il)metilen]-2H-indol-2-ona.
(Rendimiento 1,05 g, 83%).
\newpage
Material de partida 9
Una mezcla de
4-bromo-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
(0,2 g, 0,94 mmol) (véase T. Kosuge et. al., Chem. Pharm.
Bull. 33(4):1414-1418 (1985)), y
pirrol-2-carboxaldehído en exceso
(0,11 g, 1,13 mmol) (Aldrich) en 1% piperidina en
2-propanol (2 mL) se calentó a 85ºC durante 2 h. Se
añadió agua caliente (2 mL). Al enfriar, el producto cristalizado se
filtró, se lavó con 2-propanol acuoso y se secó.
(Rendimiento 0,26 g, 96%)
Una mezcla de ácido sulfúrico concentrado (0,73
mL) y se ácido nítrico concentrado (0,14 mL) se añadió lentamente a
una disolución de
1,3-dihidro-4-iodo-2H-indol-2-ona
(0,5 g, 1,93 mmol) (véase Fukuyama, supra) en ácido
sulfúrico concentrado (6 mL) a -5ºC, con agitación. La mezcla se
agitó durante 15 min. más a -5ºC, a continuación se vertió sobre
hielo. Tras dejar reposar durante 1 h, el sólido se recogió por
filtración, se lavó con agua, y se secó en un horno de vacío para
dar
1,3-dihidro-4-iodo-5-nitro-2H-indol-2-ona.
(Rendimiento 0,46 g, 78%).
Una mezcla de ácido sulfúrico concentrado (3,6
mL) y ácido nítrico concentrado (0,7 mL) se añadió lentamente a una
disolución de
4-bromo-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
(2 g, 9,48 mmol) (preparada según T. Kosuge et al., Chem. Pharm.
Bull. 33(4):1414-1418 (1985)) en ácido
sulfúrico concentrado (20 mL) a -5ºC, con agitación. La mezcla se
agitó durante 1 h más a -5ºC, a continuación se vertió sobre hielo.
Tras dejar reposar durante 1 h, el precipitado formado se recogió
por filtración, se lavó con agua, y se secó en un horno de vacío
para dar
4-bromo-1,3-dihidro-5-nitro-2H-indol-2-ona.
(Rendimiento 2,33 g, 96%).
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Utilizando el Método General D antes descrito, se
acopló fenil acetileno (32 mg, 0,31 mmol) (Aldrich) con
(Z)-4-bromo-1,3-dihidro-3-[(3-metoxi-1H-pirrol-2-il)metilen]-2H-indol-2-ona
(50 mg, 0,16 mmol) (Material de partida 1) utilizando DPPFPdCl_{2}
(6,5 mg) (Aldrich) y CuI (1,5 mg) (Aldrich) como catalizador en DMF
(2 mL) y Et_{3}N (3 mL) como disolvente, a 85ºC durante 18 h, para
dar
(Z)-1,3-dihidro-4-(feniletinil)-3-[(3-metoxi-1H-pirrol-2-il)metilen]-2H-indol-2-ona.
(Rendimiento 20 mg, 37%).
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Utilizando el Método General D antes descrito, se
acopló fenil acetileno (32 mg, 0,31 mmol) (Aldrich) con
(Z)-4-bromo-1,3-dihidro-3-[(1H-pirrol-2-il)metilen]-2H-indol-2-ona
(Material de partida 9) (46,3 mg, 0,16 mmol) utilizando
(Ph_{3}P)_{4}Pd (8 mg) (Aldrich) y CuI (1,5 mg) (Aldrich)
como catalizador, en DMF (2 mL) y Et_{3}N (3 mL) como disolvente,
a 85ºC durante 18 h, proporcionando
(Z)-1,3-dihidro-4-(feniletinil)-3-[(1H-pirrol-2-il)metilen]-2H-indol-2-ona.
(Rendimiento 41 mg, 83%).
Una disolución de
(Z)-1,3-dihidro-4-iodo-3-[(1H-pirrol-2-il)metilen]-2H-indol-2-ona
(del Ejemplo 71, infra) (50 mg, 0,15 mmol), y
5-(2-propinil)-6(5H)-fenantridinona
(45 mg, 0,19 mmol) (preparada según Walser et al., J. Med.
Chem. 34(3), 1209-1221 (1991)) en 1 mL de
tetrahidrofurano y 1 mL de trietilamina se desgasificó mediante
burbujeo de argón a través de la disolución durante 10 minutos. Se
añadieron entonces yoduro de cobre (I) (11 mg, 0,06 mmol) y
tetrakis(trifenilfosfina) paladio(0) (3 mg, 0,03
mmol), y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 72
horas. A continuación se añadió agua (10 mL) y el precipitado se
filtró y se secó. El producto se purificó por medio de cromatografía
de columna flash (SiO_{2}, 230-400 mesh) con
acetato de etilo/hexano, para dar un polvo amarillo que se
recristalizó de acetato de etilo/hexano, para dar
(Z)-5-[3-[2,3-dihidro-2-oxo-3-(1H-pirrol-2-ilmetilen)-1H-indol-4-il]-2-propinil]-6(5H)-fenantridinona.
(Rendimiento 25 mg, 38%).
Paso
A
Utilizando el método D antes descrito, se acopló
4-bromoanisol (Aldrich) con trimetilsililacetileno
(Aldrich) utilizando (Ph_{3}P)_{2}PdCl_{2} y CuI como
catalizador, en DMF y Et_{3}N como disolvente, y se calentó a
reflujo durante 1 día. El derivado trimetilsilil resultante se
hidrolizó con hidróxido potásico acuoso para dar
4-metoxifenil acetileno.
Paso
B
Utilizando el Método General D antes descrito, se
acopló 4-metoxifenil acetileno (0,49 g, 3,68 mmol)
(del Paso A antes descrito) con
(Z)-4-bromo-1,3-dihidro-3-[(3-metoxi-1H-pirrol-2-il)metilen]-2H-indol-2-ona
(Material de partida 1) (0,47 g, 1,47 mmol) utilizando
DPPFPdCl_{2} (0,12 g) (Aldrich) y CuI (28 mg) (Aldrich) como
catalizador, en DMF (10 mL) y Et_{3}N (15 mL) como disolvente, y
se calentó a reflujo durante 1 día, rindiendo
(Z)-1,3-dihidro-4-[(4-metoxifenil)etinil]-3-[(3-metoxi-1H-pirrol-2-il)metilen]-2H-indol-2-ona.
(Rendimiento 0,31 g, 57%).
Utilizando el Método D antes descrito, se acopló
3-hidroxi-3-(4-metoxifenil)-1-propino
(115 mg, 0,70 mmol) (preparado por adición de cloruro de
etilmagnesio (Aldrich) a 4-metoxibenzaldehído
(Aldrich) según el Método A antes descrito), con
(Z)-4-bromo-1,3-dihidro-3-[(3-metoxi-1H-pirrol-2-il)metilen]-2H-indol-2-one
(Material de partida 1) (174 mg, 0,55 mmol) utilizando
(Ph_{3}P)_{2}PdCl_{2} (18 mg) (Aldrich) y CuI (10 mg)
(Aldrich) como catalizador, en DMF (2,5 mL) y Et_{3}N (2,5 mL)
como disolvente, a 70ºC durante 15 h, rindiendo
rac-(Z)-1,3-dihidro-4-[3-hidroxi-3-(4-metoxifenil)-1-propinil]-3-[(3-metoxi-1H-pirrol-2-il)
metilen]-2H-indol-2-ona.
(Rendimiento 32 mg, 32%).
Utilizando el Método D antes descrito,
3-hidroxi-3-(3-hidroxifenil)-1-propino
(140 mg, 0,94 mmol) (preparado por adición de cloruro de
etinilmagnesio (Aldrich) a 3-hidroxibenzaldehído
(Aldrich) por el método B antes descrito) se acopló a
(Z)-4-bromo-1,3-dihidro-3-[(3-metoxi-1H-pirrol-2-il)metilen]-2H-indol-2-ona
(Material de partida 1) (200 mg, 0,63 mmol) utilizando
(Ph_{3}P)_{2}PdCl_{2} (68 mg) (Aldrich) y CuI (32 mg)
(Aldrich) como catalizador, en DMF (4 mL) y Et_{3}N (4 mL) como
disolvente, a 80ºC durante 15 h, rindiendo
rac-(Z)-1,3-dihidro-4-[3-hidroxi-3-(3-hidroxi
fenil)-1-propinil]-3-[(3-metoxi-1H-pirrol-2-il)metilen]-2H-indol-2-ona.
(Rendimiento 82 mg, 31%).
Utilizando el Método D antes descrito,
3-hidroxi-3-(3-metoxifenil)-1-propino
(151 mg, 1,0 mmol) (preparado por adición de cloruro de
etinilmagnesio (Aldrich) a 3-metoxibenzaldehído
(Aldrich) según el Método A antes descrito) se acopló a
(Z)-4-bromo-1,3-dihidro-3-[(3-metoxi-1H-pirrol-2-il)metilen]-2H-indol-2-ona
(Material de partida 1) (220 mg, 0,69 mmol) utilizando
(Ph_{3}P)_{2}PdCl_{2} (100 mg) (Aldrich) y CuI (55 mg)
(Aldrich) como catalizador, en DMF (5 mL) y Et_{3}N (5 mL) como
disolvente, a 70ºC durante 18 h, rindiendo
rac-(Z)-1,3-dihidro-4-[3-hidroxi-3-(3-metoxi
fenil)-1-propinil]-3-[(3-metoxi-1H-pirrol-2-il)metilen]-2H-indol-2-ona.
(Rendimiento 66 mg, 24%).
Utilizando el Método D antes descrito, el éster
metílico del ácido
4-(1-hidroxi-2-propinil)-benzoico
(137 mg, 0,72 mmol) (preparado por adición de cloruro de
etinilmagnesio (Aldrich) a 4-carboxibenzaldehído
(Aldrich) utilizando el Método B antes descrito para dar el ácido el
cual se convirtió a su éster metílico por el Método E antes
descrito), se acopló a
(Z)-4-bromo-1,3-dihidro-3-[(3-metoxi-1H-pirrol-2-il)metilen]-2H-indol-2-ona
(Material de partida 1) (221 mg, 0,69 mmol) utilizando
(Ph_{3}P)_{2}PdCl_{2} (37 mg) (Aldrich) y CuI (18 mg)
(Aldrich) como catalizador, en DMF (4 mL) y Et_{3}N (4 mL) como
disolvente, a 70ºC durante 18 h, rindiendo ácido
rac-(Z)-4-[3-[2,3-dihidro-3-[(3-metoxi-1H-pirrol-2-il)metilen]-2-oxo-1H-indol-4-il]-1-hidroxi-2-propinil]
benzoico metil éster. (Rendimiento 52 mg, 18%).
Utilizando el Método F antes descrito, se
hidrolizó ácido
4-[1-hidroxi-3-[3-(3-metoxi-1H-pirrol-2-ilmetilen)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-4-il]-prop-2-inil]-benzoico
metil éster (30 mg, 0,07 mmol) (del Ejemplo 12 antes descrito) con
LiOH\cdotH_{2}O(13 mg, 2,7 mmol) en THF (1 mL) y agua (1
mL) a temperatura ambiente durante 18 h, para dar ácido
rac-(Z)-4-[3-[2,3-dihidro-3-[(3-metoxi-1H-pirrol-2-il)metilen]-2-oxo-1H-indol-4-il]-1-hidroxi-2-propinil]benzoico.
(Rendimiento 21 mg, 72%).
Utilizando el Método D antes descrito, se acopló
3-hidroxi-3-(2-metoxifenil)-1-propino
(150 mg, 0,92 mmol) (preparado por adición de cloruro de
etinilmagnesio (Aldrich) a 2-metoxibenzaldehído
(Aldrich) según el Método A antes descrito), a
(Z)-4-bromo-1,3-dihidro-3-[(3-metoxi-1H-pirrol-2-il)metilen]-2H-indol-2-ona
(Material de partida 1) (200 mg, 0,63 mmol) utilizando
(Ph_{3}P)_{2}PdCl_{2} (70 mg) (Aldrich) y CuI (40 mg)
(Aldrich) como catalizador, en DMF (3 mL) y Et_{3}N (3 mL) como
disolvente, a 70ºC durante 18 h, rindiendo
rac-(Z)-1,3-dihidro-4-[3-hidroxi-3-(2-metoxi-fenil)-1-propinil]-3-[(3-metoxi-1H-pirrol-2-il)metilen]-2H-indol-2-ona.
(Rendimiento 71 mg, 28%).
Utilizando el Método D antes descrito, se acopló
3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-hidroxi-1-propino
(110 mg, 0,62 mmol) (preparado por adición de cloruro de
etinilmagnesio (Aldrich) a piperonal (Aldrich) según el Método A
antes descrito) a
(Z)-4-bromo-1,3-dihidro-3-[(3-metoxi-1H-pirrol-2-il)metilen]-2H-indol-2-ona
(100 mg, 0,34 mmol) (Material de partida 1) utilizando
(Ph_{3}P)_{2}PdCl_{2} (30 mg) (Aldrich) y CuI (16 mg)
(Aldrich) como catalizador, en DMF (3 mL) y Et_{3}N (3 mL) como
disolvente, a 70ºC durante 16 h, rindiendo
rac-(Z)-4-[3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-hidroxi-1-propinil]-1,3-dihidro-3-[(3-metoxi-1H-pirrol-2-il)metilen]-2H-indol-2-ona.
(Rendimiento 46 mg, 33%).
Utilizando el Método D antes descrito, se acopló
3-hidroxi-3-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-1-propino
(197 mg, 1,1 mmol) (preparado por adición de cloruro de
etinilmagnesio (Aldrich) a vainillina (Aldrich) según el Método B
antes descrito) a
(Z)-4-bromo-1,3-dihidro-3-[(3-metoxi-1H-pirrol-2-il)metilen]-2H-indol-2-ona
(Material de partida 1) (116 mg, 0,36 mmol) utilizando
(Ph_{3}P)_{2}PdCl_{2} (33 mg) (Aldrich) y CuI (18 mg)
(Aldrich) como catalizador, en DMF (3 mL) y Et_{3}N (3 mL) como
disolvente, a 70ºC durante 16 h, rindiendo
rac-(Z)-1,3-dihidro-4-[3-hidroxi-3-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-1-propinil]-3-[(3-metoxi-1H-pirrol-2-il)metilen]-2H-indol-2-ona.
(Rendimiento 31 mg, 21%).
A una disolución de trimetilsililacetileno (1,00
g, 10 mmol) (Aldrich) en THF seco (100 mL) bajo argón a -78ºC se
añadió gota a gota n-butil-litio
(4,4 mL, 11 mmol, disolución 2,5 M en hexanos) (Aldrich). La
reacción se agitó durante 30 min. a -78ºC, tras los cuales se añadió
4-hidroxibenzaldehído (0,50 g, 4 mmol) (Aldrich) y
la reacción se dejó atemperar lentamente a temperatura ambiente. Se
añadió a continuación una disolución saturada de cloruro amónico (5
mL) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La
disolución se diluyó a continuación por adición de 30 mL de agua, y
se eliminó el THF a vacío. El producto se extrajo con acetato de
etilo (3 x 50 mL) y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre
sulfato magnésico y se concentraron a vacío para dar
3-hidroxi-3-(4-hidroxifenil)-1-propino
puro que se utilizó directamente, sin purificación adicional.
(Rendimiento 501 mg, 84%).
Utilizando el Método D antes descrito, se acopló
3-hidroxi-3-(4-hidroxifenil)-1-propino
(120 mg, 0,84 mmol) (del Ejemplo 17 antes descrito) a
(Z)-4-bromo-1,3-dihidro-3-[(3-metoxi-1H-pirrol-2-il)metilen]-2H-indol-2-ona
(110 mg, 0,34 mmol) (Material de partida 1) utilizando
(Ph_{3}P)_{2}PdCl_{2} (30 mg) (Aldrich) y CuI (15 mg)
(Aldrich) como catalizador, en DMF (3 mL) y Et_{3}N (3 mL) como
disolvente, a 70ºC durante 16 h, rindiendo
rac-(Z)-1,3-dihidro-4-[3-hidroxi-3-(4-hidroxifenil)-1-propinil]-3-[(3-metoxi-1H-pirrol-2-il)metilen]-2H-indol-2-ona.
(Rendimiento 62 mg, 47%).
Utilizando el Método D antes descrito, se acopló
3-(4-dimetilaminofenil)-3-hidroxi-1-propino
(160 mg, 0,91 mmol) (preparado por adición de cloruro de
etinilmagnesio (Aldrich) a
4-dimetilaminobenzaldehído (Aldrich) según el Método
A antes descrito) a
(Z)-4-bromo-1,3-dihidro-3-[(3-metoxi-1H-pirrol-2-il)metilen]-2H-indol-2-ona
(108 mg, 0,34 mmol) (Material de partida 1) utilizando
(Ph_{3}P)_{2}PdCl_{2} (30 mg) (Aldrich) y CuI (16 mg)
(Aldrich) como catalizador, en DMF (3 mL) y Et_{3}N (3 mL) como
disolvente, a 70ºC durante 19 h, rindiendo
rac-(Z)-1,3-dihidro-4-[3-(4-dimetilamino-fenil)-3-hidroxi-1-propinil]-3-[(3-metoxi-1H-pirrol-2-il)
metilen]-2H-indol-2-ona.
(Rendimiento 190 mg, 77%).
Utilizando el Método C antes descrito, se acopló
3-hidroxi-3-(4-fenoxifenil)-1-propino
(200 mg, 0,89 mmol) (preparado por adición de cloruro de
etinilmagnesio (Aldrich) a 4-fenoxibenzaldehído
(Aldrich) según el Método A antes descrito) a
(Z)-1,3-dihidro-4-iodo-3-[(3-metoxi-1H-pirrol-2-il)metilen]-2H-indol-2-ona
(Material de partida 2) (146 mg, 0,40 mmol) utilizando
(Ph_{3}P)_{2}PdCl_{2} (30 mg) (Aldrich) y CuI (16 mg)
(Aldrich) como catalizador, en DMF (3 mL) y Et_{3}N (3 mL) como
disolvente, a 70ºC durante 16 h, rindiendo
rac-(Z)-1,3-dihidro-4-[3-hidroxi-3-(4-fenoxifenil)-1-propinil]-3-[(3-metoxi-1H-pirrol-2-il)metilen]-2H-indol-2-ona.
(Rendimiento 100 mg, 54%).
Utilizando el Método C antes descrito, se acopló
2-fenil-3-butin-2-ol
(70 mg, 0,48 mmol) (Aldrich) a
(Z)-1,3-dihidro-4-iodo-3-[(3-metoxi-1H-pirrol-2-il)metilen]-2H-indol-2-ona
(146 mg, 0,4 mmol) (Material de partida 2) utilizando
(Ph_{3}P)_{2}PdCl_{2} (20 mg) (Aldrich) y CuI (10 mg)
(Aldrich) como catalizador, en DMF (2 mL) y Et_{3}N (2 mL) como
disolvente, a 70ºC durante 15 h, rindiendo
rac-(Z)-1,3-dihidro-4-[3-hidroxi-3-fenil-1-butinil]-3-[(3-metoxi-1H-pirrol-2-il)metilen]-2H-indol-2-ona.
(Rendimiento 85 mg, 55%).
A una disolución de
4-(3-dimetilaminopropoxi) benzaldehído (0,83 g, 4
mmol) (Aldrich) en tetrahidrofurano seco (30 mL) bajo argón a
temperatura ambiente se añadió gota a gota cloruro de etinilmagnesio
(5 mmol, 10 mL, disolución 0,5 Men tetrahidrofurano) (Aldrich). La
disolución resultante se agitó durante 1,5 h momento en el que se
añadieron 100 mL de agua, y el THF se eliminó a vacío. El producto
se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mL) y las fases orgánicas
combinadas se secaron sobre sulfato magnésico y se concentraron a
vacío para dar
3-[4-(3-dimetilaminopropoxi)-fenil]-3-hidroxi-1-propino
puro que se utilizó directamente, sin purificación adicional.
(Rendimiento 831 mg, 89%)
Utilizando el Método C antes descrito, se acopló
3-[4-(3-dimetilaminopropoxi)-fenil]-3-hidroxi-1-propino
(201 mg, 0,86 mmol) (del Ejemplo 22 antes descrito) a
(Z)-1,3-dihidro-4-iodo-3-[(3-metoxi-1H-pirrol-2-il)metilen]-2H-indol-2-ona
(Material de partida 2) (146 mg, 0,4 mmol) utilizando
(Ph_{3}P)_{2}PdCl_{2} (34 mg) (Aldrich) y CuI (15 mg)
(Aldrich) como catalizador, en DMF (3 mL) y Et_{3}N (3 mL) como
disolvente, a 70ºC durante 16 h, para dar
rac-(Z)-1,3-dihidro-4-[3-[4-(3-dimetilaminopropoxi)-fenil]-3-hidroxi-1-propinil]-3-[(3-metoxi-1H-pirrol-2-il)metilen]-2H-indol-2-ona.
(Rendimiento 151 mg, 80%).
El
3-hidroxi-3-(3-piridinil)-1-propino
se preparó según el Método A antes descrito utilizando
3-piridina carboxaldehído (0,428 g, 4 mmol)
(Aldrich) en THF (20 mL) y cloruro de etinilmagnesio (5 mmol,10 mL,
disolución 0,5M en tetrahidrofurano) (Aldrich). (Rendimiento 440 mg,
83%).
Utilizando el Método D antes descrito, se acopló
3-hidroxi-3-(3-piridinil)-1-propino
(150 mg, 1,13 mmol) (del Ejemplo 24 antes descrito) a
(Z)-4-bromo-1,3-dihidro-3-[(3-metoxi-1H-pirrol-2-il)metilen]-2H-indol-2-ona
(135 mg, 0,42 mmol) (Material de partida 1) utilizando
(Ph_{3}P)_{2}PdCl_{2} (32 mg) (Aldrich) y CuI (17 mg)
(Aldrich) como catalizador, en DMF (3 mL) y Et_{3}N (3 mL) como
disolvente, a 70ºC durante 17 h, para dar
rac-(Z)-1,3-dihidro-4-[3-hidroxi-3-(3-piridinil)-1-propinil]-3-[(3-metoxi-1H-pirrol-2-il)
metilen]-2H-indol-2-ona.
(Rendimiento 40 mg, 22%).
Utilizando el Método C antes descrito, se acopló
fenil propargil éter (65 mg, 0,49 mmol) (Lancaster) a
(Z)-1,3-dihidro-4-iodo-3-[(3-metoxi-1H-pirrol-2-il)metilen]-2H-indol-2-ona
(146 mg, 0,4 mmol) (Material de partida 2) utilizando
(Ph_{3}P)_{2}PdCl_{2} (20 mg) (Aldrich) y CuI (10 mg)
(Aldrich) como catalizador, en DMF (2 mL) y Et_{3}N (2 mL) como
disolvente, a 70ºC durante 18 h, rindiendo
(Z)-1,3-dihidro-3-[(3-metoxi-1H-pirrol-2-il)metilen]-4-(3-fenoxi-1-propinil)-2H-indol-2-ona.
(Rendimiento 92 mg, 62%).
El
3-hidroxi-3-(1-metil-pirrol-2-il)-1-propino
se preparó según el Método A antes descrito utilizando
1-metil-2-pirrolcarboxaldehído
(0,450 g, 4 mmol) (Aldrich) en THF (20 mL) y cloruro de
etinilmagnesio (5 mmol, 10 mL, disolución 0,5M en tetrahidrofurano)
(Aldrich). (Rendimiento 422 mg, 76%).
Utilizando el Método D antes descrito, se acopló
3-hidroxi-3-(1-metil-pirrol-2-il)-1-propino
(132 mg, 0,98 mmol) (del Ejemplo 27 antes descrito) a
(Z)-4-bromo-1,3-dihidro-3-[(3-metoxi-1H-pirrol-2-il)metilen]-2H-indol-2-ona
(112 mg, 0,35 mmol) (Material de partida 2) utilizando
(Ph_{3}P)_{2}PdCl_{2} (31 mg)(Aldrich) y CuI (17
mg)(Aldrich) como catalizador, en DMF (3 mL) y Et_{3}N (3 mL) como
disolvente, a 70ºC durante 28 h, rindiendo
rac-(Z)-1,3-dihidro-4-[3-hidroxi-3-(1-metil-pirrol-2-il)-1-propinil]
-3-[(3-metoxi-1H-pirrol-2-il)metilen]-2H-indol-2-ona.
(Rendimiento 114 mg, 87%).
Utilizando el Método D antes descrito, se acopló
3-hidroxi-3-(tiofen-3-il)-1-propino
(131 mg, 0,95 mmol) (preparado por adición de cloruro de
etinilmagnesio (Aldrich) a 3-tiofenocarboxaldehído
(Aldrich) según el Método A antes descrito) a
(Z)-4-bromo-1,3-dihidro-3-[(3-metoxi-1H-pirrol-2-il)metilen]-2H-indol-2-ona
(107 mg, 0,34 mmol) (Material de partida 1) utilizando
(Ph_{3}P)_{2}PdCl_{2} (32 mg) (Aldrich) y CuI (17 mg)
(Aldrich)como catalizador, en DMF (3 mL) y Et_{3}N (3 mL)
como disolvente, a 70ºC durante 18 h, rindiendo
rac-(Z)-1,3-dihidro-4-[3-hidroxi-3-(tiofen-3-il)-1-propinil]-3-[(3-metoxi-1H-pirrol-2-il)metilen]-2H-indol-2-ona.
(Rendimiento 93 mg, 72%).
El
3-Hidroxi-3-(1H-pirrol-2-il)-1-propino
se preparó por el Método B antes descrito utilizando
2-pirrol-carboxaldehído (0,389 g, 4
mmol) (Aldrich) en THF (30 mL) y cloruro de etinilmagnesio (20 mmol,
40 mL, disolución 0,5 M en tetrahidrofurano) (Aldrich). (Rendimiento
345 mg, 82%).
Utilizando el Método D antes descrito, se acopló
3-hidroxi-3-(1H-pirrol-2-il)-1-propino
(212 mg, 1,75 mmol) (del Ejemplo 30 antes descrito) a
(Z)-4-bromo-1,3-dihidro-3-[(3-metoxi-1H-pirrol-2-il)metilen]-2H-indol-2-ona
(125 mg, 0,39 mmol) (Material de partida 1) utilizando
(Ph_{3}P)_{2}PdCl_{2} (42 mg) (Aldrich) y CuI (20 mg)
(Aldrich) como catalizador, en DMF (4 mL) y Et_{3}N (4 mL) como
disolvente, a 70ºC durante 18 h, rindiendo
rac-(Z)-1,3-dihidro-4-[3-hidroxi-3-(1H-pirrol-2-il)-1-propinil]-3-[(3-metoxi-1H-pirrol-2-il)metilen]-2H-indol-2-ona.
(Rendimiento 68 mg, 49%).
Utilizando el Método D antes descrito, se acopló
3-(2,3-dimetoxifenil)-3-hidroxi-1-propino
(132 mg, 0,69 mmol) (preparado por adición de cloruro de
etinilmagnesio (Aldrich) a 2,3-dimetoxibenzaldehído
(Aldrich) según el Método A antes descrito) a
(Z)-4-bromo-1,3-dihidro-3-[(3-metoxi-1H-pirrol-2-il)metilen]-2H-indol-2-ona
(Material de partida 1) (98 mg, 0,31 mmol) utilizando
(Ph_{3}P)_{2}PdCl_{2} (38 mg) (Aldrich) y CuI (17 mg)
(Aldrich) como catalizador, en DMF (3 mL) y Et_{3}N (3 mL) como
disolvente a 70ºC durante 17 h, rindiendo
rac-(Z)-1,3-dihidro-4-[3-(2,3-dimetoxifenil)-3-hidroxi-1-propinil]-3-[(3-metoxi-1H-pirrol-2-il)metilen]-2H-indol-2-ona.
(Rendimiento 98 mg, 71%).
Utilizando el Método C antes descrito, se acopló
3-(3,4-dimetoxifenil)-3-hidroxi-1-propino
(150 mg, 0,78 mmol) (preparado por adición de cloruro de
etinilmagnesio (Aldrich) a 3,4-dimetoxibenzaldehído
(Aldrich) según el Método A antes descrito) a
(Z)-1,3-dihidro-4-iodo-3-[(3-metoxi-1H-pirrol-2-il)metilen]-2H-indol-2-ona
(Material de partida 2) (146 mg, 0,4 mmol) utilizando
(Ph_{3}P)_{2}PdCl_{2} (40 mg) (Aldrich) y CuI (22 mg)
(Aldrich) como catalizador, en DMF (3 mL) y Et_{3}N (3 mL) como
disolvente, a 70ºC durante 18 h, rindiendo
rac-(Z)-1,3-dihidro-4-[3-(3,4-dimetoxifenil)-3-hidroxi-1-propinil]-3-[(3-metoxi-1H-pirrol-2-il)metilen]-2H-indol-2-ona.
(Rendimiento 121 mg, 70%).
El
3-Hidroxi-3-(3-hidroxi-4-metoxifenil)-1-propino
se preparó según el Método B antes descrito a partir de
3-hidroxi-4-metoxibenzaldehído
(0,304 g, 2 mmol) (Aldrich) en THF (20 mL) y cloruro de
etinilmagnesio (5 mmol, 10 mL, disolución 0,5 M en tetrahidrofurano)
(Aldrich). (Rendimiento 273 mg, 77%).
Utilizando el Método D antes descrito, se acopló
3-hidroxi-3-(3-hidroxi-4-metoxifenil)-1-propino
(105 mg, 0,59 mmol) (del Ejemplo 34 antes descrito) a
(Z)-4-bromo-1,3-dihidro-3-[(3-metoxi-1H-pirrol-2-il)metilen]-2H-indol-2-ona
(122 mg, 0,38 mmol) (Material de partida 1) utilizando
(Ph_{3}P)_{2}PdCl_{2} (34 mg) (Aldrich) y CuI (15 mg)
(Aldrich) como catalizador, en DMF (3 mL) y Et_{3}N (3 mL) como
disolvente, a 70ºC durante 18 h, rindiendo
rac-(Z)-1,3-dihidro-4-[3-hidroxi-3-(3-hidroxi-4-metoxifenil)-1-propinil]-3-[(3-metoxi-1H-pirrol-2-il)metilen]-2H-indol-2-ona.
(Rendimiento 101 mg, 64%).
Se preparó
3-hidroxi-3-(2-piridinil)-1-propino
según el Método A antes descrito, a partir de
2-piridina carboxaldehído (1,0 g, 9,3 mmol)
(Aldrich) en THF (50 mL) y cloruro de etinilmagnesio (10 mmol, 20
mL, disolución 0,5M en tetrahidrofurano) (Aldrich). (Rendimiento 956
mg, 77%).
Utilizando el Método C antes descrito, se acopló
3-hidroxi-3-(2-piridinil)-1-propino
(133 mg,1 mmol) (del Ejemplo 36 antes descrito) a
(Z)-1,3-dihidro-4-iodo-3-[(3-metoxi-1H-pirrol-2-il)metilen]-2H-indol-2-ona
(147 mg, 0,4 mmol) utilizando (Material de partida 2)
(Ph_{3}P)_{2}PdCl_{2} (40 mg) (Aldrich) y CuI (20 mg)
(Aldrich) como catalizador, en DMF (3 mL) y Et_{3}N (3 mL) como
disolvente, a 70ºC durante 19 h, rindiendo
rac-(Z)-1,3-dihidro-4-[3-hidroxi-3-(2-piri-dinil)-1-propinil]-3-[(3-metoxi-1H-pirrol-2-il)metilen]-2H-indol-2-ona.
(Rendimiento 84 mg, 56%).
Utilizando el Método D antes descrito, se acopló
3-hidroxi-3-(2-tiofenil)-1-propino
(102 mg, 0,74 mmol) (preparado por adición de cloruro de
etinilmagnesio (Aldrich) a 2-tiofenocarboxaldehído
(Aldrich) según el Método A antes descrito) a
(Z)-4-bromo-1,3-dihidro-3-[(3-metoxi-1H-pirrol-2-il)metilen]-2H-indol-2-ona
(126 mg, 0,39 mmol) (Material de partida 1) utilizando
(Ph_{3}P)_{2}PdCl_{2} (35 mg) (Aldrich) y CuI (17 mg)
(Aldrich) como catalizador, en DMF (3 mL) y Et_{3}N (3 mL) como
disolvente a 70ºC durante 18 h, rindiendo
rac-(Z)-1,3-dihidro-4-[3-hidroxi-3-(2-tiofenil)-1-propinil]-3-[(3-metoxi-1H-pirrol-2-il)metilen]-2H-indol-2-ona.
(Rendimiento 105 mg, 71%).
Se preparó
3-hidroxi-3-[3-metoxi-4-[2-(4-morfolinil)-etoxi]-fenil]-1-propino
según el Método A antes descrito a partir de
3-metoxi-4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-benzaldehído
(0,60 g, 2,26 mmol) (véase más adelante) en THF (25 mL) y
cloruro de etinilmagnesio (5 mmol, 10 mL, disolución 0,5M en
tetrahidrofurano) (Aldrich). (Rendimiento 502 mg, 76%).
Se preparó
3-metoxi-4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-benzaldehído
a partir de N-(2-hidroxietil)morfolina
(Aldrich) y vainillina (Aldrich) por el método H antes descrito.
Utilizando el Método C antes descrito, se acopló
3-hidroxi-3-[3-metoxi-4-[2-(4-morfolinil)-etoxi]-fenil]-1-propino
(610 mg, 2,09 mmol) (del Ejemplo 39 antes descrito) a
(Z)-1,3-dihidro-4-iodo-3-[(3-metoxi-1H-pirrol-2-il)-metilen]-2H-indol-2-ona
(200 mg, 0,55 mmol) (Material de partida 2) utilizando
(Ph_{3}P)_{2}PdCl_{2} (50 mg) (Aldrich) y CuI (25 mg)
(Aldrich) como catalizador, en DMF (3 mL) y Et_{3}N (3 mL) como
disolvente, a 70ºC durante 22 h, rindiendo
rac-(Z)-1,3-dihidro-4-[3-hidroxi-3-[3-metoxi-4-[2-(4-morfolinil)-etoxi]-fenil]-1-propinil]-3-[(3-metoxi-1H-pirrol-2-il)metilen]-2H-indol-2-ona.
(Rendimiento 154 mg, 53%).
El hidrocloruro de
rac-(Z)-1,3-dihidro-4-[3-hidroxi-3-[3-metoxi-4-[2-(4-morfolinil)-etoxi]-fenil]-1-propinil]-3-
[(3-metoxi-1H-pirrol-2-il)metilen]-2H-indol-2-ona (Compuesto MM del Ejemplo 40) se preparó disolviendo el Compuesto MM en acetato de etilo y burbujeando cloruro de hidrógeno gas a través de la disolución. A continuación, el precipitado rojo resultante se filtró y se secó.
[(3-metoxi-1H-pirrol-2-il)metilen]-2H-indol-2-ona (Compuesto MM del Ejemplo 40) se preparó disolviendo el Compuesto MM en acetato de etilo y burbujeando cloruro de hidrógeno gas a través de la disolución. A continuación, el precipitado rojo resultante se filtró y se secó.
Paso
A
Se preparó
3-metoxi-2-tiofenocarboxaldehido
adicionando n-butil-litio (10,56
mmol, disolución 2,5 M en hexano)(Aldrich), sin enfriar, a una
disolución de 3-metoxitiofeno (1g, 8,8 mmol)
(Aldrich) en dietil éter seco (5 mL) durante un período de 5 min. La
mezcla se calentó suavemente a reflujo durante 2 h, momento en el
que el compuesto organolítico se transfirió, por medio de una
cánula, a una disolución de DMF (23 mmol) en dietil éter (5 mL) que
se enfrió en un baño de hielo. La reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 14 h, y se añadió entonces 1N HCl (10 mL) y se
separaron las fases. La fase acuosa se extrajo con dietil éter (3x25
mL), y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato
magnésico, y se concentraron para dar
3-metoxi-2-tiofenocarboxaldehído
en forma de sólido amarillo pálido. El
3-metoxi-2-tiofenocarboxaldehído
se añadió a continuación a cloruro de etinilmagnesio (Aldrich),
según el Método A antes descrito, para dar
3-hidroxi-3-(3-metoxi-2-tiofenil)-1-propino.
(Rendimiento 151 mg, 0,9 mmol).
Paso
B
Utilizando el Método C antes descrito, se acopló
3-hidroxi-3-(3-metoxi-2-tiofenil)-1-propino
(del Paso A antes descrito) a
(Z)-1,3-dihidro-4-iodo-3-[(3-metoxi-1H-pirrol-2-il)metilen]-2H-indol-2-ona
(150 mg, 0,41 mmol) (Material de partida 2) utilizando
(Ph_{3}P)_{2}PdCl_{2} (20 mg) (Aldrich) y CuI (10 mg)
(Aldrich) como catalizador, en DMF (2 mL) y Et_{3}N (2 mL) como
disolvente, a 70ºC durante 20 h, rindiendo
rac-(Z)-1,3-dihidro-4-[3-hidroxi-3-(3-metoxi-2-tiofenil)-1-propinil]-3-[(3-metoxi-1H-pirrol-2-il)metilen]-2H-indol-2-ona.
(Rendimiento 98 mg, 59%: pf = 213-216ºC).
Se preparó
3-hidroxi-3-(2,4,5-trimetoxifenil)-1-propino
según el Método A antes descrito, a partir de
2,4,5-trimetoxibenzaldehído (0,784 g, 4 mmol)
(Aldrich) en THF (20 mL) y cloruro de etinilmagnesio (5 mmol,10 mL,
disolución 0,5 M en tetrahidrofurano) (Aldrich). (Rendimiento 548
mg, 71%).
Utilizando el Método C antes descrito, se acopló
3-hidroxi-3-(2,4,5-trimetoxifenil)-1-propino
(150 mg, 0,67 mmol) (del Ejemplo 43 antes descrito) a
(Z)-1,3-dihidro-4-iodo-3-[(3-metoxi-1H-pirrol-2-il)metilen]-2H-indol-2-ona
(150 mg, 0,41 mmol) (Material de partida 2) utilizando
(Ph_{3}P)_{2}PdCl_{2} (35 mg) (Aldrich) y CuI (16 mg)
(Aldrich) como catalizador, en DMF (3 mL) y Et_{3}N (3 mL) como
disolvente, a 70ºC durante 16 h, rindiendo
rac-(Z)-1,3-dihidro-4-[3-hidroxi-3-(2,4,5-trimetoxifenil)-1-propinil]-3-[(3-metoxi-1H-pirrol-2-il)metilen]-2H-indol-2-ona.
(Rendimiento 101 mg, 53%).
Se preparó ácido
(4-formil-2-metoxi-fenoxi)-acético
metil éster disolviendo vainillina (4,1 mmol) (Aldrich) en THF seco
(10 mL) y DMF seca (1 mL). A continuación se añadió lentamente a la
disolución hidruro sódico (109 mg, 4,5 mmol) y la mezcla resultante
se agitó a temperatura ambiente durante 1 h momento en el que se
añadió gota a gota bromoacetato de metilo(5 mmol) (Aldrich).
La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 14 h y se añadió
entonces agua (10 mL) y se evaporó a vacío el THF. La fase acuosa se
extrajo a continuación con acetato de etilo (3x15 mL), y las fases
orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato magnésico y se
concentraron. El ácido
(4-formil-2-metoxi-fenoxi)-acético
metil éster resultante se purificó por medio de cromatografía de
columna flash (SiO_{2}, 230-400 mesh) con acetato
de etilo/hexano.
Se preparó ácido
[4-(1-hidroxi-2-propinil)-2-metoxi-fenoxi]-acético
metil éster según el Método A antes descrito (excepto que el
reactivo de Grignard se añadió a -78ºC) a partir de ácido
(4-formil-2-metoxi-fenoxi)-acético
metil éster (0,645 g, 2,9 mmol) (del Ejemplo 45) en THF (30 mL) y
cloruro de etinilmagnesio (3,45 mmol, 7 mL, disolución 0,5M en
tetrahidrofurano) (Aldrich). (Rendimiento 525 mg, 72%).
Utilizando el Método C antes descrito, se acopló
ácido
[4-(1-hidroxi-2-propinil)-2-metoxi-fenoxi]-acético
metil éster (158 mg, 0,63 mmol) (del Ejemplo 46) a
(Z)-1,3-dihidro-4-iodo-3-[(3-metoxi-1H-pirrol-2-il)metilen]-2H-indol-2-ona
(150 mg, 0,41 mmol) (Material de partida 2) utilizando
(Ph_{3}P)_{2}PdCl_{2} (20 mg) (Aldrich) y CuI (10 mg)
(Aldrich) como catalizador, en DMF (2 mL) y Et_{3}N (2 mL) como
disolvente, a 70ºC durante 16 h, rindiendo ácido
rac-(Z)-[4-[3-[2,3-dihidro-3-[(3-metoxi-1H-pirrol-2-il)metilen]-2-oxo-1H-indol-4-il]-1-hidroxi-2-propinil]-2-metoxifenoxi]acético
metil éster. (Rendimiento 91 mg, 46%).
Se hidrolizó ácido
rac-(Z)-[4-[3-[2,3-Dihidro-3-[(3-metoxi-1H-pirrol-2-il)metilen]-2-oxo-1H-indol-4-il]-1-hidroxi-2-propinil]-2-metoxifenoxi]acético
metil éster(28 mg, 0,057 mmol) (del Ejemplo 47) con
LiOH.H_{2}O (55 mg, 1,15 mmol) en THF (0,5 mL) y H_{2}O (0,5 mL)
a temperatura ambiente durante 20h según el Método F antes descrito
para dar ácido
rac-(Z)-[4-[3-[2,3-dihidro-3-[(3-metoxi-1H-pirrol-2-il)metilen]-2-oxo-1H-indol-4-il]-1-hidroxi-2-propinil]-2-metoxifenoxi]acético.
(Rendimiento 22 mg, 81%).
Se preparó
3-hidroxi-3-(4-metoxi-1,3-benzodioxol-6-il)-1-propino
según el Método A antes descrito a partir de
3-metoxi-4,5-metilendioxibenzaldehído
(0,721 g, 4 mmol) (Lancaster) en THF (20 mL) y cloruro de
etinilmagnesio (5 mmol, 10 mL, disolución 0,5M en tetrahidrofurano)
(Aldrich). (Rendimiento 629 mg, 76%).
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Utilizando el Método C antes descrito, se acopló
3-hidroxi-3-(4-metoxi-1,3-benzodioxol-6-il)-1-propino
(153 mg, 0,74 mmol) (del Ejemplo 49 antes descrito) a
(Z)-1,3-dihidro-4-iodo-3-[(3-metoxi-1H-pirrol-2-il)metilen]-2H-indol-2-ona
(147 mg, 0,4 mmol) (Material de partida 2) utilizando
(Ph_{3}P)_{2}PdCl_{2} (40 mg) (Aldrich) y CuI (20
mg)
(Aldrich) como catalizador, en DMF (3 mL) y Et_{3}N (3 mL) como disolvente, a 70ºC durante 16 h, rindiendo rac-(Z)-4-[3-hidroxi-3-(4-metoxi-1,3-benzodioxol-6-il)-1-propinil]-1,3-dihidro-3-[(3-metoxi-1H-pirrol-2-il)metilen]-2H-indol-2-ona. (Rendimiento 98 mg, 55%).
(Aldrich) como catalizador, en DMF (3 mL) y Et_{3}N (3 mL) como disolvente, a 70ºC durante 16 h, rindiendo rac-(Z)-4-[3-hidroxi-3-(4-metoxi-1,3-benzodioxol-6-il)-1-propinil]-1,3-dihidro-3-[(3-metoxi-1H-pirrol-2-il)metilen]-2H-indol-2-ona. (Rendimiento 98 mg, 55%).
Se preparó
3-hidroxi-3-[4-[2-(4-morfolinil)-etoxi]-fenil]-1-propino
según el Método A antes descrito a partir de
4-[2-(4-morfolinil)-etoxi]-benzaldehído
(0,630 g, 2,68 mmol) (véase más adelante) en THF (20 mL) y
cloruro de etinilmagnesio (3,0 mmol, 6 mL, disolución 0,5M en
tetrahidrofurano) (Aldrich). (Rendimiento 492 mg, 70%).
Se preparó
4-[2-(4-morfolinil)-etoxi]-benzaldehído
a partir de N-(2-hidroxietil)morfolina
(Aldrich) y vainillina (Aldrich) por el método H antes descrito.
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Utilizando el Método C antes descrito, se acopló
3-hidroxi-3-[4-[2-(4-morfolinil)-etoxi]-fenil]-1-propino
(220 mg, 0,84 mmol) (del Ejemplo 51) a
(Z)-1,3-dihidro-4-iodo-3-[(3-metoxi-1H-pirrol-2-il)metilen]-2H-indol-2-ona
(147 mg, 0,4 mmol) (Material de partida 2) utilizando
(Ph_{3}P)_{2}PdCl_{2} (38 mg) (Aldrich) y CuI (17 mg)
(Aldrich) como catalizador, en DMF (3 mL) y Et_{3}N (3 mL) como
disolvente, a 70ºC durante 20 h, rindiendo
rac-(Z)-1,3-dihidro-4-[3-hidroxi-3-[4-[2-(4-morfolinil)-etoxi]-fenil]-1-propinil]-3-[(3-metoxi-1H-pirrol-2-il)metilen]-2H-indol-2-ona.
(Rendimiento 164 mg, 82%).
Paso
A
Se preparó una suspensión de ácido
4-clorosalicílico (34,51 g, 0,2 mol) (Aldrich) en
una disolución de metanol (100 mL) y ácido sulfúrico concentrado (8
mL). La mezcla se calentó a reflujo durante 17 h. Después de dejar
enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se concentró a presión
reducida. El residuo resultante se disolvió en éter (400 mL) y se
lavó sucesivamente con agua (400 mL), bicarbonato sódico acuoso
saturado (400 mL), y cloruro sódico acuoso saturado (400 mL). A
continuación la disolución etérea se secó (MgSO_{4}), se filtró, y
se concentró. El aceite amarillo resultante se destiló para dar
4-clorosalicilato de metilo. (Rendimiento 32,89 g,
88%; p.e. 86-90ºC, 0,15 mm Hg).
Paso
B
Se lavó hidruro sódico (11,80 g, 50% en aceite)
con éter de petróleo dos veces para eliminar el aceite. A este
hidruro sódico lavado se añadió hexametilfosforimida (HMPA) (100 mL)
(Aldrich) bajo atmósfera de argón. La mezcla resultante se agitó
magnéticamente y se enfrió en un baño de hielo/agua. Se añadió gota
a gota 4-clorosalicilato de metilo (37,32 g) (del
Paso A antes descrito) en HMPA (50 mL) y la mezcla se agitó durante
10 min. más. Se añadió una disolución de clorometil metil sulfuro
(20 mL) (Aldrich) en HMPA (100 mL) y se continuó la agitación a
temperatura ambiente durante 24 h. La mezcla de reacción se
particionó a continuación entre tolueno (3 X 1 L) y agua (3 X 1 L).
Las fases de tolueno se combinaron, se secaron (MgSO_{4}), y se
concentraron a presión reducida. El aceite resultante se
recristalizó de diclorometano-mezcla de hexanos para
dar el metil tiometil éter deseado. (Rendimiento 33,92 g,
68,75%; pf 64-65,5ºC).
Paso
C
Una disolución del metil tiometil éter (10,0 g,
40,5 mmol) del Paso B antes descrito en THF (50 mL) se añadió gota a
gota a una suspensión de hidruro de litio y aluminio (LAH) (Aldrich)
en THF (50 mL) bajo argón, con agitación magnética, a lo largo de 30
min. La suspensión se calentó a continuación a reflujo durante 3 h.
Después de dejar enfriar, la mezcla se vertió sobre HCl acuoso 2N
(200 mL) y se extrajo con éter (2 X 200 mL). Las fases etéreas se
lavaron con disolución acuosa saturada de cloruro sódico (200 mL),
se combinaron, se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron. El residuo
se filtró a través de gel de sílice (100 g) y el producto se eluyó
con diclorometano (Fisher Scientific). El producto se purificó a
continuación por destilación a vacío para dar el producto alcohol
benzílico en forma de aceite incoloro. (Rendimiento 7,24 g, 82%),
p.e. 156-160ºC, 0,07 mm Hg).
Paso
D
El alcohol benzílico en forma de aceite (5,66 g,
25,9 mmol) del Paso C antes descrito, se mezcló en diclorometano (70
mL), con dicromato de piridinio (20 g) (Aldrich) y se agitó a 4ºC
durante 20 h. La mezcla se diluyó a continuación con diclorometano
(35 mL) y hexano (35 mL) y se filtró a través de gel de sílice (50
g) y se eluyó con diclorometano. Los primeros 500 mL del eluído se
concentraron a presión reducida y el residuo se recristalizó de
hexano para dar
4-cloro-2-metilsulfanilmetoxibenzaldehído
en forma de agujas blancas. (Rendimiento 4,99 g, 89%; pf
67-68ºC).
Paso
E
El
3-(4-Cloro-2-metileulfanilmetoxi-fenil)-3-hidroxi-1-propino
deseado se preparó a continuación según el Método A antes descrito,
a partir del
4-cloro-2-metilsulfanilmetoxibenzaldehído
(0,870 g, 4 mmol) (del D antes descrito) en THF (20 mL) y cloruro
de etinilmagnesio (5 mmol, 10 mL, disolución 0,5M en
tetrahidrofurano) (Aldrich). (Rendimiento 802 mg, 83%).
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Utilizando el Método D antes descrito, se acopló
3-(4-cloro-2-metilsulfanilmetoxi-fenil)-3-hidroxi-1-propino
(158 mg, 0,65 mmol) (del Ejemplo 53 antes descrito) a
(Z)-4-bromo-1,3-dihidro-3-[(3-metoxi-1H-pirrol-2-il)metilen]-2H-indol-2-ona
(152 mg, 0,48 mmol) (Material de partida 1) utilizando
(Ph_{3}P)_{2}PdCl_{2} (40 mg) (Aldrich) y CuI (22 mg)
(Aldrich) como catalizador, en DMF (3 mL) y Et_{3}N (3 mL) como
disolvente, a 70ºC durante 17 h, rindiendo
rac-(Z)-4-[3-(4-cloro-2-metilsulfanilmetoxi-fenil)-3-hidroxi-1-propinil]-1,3-dihidro-3-[(3-metoxi-1H-pirrol-2-il)metilen]-2H-indol-2-ona.
(Rendimiento 132 mg, 57%).
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Utilizando el Método C antes descrito, se acopló
3-(2-furanil)-3-hidroxi-1-propino
(148 mg, 1,24 mmol) (preparado por adición de cloruro de
etinilmagnesio (Aldrich) a 2-furfural (Aldrich)
según el Método A antes descrito) a
(Z)-1,3-dihidro-4-iodo-3-[(3-metoxi-1H-pirrol-2-il)metilen]-2H-indol-2-ona
(152 mg, 0,42 mmol) (Material de partida 2) utilizando
(Ph_{3}P)_{2}PdCl_{2} (34 mg) y CuI (16 mg) como
catalizador, en DMF (3 mL) y Et_{3}N (3 mL) como disolvente, a
70ºC durante 20 h, para dar
rac-(Z)-1,3-dihidro-4-[3-(2-furanil)-3-hidroxi-1-propinil]-3-[(3-metoxi-1H-pirrol-2-il)metilen]-2H-indol-2-ona.
(Rendimiento 88 mg, 58%).
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Utilizando el Método C antes descrito, se acopló
3-(3-clorofenil)-3-hidroxi-1-propino
(150 mg, 0,9 mmol) (preparado por adición de cloruro de
etinilmagnesio a 3-clorobenzaldehído según el Método
A antes descrito) a
(Z)-1,3-dihidro-4-iodo-3-[(3-metoxi-1H-pirrol-2-il)metilen]-2H-indol-2-ona
(148 mg, 0,4 mmol) (Material de partida 2), utilizando
(Ph_{3}P)_{2}PdCl_{2} (35 mg) y CuI (16 mg) como
catalizador, en DMF (3 mL) y Et_{3}N (3 mL) como disolvente, a
70ºC durante 17 h, rindiendo
rac-(Z)-4-[3-(3-clorofenil)-3-hidroxi-1-propinil]-1,3-dihidro-3-[(3-metoxi-1H-pirrol-2-il)metilen]-2H-indol-2-ona.
(Rendimiento 132 mg, 81%).
Paso
A
Se añadió lentamente hidruro sódico (109 mg, 4,5
mmol) a una disolución de 4-hidroxibenzaldehído (4,1
mmol) (Aldrich) en THF seco (10 mL) y DMF seca (1 mL), y la mezcla
resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, momento en
el que se añadió gota a gota bromoacetato de
1,1-dimetiletilo (5 mmol) (Aldrich). La reacción se
agitó a temperatura ambiente durante 14 h. A continuación se añadió
agua (10 mL) y el THF se evaporó a vacío. La fase acuosa se extrajo
con acetato de etilo (3x15 mL), y las fases orgánicas combinadas se
secaron sobre sulfato magnésico y se concentraron. El producto
resultante, ácido
(4-formil-fenoxi)-acético
1,1-dimetil etil éster, se purificó por medio de
cromatografía de columna flash (SiO_{2}, 230-400
mesh) con acetato de etilo/hexano.
Paso
B
Se preparó a continuación ácido
[4-(1-Hidroxi-2-propinil)-fenoxi]-acético
1,1-dimetil etil éster según el Método A antes
descrito (con excepción de que el reactivo de Grignard se añadió a
0ºC) a partir de ácido
(4-formil-fenoxi)-acético
1,1-dimetil etil éster (1,0 g, 4,2 mmol) (del
Paso A antes descrito) en THF (20 mL) y cloruro de etinilmagnesio
(5,1 mmol, 10,2 mL, disolución 0,5M en tetrahidrofurano) (Aldrich).
(Rendimiento 817 mg, 74%).
Utilizando el Método C antes descrito, se acopló
ácido
[4-(1-hidroxi-2-propinil)-fenoxi]-acético
1,1-dimetil etil éster (129 mg, 0,49 mmol) (del
Ejemplo 57 antes descrito) a
(Z)-1,3-dihidro-4-iodo-3-[(3-metoxi-1H-pirrol-2-il)metilen]-2H-indol-2-ona
(150 mg, 0,41 mmol) (Material de partida 2), utilizando
(Ph_{3}P)_{2}PdCl_{2} (20 mg) (Aldrich) y CuI (10 mg)
(Aldrich) como catalizador, en DMF (2 mL) y Et_{3}N (2 mL) como
disolvente, a 70ºC durante 20 h, rindiendo ácido
rac-(Z)-[4-[3-[2,3-dihidro-3-[(3-metoxi-1H-pirrol-2-il)metilen]-2-oxo-1H-indol-4-il]-1-hidroxi-2-propinil]fenoxi]acético
1,1-dimetiletil éster. (Rendimiento 106 mg, 52%:
p.f. 173-175ºC).
Utilizando el Método F antes descrito, se
hidrolizó el ácido
rac-(Z)-[4-[3-[2,3-dihidro-3-[(3-metoxi-1H-pirrol-2-il)metilen]-2-oxo-1H-indol-4-il]-1-hidroxi-2-propinil]fenoxi]
acético 1,1-dimetiletil éster (del Ejemplo 58 antes
descrito) (30 mg, 0,061 mmol) con LiOH.H_{2}O (58 mg, 1,22 mmol)
en THF (0,5 mL) y H_{2}O (0,5 mL) durante 12 h, rindiendo ácido
rac-(Z)-[4-[3-[2,3-dihidro-3-[(3-metoxi-1H-pirrol-2-il)metilen]-2-oxo-1H-indol-4-il]-1-hidroxi-2-propinil]fenoxi]
acético. (Rendimiento 24 mg, 89%).
Utilizando el Método C antes descrito, se acopló
1-(3-nitro-fenil)-2-propin-1-ol
(126 mg, 0,71 mmol) (preparado por adición de cloruro de
etinilmagnesio (Aldrich) a 3-nitrobenzaldehído
(Aldrich) según el Método A antes descrito) a
(Z)-1,3-dihidro-4-iodo-3-[(3-metoxi-1H-pirrol-2-il)metilen]-2H-indol-2-ona
(134 mg, 0,37 mmol) (Material de partida 2), utilizando
(Ph_{3}P)_{2}PdCl_{2} (35 mg) (Aldrich) y CuI (20 mg)
(Aldrich) como catalizador, en DMF (3 mL) y Et_{3}N (3 mL) como
disolvente, a 70ºC durante 20 h, rindiendo
rac-(Z)-1,3-dihidro-4-[3-hidroxi-3-(3-nitrofenil)-1-propinil]-3-[(3-metoxi-1H-pirrol-2-il)metilen]-2H-indol-2-ona.
(Rendimiento 84 mg, 52%).
Se añadió
rac-(Z)-1,3-dihidro-4-[3-hidroxi-3-(3-nitro-fenil)-1-propinil]-3-[(3-metoxi-1H-pirrol-2-il)metilen]-2H-indol-2-ona
(25 mg, 0,068 mmol) (del Ejemplo 60) a 10% H_{2}O en metanol (2
mL) y a esta mezcla se añadió zinc en polvo (35 mg, 0,53 mmol) y
cloruro amónico (10 mg, 0,19 mmol). La reacción se calentó a reflujo
durante 3 h, momento en el que la reacción se enfrió y el sólido se
filtró. Los sólidos se lavaron extensivamente con acetato de etilo,
y el acetato de etilo y metanol se evaporaron a vacío. El
precipitado resultante se filtró, se secó y se recristalizó de
acetato de etilo/hexano para dar
rac-(Z)-4-[3-(3-amino-fenil)-3-hidroxi-1-propinil]-1,3-dihidro-3-[(3-metoxi-1H-pirrol-2-il)metilen]-2H-indol-2-ona.
(Rendimiento 19 mg, 73%).
Paso
A
Se añadió
1-(4-Nitro-fenil)-2-propin-1-ol
(4,89 mmol) (preparado por adición de cloruro de etinilmagnesio
(Aldrich) a 4-nitrobenzaldehído (Aldrich) según el
método A antes descrito) a 10% H_{2}O en metanol (150 mL) y a esta
mezcla se añadió zinc en polvo (44,01 mmol) y cloruro amónico (10,67
mmol). La reacción se calentó a reflujo durante 3 h, momento en el
que la reacción se enfrió y el sólido se filtró. Los sólidos se
lavaron extensivamente con acetato de etilo, y el acetato de etilo y
metanol se evaporaron a vacío. El precipitado resultante se
filtró, se secó y se recristalizó de acetato de etilo/hexano para
dar
1-(4-amino-fenil)-2-propin-1-ol.
Paso
B
Se disolvió
1-(4-amino-fenil)-2-propin-1-ol
(3,0 mmol) (del Paso A antes descrito) en THF seco (20 mL) y DMF (1
mL). Se añadió gota a gota anhídrido acético (4,2 mmol) seguido de
trietilamina (3,0 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente
durante 2 h, tras las cuales se añadió agua (30 mL), y se evaporó el
THF a vacío. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3x50
mL), y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato
magnésico y se concentraron. El producto resultante,
3-(4-acetamidofenil)-3-hidroxi-1-propino,
se purificó por medio de cromatografía de columna flash (SiO_{2},
230-400 mesh) con acetato de etilo/hexano.
Utilizando el Método C antes descrito, se acopló
3-(4-acetamidofenil)-3-hidroxi-1-propino
(111 mg, 0,59 mmol) (del Ejemplo 62 antes descrito) a
(Z)-1,3-dihidro-4-iodo-3-[(3-metoxi-1H-pirrol-2-il)metilen]-2H-indol-2-ona
(110 mg, 0,3 mmol) (Material de partida 2), utilizando
(Ph_{3}P)_{2}PdCl_{2} (25 mg) (Aldrich) y CuI (10 mg)
(Aldrich) como catalizador, en DMF (3 mL) y Et_{3}N (3 mL) como
disolvente, a 70ºC durante 16 h, rindiendo
rac-(Z)-4-[3-(4-acetamidofenil)-3-hidroxi-1-propinil]-1,3-dihidro-3-[(3-metoxi-1H-pirrol-2-il)
metilen]-2H-indol-2-ona.
(Rendimiento 57 mg, 44%).
Utilizando el Método D antes descrito, se acopló
3-etinil piridina (60,6 mg, 0,59 mmol) (véase
más adelante) con
(Z)-4-bromo-1,3-dihidro-3-[(3-metoxi-1H-pirrol-2-il)
metilen]-2H-indol-2-ona
(75 mg, 0,23 mmol) (Material de partida 1), utilizando
(Ph_{3}P)_{4}Pd (13,3 mg) (Aldrich) y CuI (3 mg)
(Aldrich) como catalizador, en DMF (4 mL) y Et_{3}N (4 mL) como
disolvente, a 100ºC durante 18 h, para dar
(Z)-1,3-dihidro-3-[(3-metoxi-1H-pirrol-2-il)metilen]-4-[(3-piridinil)etinil]-2H-indol-2-ona.
(Rendimiento 52 mg, 66%).
Se preparó la 3-etinil
piridina por acoplamiento de
2-metil-3-butin-2-ol
con 3-bromopiridina utilizando (Ph_{3}
P)_{2}PdCl_{2} (Aldrich) y CuI (Aldrich) como catalizador, en DMF y Et_{3}N como disolvente, según el método D antes descrito.
P)_{2}PdCl_{2} (Aldrich) y CuI (Aldrich) como catalizador, en DMF y Et_{3}N como disolvente, según el método D antes descrito.
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Utilizando el Método J antes descrito, se acopló
2-bromopiridina (44,9 mg, 0,28 mmol) (Aldrich) con
(Z)-1,3-dihidro-4-etinil-3-[(3-metoxi-1H-pirrol-2-il)metilen]-2H-indol-2-ona
(Material de partida 5) (50 mg, 0,19 mmol), utilizando
DPPFPdCl_{2} (7,7 mg) (Aldrich) y CuI (2 mg) (Aldrich) como
catalizador, en DMF (3 mL) y Et_{3}N (3 mL) como disolvente, y
calentando a reflujo durante 2 días, rindiendo
(Z)-1,3-dihidro-3-[(3-metoxi-1H-pirrol-2-il)metilen]-4-[(2-piridinil)etinil]-2H-indol-2-ona.
(Rendimiento 30 mg, 47%).
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Utilizando el Método J antes descrito, se acopló
hidrocloruro de 4-bromopiridina (110 mg, 0,57 mmol)
(Aldrich) con
(Z)-1,3-dihidro-4-etinil-3-[(3-metoxi-1H-pirrol-2-il)
metilen]-2H-indol-2-ona
(Material de partida 5) (100 mg, 0,38 mmol). utilizando
DPPFPdCl_{2} (15,4 mg) (Aldrich) y CuI (4 mg) (Aldrich) como
catalizador, en DMF (5 mL) y Et_{3}N (5 mL) como disolvente, y
calentando a reflujo durante 1 día, rindiendo
(Z)-1,3-dihidro-3-[(3-metoxi-1H-pirrol-2-il)metilen]-4-[(4-piridinil)etinil]-2H-indol-2-ona.
(Rendimiento 70 mg, 54%).
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Utilizando el Método D antes descrito, se acopló
3-hidroxi-3-fenil-1-propino
(0,1 g, 0,78 mmol) (preparado por adición de cloruro de
etinilmagnesio (Aldrich) a benzaldehído (Aldrich) por medio del
Método A antes descrito) a
(Z)-4-bromo-1,3-dihidro-3-[(3-metoxi-1H-pirrol-2-il)metilen]-2H-indol-2-ona
(0,1 g, 0,31 mmol) (Material de partida 1), utilizando
DPPFPdCl_{2} (12,6 mg) (Aldrich) y CuI (3 mg) (Aldrich) como
catalizador en DMF (5 mL) y Et_{3}N (5 mL) como disolvente, a 85ºC
durante 18 h, rindiendo
rac-(Z)-1,3-dihidro-4-(3-hidroxi-3-fenil-1-propinil)-3-[(3-metoxi-1H-pirrol-2-il)metilen]-2H-indol-2-ona.
(Rendimiento 42 mg, 38%).
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Utilizando el Método D antes descrito, se acopló
3-etinil piridina (0,14 g, 1,38 mmol) (véase
Ejemplo 64) con
(Z)-4-bromo-1,3-dihidro-3-[(3-metoxi-1H-pirrol-2-il)metilen]-5-nitro-2H-indol-2-ona
(0,2 g, 0,55 mmol) (Material de partida 3), utilizando
(Ph_{3}P)_{4}Pd (31,8 mg) (Aldrich) y CuI (5,3 mg)
(Aldrich) como catalizador, en DMF (6 mL) y Et_{3}N (6 mL) como
disolvente, y a 85ºC durante 18 h, rindiendo
(Z)-1,3-dihidro-3-[(3-metoxi-1H-pirrol-2-il)metilen]-5-nitro-4-[(3-piridinil)etinil]-2H-indol-2-ona.
(Rendimiento 0,16 g, 71%).
Utilizando el Método L antes descrito, se redujo
(Z)-1,3-dihidro-3-[(3-metoxi-1H-pirrol-2-il)metilen]-5-nitro-4-[(3-piridinil)etinil]-2H-indol-2-ona
(0,1 g, 0,26 mmol) (del Ejemplo 68 antes descrito) con Zn (0,15 g,
2,33 mmol) y NH_{4}Cl (30,6 mg, 0,57 mmol) en 10% agua en metanol
(10 mL) con trazas de DMF y calentando a 90ºC durante 5 h, para dar
(Z)-5-amino-1,3-dihidro-3-[(3-metoxi-1H-pirrol-2-il)metilen]-4-[(3-piridinil)etinil]-2H-indol-2-ona.
(Rendimiento 28 mg, 30%).
Utilizando el Método M antes descrito, se acopló
(Z)-5-amino-1,3-dihidro-3-[(3-metoxi-1H-pirrol-2-il)metilen]-4-[(3-piridinil)etinil]-2H-indol-2-ona
(18 mg, 0,051 mmol) (del Ejemplo 69) con cloruro de
2-tiofenoacetilo (16,2 mg, 0,10 mmol) (Aldrich) en
THF (2 mL) y bicarbonato sódico acuoso saturado (1 mL) a temperatura
ambiente durante 1 h, para dar
(Z)-N-[2,3-dihidro-3-[(3-metoxi-1H-pirrol-2-il)metilen]-2-oxo-4-[(3-piridinil)etinil]-1H-indol-5-il]-2-tiofenoacetamida.
(Rendimiento 7,7 mg, 32%).
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Una mezcla de 4-iodooxindol
(404,1 mg, 1,56 mmol) (véase Fukuyama, supra) y
pirrol-2-carboxaldehído (163,2 mg,
1,72 mmol) (Aldrich) en 2-propanol (6,2 mL) se trató
con 2 gotas de piperidina. La mezcla de reacción se calentó a
reflujo durante 24 h y a continuación se dejó enfriar a 23ºC,
momento en el que la mezcla de reacción se filtró. El sólido se lavó
varias veces con agua destilada fría y a continuación se dejó secar
al aire para proporcionar
(Z)-1,3-dihidro-4-iodo-3-[(1H-pirrol-2-il)metilen]-2H-indol-2-ona
pura (341,8 mg, 65%) en forma de sólido amarillo que se utilizó sin
purificación adicional.
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Una disolución de
(Z)-1,3-dihidro-4-iodo-3-[(1H-pirrol-2-il)metilen]-2H-indol-2-ona
(39 mg, 0,116 mmol) (del Ejemplo 71 antes descrito), trietilamina
(65 \muL, 0,464 mmol), tri-o-tolilfosfina (7 mg, 0,023
mmol) (Aldrich), acetato de paladio(II) (2 mg, 0,009 mmol)
(Aldrich), y 2-cloroestireno (24 mg, 0,173 mmol)
(Aldrich) en 3 mL de N,N-dimetilformamida seca se
calentó a 85ºC bajo atmósfera de nitrógeno durante 20 h. La mezcla
de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y a continuación
se purificó directamente mediante cromatografía de flash (Gel de
sílice Merck 60, 230-400 mesh, elución con 5%
acetato de etilo-benceno) para dar
4-[(E)-2-(2-clorofenil)-etenil]-1,3-dihidro-(Z)-3-[(1H-pirrol-2-il)metilen]-2H-indol-2-ona
pura en forma de sólido amarillo. (Rendimiento 27 mg, 67%;
pf=257-258ºC).
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A una disolución agitada de
(Z)-1,3-dihidro-4-iodo-3-[(1H-pirrol-2-il)metilen]-2H-indol-2-ona
(del Ejemplo 71 antes descrito) (500 mg, 1,49 mmol) en DMF (8 mL) y
TEA (3 mL) se añadió estireno (0,34 mL, 2,98 mmol) (Aldrich),
tri-o-tolilfosfina (361 mg,1,19 mmol) (Aldrich) y
Pd(OAc)_{2} (67 mg, 0,30 mmol) (Aldrich). La mezcla
de reacción se agitó a 85ºC durante una noche en un tubo a presión.
El disolvente se eliminó a vacío, y el residuo se purificó mediante
cromatografía sobre gel de sílice (Hex:EtOAc 5:1) a
1,3-dihidro-(Z)-3-[(1H-pirrol-2-il)metilen]-[(E)-2-fenil-etenil]-2H-indol-2-ona.
(Rendimiento 371 mg, 80%).
A una disolución agitada de
(Z)-1,3-dihidro-4-iodo-3-[(3-metoxi-1H-pirrol-2-il)metilen]-2H-indol-2-ona
(500 mg, 1,49 mmol) (Material de partida 2) en DMF (8 mL) y TEA (3
mL) se añadió estireno (0,33 mL, 2,92 mmol) (Aldrich),
tri-o-tolilfosfina (361 mg,1,19 mmol) (Aldrich) y
Pd(OAc)_{2} (67 mg, 0,30 mmol) (Aldrich). La mezcla
de reacción se agitó a 85ºC durante una noche en un tubo a presión.
El disolvente se eliminó a vacío, y el residuo se purificó por
cromatografía sobre gel de sílice (Hex:EtOAc = 5:1) para dar
1,3-dihidro-(Z)-3-[(3-metoxi-1H-pirrol-2-il)metilen]-[(E)-2-feniletenil]-2H-indol-2-ona
en forma de sólido amarillo. (Rendimiento 407 mg, 80%).
A una disolución agitada de
n-butil-litio (4 mL, disolución 2,5
M en Hexano, 10 mmol) (Aldrich) en éter (30 mL) se añadió bromuro de
metiltrifenilfosfonio (3,57 g, 10 mmol) (Aldrich) durante un período
de 5 min. La mezcla de reacción se agitó durante 4 h a temperatura
ambiente. A la disolución naranja resultante se añadió
4-metoxibenzaldehído (1,34 mL, 10 mmol) (Aldrich)
gota a gota. La disolución se volvió incolora, y se separó un
precipitado blanco. La mezcla se calentó a continuación a reflujo y
inmediatamente se dejó enfriar a temperatura ambiente. El
precipitado se eliminó por filtración. El precipitado se lavó con
éter y los filtrados etéreos combinados se lavaron con agua hasta
neutralidad y a continuación se secó sobre MgSO_{4} anhidro, se
eliminó el disolvente, y el residuo se utilizó en la siguiente
reacción sin purificación adicional.
A una disolución agitada de
(Z)-1,3-dihidro-4-iodo-3-[(1H-pirrol-2-il)metilen]-2H-indol-2-ona
(del Ejemplo 71 antes descrito) (100 mg, 0,29 mmol) en DMF (3 mL) y
TEA (2 mL) se añadió
p-metoxi-estireno (79 mg, 0,58 mmol)
(del Paso A antes descrito), tri-o-tolilfosfina (107 mg, 0,35
mmol) (Aldrich) y Pd(OAc)_{2} (20 mg, 0,089 mmol)
(Aldrich). La mezcla de reacción se agitó a 85ºC durante una noche
en un tubo a presión. El disolvente se eliminó a vacío, y el residuo
se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (Hex:EtOAc = 5:1)
para dar
1,3-dihidro-4-[(E)-2-(4-metoxifenil)-etenil]-(Z)-3-[(1H-pirrol-2-il)metilen]-2H-indol-2-ona
en forma de sólido amarillo. (Rendimiento 72 mg, 73%).
A una disolución agitada de
(Z)-1,3-dihidro-4-iodo-3-[(3-metoxi-1H-pirrol-2-il)metilen]-2H-indol-2-ona
(100 mg, 0,29 mmol) (Material de partida 2) en DMF (3mL) y TEA (2
mL), se añadió p-metoxi-estireno (79
mg, 0,58 mmol) (del Ejemplo 75A, antes descrito),
tri-o-tolilfosfina (107 mg, 0,35 mmol) (Aldrich) y
Pd(OAc)_{2} (20 mg, 0,089 mmol) (Aldrich). La mezcla
de reacción se agitó a 85ºC durante una noche en un tubo a presión.
El disolvente se eliminó a vacío, y el residuo se purificó por
cromatografía sobre gel de sílice (Hex:EtOAc = 5:1) para
proporcionar
1,3-dihidro-(Z)-3-[(3-metoxi-1H-pirrol-2-il)metilen]-4-[(E)-2-(4-metoxi-fenil)-etenil]-2H-indol-2-ona
en forma de sólido amarillo. (Rendimiento 78 mg, 74%).
A una disolución agitada de
n-butil-litio (4 mL, disolución 2,5
M en hexano, 10 mmol) (Aldrich) en éter (30 mL) se añadió bromuro de
metiltrifenilfosfonio (3,57 g, 10 mmol) (Aldrich) durante un período
de 5 min. La mezcla de reacción se agitó durante 4 h a temperatura
ambiente. A la disolución naranja resultante se añadió gota a gota
4-formilbenzoato de metilo (1,54 mL, 10 mmol). La
disolución se volvió incolora, y se separó un precipitado blanco. La
mezcla se calentó a continuación a reflujo e inmediatamente se dejó
enfriar a temperatura ambiente. El precipitado se eliminó por
filtración. El precipitado resultante se lavó con éter, y los
filtrados etéreos combinados se lavaron con agua hasta neutralidad y
a continuación se secó sobre MgSO_{4} anhidro, se eliminó el
disolvente y el residuo, ácido
4-etenil-benzoico metil éster, se
utilizó en la siguiente reacción sin purificación adicional.
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A una disolución agitada de
(Z)-1,3-dihidro-4-iodo-3-[(3-metoxi-1H-pirrol-2-il)metilen]-2H-indol-2-ona
(100 mg, 0,29 mmol) (Material de partida 2) en DMF (3 mL) y TEA (2
mL) se añadió ácido
4-etenil-benzoico metil éster (0,11
mL, 0,58 mmol)(del Ejemplo 77 antes descrito),
tri-o-tolilfosfina (107 mg, 0,35 mmol) (Aldrich) y
Pd(OAc)_{2} (20 mg, 0,089 mmol) (Aldrich). La mezcla
de reacción se agitó a 85ºC durante una noche en un tubo a presión.
El disolvente se eliminó a vacío, y el residuo se purificó por
cromatografía sobre gel de sílice (Hex:EtOAc = 5:1) para
proporcionar ácido
4-[(E)-2-[2,3-dihidro-(Z)-3-[(3-metoxi-1H-pirrol-2-il)metilen]-2-oxo-1H-indol-4-il]etenil]benzoico
metil éster en forma de sólido amarillo. (Rendimiento 77 mg,
66%)
A una disolución agitada de
n-butil-litio (4 mL, 2,5 M
disolución en hexano, 10 mmol) (Aldrich) en éter (30 mL) se añadió
bromuro de metiltrifenilfosfonio (3,57 g, 10 mmol) (Aldrich) durante
un período de 5 min. La mezcla de reacción se agitó durante 4 h a
temperatura ambiente. A la disolución naranja resultante se añadió
gota a gota 3,4-dimetoxibenzaldehído (1,82g, 11
mmol) (Aldrich). La disolución se volvió incolora, y se separó un
precipitado blanco. La mezcla se calentó a continuación a reflujo y
inmediatamente se dejó enfriar a temperatura ambiente. El
precipitado se eliminó por filtración. El precipitado se lavó con
éter y los filtrados etéreos combinados se lavaron con agua hasta
neutralidad y a continuación se secó sobre MgSO_{4} anhidro, se
eliminó el disolvente y el residuo,
1,2-dimetoxi-4-etenil-benceno,
se utilizó en la siguiente reacción sin purificación adicional.
A una disolución agitada de
(Z)-1,3-dihidro-4-iodo-3-[(3-metoxi-1H-pirrol-2-il)metilen]-2H-indol-2-ona
(100 mg, 0,29 mmol) (Material de partida 2) en DMF (3 mL) y TEA (2
mL) se añadió
1,2-dimetoxi-4-vinil-benceno
(0,089 mg, 0,58 mmol) (del Ejemplo 79), tri-o-tolilfosfina
(107 mg, 0,35 mmol) (Aldrich) y Pd(OAc)_{2} (20 mg,
0,089 mmol) (Aldrich). La mezcla de reacción se agitó a 85ºC durante
una noche en un tubo a presión. El disolvente se eliminó a vacío, y
el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (Hex:
EtOAc = 5:1) para proporcionar
1,3-dihidro-4-[(E)-2-(3,4-dimetoxifenil)-etenil]-(Z)-3-[(3-metoxi-1H-pirrol-2-il)metilen]-2H-indol-2-ona
en forma de sólido amarillo. (Rendimiento 78 mg, 67%).
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Se disolvieron (trimetilsilil)acetileno
(1,36g, 13,8 mmol) (Aldrich) y
(Z)-5-bromo-1,3-dihidro-3-[(1H-pirrol-2-il)metilen]-2H-indol-2-ona
(2,0 g, 6,9 mmol) (Material de partida 7) en 30 mL de DMF y 40 mL
de trietilamina. La disolución se desgasificó durante 30 minutos
burbujeando argón a través de la disolución. Se añadieron entonces
CuI (130 mg, 0,68 mmol) (Aldrich) y
(Ph_{3}P)_{2}PdCl_{2} (400 mg, 0,57 mmol) (Aldrich), y
la reacción se calentó, bajo argón, a 70ºC durante 22 horas. A
continuación se añadió agua (20 mL) y el precipitado se filtró y se
secó. El producto se purificó mediante cromatografía de columna
flash (SiO_{2}, 230-400 mesh) con 1%
MeOH/CHCl_{3} para dar
(Z)-1,3-dihidro-3-[(1H-pirrol-2-il)metilen]-5-(trimetilsilil)etinil-2H-indol-2-ona
en forma de polvo amarillo. (Rendimiento 1,07 g, 51%).
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A una disolución de
(Z)-1,3-dihidro-3-[(1H-pirrol-2-il)metilen]-5-(trimetilsilil)etinil-2H-indol-2-ona
(940 mg, 3,1 mmol) (del Ejemplo 81 antes descrito) en 50 mL de
etanol y 15 mL de tetrahidrofurano (Fisher Scientific) se añadió
gota a gota una disolución de nitrato de plata (1,17 g, 6,89 mmol)
en 5 mL de agua y 15 mL de etanol, teniendo lugar la formación de un
precipitado. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 45
minutos, tras los que se añadió una disolución de cianuro potásico
(2,18 g, 33,47 mmol) en 8 mL de agua y el precipitado se disolvió. A
la disolución se añadieron a continuación 50 mL de una disolución
acuosa saturada de bicarbonato sódico seguidos de 500 mL de agua. A
continuación se filtró el producto y se secó, para dar
(Z)-1,3-dihidro-5-etinil-3-[(1H-pirrol-2-il)metilen]-2H-indol-2-ona
(rendimiento 700 mg, 96%), que se recristalizó de EtOAc/Hex para dar
540 mg del producto en forma de cristales amarillos.
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Una disolución de
(Z)-1,3-dihidro-5-etinil-3-[(1H-pirrol-2-il)metilen]-2H-indol-2-ona
(100 mg, 0,43 mmol) (del Ejemplo 82) y 4-iodofenol
(104 mg, 0,47 mmol) (Aldrich) en
N,N-dimetilformamida (2 mL) y trietilamina (2 mL)
se desgasificó mediante burbujeo de argón a través de la disolución
durante 15 minutos. Se añadieron yoduro de cobre(l) (8 mg,
0,042 mmol) (Aldrich) y (Ph_{3}P)_{2}PdCl_{2} (25 mg,
0,021 mmol) (Aldrich), y la reacción se calentó a 70ºC durante 16
horas. A continuación se añadió agua (15 mL) y el precipitado se
filtró y se secó. El producto se purificó mediante cromatografía de
columna flash (SiO_{2}, 230-400 mesh) con acetato
de etilo/hexano para dar
(Z)-1,3-dihidro-5-(4-hidroxifenil)etinil-3-[(1H-pirrol-2-il)metilen]-2H-indol-2-ona
en forma de polvo amarillo. (Rendimiento 121 mg, 86%).
Este compuesto se preparó de manera análoga a la
preparación de
(Z)-1,3-dihidro-5-(4-hidroxifenil)etinil-3-[(1H-pirrol-2-il)metilen]-2H-indol-2-ona
(Compuesto TTT en el Ejemplo 83 antes descrito). En este ejemplo, se
acopló
(Z)-1,3-dihidro-5-etinil-3-[(1H-pirrol-2-il)metilen]-2H-indol-2-ona
(150 mg, 0,64 mmol) (del Ejemplo 82) con
1-iodo-3-nitrobenceno
(175 mg, 0,70 mmol) (Aldrich), utilizando CuI (13 mg, 0,068 mmol) y
(Ph_{3}P)_{2}PdCl_{2} (22 mg, 0,031 mmol) (Aldrich)
como catalizador, en 3 mL de DMF y 3 mL de trietilamina, a 70ºC
durante 13 horas para dar
(Z)-1,3-dihidro-5-(3-nitrofenil)etinil-3-[(1H-pirrol-2-il)metilen]-2H-indol-2-ona
en forma de polvo rojo. (Rendimiento 148 mg, 65%)
Este compuesto se preparó de manera análoga a la
preparación de
(Z)-1,3-dihidro-5-(4-hidroxifenil)etinil-3-[(1H-pirrol-2-il)metilen]-2H-indol-2-ona
en el Ejemplo 83 antes descrito. En este ejemplo, se acopló
(Z)-1,3-dihidro-5-etinil-3-[(1H-pirrol-2-il)metilen]-2H-indol-2-ona
(90 mg, 0,38 mmol) (del Ejemplo 82) con iodobenceno (219 mg, 1,07
mmol) (Aldrich) utilizando CuI (8 mg, 0,042 mmol) (Aldrich) y
(Ph_{3}P)_{2}PdCl_{2} (14 mg, 0,020 mmol) (Aldrich)
como catalizador, en 1 mL de DMF y 2 mL de trietilamina, a 70ºC
durante 15 horas, para dar
(Z)-1,3-dihidro-5feniletinil-3-[(1H-pirrol-2-il)metilen]-2H-indol-2-ona
en forma de polvo amarillo. (Rendimiento 92 mg, 78%)
Este compuesto se preparó también de manera
análoga a la preparación de
(Z)-1,3-dihidro-5-(4-hidroxifenil)etinil-3-[(1H-pirrol-2il)metilen]-2H-indol-2-ona
en el Ejemplo 83 antes descrito. En este ejemplo, se acopló
(Z)-1,3-dihidro-5-etinil-3-[(1H-pirrol-2-il)metilen]-2H-indol-2-ona(100
mg, 0,43 mmol) (del Ejemplo 82) con 3-iodofenol
(110 mg, 0,50 mmol) (Aldrich), utilizando CuI (8 mg, 0,042 mmol)
(Aldrich) y (Ph_{3}P)_{2}PdCl_{2} (15 mg, 0,021 mmol)
(Aldrich) como catalizador, en 1 mL de DMF y 3 mL de trietilamina a
70ºC durante 13 horas para dar
(Z)-1,3-dihidro-5-(3-hidroxifenil)etinil-3-[(1H-pirrol-2-il)metilen]-2H-indol-2-ona
en forma de polvo amarillo. (Rendimiento 100 mg, 71%).
Este compuesto se preparó también de manera
análoga a la preparación de
(Z)-1,3-dihidro-5-(4-hidroxifenil)etinil-3-[(1H-pirrol-2-il)metilen]-2H-indol-2-ona
en el Ejemplo 83 antes descrito. En este ejemplo, se acopló
(Z)-1,3-dihidro-5-etinil-3-[(1H-pirrol-2-il)metilen]-2H-indol-2-ona
(150 mg, 0,64 mmol) (del Ejemplo 82) con
1-bromo-2-nitrobenceno
(150 mg, 0,74 mmol) (Aldrich), utilizando CuI (13 mg, 0,068 mmol)
(Aldrich) y (Ph_{3}P)_{2}PdCl_{2}(22 mg, 0,031
mmol) (Aldrich) como catalizador, en 2 mL de DMF y 4 mL de
trietilamina a 70ºC durante 15 horas, para dar
(Z)-1,3-dihidro-5-(2-nitrofenil)etinil-3-[(1H-pirrol-2-il)metilen]-2H-indol-2-ona
en forma de polvo rojo. (Rendimiento 115 mg, 51%).
Una disolución de
5-(2-propinil)-6(5H)-fenantridinona
(42 mg, 0,18 mmol) (preparada según Walser et al., J. Med.
Chem., 34(3), 1209-1221 (1991)) y
(Z)-1,3-dihidro-5-iodo-3-[(1H-pirrol-2-il)metilen]-2H-indol-2-ona
(2,0 g, 0,12 mmol) (Material de partida 8) se disolvieron en 3 mL
de DMF y 0,04 mL de trietilamina. La disolución se desgasificó
durante 30 minutos por burbujeo de argón a través de la disolución.
Se añadieron entonces, CuI (1 mg) (Aldrich), trifenilfosfina (5 mg)
(Aldrich), y acetato de paladio(II) (2 mg) (Aldrich), y la
reacción se agitó, bajo argón, a 27ºC durante 37 horas. A
continuación se añadió agua (20 mL) y el precipitado se filtró y se
secó. El producto se purificó mediante cromatografía de columna
flash (SiO_{2}, 230-400 mesh) con 5% MeOH en
CHCl_{3} para dar
(Z)-5-[3-[2,3-dihidro-2-oxo-3-(1H-pirrol-2-il-metilen)-1H-indol-5-il]-2-propinil]-6(5H)-fenantridinona
en forma de polvo amarillo. (Rendimiento 13 mg, 25%)
Una disolución de
(Z)-1,3-dihidro-5-etinil-3-[(1H-pirrol-2-il)metilen]-2H-indol-2-ona
(150 mg, 0,64 mmol) (del Ejemplo 82) y
1-iodo-4-nitrobenceno
(175 mg, 0,70 mmol) (Aldrich) en
N,N-dimetilformamida (3 mL) (Fisher Scientific) y
trietilamina (3 mL) se desgasificó por burbujeo de argón a través de
la disolución durante 15 minutos. Se añadieron yoduro de
Cobre(I) (13 mg, 0,068 mmol) (Aldrich) y
(Ph_{3}P)_{2}PdCl_{2} (22 mg, 0,031 mmol) (Aldrich), y
la mezcla de reacción se calentó a 70ºC durante 13 horas. A
continuación se añadió agua (15 mL) y el precipitado se filtró y se
secó. El producto se purificó por medio de cromatografía de columna
flash (SiO_{2}, 230-400 mesh) con acetato de
etilo/hexano para dar
(Z)-1,3-dihidro-5-(4-nitrofenil)etinil-3-[(1H-pirrol-2-il)metilen]-2H-indol-2-ona
en forma de polvo rojo. (Rendimiento 111 mg, 49%).
A una disolución de
(Z)-1,3-dihidro-5-(4-nitro-fenil)etinil-3-[(1H-pirrol-2-il)metilen]-2H-indol-2-ona
(45 mg, 0,13 mmol) (del Ejemplo 89) en 1 mL de una disolución de 10%
agua en metanol y 0,5 mL de THF se añadió zinc en polvo (145 mg,
2,210 mmol) seguido de cloruro amónico (25 mg, 0,47 mmol). La
reacción se calentó a reflujo suave durante 4 horas, momento en el
que la mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de Celite®
(Fisher Scientific) y se lavó extensivamente con acetato de etilo.
La disolución resultante se diluyó con 5 mL de agua y el producto se
extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se
secaron sobre sulfato magnésico y se concentraron. El polvo
resultante se recristalizó de EtOAc/hex para dar
(Z)-5-(4-aminofenil)etinil-1,3-dihidro-3-[(1H-pirrol-2-il)metilen]-2H-indol-2-ona
en forma de polvo rojo. (Rendimiento 24 mg, 56%).
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Una mezcla de
5-bromo-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
(0,94 g, 4,4 mmol) (Material de partida 6) y
3-metoxi-2-pirrol-carboxialdehído
(0,5 g, 4,0 mmol) (véase Bellany et al., supra) en 1%
piperidina en 2-propanol (10 mL) se calentó a 65ºC
durante 16 h. Se añadió agua caliente (10 mL). Al enfriar, el
producto cristalizado se filtró, se lavó con
2-propanol acuoso y se secó. (Rendimiento 1,13 g,
89%).
Este compuesto se preparó de manera análoga a la
preparación de
(Z)-1,3-dihidro-3-[(1H-pirrol-2-il)metilen]-5-(trimetilsilil)-etinil-2H-indol-2-ona
en el Ejemplo 81 antes descrito. En este ejemplo, se acopló
(Z)-5-bromo-1,3-dihidro-3-[(3-metoxi-1H-pirrol-2-il)metilen]-2H-indol-2-ona
(740 mg, 2,32 mmol) (del Ejemplo 91) con
(trimetilsilil)acetileno (640 mg, 6,52 mmol) (Aldrich)
utilizando CuI (40 mg, 0,21 mmol) (Aldrich) y
(Ph_{3}P)_{2}PdCl_{2} (90 mg, 0,13 mmol) (Aldrich) como
catalizador, en 10 mL de DMF y 10 mL de trietilamina a 70ºC durante
22 horas, para dar
(Z)-1,3-dihidro-3-[(3-metoxi-1H-pirrol-2-il)metilen]-5-(trimetil-silil)etinil-2H-indol-2-ona.
(Rendimiento 410 mg, 52%).
Este compuesto se preparó también de manera
análoga a la preparación de
(Z)-1,3-dihidro-5-etinil-3-[(1H-pirrol-2-il)metilen]-2H-indol-2-ona
en el Ejemplo 82 antes descrito. En este ejemplo,
(Z)-1,3-dihidro-3-[(3-metoxi-1H-pirrol-2-il)metilen]-5-(trimetilsilil)etinil-2H-indol-2-ona
(100 mg, 0,3 mmol) (Ejemplo 92) en 5 mL de etanol y 1,5 mL de
tetrahidrofurano se trató con nitrato de plata (0,112 g, 0,6 mmol)
en 1,5 mL de etanol y 0,5 mL de agua, seguido de cianuro potásico
(218 mg, 3,35 mmol) en 1 mL de agua para dar 70 mg (89%) de
(Z)-1,3-dihidro-5-etinil-3-[(3-metoxi-1H-pirrol-2-il)metilen]-2H-indol-2-ona
(61 mg después de recristalización).
Este compuesto se preparó también de manera
análoga a la preparación de
(Z)-1,3-dihidro-5-(4-hidroxifenil)etinil-3-[(1H-pirrol-2-il)metilen]-2H-indol-2-ona
en el Ejemplo 83 antes descrito. En este ejemplo, se acopló
(Z)-1,3-dihidro-5-etinil-3-[(1H-pirrol-2-il)metilen]-2H-indol-2-ona
(47 mg, 0,21 mmol) (Ejemplo 82) con 3-bromopiridina
(33 mg, 0,30 mmol) (Aldrich) utilizando CuI (8 mg, 0,042 mmol)
(Aldrich) y (Ph_{3}P)_{2}PdCl_{2} (15 mg, 0,021 mmol)
\hbox{(Aldrich)}como catalizador, en 1 mL de DMF y 1 mL de trietilamina a 70ºC durante 15 horas, para dar (Z)-1,3-dihidro-5-(3-piridinil)etinil-3-[(1H-pirrol-2-il)metilen]-2H-indol-2-ona en forma de polvo rojo. (Rendimiento 30 mg, 47%).
Este compuesto se preparó también de manera
análoga a la preparación de
(Z)-1,3-dihidro-5-(4-hidroxifenil)etinil-3-[(1H-pirrol-2-il)metilen]-2H-indol-2-ona
en el Ejemplo 83 antes descrito. En este ejemplo, se acopló
(Z)-1,3-dihidro-5-etinil-3-[(1H-pirrol-2-il)metilen]-2H-indol-2-ona
(40 mg, 0,17 mmol) (Ejemplo 82) con 2-bromopiridina
(25 mg, 0,17 mmol) (Aldrich), utilizando CuI (8 mg, 0,042 mmol)
(Aldrich) y (Ph_{3}P)_{2}PdCl_{2} (14 mg, 0,020
\hbox{mmol)(Aldrich)}como catalizador, en 1 mL de DMF y 1 mL de trietilamina a 70ºC durante 14 horas, para dar (Z)-1,3-dihidro-5-(2-piridinil)etinil-3-[(1H-pirrol-2-il)metilen]-2H-indol-2-ona en forma de polvo rojo. (Rendimiento 42 mg, 80%).
Este compuesto se preparó también de manera
análoga a la preparación de
(Z)-1,3-dihidro-5-(4-hidroxifenil)etinil-3-[(1H-pirrol-2-il)metilen]-2H-indol-2-ona
en el Ejemplo 83 antes descrito. En este ejemplo, se acopló
(Z)-1,3-dihidro-5-etinil-3-[(3-metoxi-1H-pirrol-2-il)metilen]-2H-indol-2-ona
(75 mg, 0,28 mmol) (del Ejemplo 93) con 4-iodofenol
(75 mg, 0,34 mmol) (Aldrich), utilizando CuI (8 mg, 0,042 mmol)
(Aldrich) y (Ph_{3}P)_{2}PdCl_{2} (14 mg, 0,020 mmol)
\hbox{(Aldrich)}como catalizador, en 1 mL de DMF y 1 mL de trietilamina a 70ºC durante 14 horas para dar, (Z)-1,3-dihidro-5-(4-hidroxi-fenil)etinil-3-[(3-metoxi-1H-pirrol-2-il)-metilen]-2H-indol-2-ona en forma de polvo amarillo. (Rendimiento 62 mg, 62%).
Este compuesto se preparó también de manera
análoga a la preparación de
(Z)-1,3-dihidro-5-(4-hidroxifenil)etinil-3-[(1H-pirrol-2-il)metilen]-2H-indol-2-ona
en el Ejemplo 83 antes descrito. En este ejemplo, se acopló
(Z)-1,3-dihidro-5-etinil-3-[(1H-pirrol-2-il)metilen]-2H-indol-2-ona
(60 mg, 0,26 mmol) (Ejemplo 82) con 4-iodoanisol (30
mg, 0,34 mmol) (Aldrich), utilizando CuI (6 mg, 0,031 mmol)
(Aldrich) y (Ph_{3}P)_{2}PdCl_{2} (14 mg, 0,020 mmol)
(Aldrich) como catalizador, en 1 mL de DMF y 2 mL de trietilamina a
70ºC durante 16 horas para dar
(Z)-1,3-dihidro-5-(4-metoxifenil)etinil-3-[(1H-pirrol-2-il)-metilen]-2H-indol-2-ona
en forma de polvo amarillo. (Rendimiento 63 mg, 71%).
Este compuesto se preparó también de manera
análoga a la preparación de
(Z)-1,3-dihidro-5-(4-hidroxifenil)etinil-3-[(1H-pirrol-2-il)metilen]-2H-indol-2-ona
en el Ejemplo 83 antes descrito. En este ejemplo, se acopló
(Z)-1,3-dihidro-5-etinil-3-[(1H-pirrol-2-il)metilen]-2H-indol-2-ona
(42 mg, 0,18 mmol) (del Ejemplo 82) con
2-bromotiofeno (30 mg, 0,18 mmol) (Aldrich),
utilizando CuI (8 mg, 0,042 mmol) (Aldrich) y
(Ph_{3}P)_{2}PdCl_{2} (14 mg, 0,020 mmol) (Aldrich)
como catalizador, en 1 mL de DMF y 1 mL de trietilamina a 70ºC
durante 14 horas, para dar
(Z)-1,3-dihidro-3-[(1H-pirrol-2-il)-metilen]-5-(2-tiofenil)etinil-2H-indol-2-ona
en forma de polvo amarillo. (Rendimiento 25 mg, 44%).
Una mezcla de
5-bromo-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
(0,3 g, 1,41 mmol) (Material de partida 6), y
4-metil-5-imidazolcarboxaldehído
en exceso (0,25 g, 2,27 mmol) (Aldrich) en 1% piperidina en
2-propanol (6 mL) se calentó a 90ºC durante 4 h. Se
añadió agua caliente (6 mL). Al enfriar, el producto cristalizado se
filtró, se lavó con 2-propanol acuoso y se secó.
(Rendimiento 0,44 g, 100%)
Se disolvió
(Z)-5-Bromo-1,3-dihidro-3-[(4-metil-1H-imidazol-5-il)metilen]-2H-indol-2-ona
(0,17 g, 0,56 mmol) (del Ejemplo 99) en 3 mL de DMF y 3 mL de
trietilamina. La disolución se desgasificó durante 30 minutos por
burbujeo de argón a través de la disolución. Se añadieron entonces
(trimetilsilil)acetileno (0,3 mL, 2,1 mmol) (Aldrich), CuI
(34 mg) (Aldrich) y (Ph_{3}P)_{2}PdCl_{2} (34 mg)
(Aldrich) y el frasco de reacción se selló. La reacción se calentó,
bajo argón, a 90ºC durante 18 horas. Después de dejar enfriar, la
mezcla se filtró a través de Celite® (Fisher Scientific) y el
residuo se lavó extensivamente con EtOAc caliente y CH_{3}CN. El
filtrado y lavado combinados se concentraron a presión reducida y el
producto se purificó por medio de cromatografía de columna flash
(SiO_{2}, 230-400 mesh) con 5% MeOH en
CH_{2}Cl_{2}, (Rendimiento 0,1 g, 56%).
A una disolución de
(Z)-1,3-dihidro-3-[(4-metil-1H-imidazol-5-il)metilen]-5-(trimetilsilil)etinil-2H-indol-2-ona
(0,1 g, 0,31 mmol) (del Ejemplo 100) en 8 mL de etanol se añadió
gota a gota una disolución de nitrato de plata (0,12 g, 0,68 mmol)
en 1,5 mL de agua y 0,5 mL de etanol formándose un precipitado. La
mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, tras la que se
añadió una disolución de cianuro potásico (0,22 g, 3,37 mmol) en 1
mL de agua y el precipitado se disolvió. Después de agitar durante
20 min. más se añadieron 30 mL más de agua y la mezcla se extrajo
con EtOAc (3X30 mL). El producto se purificó por HPLC de fase
reversa utilizando agua/acetonitrilo/ácido trifluoroacético como
disolvente. (Rendimiento 20 mg, 18%).
A continuación se demuestra la actividad
inhibidora de SAPK de los compuestos de la invención. Estos efectos
indican que los compuestos de la presente invención son útiles para
tratar enfermedades inflamatorias tales como, por ejemplo, la
artritis reumatoide.
La JNK humana posee una elevada homología con la
SAPK de rata. Para medir la actividad inhibidora de los compuestos
de prueba, los compuestos se probaron en el ensayo de SAPK de
rata.
Para el ensayo de SAPK, se utilizó
GST-cJun purificado (una proteína quimérica que
contiene cJun, un sustrato natural de JNK) para recubrir Placas
Flash de 96 pocillos (New England Nuclear, Boston, MA). Se preincubó
SAPK de rata purificada (isoforma A, Kyriakis et al. supra) con
preparaciones que contenían MEKK-1 y MKK4 durante 30
minutos a 37ºC en tampón de ensayo que contenía 25 mM HEPES, pH 7,5,
150 mM NaCl, 20 mM MgCl_{2}, 2 mM DTT, 0,001% Tween 20, 1 \muM
ATP recién añadido. En el paso de preincubación, la
MEKK-1 fosforila y activa la MKK-4,
la cual a su vez fosforila y activa SAPK. La SAPK activada se añade
a continuación a las Placas Flash recubiertas de cJun, junto con
^{33}P-ATP (0,32 \muCi por reacción) y los
compuestos de prueba. Las placas se incubaron durante 30 minutos a
37ºC, a continuación se lavó con PBS, 0,01% Tween 20, y se contó en
un contador de centelleo Topcount (Packard Instrument Co., Downers
Grove, IL). En cada ensayo se probaron diluciones de los compuestos
en duplicado. El porcentaje de inhibición de la fosforilación de
cJun (una medida de la inhibición de la actividad SAPK) se determinó
mediante la siguiente fórmula:
100 \ x \left[1 -
\frac{compuesto \ ensayado - no \ específica}{total - no \
específica}\right]
donde "compuesto ensayado" se refiere al
promedio de cuentas por minuto de los duplicados del ensayo, "no
específica" se refiere al promedio de cuentas por minuto cuando
no se añadió SAPK, y "total" se refiere al promedio de cuentas
por minuto cuando no se añadió
compuesto.
\newpage
Los resultados del ensayo de SAPK con varios
compuestos ensayados se resumen a continuación en las Tablas IA y
IB.
La línea celular MG63, una línea celular de
osteosarcoma humano, se obtuvo de la American Type Culture
Collection (ATCC; Rockville, MD) y se cultivó en el medio
recomendado por la ATCC. Cuando son estimuladas con
IL-1\beta humana, las células MG63 liberan
metaloproteinasa de matriz 3 (MMP-3), un mediador de
inflamación dependiente de AP-1 y
IL-6, un mediador dependiente de
NF-\kappaB. En este ensayo, la capacidad de un
compuesto de prueba de bloquear la expresión de
MMP-3 sin bloquear la expresión de
IL-6 es una indicación de que el compuesto es un
inhibidor selectivo de la ruta de transcripción
AP-1.
En el día 1 las células se plaquearon a
2,5X10^{4} células/pocillo en placas de 96 pocillos. Tras 24
horas, dexametasona (el control del ensayo) (Sigma, St. Louis, MO) y
los compuestos a ensayar se diluyeron a concentraciones apropiadas y
se añadieron a las células MG63. Las células se incubaron con los
compuestos durante 24 horas tras las que se separaron los
sobrenadantes y se analizaron por ELISA.
En el ELISA, placas de 96 pocillos se recubrieron
con anticuerpo contra la MMP-3 o la
IL-6. Los sobrenadantes se añadieron a las placas
recubiertas y cualquier antígeno (MMP-3 o
IL-6) en el sobrenadante se unió al anticuerpo que
recubre las placas. Las placas se lavaron a continuación con PBS
conteniendo 0,05% Tween 20 (Sigma, St. Louis, MO) y se añadió el
anticuerpo secundario biotinilado. Este anticuerpo secundario se une
al antígeno ya unido creando un "efecto sandwich". Las placas
se lavaron como se ha descrito antes y se añadió a las placas
conjugado de peroxidasa de
rábano(HRP)-estreptavidina (Sigma, St.
Louis, MO). La HRP-estreptavidina se unió al
conjugado biotina-anticuerpo. Las placas se lavaron
y se añadió a los pocillos el sustrato TMB (Kirkegaard y Perry Labs,
Gaithersburg, MD). Este sustrato cambia de color en presencia de
HRP-estreptavidina. La intensidad del color (medida
a 450 nm) es proporcional a la cantidad de MMP-3 o
IL-6 producida por las células MG63 al ser
expuestas a IL-1\beta y los compuestos ensayados.
Los valores de densidad óptica se convirtieron a concentración
(pg/ml o Unidades/ml) sobre la base de una curva patrón incluida en
el ensayo. Los valores de IC_{50} para cada uno de los compuestos
ensayados se determinaron a partir de la regresión lineal de un
gráfico del logaritmo de la concentración de compuesto frente a la
cantidad de MMP-3 o IL-6 secretada.
(Los anticuerpos contra MMP-3 se prepararon
utilizando tecnología standard de hibridomas y los anticuerpos
contra IL-6 se obtuvieron bien de Genzyme,
Cambridge, MA o Pharmingen, San Diego, CA.).
Los resultados de este ensayo sobre varios
compuestos ensayados se resumen a continuación en la Tabla II.
Las células U937, una línea celular de
monocitos/macrófagos humanos, se obtuvieron de la ATTC y se
cultivaron en el medio recomendado. Estas células, cuando son
estimuladas con lipopolisacárido (LPS) liberan TNF, otro mediador
inflamatorio implicado en la ruta de la JNK (Swantek et al.,
supra) y IL-6. En este ensayo se evalúa la
capacidad del compuesto ensayado para bloquear la expresión de
TNF.
El ensayo es muy similar al basado en las células
MG63, e excepción de las siguientes modificaciones. Las células U937
son células en suspensión pero al ser estimuladas con acetato de
forbol miristato (PMA) (Sigma, St. Louis, MO) se vuelven adherentes.
Después de la estimulación con PMA las células se lavaron con medio
de cultivo celular y se plaquearon a 1X10^{5} células/pocillo en
placas de 96 pocillos. Al día siguiente los compuestos ensayados y
el control de dexametasona (Sigma, St. Louis, MO) se añadieron a las
células durante 1 hora de preincubación. A continuación las células
se estimularon con LPS (Sigma, St. Louis, MO). Después de 24 horas
más de incubación se separaron los sobrenadantes y se ensayaron
para TNF-\alpha y IL-6 por ELISA.
El ELISA para IL-6 se llevó a cabo como se ha
descrito previamente para el ensayo de MG63. El ELISA para TNF se
realizó utilizando un kit suministrado por Genzyme (Cambridge,
MA).
Los resultados de este ensayo con varios
compuestos ensayados se resumen a continuación en la Tabla III.
*Compuesto 1 representa un compuesto de la
invención.
1. Mezclar los Ítems 1, 2 y 3 en un mezclador
adecuado durante 15 minutos.
2. Granular la mezcla en polvo del Paso 1 con
disolución al 20% de Povidona K30 (Ítem 4).
3. Secar el granulado del Paso 2 a 50ºC.
4. Pasar el granulado del Paso 3 a través de un
equipo de molido adecuado.
5. Añadir el Ítem 5 al granulado molido del Paso
4 y mezclar durante 3 minutos.
6. Comprimir el granulado del Paso 5 en una
prensa adecuada.
\hskip0.4cm*Compuesto 1 representa un compuesto de la invención.
1. Mezclar los Ítems 1, 2 y 3 en un mezclador
adecuado durante 15 minutos.
2. Añadir los Ítems 4 y 5 y mezclar durante 3
minutos.
3. Rellenar una cápsula adecuada.
\hskip1cm*Compuesto 1 representa un compuesto de la invención.
1. Disolver el Ítem 1 en el Ítem 2,
2. Añadir los Ítems 3, 4 y 5 al Ítem 6 y mezclar
hasta dispersar, a continuación homogeneizar.
3. Añadir la disolución del paso 1 a la mezcla
del paso 2 y homogeneizar hasta que la dispersión sea
translúcida.
4. Filtrar en condiciones estériles a través de
un filtro de 0,2 \mum y envasar en viales.
\hskip1cm*Compuesto 1 representa un compuesto de la invención.
1. Disolver el Ítem 1 en el Ítem 2.
2. Añadir los Ítems 3, 4 y 5 al Ítem 6 y mezclar
hasta dispersar, a continuación homogeneizar.
3. Añadir la disolución del paso 1 a la mezcla
del paso 2 y homogeneizar hasta que la dispersión sea
translúcida.
4. Filtrar en condiciones estériles a través de
un filtro de 0,2 \mum y envasar en viales.
Aunque la invención se ha ilustrado por
referencia a realizaciones específicas y preferidas, las personas
cualificadas en el campo entenderán que pueden realizarse
variaciones y modificaciones a través de la experimentación y la
práctica rutinarias de la invención. Por lo tanto, no se pretende
que la invención esté limitada por la descripción anterior, si no
que se define por las reivindicaciones adjuntas y sus
equivalentes.
Claims (20)
1. Un compuesto que tiene la fórmula
y las sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos,
en donde:
R^{1} es alquilo inferior que está sustituido
por arilo, ariloxi, heteroarilo, heteroariloxi, arilo sustituido,
ariloxi sustituido, heteroarilo sustituido, y/o heteroariloxi
sustituido, y opcionalmente puede estar también sustituido por
R^{13}, perfluoroalquilo, cicloalquilo C_{3-8}
(o cicloalquilo C_{3-8} sustituido por alquilo
C_{1-6} y/o R^{13}), o heterociclo (o
heterociclo sustituido por alquilo C_{1-6} y/o
R^{13}),
y en donde los sustituyentes en el arilo
sustituido, ariloxi sustituido, heteroarilo sustituido, y
heteroariloxi sustituido son uno o más de
R^{13}, alquilo C_{1-6}
(opcionalmente sustituido por R^{13}), cicloalquilo
C_{3-8} (opcionalmente sustituido por R^{13}),
heterociclo (opcionalmente sustituido por R^{13}); arilo
(opcionalmente sustituido por R^{13}, perfluoroalquilo, alquilo
C_{1-6}, alquilo C_{1-6}
sustituido por R^{13}, cicloalquilo C_{3-8},
cicloalquilo C_{3-8} sustituido por R^{13},
heterociclo (opcionalmente sustituido por R^{13}); o heteroarilo
(opcionalmente sustituido por R^{13}, perfluoroalquilo, alquilo
C_{1-6}, alquilo C_{1-6}
sustituido por R^{13}, cicloalquilo C_{3-8},
cicloalquilo C_{3-8} sustituido por R^{13}, o
heterociclo o heterociclo sustituido por R^{13}); o
arilo (opcionalmente sustituido por halógeno,
-OR^{4}, -OCOR^{4}, -COR^{4}, -COOR^{4},-CONR^{6}R^{7},
alquilo C_{1-6}, cicloalquilo
C_{3-8}, heterociclo, alquilo
C_{1-6} que está sustituido por -OR^{4},
-NR^{6}R^{7}, COOR^{4}, CONR^{6}R^{7}, cicloalquilo
C_{3-8} que está sustituido por -OR^{4},
-COOR^{4}, -CONR^{6}R^{7}, y/o -NR^{6}R^{7}, y heterociclo
que está sustituido por -OR^{4}, -COOR^{4},
-CONR^{6}R^{7}, y/o -NR^{6}R^{7}), o
-CONR^{6}R^{7}, y/o -NR^{6}R^{7}), o
heteroarilo (opcionalmente sustituido por
halógeno, -OR^{4}, -COR^{4}, -COR^{4}, -CONR^{6}R^{7},
alquilo C_{1-6}, cicloalquilo
C_{3-8}, heterociclo, alquilo
C_{1-6} que está sustituido por -OR^{4},
COOR^{4}, CONR^{6}R^{7}, y/o -NR^{6}R^{7}, cicloalquilo
C_{3-8} que está sustituido por -OR^{4},
-COOR^{4},-CONR^{6}R^{7}, y/o -NR^{6}R^{7}, y heterociclo
que está sustituido por -OR^{4}, -COOR^{4},
-CONR^{6}R^{7}, y/o -NR^{6}R^{7});
-CONR^{6}R^{7}, y/o -NR^{6}R^{7});
R^{2} es hidrógeno, -OR^{4}, -OCOR^{4},
-COR^{4}, -COOR^{4}, -CONR^{6}R^{7}, -NR^{6}R^{7},
halógeno, -NO_{2}, -CN, -SO_{2}R^{4}, -SO_{2}NR^{6}
R^{7}, perfluoroalquilo, alquilo C_{1-6} o alquilo C_{1-6} sustituido por OR^{8} o -NR^{6}R^{7};
R^{7}, perfluoroalquilo, alquilo C_{1-6} o alquilo C_{1-6} sustituido por OR^{8} o -NR^{6}R^{7};
R^{3} es hidrógeno, -OR^{4}, -COR^{4},
-COOR^{4}, -CONR^{6}R^{7}, halógeno, -CN, -NR^{6}R^{7},
perfluoroalquilo, alquilo C_{1-6} o alquilo
C_{1-6} sustituido por OR^{8} o
-NR^{6}R^{7};
R^{4} es hidrógeno, alquilo
C_{1-6} (opcionalmente sustituido por (a),
cicloalquilo C_{3-8} y /o heterociclo),
cicloalquilo C_{3-8} (opcionalmente sustituido por
(a), alquilo C_{1-6} y/o heterociclo), heterociclo
(opcionalmente sustituido por (a), alquilo C_{1-6}
y/o cicloalquilo C_{3-8}), arilo (opcionalmente
sustituido por (a), cicloalquilo C_{3-8},
heterociclo y/o halógeno), heteroarilo (opcionalmente sustituido por
(a), cicloalquilo, heterociclo, y/o halógeno, donde (a) es
-OR^{5}, -COOR^{8},
-COR^{8}, -CONR^{8}R^{9}, -NR^{6}R^{7}, -CN, -NO_{2}, -SO_{2}R^{8}, y/o -SO_{2}NR^{8}R^{9};
-COR^{8}, -CONR^{8}R^{9}, -NR^{6}R^{7}, -CN, -NO_{2}, -SO_{2}R^{8}, y/o -SO_{2}NR^{8}R^{9};
R^{5}es hidrógeno, -COR^{8},
-CONR^{8}R^{9} o alquilo C_{1-6}
(opcionalmente sustituido por -OR^{9}, -NR^{9}R^{10},
-N(COR^{9})R^{10}, -COR^{9},
-CONR^{9}R^{10}, -SR^{9} y/o -COOR^{9};
R^{6} y R^{7} son cada uno hidrógeno,
-COR^{8}, -COOR^{8}, -CONR^{8}R^{9}, -SO_{2}R^{8},
-SO_{2}NR^{8}R^{9}, alquilo inferior, alquilo
C_{1-6} sustituido por (b), cicloalquilo
C_{3-8} (opcionalmente sustituido por (b), alquilo
C_{1-6}, y/o heterociclo), heterociclo,
heterociclo sustituido por (b), alquilo C_{1-6}
y/o cicloalquilo C_{3-8}), arilo, arilo sustituido
por (b), alquilo inferior, cicloalquilo y/o heterociclo),
heteroarilo, heteroarilo sustituido por (b), alquilo
C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-8}
y/o heterociclo);
o R^{6} y R^{7} son cada uno cicloalquilo
C_{3-8} (opcionalmente sustituido por (b),
alquilo y/o heterociclo; heterociclo (opcionalmente sustituido por
(b), alquilo C_{1-6} y/o cicloalquilo
C_{3-8}; arilo (opcionalmente sustituido por (b),
alquilo C_{1-6}, cicloalquilo
C_{3-8} y/o heterociclo; o heteroarilo
(opcionalmente sustituido por (b), alquilo
C_{3-8}, cicloalquilo C_{3-8}
y/o heterociclo; donde (b) es OR^{5}, -NR^{8}R^{9},
-COOR^{8}, -COR^{8}, -CONR^{8}R^{9}, -CN, -NO_{2},
-SO_{2}R^{8}, -SO_{2}NR^{8}R^{9};
alternativamente, -NR^{6}R^{7} pueden formar
un anillo que posee de 3 a 7 átomos, incluyendo dicho anillo
opcionalmente uno o más heteroátomos adicionales y estando
opcionalmente sustituido por uno o más de alquilo inferior,
-OR^{5}, -COR^{8}, -COOR^{8}, -CONR^{8}R^{9}, y
-NR^{5}R^{9};
R^{8} es hidrógeno, alquilo
C_{1-6} (opcionalmente sustituido por cicloalquilo
C_{3-8}, heterociclo, arilo, heteroarilo,
-OR^{9}, -NR^{9}R^{10}, y/o
-N(COR^{9})R^{10}), arilo (opcionalmente
sustituido por (c), alquilo inferior, cicloalquilo y/o
heterociclo), heteroarilo (opcionalmente sustituido por (c), alquilo
C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-8}
y/o heterociclo), cicloalquilo C_{3-8}
(opcionalmente sustituido por (c), alquilo inferior y/o
heterociclo), heterociclo (opcionalmente sustituido por (c), alquilo
C_{1-6} y/o cicloalquilo
C_{3-8}); donde (c) es -OR^{9}, -COOR^{9},
-COR^{9}, -CONR^{10}R^{9}, -NR^{10}R^{9}, -CN, -NO_{2},
-SO_{2}R^{9}, -SO_{2}NR^{10}R^{9};
R^{9} y R^{10} son cada uno
independientemente hidrógeno o alquilo
C_{1-6};
R^{13} es halógeno, -OR^{4}, -OCOR^{4},
-COR^{4} -COOR^{4}, -CONR^{6}R^{7}, -NO_{2},
-NR^{6}R^{7}, -CN, -SO_{2}R^{4}, o
-SO_{2}NR^{6}R^{7};
X es = N- o -CH-; y
el enlace en línea de puntos representado por z
es opcional;
donde
"arilo" se refiere a un grupo aromático que
tiene 5 a 10 átomos y constituido por 1 ó 2 anillos;
"ariloxilo" se refiere a un radical de arilo
que tiene por lo menos un oxígeno y que está unido al resto de la
molécula via el átomo de oxígeno;
"heteroarilo" se refiere a un grupo
aromático que tiene 5 a 10 átomos, uno o 2 anillos, y conteniendo
uno o mas heteroátomos;
"heteroariloxilo" se refiere a un radical
heteroarilo que incluye, por lo menos, un oxígeno y que está unido
al resto de la molécula via el átomo de oxígeno;
"heteroátomo" se refiere a un átomo elegido
entre N, O y S;
"heterociclo" se refiere a un grupo
hidrocarbúrico parcial o completamente saturado de 3 a 10 miembros
no aromático que contiene uno o dos anillos y por lo menos un
heteroátomo.
2. Un compuesto de la reivindicación 1, en donde
R^{1} es alquilo inferior que está sustituido por arilo o arilo
sustituido, y opcionalmente también sustituido por halógeno,
-OR^{4}, -COR^{4}, -COOR^{4}, -CONR^{6}R^{7}, cicloalquilo
C_{3-8}, heterociclo, -COOR^{4},
CONR^{6}R^{7}, cicloalquilo C_{3-8} el cual
está sustituido por OR^{5}, -NR^{6}R^{7}, COOR^{4},
CONR^{6}R^{7}, y/o heterociclo el cual está sustituido por
OR^{4} y -NR^{6}R^{7}, COOR^{4}, CONR^{6}R^{7}; y en
donde los sustituyentes del arilo sustituido se seleccionan entre
halógeno, -OR^{4}, -COR^{4}, -COOR^{4}, -CONR^{6}R^{7},
-NO_{2}, NR^{6}R^{7} -SO_{2}R^{4},
-SO_{2}NR^{6}R^{7}, -CN, perfluoroalquilo, alquilo
C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-8},
heterociclo, alquilo C_{1-6} el cual está
sustituido por -OR^{4} y -NR^{6}R^{7}, COOR^{4},
CONR^{6}R^{7}, cicloalquilo el cual está sustituido por
OR^{5} y -NR^{6}R^{7}, COOR^{4}, CONR^{6}R^{7}, o
heterociclo el cual está sustituido por OR^{5} y
-NR^{6}R^{7}, COOR^{4}, CONR^{6}R^{7};
alquilo C_{1-6} que está
sustituido por heteroarilo o heteroarilo sustituido, y opcionalmente
también sustituido por halógeno, -OR^{4}, -COR^{4}, -COOR^{4},
-CONR^{6}R^{7}, cicloalquilo C_{3-8},
heterociclo, cicloalquilo C_{3-8}el cual está
sustituido por OR^{4}, COOR^{4}, CONR^{6}R^{7}, y/o
-NR^{6}R^{7}, y/o heterociclo el cual está sustituido por
-OR^{4}, COOR^{4}, CONR^{6}R^{7}, y/o -NR^{6}R^{7}; y en
donde los sustituyentes del heteroarilo sustituido se seleccionan
entre halógeno, -OR^{4}, -COR^{4},
-COOR^{4}, NR^{6}R^{7}, -SO_{2}R^{4}, -SO_{2}NR^{6}R^{7}, -NO_{2}, -CN, -CONR^{6}R^{7}, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-8}, heterociclo, alquilo C_{1-8} el cual está sustituido por-OR^{4}, -NR^{6}R^{7}, COOR^{4}, CONR^{6}R^{7}, cicloalquilo C_{3-8}el cual está sustituido por -OR^{4}, -NR^{6}R^{7}, COOR^{4}, CONR^{6}R^{7}, y/o heterociclo el cual está sustituido por -OR^{4}, -NR^{6}R^{7}, COOR^{4} y/o CONR^{6}R^{7}),
-COOR^{4}, NR^{6}R^{7}, -SO_{2}R^{4}, -SO_{2}NR^{6}R^{7}, -NO_{2}, -CN, -CONR^{6}R^{7}, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-8}, heterociclo, alquilo C_{1-8} el cual está sustituido por-OR^{4}, -NR^{6}R^{7}, COOR^{4}, CONR^{6}R^{7}, cicloalquilo C_{3-8}el cual está sustituido por -OR^{4}, -NR^{6}R^{7}, COOR^{4}, CONR^{6}R^{7}, y/o heterociclo el cual está sustituido por -OR^{4}, -NR^{6}R^{7}, COOR^{4} y/o CONR^{6}R^{7}),
arilo (opcionalmente sustituido por halógeno,
-OR^{4}, -COR^{4}, -COOR^{4}, -CONR^{6}R^{7}, alquilo
C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-8},
heterociclo, alquilo C_{1-6} el cual está
sustituido por -OR^{4}, -NR^{6}R^{7}, COOR^{4},
CONR^{6}R^{7}, cicloalquilo C_{3-8} el cual
está sustituido por -OR^{4}, COOR^{4}, CONR^{6}R^{7}, y/o
-NR^{6}R^{7}, y heterociclo el cual está sustituido por
-OR^{4}, COOR^{4}, CONR^{6}R^{7}, y/o -NR^{6}R^{7},
o
heteroarilo (opcionalmente sustituido por
halógeno, -OR^{4}, -COR^{4}, -COOR^{4}, -CONR^{6}R^{7},
alquilo C_{1-6}, cicloalquilo
C_{3-8}, heterociclo, alquilo
C_{1-6} el cual está sustituido por -OR^{5},
COOR^{4}, CONR^{6}R^{7}, y/o -NR^{6}R^{7}, cicloalquilo
C_{3-8} el cual está sustituido por -OR^{4},
COOR^{4}, CONR^{6}R^{7}, y/o -NR^{6}R^{7}, y/o
heterociclo el cual está sustituido por -OR^{4}, COOR^{4},
CONR^{6}R^{7}, y/o -NR^{6}R^{7}).
3. Un compuesto de cualquiera de las
reivindicaciones 1 ó 2, en donde X es CH y R^{3} es alcoxilo
C_{1-8}.
4. Un compuesto de cualquiera de las
reivindicaciones 1-3 en donde R^{1} es alquilo
inferior sustituido por fenil el cual está sustituido por uno a tres
sustituyentes del grupo hidroxilo, alcoxilo
C_{1-6}, di-(alquilo
C_{1-6})-amino, di-(alquilo
C_{1-6})amino-alcoxilo
C_{1-6}, morfolino-alquilo
C_{1-6}, carboxi-alcoxilo
C_{1-6} y alcanoilamino C_{1-6};
o R^{1} es alquilo C_{1-6} sustituido como
antes y adicionalmente por hidroxilo.
5. Un compuesto de cualquiera de las
reivindicaciones 1-4, en donde R^{1} es alquilo
C_{1-6} sustituido por piridilo, pirrolilo,
N-alquilo
C_{1-6}-pirrolilo, tienilo,
tienilo sustituido por alcoxilo C_{1-6}, furilo,
1,3-benzodioxolilo,
1,3-benzodioxolilo sustituido por alcoxilo
C_{1-6}; o R^{1} es alquilo
C_{1-6} sustituido como antes y adicionalmente por
hidroxilo.
6. Un compuesto de cualquiera de las
reivindicaciones 1-3 en donde R^{1} es
piridilo.
7. Un compuesto de la reivindicación 1 ó 2 en
donde el enlace opcional z está presente.
8. Un compuesto de la reivindicación 4 que es
rac-(Z)-1,3-Dihidro-4-[3-hidroxi-3-(4-metoxifenil)-1-propinil]-3-[(3-metoxi-1H-pirrol-2-il)metilen]-2H-indol-2-ona
(H),
rac-(Z)-1,3-Dihidro-4-[3-hidroxi-3-(3-hidroxifenil)-1
-propinil]-3-[(3-metoxi-1H-pirrol-2-il)metilen]-2H-indol-2-ona
(I),
rac-(Z)-1,3-Dihidro-4-[3-hidroxi-3-(3-metoxienil)-1-propinil]-3-[(3-metoxi-1H-pirrol-2-il)metilen]-2H-indol-2-
ona (J),
ona (J),
Ácido
rac-(Z)-4-[3-[2,3-dihidro-3-[(3-metoxi-1H-pirrol-2-il)metilen]-2-oxo-1H-indol-4-il]-1-hidroxi-2-propi-
nil]benzoico metil éster (K),
nil]benzoico metil éster (K),
Ácido
rac-(Z)-4-[3-[2,3-Dihidro-3-[(3-metoxi-1H-pirrol-2-il)metilen]-2-oxo-1H-indol-4-il]-1-hidroxi-2-propi-
nil]benzoico (L),
nil]benzoico (L),
rac-(Z)-1,3-Dihidro-4-[3-hidroxi-3-(2-metoxifenil)-1-propinil]-3-[(3-metoxi-1H-pirrol-2-il)metilen]-2H-indol-2-ona
(M),
rac-(Z)-4-[3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-hidroxi-1-propinil]-1,3-dihidro-3-[(3-metoxi-1H-pirrol-2-il)metilen]-2H-indol-2-ona
(N),
rac-(Z)-1,3-Dihidro-4-[3-hidroxi-3-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-1-propinil]-3-[(3-metoxi-1H-pirrol-2-il)metilen]-
2H-indol-2-ona (O),
2H-indol-2-ona (O),
rac-(Z)-1,3-Dihidro-4-[3-hidroxi-3-(4-hidroxifenil)-1-propinil]-3-[(3-metoxi-1H-pirrol-2-il)metilen]-2H-indol-2-ona
(Q),
rac-(Z)-1,3-Dihidro-4-[3-(4-dimetilaminofenil)-3-hidroxi-1-propinil]-3-[(3-metoxi-1H-pirrol-2-il)metilen]-2H-indol-2-ona
(R),
rac-(Z)-1,3-Dihidro-4-[3-hidroxi-3-(4-fenoxifenil)-1-propinil]
-3-[(3-metoxi-1H-pirrol-2-il)metilen]-2H-indol-2-ona(S),
rac-(Z)-1,3-Dihidro-4-[3-hidroxi-3-fenil-1-butinil]-3-[(3-metoxi-1H-pirrol-2-il)metilen]-2H-indol-2-ona
(T),
rac-(Z)-1,3-Dihidro-4-[3-[4-(3-dimetilaminopropoxi)-fenil]-3-hidroxi-1-propinil]-3-[(3-metoxi-1H-pirrol-2-il)metilen]-2H-indol-2-ona
(V),
rac-(Z)-1,3-Dihidro-4-[3-(2,3-dimetoxifenil)-3-hidroxi-1-propinil]-3-[(3-metoxi-1H-pirrol-2-il)metilen]-2H-
indol-2-ona (EE),
indol-2-ona (EE),
rac-(Z)-1,3-Dihidro-4-[3-(3,4-dimetoxifenil)-3-hidroxi-1-propinil]-3-[(3-metoxi-1H-pirrol-2-il)metilen]-2H-
indol-2-ona (FF),
indol-2-ona (FF),
rac-(Z)-1,3-Dihidro-4-[3-hidroxi-3-(3-hidroxi-4-metoxifenil)-1-propinil]-3-[(3-metoxi-1H-pirrol-2-il)metilen]-
2H-indol-2-ona (HH),
2H-indol-2-ona (HH),
rac-(Z)-1,3-Dihidro-4-[3-hidroxi-3-[3-metoxi-4-[2-(4-morfolinil)-etoxi]-fenil]-1-propinil]-3-[(3-metoxi-1H-
pirrol-2-il)metilen]-2H-indol-2-ona (MM),
pirrol-2-il)metilen]-2H-indol-2-ona (MM),
Hidrocloruro de
rac-(Z)-1,3-dihidro-4-[3-hidroxi-3-[3-metoxi-4-[2-(4-morfolinil)-etoxi]-fenil]-1-propinil]-3-[(3-metoxi-1H-pirrol-2-il)metilen]-2H-indol-2-ona
(NN),
rac-(Z)-1,3-Dihidro-4-[3-hidroxi-3-(2,4,5-trimetoxi-fenil)-1-propinil]-3-[(3-metoxi-1H-pirrol-2-il)metilen]-2H-indol-2-ona
(PP),
Ácido
rac-(Z)-[4-[3-[2,3-dihidro-3-[(3-metoxi-1H-pi-rrol-2-il)metilen]-2-oxo-1H-indol-4-il]-1-hidroxi-2-propi-
nil]-2-metoxifenoxi]acético metil éster (QQ),
nil]-2-metoxifenoxi]acético metil éster (QQ),
Ácido
rac-(Z)-[4-[3-[2,3-Dihidro-3-[(3-metoxi-1H-pi-rrol-2-il)metilen]-2-oxo-1H-indol-4-il]-1-hidroxi-2-propinil]-2-metoxifenoxi]acético
(RR),
rac-(Z)-4-[3-Hidroxi-3-(4-metoxi-1,3-benzodioxol-6-il)-1-propinil]-1,3-dihidro-3-[(3-metoxi-1H-pirrol-2-il)metilen]-2H-indol-2-ona
(SS),
rac-(Z)-1,3-Dihidro-4-[3-hidroxi-3-[4-[2-(4-morfoli-nil)-etoxi]-fenil]-1-propinil]-3-[(3-metoxi-1H-pirrol-2-il)metilen]-2H-indol-2-ona
(TT),
rac-(Z)-4-[3-(4-Cloro-2-metilsulfanilmetoxi-fenil)-3-hidroxi-1-propinil]-1,3-dihidro-3-[(3-metoxi-1H-pirrol-2-il)metilen]-2H-indol-2-ona
(UU),
rac-(Z)-4-[3-(3-Clorofenil)-3-hidroxi-1-propinil]-1,3-dihidro-3-[(3-metoxi-1H-pirrol-2-il)metilen]-2H-indol-2-
ona (WW),
ona (WW),
Ácido
rac-(Z)-[4-[3-[2,3-dihidro-3-[(3-metoxi-1H-pi-rrol-2-il)metilen]-2-oxo-1H-indol-4-il]-1-hidroxi-2-propi-
nil]fenoxi]acético 1,1-dimetiletil éster (XX),
nil]fenoxi]acético 1,1-dimetiletil éster (XX),
Ácido
rac-(Z)-[4-[3-[2,3-dihidro-3-[(3-metoxi-1H-pi-rrol-2-il)metilen]-2-oxo-1H-indol-4-il]-1-hidroxi-2-propi-
nil]fenoxi]ácido acético(YY),
nil]fenoxi]ácido acético(YY),
rac-(Z)-1,3-Dihidro-4-[3-hidroxi-3-(3-nitrofenil)-1-propinil]-3-[(3-metoxi-1H-pirrol-2-il)metilen]-2H-indol-2-ona
(ZZ),
rac-(Z)-4-[3-(3-Aminofenil)-3-hidroxi-1-propinil]-1,3-dihidro-3-[(3-metoxi-1H-pirrol-2-il)metilen]-2H-indol-2-
ona (AM),
ona (AM),
rac-(Z)-4-[3-(4-Acetamidofenil)-3-hidroxi-1-propinil]-1,3-dihidro-3-[(3-metoxi-1H-pirrol-2-il)metilen]-2H-indol-2-ona
(BBB), o
rac-(Z)-1,3-Dihidro-4-(3-hidroxi-3-fenil-1-propinil)-3-[(3-metoxi-1H-pirrol-2-il)metilen]-2H-indol-2-ona
(FFF).
9. Un compuesto de la reivindicación 5 que es
rac-(Z)-1,3-Dihidro-4-[3-hidroxi-3-(3-piridinil)-1-propinil]-3-[(3-metoxi-1H-pirrol-2-il)metilen]-2H-indol-2-ona
(X),
Síntesis de
rac-(Z)-1,3-Dihidro-4-[3-hidroxi-3-(1-metil-pirrol-2-il)-1-propinil]-3-[(3-metoxi-1H-pirrol-2-il)metilen]-2H-indol-2-ona
(AA),
rac-(Z)-1,3-Dihidro-4-[3-hidroxi-3-(tiofen-3-il)-1-propinil]-3-[(3-metoxi-1H-pirrol-2-il)metilen]-2H-indol-2-ona
(BB),
rac-(Z)-1,3-Dihidro-4-[3-hidroxi-3-(1H-pirrol-2-il)-1-propinil]-3-[(3-metoxi-1H-pirrol-2-il)metilen]-2H-indol-2-ona
(DD),
rac-(Z)-1,3-Dihidro-4-[3-hidroxi-3-(2-piridinil)-1-propinil]-3-[(3-metoxi-1H-pirrol-2-il)metilen]-2H-indol-2-ona
(JJ),
rac-(Z)-1,3-Dihidro-4-[3-hidroxi-3-(2-tiofenil)-1-propinil]-3-[(3-metoxi-1H-pirrol-2-il)metilen]-2H-indol-2-ona
(KK),
(KK),
rac-(Z)-1,3-Dihidro-4-[3-hidroxi-3-(3-metoxi-2-tiofenil)-1-propinil]-3-[(3-metoxi-1H-pirrol-2-il)metilen]-2H-indol-2-ona
(OO), o
rac-(Z)-1,3-Dihidro-4-[3-(2-furanil)-3-hidroxi-1-propinil]-3-[(3-metoxi-1H-pirrol-2-il)metilen]-2H-indol-2-ona
(VV).
(VV).
10. Un compuesto de la reivindicación 6 que
es
(Z)-1,3-Dihidro-3-[(3-metoxi-1H-pirrol-2-il)metilen]-4-[(3-piridinil)etinil]-2H-indol-2-ona
(CCC),
(Z)-1,3-Dihidro-3-[(3-metoxi-1H-pirrol-2-il)metilen]-4-[(2-piridinil)etinil]-2H-indol-2-ona
(DDD),
(Z)-1,3-Dihidro-3-[(3-metoxi-1H-pirrol-2-il)metilen]-4-[(4-piridinil)etinil]-2H-indol-2-ona
(EEE),
(Z)-1,3-Dihidro-3-[(3-metoxi-1H-pirrol-2-il)metilen]-5-nitro-4-[(3-piridinil)etinil]-2H-indol-2-ona
(GGG),
(Z)-5-Amino-1,3-dihidro-3-[(3-metoxi-1H-pirrol-2-il)metilen]-4-[(3-piridinil)etinil]-2H-indol-2-ona
(HHH), o
(Z)-N-[2,3-Dihidro-3-[(3-metoxi-1H-pirrol-2-il)metilen]-2-oxo-4-[(3-piridinil)etinil]-1H-indol-5-il]-2-tiofenoacetamida
(III).
11. Un compuesto de la reivindicación 1 que
es
4-[(E)-2-(2-Clorofenil)-etenil]-1,3-dihidro-(Z)-3-[(1H-pirrol-2-il)metilen]-2H-indol-2-ona
(KKK),
1,3-Dihidro-(Z)-3-[(1H-pirrol-2-il)metilen]-[(E)-2-feniletenil]-2H-indol-2-ona
(LLL),
1,3-Dihidro-(Z)-3-[(3-metoxi-1H-pirrol-2-il)metilen]-[(E)-2-feniletenil]-2H-indol-2-ona
(MMM),
1,3-Dihidro-4-[(E)-2-(4-metoxifenil)-etenil]-(Z)-3-[(1H-pirrol-2-il)metilen]-2H-indol-2-ona
(NNN),
1,3-Dihidro-(Z)-3-[(3-metoxi-1H-pirrol-2-il)metilen]-4-[(E)-2-(4-metoxi-fenil)-etenil]-2H-indol-2-ona
(OOO),
Ácido
4-[(E)-2-[2,3-Dihidro-(Z)-3-[(3-metoxi-1H-pirrol-2-il)metilen]-2-oxo-1H-indol-4-il]etenil]benzoico
metil éster (PPP), o
1,3-Dihidro-4-[(E)-2-(3,4-dimetoxifenil)-etenil]-(Z)-3-[(3-metoxi-1H-pirrol-2-il)metilen]-2H-indol-2-ona
(QQQ).
12. Un compuesto de la reivindicación 1, que
es
(Z)-1,3-Dihidro-4-(feniletinil)-3-[(3-metoxi-1H-pirrol-2-il)metilen]-2H-indol-2-ona
(D),
(Z)-1,3-Dihidro-4-[(4-metoxifenil)etinil]-3-[(3-metoxi-1H-pirrol-2-il)metilen]-2H-indol-2-ona
(G) o
(Z)-1,3-Dihidro-3-[(3-metoxi-1H-pirrol-2-il)metilen]-4-(3-fenoxi-1-propinil)-2H-indol-2-ona
(Y).
13. Un compuesto que tiene la fórmula:
y las sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos,
en donde:
R^{11} es hidrógeno, -COR^{4}, -COOR^{4},
-CONR^{6}R^{7},
alquilo C_{1-6} (opcionalmente
sustituido por OR^{5}, -NR^{6}R^{7}, halógeno, -NO_{2},
-SO_{2}R^{4}, -SO_{2}NR^{6}R^{7}, -CN, -COR^{4},
-COOR^{4}, -CONR^{6}R^{7}, cicloalquilo C_{3-8}, heterociclo, arilo, y/o heteroarilo),
-COOR^{4}, -CONR^{6}R^{7}, cicloalquilo C_{3-8}, heterociclo, arilo, y/o heteroarilo),
cicloalquilo (opcionalmente sustituido por
-OR^{5}, -NR^{6}R^{7}, halógeno, -NO_{2}, -SO_{2}R^{4},
-SO_{2}N R^{6}R^{7}, -CN, -COR^{4}, -COOR^{4},
-CONR^{6}R^{7}, alquilo inferior, heterociclo, arilo, y/o
heteroarilo),
\newpage
heterociclo (opcionalmente sustituido por
-OR^{5}, -NR^{6}R^{7}, halógeno, -NO_{2}, -SO_{2}R^{4},
-SO_{2}NR^{6}R^{7}, -CN, -COR^{4},
-COOR^{4}, -CONR^{6}R^{7}, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo, arilo, y/o heteroarilo),
-COOR^{4}, -CONR^{6}R^{7}, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo, arilo, y/o heteroarilo),
arilo (opcionalmente sustituido por el grupo
formado por -OR^{5},-NR^{6}R^{7}, halógeno, -NO_{2},
-SO_{2}R^{4}, -SO_{2}NR^{6}R^{7},
-CN,-COR^{4}, -COOR^{4}, -CONR^{6}R^{7}, alquilo C_{1-6}, y/o perfluoroalquilo) o
-CN,-COR^{4}, -COOR^{4}, -CONR^{6}R^{7}, alquilo C_{1-6}, y/o perfluoroalquilo) o
heteroarilo (opcionalmente sustituido por
-OR^{5}, -NR^{6}R^{7}, halógeno, -NO_{2}, -SO_{2}R^{4},
-SO_{2}NR^{6}R^{7}, -CN, -COR^{4},
-COOR^{4}, -CONR^{6}R^{7}, alquilo C_{1-6}, y/o perfluoroalquilo);
-COOR^{4}, -CONR^{6}R^{7}, alquilo C_{1-6}, y/o perfluoroalquilo);
R^{12} es hidrógeno, -OR^{4}, -OCOR^{4},
-COR^{4}, -COOR^{4}, -CONR^{6}R^{7}, -NR^{6}R^{7},
halógeno, -NO_{2}, -CN, -SO_{2}R^{4},
-SO_{2}NR^{6}
R^{7}, perfluoroalquilo,
R^{7}, perfluoroalquilo,
alquilo C_{1-6} (opcionalmente
sustituido por OR^{4}, -NR^{6}R^{7}, cicloalquilo
C_{3-8}, heterociclo, -COR^{4}, -COOR^{4},
-CONR^{6}
R^{7}, -CN, -NO_{2}, -SO_{2}R^{4}, -SO_{2}NR^{6}R^{7} y/o halógeno),
R^{7}, -CN, -NO_{2}, -SO_{2}R^{4}, -SO_{2}NR^{6}R^{7} y/o halógeno),
cicloalquilo C_{3-8}
(opcionalmente sustituido por -OR^{4}, -NR^{6}R^{7}, alquilo
inferior, heterociclo, -COR^{4}, -COOR^{4},
-CONR^{6}R^{7}, -CN, -NO_{2}, -SO_{2}R^{4}, -SO_{2}NR^{6}R^{7} y/o halógeno), o
-CONR^{6}R^{7}, -CN, -NO_{2}, -SO_{2}R^{4}, -SO_{2}NR^{6}R^{7} y/o halógeno), o
heterociclo (opcionalmente sustituido por
-OR^{4}, -NR^{6}R^{7}, alquilo inferior, cicloalquilo,
-COR^{4}, -COOR^{4}, -CONR^{6}
R^{7}, -CN, -NO_{2}, -SO_{2}R^{4}, -SO_{2}NR^{6}R^{7} y/o halógeno), y
R^{7}, -CN, -NO_{2}, -SO_{2}R^{4}, -SO_{2}NR^{6}R^{7} y/o halógeno), y
R^{3} a R^{7}, X y z son como se ha definido
para la fórmula I en la reivindicación 1.
14. Un compuesto de la reivindicación 1 ó 13, en
donde
R^{4} es hidrógeno, alquilo
C_{1-6} (opcionalmente sustituido por (a),
cicloalquilo y/o heterociclo), cicloalquilo (opcionalmente
sustituido por (a), alquilo C_{1-6} y/o
heterociclo), o heterociclo (opcionalmente sustituido por (a),
alquilo inferior y/o cicloalquilo), donde (a) es -OR^{5},
-COOR^{8}, -COR^{8}, -CONR^{8}R^{9}, -NR^{6}R^{7}, -CN,
-NO_{2}, -SO_{2}R^{8}, y/o -SO_{2}NR^{8}R^{9}; y
R^{5} es hidrógeno, -COR^{8}, -CONR^{8}R^{9} o alquilo
C_{1-6} (opcionalmente sustituido por -OR^{9},
-NR^{9}R^{10}, -N(COR^{9})R^{10}, -COR^{9},
-CONR^{9}R^{10} y/o -COOR^{9}); y R^{1}, R^{2}, R^{3},
R^{8}, R^{9}, R^{10}, X y z son como en la reivindicación
1.
15. Un compuesto de la reivindicación 13 en
donde
R^{3} es hidrógeno, -OR^{4},
-NR^{5}R^{7}, y/o alquilo C_{1-6}
(opcionalmente sustituido por OR^{8} y/o -NR^{5}R^{7});
R^{4} es hidrógeno, alquilo
C_{1-6} (opcionalmente sustituido por uno o más de
-OR^{5}, -COOR^{8}, -COR^{8}, -CONR^{8}R^{9}),
cicloalquilo (opcionalmente sustituido por uno o más de -OR^{5},
-COOR^{8}, -COR^{8} y -CONR^{8}R^{9}), o heterociclo
(opcionalmente sustituido por uno o más de -OR^{5}, -COOR^{8},
-COR^{8} y -CONR^{8}R^{9});
R^{5} es hidrógeno, -COR^{8},
-CONR^{8}R^{9}, o alquilo C_{1-6};
R^{6} y R^{7} son cada uno independientemente
hidrógeno, -COR^{8}, -COOR^{8}, -CONR^{8}R^{9}, o alquilo
C_{1-6}(opcionalmente sustituido por uno o
más de -OR^{9}, -NR^{8}R^{9}, COOR^{8}, y
CONR^{8}R^{9}), o
alternativamente, -NR^{6}R^{7} opcionalmente
forma un anillo que posee de 3 a 7 átomos, incluyendo dicho anillo
opcionalmente uno o más heteroátomos adicionales y estando
opcionalmente sustituido por uno o más de alquilo
C_{1-6}, -OR^{5}, -COR^{8}, -COOR^{8},
-CONR^{8}R^{9}, y -NR^{5}R^{9};
R^{8} es hidrógeno o alquilo
C_{1-6} (opcionalmente sustituido por uno o más de
arilo, heteroarilo, -OR^{9}, COOR^{9}, CONR^{9}R^{10}, y
-NR^{9}R^{10});
R^{11} es arilo (opcionalmente sustituido por
-OR^{5} y/o -NR^{6}R^{7});
R^{12} es hidrógeno, -COR^{4}, -COOR^{4},
-CONR^{6}R^{7},
alquilo C_{1-6} (opcionalmente
sustituido por uno o más de -OR^{4}, -NR^{6}R^{7},
cicloalquilo C_{3-8}, heterociclo, -COR^{4},
-COOR^{4}, -CONR^{6}R^{7}, -CN, -NO_{2},-SO_{2}R^{4},
-SO_{2},NR^{6}R^{7} y halógeno), o
cicloalquilo C_{3-8}
(opcionalmente sustituido por uno o más de -OR^{4},
-NR^{6}R^{7}, alquilo C_{1-6}, heterociclo,
-COR^{4}, -COOR^{4}, -CONR^{6}R^{7}, -CN, -NO_{2},
-SO_{2}R^{4}, -SO_{2}, NR^{6}R^{7} y halógeno), o
heterociclo (opcionalmente sustituido por uno o
más de -OR^{4}, -NR^{6}R^{7}, alquilo
C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-8},
-COR^{4}, -COOR^{4}, -CONR^{6}R^{7}, -CN, -NO_{2},
-SO_{2}R^{4}, -SO_{2}, NR^{6}R^{7} y halógeno);
y el enlace opcional z está presente.
16. Un compuesto de la reivindicación 13 que
es
(Z)-1,3-Dihidro-5-etinil-3-[(1H-pirrol-2-il)metilen]-2H-indol-2-ona
(SSS),
(Z)-1,3-Dihidro-5-(4-hidroxifenil)etinil-3-[(1H-pirrol-2-il)metilen]-2H-indol-2-ona
(TTT),
(Z)-1,3-Dihidro-5-(3-nitrofenil)etinil-3-[(1H-pirrol-2-il)metilen]-2H-indol-2-ona
(UUU),
(Z)-1,3-Dihidro-5-feniletinil-3-[(1H-pirrol-2-il)metilen]-2H-indol-2-ona
(VVV),
(Z)-1,3-Dihidro-5-(3-hidroxifenil)etinil-3-[(1H-pirrol-2-il)metilen]-2H-indol-2-ona
(WWW),
(Z)-1,3-Dihidro-5-(2-nitrofenil)etinil-3-[(1H-pirrol-2-il)metilen]-2H-indol-2-ona
(XXX),
(Z)-1,3-Dihidro-5-(4-nitrofenil)etinil-3-[(1H-pirrol-2-il)metilen]-2H-indol-2-ona
(ZZZ),
(Z)-5-(4-Aminofenil)etinil-1,3-dihidro-3-[(1H-pirrol-2-il)metilen]-2H-indol-2-ona
(AAAA),
(Z)-1,3-Dihidro-5-etinil-3-[(3-metoxi-1H-pirrol-2-il)metilen]-2H-indol-2-ona
(DDDD),
(Z)-1,3-Dihidro-5-(3-piridinil)etinil-3-[(1H-pirrol-2-il)metilen]-2H-indol-2-ona
(EEEE),
(Z)-1,3-Dihidro-5-(2-piridinil)etinil-3-[(1H-pirrol-2-il)metilen]-2H-indol-2-ona
(FFFF),
(Z)-1,3-Dihidro-5-(4-hidroxifenil)etinil-3-[(3-metoxi-1H-pirrol-2-il)-metilen]-2H-indol-2-ona
(GGGG),
(Z)-1,3-Dihidro-5-(4-metoxifenil)etinil-3-[(1H-pirrol-2-il)-metilen]-2H-indol-2-ona
(HHHH),
(Z)-1,3-Dihidro-3-[(1H-pirrol-2-il)-metilen]-5-(2-tiofenil)etinil-2H-indol-2-ona
(IIII), o
Trifluoroacetato de
(Z)-1,3-Dihidro-5-etinil-3-[(4-metil-1H-imidazol-5-il)metilen]-2H-indol-2-ona,
(LLLL).
17. Los compuestos
(Z)-1,3-Dihidro-3-[(1H-pirrol-2-il)metilen]-5-(trimetilsilil)etinil-2H-indol-2-ona,
(Z)-5-Bromo-1,3-dihidro-3-[(3-metoxi-1H-pirrol-2-il)metilen]-2H-indol-2-ona,
(Z)-1,3-Dihidro-3-[(3-metoxi-1H-pirrol-2-il)metilen]-5-(trimetilsilil)etinil-2H-indol-2-ona,
(Z)-5-Bromo-1,3-dihidro-3-[(4-metil-1H-imidazol-5-il)metilen]-2H-indol-2-ona,
(Z)-1,3-Dihidro-3-[(4-metil-1H-imidazol-5-il)metilen]-5-(trimetilsilil)etinil-2H-indol-2-ona.
18. Una composición farmacéutica que comprende
como un ingrediente activo un compuesto de la reivindicación 1 ó 13
y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
19. Los compuestos de las reivindicaciones 1 y 13
para su uso como medicamentos.
20. El uso de un compuesto de la reivindicación
1 ó 13 o profármacos y metabolitos farmacéuticamente activos de este
compuesto en la preparación de un medicamento para el tratamiento o
control de enfermedades inflamatorias, en particular de artritis
reumatoide.
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