MXPA01006141A - 4-ariloxiindoles como inhibidores de proteinas quinasa jun-n-terminal quinasa - Google Patents

4-ariloxiindoles como inhibidores de proteinas quinasa jun-n-terminal quinasa

Info

Publication number
MXPA01006141A
MXPA01006141A MXPA/A/2001/006141A MXPA01006141A MXPA01006141A MX PA01006141 A MXPA01006141 A MX PA01006141A MX PA01006141 A MXPA01006141 A MX PA01006141A MX PA01006141 A MXPA01006141 A MX PA01006141A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
dihydro
methylene
pyrrol
indol
lower alkyl
Prior art date
Application number
MXPA/A/2001/006141A
Other languages
English (en)
Inventor
Lea Corbett Wendy
Luk Kinchun
E Mahaney Paige
Original Assignee
F Hoffmannla Roche Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F Hoffmannla Roche Ag filed Critical F Hoffmannla Roche Ag
Publication of MXPA01006141A publication Critical patent/MXPA01006141A/es

Links

Abstract

Nuevos 4-ariloxiindoles de fórmula (Ver Fórmula) Donde, R2, R3 X y A son como se ha expuesto en la especificación inhiben o modulan proteina quinasas, en particular proteina quinasas JNK y sonútiles como agentes anti-inflamatorios, en particular en el tratamiento de la artritis reumatoide.

Description

4 -ARI LOX I ÍNDOLES COMO INHIBIDORES DE PROTE ÍNA S QUINASA JÜN N-TERMINAL QUINASA DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Las proteína quinasas son una clase de proteínas que regulan una variedad de funciones celulares. Esto se consigue por la fosforilación de aminoácidos específicos de sustratos proteicos que tienen como resultado una alteración confor acional de la proteína sustrato. El cambio conformacional modula la actividad del sustrato o su capacidad de interaccionar con otros compañeros de unión. La actividad enzimática de la proteína quinasa hace referencia a la velocidad con que la quinasa adiciona grupos fosfato a un sustrato. Puede medirse, por ejemplo, determinando la cantidad de un sustrato que es convertido en un producto en función del tiempo. La fosforilación de un sustrato tiene lugar en el centro activo de una proteína quinasa. Las proteína quinasas JNK (Jun N-terminal quinasa) (también conocidas como "proteína quinasas activadas por estrés", "stress-activated protein inases" o MSAPK") son miembros de las proteína quinasas activadas por mitégeno (MAP). Ver, p.e. S. Gupta et al., EMBO J., vol.15 no.11 (1996) pp . 2760-2770; y Yang Eef: 129992 et al., Nature, vol. 389 (23 de Octubre de 1997) pp. 865-870. Se conocen actualmente por lo menos diez isoformas de JNK. Ver, Gupta, id. Como su nombre lo indica, uno de los sustratos de JNK es c-Jun.. JNK fosforila el dominio de activación NH2-terminal de c-Jun en la Ser63 y la Ser73, causando una actividad transcripcional de c-Jun mayor. ' Ver Gupta, id. A su vez, c-Jun es un factor de transcripción AP-1 que actúa como intermediario en la expresión génica inmedíata-temprana. ' Ver, por ejemplo, A. Minden et al., Biochimica et Biophysica Acta 1333 (1997) F85-F104; y A. Karin, Biochimica et Biophysica Acta, vol. 172 (1991) pp.129-157. La proteína quinasa JNK es activada fuertemente en respuesta al tratamiento de las células con citoquinas pro-inflamatorias o exposición a estrés ambiental. Así, JNK hace de intermediario al efecto de estímulos extracelulares sobre c-Jun. Ver Gupta, supra; y Minden, supra . De acuerdo con ello, la JNK es un regulador fisiológico de la actividad transcripcional AP-1. Así, la inhibición de la actividad JNK inhibirá la transcripción dependiente de AP-1 de intermediarios inflamatorios e inmunes que están implicados en estados patológicos proliferativos, por ejemplo enfermedades inflamatorias y enfermedades neuro-degenerativas, en particular, artritis reumatoide. Ver, por ejemplo Swante et al., Molecular y Cellular Biology, vol. 17 (1997) pp. 6274-6282; Maroney et al., J. Neuroscience, vol.18 (1 de Enero de 1998) pp . 104-111; y Minden, supra, en F92. El homologo de JNK de rata se denomina también SAPK (proteína quinasa activada por estrés). Las isoformas de SAPK comparten una significativa (>90%) identidad de secuencia con las correspondientes isoformas de JNK [comparar Kyriakis et al., Nature, Vol. 369 (12 de Mayo de 1994) pp.156-160 y Gupta et al., supra ] . Tanto JNK como SAPK son capaces de fosforilar el sustrato c-Jun y por tanto tienen una actividad enzimática muy similar. JNK y SAPK son parte de una cascada de proteína quinasas que es activada por varios estímulos extracelulares. Ver por ejemplo, Minden supra y Kyriakis et al., BioEssays Vol.18 (1996) pp . 567-577. Tanto JNK como SAPK pueden activarse por fosforilación en residuos específicos de treonina y tirosina por MAP quinasa quinasas de especificidad dual como MKK4, SEK-1, o MK 7. Ver Kyriakis et al., supra ; y Tournier et al., Proceedings of the National Academy of Sciences USA Vol. 94 (Julio de 1997), pp . 7337-7342). Las MAP quinasa quinasas de especificidad dual pueden ser activadas por fosforilación en residuos de serina y/o treonina por MAP quinasa quinasa qulnasas como MEKK-1. De esta forma, la medida de la actividad enzimática de JNK o SAPK puede incrementarse por activación por las quinasas corriente arriba o precedentes. Además, la medida de la inhibición de SAPK correlaciona estrechamente con la inhibición de JNK. Se conocen en el campo los inhibidores de la actividad catalítica de las proteína quinasas. Ver US Pat. No. 5,792,783 (3-heteroarilo-2-indolinonas que modulan/inhiben la transducción de señal por tirosina quinasas) ; WO 98/24432 (compuestos indolínicos que inhiben la proteína quinasa FLK) ; WO 97/45409 (análogos sustituidos de tetralilmetilen-oxindol que inhiben la tirosina quinasa) . En particular, los inhibidores de molécula pequeña bloquean normalmente la unión de sustratos al interaccionar fuertemente con el centro de unión de ATP de la proteína quinasa (o "centro activo") . Ver WO 98/24432. Es deseable identificar compuestos de molécula pequeña que puedan sintetizarse fácilmente y sean efectivos en inhibir la actividad catalítica de proteína quinasas, en particular de las proteína quinasas JNK. Los compuestos de indolinona (también conocida como oxindol) que se confirman por ser útiles en la regulación de la proliferación celular anormal a través de la inhibición de tirosina quinasa, se describen por ejemplo en WO 96/40116, WO 98/07695, WO 95/01349, WO 96/32380, WO 96/22976, WO 96/16964, WO 98/50356 (derivados de 2-indolinona como moduladores de la actividad de proteína quinasa); Mohammadi et. al, Science, Vol. 276, 9 de Mayo de 1997, pp. 955-960. También se han descrito derivados de oxindol para otros varios usos terapéuticos 5,206,261 (mejora de la función cerebral) ; WO 92/07830 (antagonistas de péptidos) ; EP 580 502 Al (antioxidantes) . Continua existiendo una necesidad de compuestos de molécula pequeña, sintetizados fácilmente, que sean efectivos en inhibir las proteína quinasas JNK y por tanto útiles en el tratamiento o control de estados patológicos proliferativos, como por ejemplo enfermedades inflamatorias y enfermedades neurodegenerativas, en particular, artritis reumatoide. Es por tanto un objeto de esta invención proporcionar estos compuestos y composiciones que contienen estos compuestos. La presente invención se refiere a 4-ariloxiindoles capaces de inhibir la actividad de una o más proteína quinasas JNK. Tales compuestos son útiles para el tratamiento de enfermedades inflamatorias y enfermedades neuro-degenerativas . En particular, los compuestos de la presente invención son especialmente útiles en el tratamiento o control de la artritis reumatoide . En una modalidad, la presente invención se refiere a 4-ariloxiindoles que poseen la siguiente fórmula: y profármacos y metabolitos farmacéuticamente activos de compuestos de fórmula I, y las sales farmacéuticamente aceptables de los anteriores compuestos en donde ' A es arilo o heteroarilo, cada uno de ellos opcionalmente sustituido por uno o más -OR4, -COR4, -COOR4, -CONR6R4, -NR6R7, -CN, -N02, -S02R4, -S02NR6R7, halógeno, perfluoroalquilo, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por (a) , halógeno, cicloalquilo, y/o heterociclo; cicloalquilo o cicloalquilo sustituido por (a) , halógeno, alquilo inferior, y/o heterociclo; heterociclo o heterociclo sustituido por (a) , halógeno, alquilo inferior, y/o cicloalquilo; donde (a) es -OR4, -NR6R7 -COR4, -COOR4, OCOR4, -CONR6R7, -CN, -N02, -S02R4, o -S02NR6R7; R2 es hidrógeno, -OR4, -CCOR4, -CONR6R7, -NR6R7, halógeno, -N02, -CN, -S02NR6R7, -S02R4 perfluoroalquilo, alquilo inferior, o alquilo inferior sustituido por -OR8, -NR6R7, -COR4, -COOR4, y/o-C0NR6R7; R3 es hidrógeno, -OR4, -COR4, -CCOR4, -CONR6R7, halógeno, -CN, -NR6R7, perfluoroalquilo, alquilo inferior, o alquilo inferior sustituido por -OR8, y/o -NR6R7 ; R4 es hidrógeno, alquilo inferior o alquilo inferior sustituido por (b) , cicloalquilo y/o heterociclo; clcloalquilo o cicloalquilo sustituido por (b) , alquilo inferior y/o heterociclo; heterociclo o heterociclo sustituido por (b) , alquilo inferior y/o cicloalquilo; donde (b) es -OR5, -COOR8, -COR8, -CONR8R9, -NR6R7, -CN, -N02, -S02R8, -S02NR8R9, R5 es hidrógeno, -COR8, -CONR8R9, alquilo inferior o alquilo inferior sustituido por -OR9, -NR9R10, -N(COR9)R10, -COR9, -CONR9R10, y/o-COOR9; R6 y R7 son cada uno independientemente hidrógeno, -COR8, -COOR8, -CONR8R9, -S02R8, -S02NR8R9, alquilo inferior o alquilo inferior sustituido por cicloalquilo (o cicloalquilo sustituido por (c) , alquilo inferior y/o heterociclo) , heterociclo (o heterociclo sustituido por (c) , alquilo inferior y/o cicloalquilo) , arilo (o arilo sustituido por (c) , alquilo inferior, cicloalquilo y/o heterociclo) , o heteroarilo (o heteroarilo sustituido por (c) , alquilo inferior, cicloalquilo y/o heterociclo) ; o R6 y R7 son cada uno independientemente cicloalquilo o cicloalquilo sustituido por (c) , alquilo inferior y/o heterociclo; heterociclo (o heterociclo sustituido por (c) , alquilo inferior y/o cicloalquilo) , arilo (o arilo sustituido por (c) , alquilo inferior, cicloalquilo y/o heterociclo) , o heteroarilo (o heteroarilo sustituido por (c) , alquilo inferior, cicloalquilo y/o heterociclo) ; donde (c) es -OR5, -COOR8, -COR8, -CONR8R9, -CN -N02 -S02R8 -S02NR8R9, -NR8R9; o alternativamente, -NR6R7 forma un anillo que posee de 3 a 7 átomos, incluyendo opcionalmente dicho anillo uno mas heteroátomos adicionales y estando opcionalmente sustituido por uno o más de alquilo inferior, -OR5, -COR8, -COOR8, CONR8R9, y -NR5R9; R8 es hidrógeno, alquilo inferior (o alquilo inferior sustituido por cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, -OR9, -NR9R10, y/o -N (COR9) R10) , arilo (o arilo sustituido por (d) , alquilo inferior, cicloalquilo, heterociclo, halógeno y/o -S02F) , heteroarilo (o heteroarilo sustituido por (d) , alquilo inferior, cicloalquilo, heterociclo, halógeno y/o -S02F) , cicloalquilo (o cicloalquilo sustituido por (d) , alquilo inferior, heterociclo y/o arilo) , o heterociclo (o heterociclo sustituido por (d) , alquilo inferior, cicloalquilo y/o arilo) ; donde (d) es -OR9, -COOR9, COR9, -CONR10R9, -NR10R9, -CN, -N02, -S02R9, o SO2NR10R9; R9 y R10 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo inferior o arilo; y X es = N- o = CH-. La presente invención se refiere además a composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad farmacéuticamente efectiva de cualquiera o más de los compuestos anteriormente descritos y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. La presente invención se refiere también al uso de un compuesto de la reivindicación 1, profármacos de estos compuestos y/o sales de los mismos en la preparación de un medicamento para tratar y/o controlar enfermedades inflamatorias y enfermedades neurodegenerativas, en particular el tratamiento o control de la artritis reumatoide. La presente invención se refiere también a intermedios útiles para la preparación los 4-ariloxindoles antes descritos. Tal como se usan en la presente, los términos siguientes tendrán las siguientes definiciones. "Arilo" significa un grupo aromático que posee de 5 a 10 átomos y consiste en 1 o 2 anillos. Los ejemplos de grupos arilo incluyen el fenilo y 1- ó 2-naftilo . "Cicloalquilo" significa un grupo hidrocarburo alifático cíclico no aromático, parcial o completamente saturado, que contiene de 3 a 8 átomos. Ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen el ciclopropilo, ciclopentilo y ciciohexilo. "Cantidad efectiva" significa una cantidad de por lo menos un compuesto de Fórmula I o Fórmula II, o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco o metabolito del mismo, que inhibe el desarrollo o proliferación de (1) una enfermedad o respuesta inflamatoria y/o (2) una enfermedad o respuesta neuro-degenerativa, tal como por ejemplo, y no como una limitación, la artritis reumatoide. "Halógeno" significa flúor, cloro, bromo o iodo. Grupos "heteroarilo" son grupos aromáticos que poseen de 5 a 10 átomos, uno, ó 2 anillos, y que contienen uno o más heteroátomos. Ejemplos de grupos heteroarilo son 2-, 3- ó 4-piridilo, tetrazolilo, oxadíazolilo, pirazinilo, indolilo y quinolilo. "Heteroátomo" significa un átomo seleccionado entre N, 0 y S. "Heterociclo" significa un grupo hidrocarburo de 3- a 10- miembros no aromáticos, parcial o completamente saturados, tal como el tetrahidroquinolilo, que contiene uno o dos anillos y por lo menos un heteroátomo. "IC50" se refiere a la concentración de un determinado 4-ariloxiindol o 9-heteroariloxiindol necesaria para inhibir el 50% de la actividad catalítica de la proteína quinasa SAPK. La IC50 puede medirse, inter alia, utilizando el ensayo descrito en la presente en el Ejemplo 66 . "Alquilo Inferior" denota un hidrocarburo alifático saturado de cadena lineal o ramificado que posee de 1 a 6, preferentemente 1 a 4, átomos de carbono. Los grupos de alquilo inferior normales incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, t-butilo, 2-butilo, pentilo, hexilo y similares. "Sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a sales de adición de ácido o sales de adición de base convencionales que retienen la efectividad biológica y las propiedades de los compuestos de fórmula I o II y se forman a partir de ácidos no tóxicos o bases orgánicas o inorgánicas adecuadas. Ejemplos de sales de adición de ácido incluyen las derivadas de ácidos inorgánicos como el ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido iodhídrico, ácido sulfúrico, ácido sulfámico, ácido fosfórico y ácido nítrico, y las derivadas de ácidos orgánicos como el ácido p-toluensulfónico, ácido salicílico, ácido metanosulfónico, ácido oxálico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido málico, ácido láctico, ácido fumárico, y similares. Los ejemplos de sales de adición de base incluyen las derivadas de amonio, potasio, sodio, e hidróxido de amonio cuaternario, como por ejemplo hidróxido de tetrametilamonio. "Farmacéuticamente aceptable," tal como vehículo, excipiente, profármaco, etc. farmacéuticamente aceptable, significa farmacológicamente aceptable y sustancialmente no tóxico para el sujeto al que se administra el compuesto en particular. "Metabolito farmacéuticamente activo" significa un producto metabólico de un compuesto de fórmula I o II que es farmacéuticamente aceptable y efectivo. "Profármaco" se refiere a un compuesto que puede convertirse por solvólisis bajo condiciones fisiológicas en cualquiera de los compuestos de fórmula I o II o en una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula I o II. Un profármaco puede ser inactivo cuando se administra a un sujeto pero se convierte in vivo en un compuesto activo fórmula I o II. "Sustituido," como en alquilo sustituido significa que la sustitución puede tener lugar en una o más posiciones, y que, a menos que se indique otra cosa, los sustituyentes se seleccionan independientemente entre las opciones especificadas. En una modalidad preferida de los compuestos de fórmula I, A es arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido por -NR6R7, -OR4, -COR4, -COOR4, -CONR6R7, -S02R4, -S02NR6R7, alquilo inferior y/o alquilo inferior sustituido por -OR5, -NR6R7, -COR4, -CCOR4, y/o -CONR6R7. En otra modalidad preferida, la presente invención se refiere a compuestos que tienen la fórmula: y las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos anteriores, en donde R1, R1' y R1" son cada uno independientemente hidrógeno, -OR4, -COR4, -COOR4, -C0NR6R7,-NR6R7, -CN, -N02, -S02R4, -S02NR6R7, halógeno, perfluoroalquilo, alquilo inferior (o alquilo inferior sustituido por (a) , halógeno, cicloalquilo, y/o heterociclo) , cicloalquilo (o cicloalquilo sustituido por (a) , halógeno, alquilo inferior, y/o heterociclo) , heterociclo (o heterociclo sustituido por (a) , halógeno, alquilo inferior, y/o cicloalquilo) ; donde (a) es -OR4, -NR6R7, -COR4, -COOR4, -OCOR4, -C0NR6R7, -CN, -N02, -S02R4, o -S02NR6R7; y R2, R3 R6, R7 y X son como se han definido anteriormente por la fórmula I. En otra modalidad preferida de los compuestos de fórmula I y II, R2 es hidrógeno, -OR4, N02, perfluoroalquil NR6R7 halógeno -COR4, -COOR4, -C0NR6R7, alguilo inferior o alquilo inferior sustituido por -OR8 y -NR6R7, -COR4, -COOR4, y/o -C0NR6R7. Los perfluoroalquilos preferidos incluyen -CF3. R3 es preferentemente hidrógeno, -OR4, -NR6R7, alquilo inferior o alquilo inferior sustituido por -OR8 y/o -NR6R7.
R4 es preferentemente hidrógeno, alquilo inferior o alquilo inferior sustituido por -OR5, -COOR8 -COR8, -NR6R7 y/o -CONR8R9. R es preferentemente -COR , -CONR°R , o alquilo inferior. R6 y R7 son preferentemente cada uno independientemente hidrógeno, -COR8, -COOR8, -CONR8R9, -S02R8, arilo, heteroarilo, alquilo inferior o alquilo inferior sustituido por OR5, y/o —NR8R9 . R8 es preferentemente hidrógeno, arilo, heteroarilo, alquilo inferior o alquilo inferior sustituido por arilo, heteroarilo, -OR9, -NR9R10, y/o -N(C0R9)R10. A es preferentemente heteroarilo, en particular indol o indol sustituido. También son compuestos preferidos de fórmula I y II aquellos en donde X es = CH- . Los siguientes son ejemplos de compuestos preferidos de fórmula I: (Z) -1, 3-dihidro-4-fenil-3- [ (lH-pirrol-2-il) metilen] -2H-indol-2-ona (A), (Z) -4- (3-Aminofenil) -1, 3-dihidro-3- [ (lH-pirrol-2-il)metilen] -2H-indol-2-ona (C) , Sal hidroclorato de (Z) -4- (3-aminofenil) -1, 3-dihidro-3 [ (lH-pirrol-2-il) metilen] -2H-indol-2-ona (D) , (Z) -1, 3-dihidro-4- (4-metoxifenil) -3- [ (1H-pirrol-2-il)metilen] -2H-indol-2-ona (E) , (Z) -1, 3-dihidro-4- (3-nitrofenil) -3- [ (lH-pirrol-2-il)metilen] -2H-indol-2-ona (F) , (Z) -1, 3-dihidro-3- [ ( lH-pirrol-2-il) etilen] -4- (3-trifluorometilfenil) -2H-indol-2-ona (G. ) , (Z) -1, 3-dihidro-4- (4-metilfenil) -3- [ (lH-pirrol-2-il) metilen] -2H-indol-2-ona (H.), (Z) -1, 3-dihidro-4- (2-metilfenil) -3- [ (IH-pirrol-2-il) metilen] -2H-indo1-2-ona (I) , (Z) -4- (2, 4-diclorofenil) -1, 3-dihidro-3- [ (1H-pirrol-2-il)metilen] -2H-indol-2-ona (J) , (Z) -4- (4-clorofenil) -1, 3-dihidro-3- [ (lH-pirrol-2-il) metilen] -2H-indol-2-ona (L) , (Z) -1, 3-dihidro-4- (2-metoxifenil) -3- [ (1H-pirrol-2-il) metilen] -2H-indol-2-ona (M) , (Z) -1, 3-dihidro-4- ( 1-naftalenil) -3- [ (IH-pirrol-2-il)metilen]-2H-indol-2-ona (N) , (Z) -4- (3-clorofenil) -1, 3-dihidro-3- [ (IH-pirrol-2-íl)metilen] -2H-indol-2-ona (P) , (Z) -1, 3-dihidro-4- (4-hidroxifenil) -3- [ (1H-pirrol-2-il)metilen] -2H-indol-2-ona (R) , (Z) -4- (3-aminofenil) -1, 3-dihidro-3- [ (3-metoxi-lH-pirrol-2-il)metilen] -2H-indol-2-ona (EE) , (Z) -1, 3-dihidro-4-fenil-3- (3-metoxi-lH-pirrol-2-il)metilen] -2H-indol-2-ona (GG) , (Z) -1, 3-dihidro-4- (4-hidroxifenil) -3- [ (3-metoxi-lH-pirrol-2-il) metilen] -2H-indol-2-ona (HH) , Ácido (Z) -4- [2, 3-dihidro-2-oxo-3- [ ( lH-pirrol-2-íl)metilen] -lH-indol-4-il] -benzoico (Q) , Ácido (Z) -3- [2, 3-dihidro-2-oxo-3- [ ( lH-pirrol-2-il) metilen] -lH-indol-4-il] -benzoico (BB) , Ácido (Z) -4- [2, 3-dihidro-3- [ (3-metoxi-lH-pirrol-2-il) metilen] -2-oxo-lH-indol-4-il] -benzoico (II) , Ácido (Z) -4- [ 2 , 3-dihidro-3- [ (3-metoxi-lH-pirrol-2-il) metilen] -5-nitro-2-oxo-lH-indol-4-il] -benzoico metil éster (RR) , Ácido (Z) -4- [5-amino-2, 3-dihidro-3- [ (3-metoxi-lH-pirrol-2-il) etilen] -2-oxo-lH-indol-4-il] -benzoico metil éster (SS) , Ácido (Z) -4- [2, 3-dihidro-3- [ (3-metoxi-lH-pirrol-2-il) etilen] -2-oxo-5- [ (2-tienilacetil) amino] -1H-indol-4-il] -benzoico metil éster (WW) , Ácido (Z) -4- [2, 3-dihidro-3- [ (3-metoxi-lH-pirrol-2-il) metilen] -2-oxo-5- [ (2-tienilacetil) amino] -lH-indol-4-il] -benzoico (XX), Sal trifluoroacetato de ácido (Z)-4-[2,3-dihidro-5-fluoro-3- [ (4-metil-lH-imidazol-5-il) etilen] -2-oxo-lH-indol-4-il] -benzoico metil éster (MA) , (Z) -N-[3- [2, 3-dihidro-2-oxo-3-[ (lH-pirrol-2-il") metilen] -lH-indol-4-il] -fenil] -4-hidroxibenzamida (S), (Z) -N- [3- [2, 3-dihidro-2-oxo-3- [ (lH-pirrol-2-il) metil) eno] -lH-indol-4-il] -fenil] -3-bromobenzamida (T), (Z) -N- [3- [2, 3-dihidro-2-oxo-3- [ ( lH-pirrol-2-il) metil) eno] -lH-indol-4-il] -fenil] -3-cianobenzamida (U), (Z) -N-[3-[2, 3-dihidro-2-oxo-3-[ ( lH-pirrol-2-il) metilen] -lH-indol-4-il] -fenil] -3-nitrobenzamida (V) , (Z) -N- [3- [2, 3-dihidro-2-oxo-3- [ (lH-pirrol-2-il) etilen] -lH-indol-4-il] -fenil] -4-fluorobenzamida (W) , (Z) -N- [3- [2, 3-dihidro-2-oxo-3- [ ( lH-pirrol-2-il) metilen] -lH-indol-4-il] -fenil] -4-nitrobenzamida (X), (Z) -N- [3- [2, 3-dihidro-2-oxo-3- [ ( lH-pirrol-2-il) metilen] -lH-indol-4-il] -fenil] -4-metoxibenzamida (Y) , (Z) -4-amino-N- [3- [2, 3-dihidro-2-oxo-3- [ (1H-pirrol-2-i1) metilen] -lH-indol-4-il] fenil] ciclohexanocarboxamida (Z) , (Z) -N- [3- [2, 3-dihidro-2-oxo-3- [ ( lH-pirrol-2-il) etilen] -lH-indol-4-il] -fenil] -4- (fluorosulfonil) benzamida (AA) , (Z) -N- [2- [ [3- [2, 3-Dihidro-2-oxo-3- [ (IH-pirrol-2-il) metilen] -lH-indol-4-il] fenil] amino] -2-oxoetil] -4- (fluorosulfonil) benzamida (CC) , (Z) -1, 3-dihidro-3- [ (lH-pirrol-2-il) etilen] -4- (2-tiofenil) -2H-indol-2-ona (B.), (Z) -1, 3-dihidro-4- (2, 4-dimetoxi-6-pirimidinil) -3- [ (3-metoxi-lH-pirrol-2-il) metilen] -2H-indol-2-ona (FF), (Z) -1, 3-dihidro-4- (5-indolil) -3- [ (3-metoxi-lH-pirrol-2-il) metilen] -2H-indol-2-ona (MM) , (Z) -1, 3-dihidro-4- (5-indolil) -3- [ (3-metoxi-lH-pirrol-2-il) metilen] -5-nitro-2H-indol-2-ona, (Z) -5-Amino-l, 3-dihidro-4- (5-indolil) -3- [ (3-metoxi-lH-pirrol-2-il) metilen] -2H-indol-2-ona, (Z) -N- [2, 3-dihidro-4- (5-indolil) -3- [ (3-metoxi-lH-pirrol-2-il)metilen]-2-oxo-lH-indol-5-il]-2-tiofenoacetamida (QQ) , (Z) -1, 3-dihidro-4- (4-indolil) -3- [ (3-metoxi-lH-pirrol-2-il)metilen] -2H-indol-2-ona (TT) , (Z) -1, 3-dihidro-4- (6-indolil) -3- [ (3-metoxi-lH-pirrol-2-il)metilen] -2H-indol-2-ona (UU) , (Z) -1, 3-dihidro-4- (6-indolil) -3- [ (3-metoxi-lH-pirrol-2-il) metilen] -5-nitro-2H-indol-2-ona, (Z) -5-amino-l, 3-dihidro-4- (6-indolil) -3-[ (3-metoxi-lH-pirrol-2-il) metilen] -2H-indol-2-ona, (Z) -N- [2, 3-dihidro-4- (6-indolil) -3- [ (3-metoxi-lH-pirrol-2-il)metilen] -2-oxo-lH-indol-5-il] -2-tiofenoacetamida (W) , (Z) -N- [3- [2, 3-dihidro-2-oxo-3- [ (lH-pirrol-2-il) metilen] -lH-indol-4-il] fenil] metanosulfonamida (K) , (Z) -N- [3- [2, 3-dihidro-2-oxo-3- [ (lH-pirrol-2-il) metilen] -lH-indol-4-il] fenil] -2-tiofenosulfonamida (O), (Z) -N- [3- [2, 3-dihidro-2-oxo-3- [ (lH-pirrol-2-il) metilen] -lH-indol-4-il] fenil] -4- (fenilsulfonil) -2-tiofenosulfonamida (DD) , (Z) -1, 3-dihidro-4- (4-hidroxifenil) -3- [ (3-metoxi-lH-pirro-2-il) metilen] -5-nitro-2H-indol-2-ona (JJ) , (Z) -1, 3-dihidro-3- [ (3-metoxi-lH-pirrol-2-il) etilen] 5-nitro-4-fenil-2H-indol-2-ona (KK) , (Z) -N- [2, 3-dihidro-3- [ (3-metoxi-lH-pirrol-2-il) metilen] -2-oxo-4-fenil-1H-indo1-5-il] -2-tiofenoacetamida (LL) , (Z) -5-amino-l, 3-dihidro-4- (4-hidroxifenil) -3-[ (3-metoxi-lH-pirrol-2-il)metilen] -2H-indol-2-ona (NN) , (Z) -N- [2, 3-dihidro-4- (4-hidroxifenil) -3- [ (3-metoxi-lH-pirrol-2-il)metilen] -2-oxo-lH-indol-5-il] -2-tiofenoacetamida (00) , (Z) -5-amino-l, 3-dihidro-3- [ (3-metoxi-lH-pirrol-2-il)metilen]-4-fenil-2H-indol-2-ona (PP) , (Z) -1, 3-dihidro-3- [ (4-metil-lH-imidazol-5-il)metilen] -5-nitro-4-fenil-2H-indol-2-ona (YY) , Sal trifluoroacetato de (Z) -1, 3-dihidro-5-fluoro-4- (4-hidroxifenil) -3- [ (4-metil-lH-imidazol-5-il)metilen] -2H-indol-2-ona (ZZ) , Sal trifluoroacetato de (Z) -1, 3-dihidro-5-fluoro-4- (4-metoxifenil) -3- [ (4-metil-lH-imidazol-5-il)metilen] -2H-indol-2-ona (BBB) , (Z) -1, 3-dihidro-4- (3, 4-dimetoxifenil) -5-fluoro-3- [ (4-metil-lH-imidazol-5-il)metilen] -2H-indo1-2-ona (CCC) , (Z) -1, 3-dihidro-4- (2, 4-dimetoxifenil) -5-fluoro-3- [ (4-metil-lH-imidazol-5-il)metilen] -2H-indol-2-ona (DDD) , Sal trifluoroacetato de (Z) -4- (1, 3-benzodioxol-5-il) -1, 3-dihidro-5-fluoro-3- [ (4-metil-lH-imidazol-5-il) etilen] -2H-indol-2-ona (EEE) , (Z) -4- (3-aminofenil) -1, 3-dihidro-5-fluoro-3- [ ( 4-metil- lH-imidazol-5-il) etilen] -2H-indo1-2 -ona (FFF) , (Z) -4- (3-Amino-4-metil-fenil) -1, 3-dihidro-5-fluoro-3 [ (4-metil-lH-imidazol-5-il)metilen] -2H-indol-2-ona (GGG), (Z) -1, 3-dihidro-5-fluoro-4- (3-hidroxifenil) -3- [ (4-metil-lH-imidazol-5-il)metilen] -2H-indol-2-ona (HHH) , (Z) -1, 3-dihidro-5-fluoro-4- (4-hidroxifenil) -3- [ (lH-pirrol-2-il)metilen] -2H-indol-2-ona (III), (Z) -1, 3-dihidro-5-fluoro-4- (4-hidroxifenil) -3- [ (3-metoxi-lH-pirrol-2-il) metilen] -2H-indol-2-ona (JJJ) , 2- [3- [5-fluoro-3- [ (3-metoxi-lH-pirrol-2-il) etilen] -2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-4-il] -fenilamino] -acetamida (KKK) , y (Z) -1, 3-dihidro-5-fluoro-4- (4-hidroximetil-3- etoxifenil) -3- [ (3-metoxi-lH-pirrol-2-il) metilen] -2H-indol-2-ona (LLL) . Los compuestos descritos en la presente y cubiertos por las fórmulas anteriores pueden mostrar tautomería o isomería estructural. Se entiende que la invención abarca cualquier forma tautomérica o isomérica estructural de estos compuestos, o mezclas de estas formas, y no esta limitada a una forma tautomérica o isomérica estructural utilizada en las fórmulas antes dibujadas . Los compuestos de fórmulas I pueden prepararse mediante procesos conocidos en la técnica. En los ejemplos se proporcionan procesos adecuados para sintetizar estos compuestos. En general, estos compuestos pueden prepararse según el siguiente esquema de síntesis. Etapa general 1 Donde Y = Br o I,X = N o C Etapa General 2a donde Y = Br o I, X = N o C Los compuestos 1 y 2 son asequibles de fuentes comerciales o bien se sintetizan por métodos conocidos en la técnica. Los compuestos 1 y 2 se hacen reaccionar en piperidina y en un disolvente apropiado para proporcionar el compuesto 3. El compuesto 3 se hace reaccionar a continuación con el compuesto 4, él cual es también asequible de fuentes comerciales o se sintetiza por métodos conocidos en el campo, para dar el compuesto de fórmula I. Los compuestos de fórmula II pueden sintetizarse de un modo análogo. En una modalidad alternativa, la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden por lo menos un compuesto de acuerdo con la invención o un profármaco del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de acuerdo con la invención o un profármaco de dicho compuesto. Estas composiciones farmacéuticas pueden ser administradas oralmente, por ejemplo, en forma de comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas, cápsulas de gelatina duras o blandas, soluciones, emulsiones o suspensiones. Pueden administrarse también de forma rectal, por ejemplo, en forma de supositorios, o de forma parenteral, por ejemplo, en forma de soluciones de inyección. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención que comprenden compuestos de fórmula I ó II, profármacos de estos compuestos, o las sales de los mismos, pueden elaborarse en una forma conocida en la técnica, por ejemplo, por medios convencionales de mezclado, encapsulado, solución, granulado, emulsionado, atrapado, elaboración de grageas, o procesos de liofilización. Estas preparaciones farmacéuticas pueden formularse con vehículos terapéuticamente inertes, inorgánicos u orgánicos. Pueden utilizarse la lactosa, almidón de maíz o derivados del mismo, talco, ácido esteárico o sus sales como vehículos para comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas y cápsulas de gelatina duras. Los vehículos adecuados para las cápsulas de gelatina blandas son los aceites vegetales, ceras, grasas, polioles semisólidos o líquidos. Según sea la naturaleza de la sustancia activa, generalmente no son necesarios los vehículos en el caso de las cápsulas de 'gelatina blandas. Los vehículos adecuados para la elaboración de soluciones y jarabes son el agua, polioles, sacarosa, azúcar invertida y glucosa. Los vehículos adecuados para la inyección son el agua, alcoholes, polioles, glicerina, aceites vegetales, fosfolípidos y surfactantes. Los vehículos adecuados para supositorios son aceites naturales o endurecidos, ceras, grasas y polioles semilíquidos . Las preparaciones farmacéuticas pueden también contener agentes conservantes, agentes solubilizantes, agentes estabilizantes, agentes humectantes, agentes emulsificantes, agentes edulcorantes, agentes colorantes, agentes saborizantes, sales para variar la presión osmótica, tampones, agentes para recubrimiento o antioxidantes. Pueden también contener otras sustancias de valor terapéutico, incluyendo ingredientes activos adicionales diferentes a los de la fórmula I o II. Como se mencionó anteriormente, los compuestos de la fórmula I ó II, profármacos de los mismos, y sus sales, y composiciones que contienen estos compuestos son útiles en el tratamiento o control de enfermedades inflamatorias y enfermedades neuro-degenerativas, en particular, en el tratamiento o control de la artritis reumatoide. Una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con esta invención significa una cantidad de compuesto que es efectiva para prevenir, aliviar o mejorar los síntomas de enfermedad del sujeto que tratarse. La determinación de una cantidad terapéuticamente efectiva esta dentro del conocimiento de la técnica. La cantidad terapéuticamente efectiva o dosificación de un compuesto de acuerdo a esta invención puede variar dentro de los amplios limites y se ajustará a los requerimientos individuales de cada caso en particular. En general, en el caso de administración oral o parenteral a humanos adultos que pesan aproximadamente 70 Kg, una dosificación diaria de alrededor 10 mg hasta alrededor de 10,000 mg. preferentemente desde alrededor de 200 mg hasta alrededor de 1000 mg, deberá ser apropiada, aunque el límite superior puede rebasarse cuando sea indicado. La dosificación diaria puede administrarse en forma de una sola dosis o en dosis divididas, o para la administración parenteral, puede darse como una infusión continua .
Ejemplos Los compuestos de la presente invención pueden sintetizarse de acuerdo con técnicas conocidas, tales como por ejemplo las del Esquema General I proporcionado anteriormente. Los siguientes ejemplos ilustran los métodos preferidos para sintetizar los compuestos y formulaciones de la presente invención.
Ejemplo 1; Métodos Generales de Síntesis y Materiales de Partida Método F: Preparación de ácidos carboxilicos a partir de los esteres metílicos 1 ) T H F , H20 R C02CH3 L i OH 2 ) Ác i d o R CO „H El metil éster apropiado (0,14 mmol) se disolvió en una mezcla de 2 ml de tetrahidrofurano y 2 ml de agua. Se añadió hidróxido de litio (2,8 mmol, 20 equiv.), y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. A continuación se evaporó el tetrahidrofurano y se añadieron 10 ml de agua. La capa acuosa se extrajo a continuación con acetato de etilo (2x10 ml) . Estos extractos de acetato de etilo se descartaron. La fase acuosa se acidificó a continuación a pH = 2 con ácido clorhídrico ÍN y se extrajo con acetato de etilo (4x20 ml) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con una solución saturada de cloruro sódico y se secaron a continuación sobre sulfato magnésico. Se evaporó el acetato de etilo y el producto se recristalizó de etanol. Método L: A una solución de nitro compuesto en 10% de agua en metanol se añadió Zn en polvo y NH4C1. La mezcla se calentó a reflujo durante 6 h y seguidamente se filtró a través de Celite® (Fisher Scientific) . El filtrado se concentró a vacío. El producto se purificó mediante cromatografía de columna instantánea (Si02/malla 230-400 con acetato de etilo/hexanos como disolvente) o con HPLC de fase reversa (utilizando acetonitrilo/agua o acetonitrilo/agua/ácido trifluoroacético como disolvente) .
Método M: A una mezcla del compuesto amino en THF y NaHC03 acuoso saturado se añadió gota a gota una solución en THF del cloruro de ácido. La mezcla se agitó de 3h a 10 días a temperatura ambiente y a continuación se diluyó con acetato de etilo. Se separaron las fases y la solución orgánica se lavó con agua y a continuación se secó (MgS04) . El producto se purificó mediante cromatografía de columna instantánea (Si02, 230-400 malla con acetato de etilo/hexanos como disolvente) o con HPLC de fase reversa (utilizando acetonitrilo/agua o acetonitrilo/agua/ácido trifluoroacético como disolvente) .
Método : Preparación de oxindoles 3-arilometilen-sustituidos via acoplamiento con aldehido Una solución o suspensión del oxindol apropiado (1 mmol), y aldehido en exceso (1 a 2 mmol) en 2 ml de 1% piperidina en 2-propanol se calentó de entre 60 a 90°C de 1 a 24 horas. Se añadió agua caliente (2 ml) .
Al enfriarse, el producto cristalizado se filtró, se lavó con .2-propanol acuoso, y se secó.
Método S: Preparación de 4-arilo-oxindoles o 4-heteroariloxindoles vía acoplamiento mediado por Paladio (0) A una solución del 4-yodo-oxindol (ver T. Fukuy a et. al., J. Am . Chem . Soc . 118:7426-7427 (1996)) o 4-bromooxindol (ver T. Kosuge et. al., Chem. Pharm. Bull . 33 (4) : 1414-1418 (1985)) apropiado en dimetoxietano se añadió un ácido aril o heteroaril bórico, catalizador de paladio, y una solución acuosa 2M de Na2C03. La mezcla se calentó a reflujo durante hasta 4 días. Después de dejar enfriar, la mezcla de reacción se filtró y se concentró. El producto se purificó mediante cromatografía de columna instantánea (Si02, 230-400 malla con acetato de etilo/hexanos como disolvente) o con HPLC de fase reversa (utilizando acetonitrilo/agua o acetonitrilo/agua/ácido trifluoroacético como disolvente) .
Materiales de Partida Material de partida 1 : (Z) -1 ,3-dihidro-4-iodo-3- [ (1H-pirrol-2-il)metilen] -2H-indol-2-ona Una mezcla de 1, 3-dihidro-4-iodo-2H-indol-2-ona (404,1 mg, 1,56 mmol) (ver Fukuyama et al., supra ) y pirrol-2-carboxaldehído (163,2 mg, 1,72 mmol) (Aldrich) en 2-propanol (6,2 mL) se trató con 2 gotas de piperidina. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 24 h y a continuación se dejó enfriar a 23°C, momento en el que la mezcla de reacción se filtró. El sólido se lavó varias veces con agua destilada fría y a continuación se dejó secar al aire para proporcionar (Z) -1, 3-dihidro-4-iodo-3- [ ( lH-pirrol-2-il) etilen] -2H-indol-2-ona pura (341,8 mg, 65%) en forma de sólido amarillo que se utilizó sin purificación adicional. (MP 256 - 258°C) - Materiales de Partida 2 : (Z) -4-Bromo-l , 3-dihidro-3- [ (1H-pirrol-2-i1) e ilen] -2H-indol-2-ona Una mezcla de 4-bromo-l, 3-dihidro-2H-indol-2-ona (0,2 g, 0,94 mmol) (ver Kosuge et al., supra) , y exceso e pirrol-2-carboxaldehído (0,11 g, 1,13 mmol) (Aldrich) en 1% piperidina en 2-propanol (2 ml ) se calentó a 85°C durante 2 h. Se añadió agua caliente (2 ml) . Al enfriar, el producto cristalizado se filtró, se lavó con 2-propanol acuoso y se secó (Rendimiento de 0,26 g, 96%) .
Material de partida 3: (Z) -1 ,3-dihidro-4-iodo-3- [ (3-metoxi-lH-pirrol-2-il) metilen] -2H-indol-2-ona Una mezcla de 1, 3-dihidro-4-iodo-2H-indol-2-ona (0,51 g, 1,97 mmol) (ver Fukuyama et al., supra) , y 3-metoxi-2-pirrolcarboxialdehído en exceso (0,30 5, 2,36 mmol) (preparada de acuerdo a F. Bellamy et al., J.
Chem . Research (S) (1979), 18-19; J. Chem . Research (M) (1979), 0101-0116) en 1% piperidina en 2-propanol (10 ml) se calentó a 85°C durante 4 h. Se añadió agua caliente (10 ml) . Al enfriar, el producto cristalizado se filtró, se lavó con 2-propanol acuoso y se secó.
(Rendimiento de 0,46 g, 64%) .
Material de partida : l , 3-dihidro-4-iodo-5-nitro-2H-indol -2-ona Una mezcla de ácido sulfúrico concentrado (0,73 ml) y ácido nítrico concentrado (0,14 ml) se añadió lentamente a una solución de 1, 3-dihidro-4-iodo-2H-andol-2-ona (0,5 g, 1,93 mmol) (ver Fukuyama et al., supra ) en ácido sulfúrico concentrado (6 ml), a -5°C con agitación. La mezcla se agitó durante 15 min. a -5°C y a continuación se vertió sobre hielo. Tras dejar reposar durante 1 h, el sólido se recogió por filtración, se lavó con agua, y se secó en un horno de vacío, para dar el producto antes descrito (Rendimiento de 0, 46 g, 78%) .
Material de partida 5 4 -Bromo-l/3-dihidro-5-nitro-2 indol-2-ona Una mezcla de ácido sulfúrico concentrado (3,6 ml) y ácido nítrico concentrado (0,7 ml ) se añadió lentamente a una solución de 4-bromo-l, 3-dihidro-2H-indol-2-ona (2 g, 9,48 mmol) (ver Kosuge et al., supra) en ácido sulfúrico concentrado (20 ml) a -5°C con agitación. La mezcla se agitó durante lh a 5°C, y a continuación se vertió sobre hielo. Tras dejar reposar durante Ih, el precipitado formado se recogió por filtración, se lavó con agua, y se secó en un horno de vacío para dar el producto antes descrito. (Rendimiento de 2.33 g, 96 g) .
Material de partida 6: (Z) -4-Bromo-l , 3-dihidro-3- [ (3-metoxi-lH-pirrol-2-il) metilen] -5-nitro-2H-indol-2-ona Una mezcla de 4-bromo-l , 3-dihidro-5-nitro-2H-indol-2-ona (0,113 g, 0,44 mmol) (Material de partida 5 anterior) , y 3-metoxi-2-pirrolcarboxialdehído en exceso (66,3 mg, 0,53 mmol) (ver Bellamy e. al., supra ) en 1% piperidina en 2-propanol (2 ml) se calentó a 85°C durante 3 h. Se añadió agua caliente (2 ml) . Al enfriar, el producto cristalizado se filtró, se lavó con 2-propanol acuoso y se secó. (Rendimiento 0,136 g, 85%) .
Material de partida 7 : (Z) -4-Bromo-l , 3-dihidro-3- [ (3metoxi-lH-pirrol-2-il) metilen] -2H-indol-2-ona Una mezcla de 4-bromo-l, 3-dihidro-2H-indol-2-ona (100 mg, 0,47 mmol) (ver Kosuge et al., supra ) y 3-metoxi-2-pirrolcarboxialdehído en exceso (70,8 mg, 0,57 mmol) (ver Bella y et al., supra ) en 1% de piperidina en 2-propanol (1 ml) se calentó a 85°C durante 2 h. Se añadió agua caliente (1 ml) . Al enfriar, el producto cristalizado se filtró, se lavó con 2-propanol acuoso y se secó. (Rendimiento de 0,13 g, 83%) .
Material de partida 8: 2 , 4-Dimetoxi-6- (tributilestannil) -pirimidina Se disolvió 2,4-dimetox -6-bromopiridina (1,73 g, 7,9 mmol) (preparada de acuerdo a B.W. Langly et al., J Am. Chen . Soc . 7_8:2136 (1955)) en tetrahidrofurano seco (50 ml) bajo argón. La solución se enfrío a -100°C con un baño de etanol/nitrógeno líquido. Se añadió gota a gota n-butil-litio (4,74 ml, 11,8 mmol, solución 2,5 M en hexanos) (Aldrich), muy lentamente (dejándolo caer sobre el interior del recipiente con el fin de pre-enfriar la solución) , y la reacción se agitó a -100°C durante 5 min. Se añadió a continuación cloruro de tributilestaño (Aldrich) puro, y la reacción se dejó atemperar lentamente a temperatura ambiente donde se agitó durante 1 h. Se añadió a continuación una solución saturada de bicarbonato sódico (10 ml) , y el tetrahidrofurano se evaporó a vacío. El producto se extrajo a continuación con cloroformo (3 x 50 ml) , y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato magnésico. El producto se purificó mediante cromatografía de columna instantánea (5% MeOH/CHCl3) para dar 2,17 g (64%) de estannano en forma de aceite transparente.
Material de partida 9 : (Z) -4-bromo-l ,3-dihidro-3- [ (4-metil-lH-imidazol-5-il) metilen] -5-nitro-2H-indol-2-ona Una mezcla de 4-bromo-l, 3-dihidro-5-nitro-2H-indol-2-ona (1,49 g, 5,8 mmol) (Material de partida 5 anterior) , y 4-metil-5-imidazolcarboxialdehído en exceso (0,83 g, 7,54 mmol) (Aldrich) en 1% piperidina en 2-propanol (15 ml) se calentó a 80°C durante 4 h. Se añadió agua caliente (15 ml) . Al enfriar, el producto cristalizado se filtró, se lavó con 2-propanol acuoso y se secó. (Rendimiento de 1,61 g, 80%) .
Material de partida 10: 1 , 3-dihidro-5-fluoro-4-iodo-2 indol-2-ona Una suspensión de 1, 3-dihidro-l-hidroxi-4-iodo-2H-indol-2-ona, (2,43 g, 5 mmol) (preparado de acuerdo al procedimiento de A. S. Kende et al., Syn th . Commun . , 20 (14) : 2133-2138 (1990)) en diclorometano seco (500 ml) se enfrió a -25°C bajo atmósfera de argón con agitación magnética. Se añadió una solución de trifluoruro de sulfuro (dietilamino) (DAST, 1,35 ml) (Aldrich) en diclorometano seco (40 ml), gota a gota a una velocidad tal que la temperatura de reacción no se elevará por encima de -25°C (alrededor de 15 min.) . Después de agitar durante 30 min. a -25°C, la reacción se detuvo por adición de solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (180 ml) y se dejo atemperar a temperatura ambiente. La mezcla se filtró a continuación a través de Celite® (Fisher) y se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo con diclorometano (2 X 300 ml) . Las capas de diclorometano se lavaron con solución acuosa saturada de cloruro sódico (200 ml), se combinaron, se secaron (sulfato magnésico) y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice utilizando acetato de etilo-diclorometano (1:7, V/V) como disolvente para dar 1, 3-dihidro-5-fluoro-4-iodo-2H-indol-2-ona (Rendimiento de 1,08 g, 4396) .
Material de partida 11: (Z) -1 ,3-dihidro-5-fluoro-4-iodo-3- [ (4-metil-lH-imidazol-5-il) -metilen] -2H-indol-2-ona Una mezcla de 1, 3-dihidro-5-fluoro-4-iodo-2H-indol-2-ona (0,48 g, 1,7 mmol) (Material de partida 10 anterior) , y 4-metil-5-imidazolcarboxaldehído en exceso (0,40 g, 3,6 mml) (Aldrich) en 1% piperidina en 2-propanol (10 ml) se calentó 90°C durante 4 h, Se añadió agua caliente (10 ml) . Al enfriar, el producto cristalizado se filtró, se lavó con 2-propanol acuoso y se secó. El residuo se purificó por cromatografía de fase reversa utilizando ácido trifluoroacético-acetonitrilo-agua como disolvente, para dar (Z)-l,3-dihidro-5-fluoro-4-iodo-3- [ (4-metil-lH-imidazol-5-il) -metilen] -2H-indol-2-ona en forma de trifluoroacetato . (Rendimiento de 0,64 g, 100%).
Material de partida 12 : (Z) -1 , 3-dihidro-5-fluoro-4-iodo-3- [ (lH-pirrol-2-il)metilen] -2H-indol-2-ona Una mezcla de 1, 3-dihidro-5-fluoro-4-iodo-2H-indol-2-ona (1,40 g, 5,05 mmol) (ver Material de partida 10), y 2-pirrolcarboxialdehído en exceso (0, 60 g, 6,3 mmol) (Aldrich) en 1% piperidina en 2-propanol (20 ml) se calentó a 85°C durante 2,25 h. Se añadió agua caliente (20 ml ) . Al enfriar, el producto cristalizado se filtró, se lavó con 2-propanol acuoso y se secó. (Rendimiento de 1,50 g, 84%).
Material de partida 13: (Z) -1 , 3-dihidro-5-fluoro-4-iodo-3- [ (3-metoxi-lH-pirrol-2-il)metilen] -2H-indol-2-ona Una mezcla de 1, 3-dihidro-5-fluoro-4-iodo-2H-indol-2-ona (0,96 g, 3,47 mmol) (ver Material de partida 10) , y 3-metoxi-2-pirrolcarboxialdehido en exceso (0,52 g, 4,16 mmol) (ver Bellamy et al., J. Chem .
Research ( S) , 18-19 (1979); J. Chem . Research (M) , 0101 - 0116 (1979)), en 1% piperidina en 2-propanol (15 ml) se calentó a 85°C durante 3 h. Se añadió agua caliente (15 ml) . Al enfriar, el producto cristalizado se filtró, se lavó con 2-propanol acuoso y se secó.
(Rendimiento 1,24 g, 93%).
E emplo (Z)-l,3-dihidro-4-fenil-3-[ (lH-pirrol-2-il) etilen] -2H-indol-2-ona (A) Una disolución de (Z) -1, 3-dihidro-4-iodo-3- [ (lH-pirrol-2-il)metilen] -2H-indol-2-ona (30,4 mg, 0,090 mmol) (Material de partida 1), Et3N (38 µl, 0,271 mmol), tri-o-tolilfosfina (1,7 mg, 0,006 mmol) (Aldrich), Pd(0Ac)2 (0,6 mg, 0,003 mmol) (Aldrich), y ácido fenilborónico (16,5 mg, 0,136 mmol) (Aldrich) en 362 µl de N, N-dimetilformamida seca (Fisher Scientific) se calentó 2 100°C durante 24 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar 2 a temperatura ambiente, se concentró a vacío para eliminar la N, N-dimetilformamida, y a continuación se purificó directamente por cromatografía instantánea (Gel de sílice Merck 60, malla de 70-230, elución con 10% de acetato de etilo-hexanos seguido de 25% acetato de etilo-hexanos), para proporcionar la (Z)-1, 3-dihidro-4-fenil-3- [ ( lH-pirrol-2-il) etilen] -2H-indol-2-ona pura (Rendimiento 21,9 mg, 85%) en forma de sólido naranja (pf 184-185°C) .
Ejemplo 3: (z) -1 , 3-dihidro-3- [ (lH-pirrol-2-il) metilen] -4- (2-tiofenil) -2H-indol-2-ona (B) Una solución de ( Z ) -1 , 3-dihidro-4-iodo-3- [ ( 1H-pirrol-2-il) metilen] -2H-indol-2-ona ( 36, 9 mg, 0 , 110 mmol ) (Material de partida 1 ) , Et3N ( 46 µl , 0, 329 mmol) , tri-o-tolilfosfina (2,1 mg, 0,007 mmol) (Aldrich), Pd(OAc)2 (0,7 g, 0,003 mmol) (Aldrich), y ácido 2-tiofenoborónico (21,1 mg, 0,165 mmol) (Aldrich) en 433 µl de N, N-dimetilformamida se calentó a 100°C durante 24 h. La mezcla de reacción se dejo enfriar a temperatura ambiente, se concentró a vacío para eliminar la N,N-dimetilformamida, y a continuación se purificó directamente por cromatografía instantánea (Gel de sílice Merck 60, malla 70-230, elución con 10% acetato de etilo-hexanos seguido de 25% acetato de etilo-hexanos) , para proporcionar (Z) -1, 3-dihidro-3- [ ( 1H-pirrol-2-il) metilen] -4- (2-tiofenil) -2H-indo1-2-ona pura (Rendimiento 26,8 mg, 83%) en forma de un sólido naranja (pf 213-214°C) .
Ejemplo (Z) -4-(3-aminofenil) -1 , 3-dihidro-3- [ (1H-pirrol-2-il) metilen] -2H-indol-2-ona (C) Una solución de (Z) -1, 3-dihidro-4-iodo-3- [ (1H-pirrol-2-il)metilen] -2H-indol-2-ona (500 mg, 1,49 mmol) (Material de partida 1) , solución acuosa 2M de Na2C03 (1,49 µl, 2,98 mmol), (Ph3P)4Pd (86 mg, 0,074 mmol) (Aldrich) , y ácido 3-aminofenilborónico monohidrato (253 mg, 1,63 mmol) (Lancaster) en 10 ml de una mezcla 3:1 de 1, 2-dimetoxietano:agua destilada, se calentó a 100°C bajo atmósfera de nitrógeno durante 96 h. La mezcla de reacción se dejo enfriar a temperatura ambiente y a continuación se purificó directamente por cromatografía instantánea (Gel de sílice Merck 60, malla 230-400, elución con 35% acetato de etilo-hexanos) para dar (Z)- 4- (3-aminofenil) -1, 3-dihidro-3 [ ( lH-pirrol-2-il) metilen] - 2H-indol-2-ona pura (410 mg, 91%) en forma de sólido amarillo (pf 92 - 94°C) (sólido a gel) .
Ejemplo 5: Sal hidroclorato de (Z) -4- (3-aminofenil) -1 , 3-dihidro-3- [ (lH-pirrol-2-il)metilen] -2H-indol-2-ona (D) Una solución de (Z) -4- (3-aminofenil ) -1, 3-dihidro-3[ ( lH-pirrol-2-il) metilen] -2H-indol-2-ona . (19,4 mg, 0,064 mmol) (Compuesto C del Ejemplo 4 antes descrito) en 7 ml de acetato de etilo se trató con cloruro de hidrogeno anhidro gas. Inmediatamente precipito un sólido. El cloruro de hidrógeno anhidro gas se burbujeó en la mezcla de reacción durante 4 minutos El sólido resultante se filtró y se dejó secar al aire para proporcionar el la sal hidroclorato pura (18,3 mg, 84%) en forma de sólido amarillo (pf 177-180°C) .
E emplo (Z) -1 ,3-dihidro-4- ( -metoxifenil) -3- [ (1H-pirrol-2-il)metilen] -2H-indol-2-ona (E) Una solución de (Z) -1, 3-4-dihidro-4-iodo-3- [ (lH-pirrol-2-il)metilen] -2H-indol-2-ona (100 mg, 0,298 mmol) (Material de partida 1), solución acuosa 2M de Na2C03 (342 µl, 0,684 mmol), (Ph3P) 4Pd (17 mg, 0,015 mmol) (Aldrich) , y ácido 4-metoxifenilborónico (52 mg, 0,342 mmol) (Aldrich) en 3 ml de una mezcla 2:1 de 1,2-dimetoxietano: agua destilada se calentó a 100°C bajo atmósfera de nitrógeno durante 20 h. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, y la capa orgánica se lavo con agua destilada. La capa orgánica se concentró a vacío para proporcionar un sólido crudo amarillo-marrón. La cromatografía instantánea (Gel de sílice Merck 60, malla 230-400, elución con 25% acetato de etilo-hexanos) rindió (Z) -1, 3-dihidro-4- (4-metoxifenil) -3- [ ( lH-pirrol-2-il) metilen] -2H-indol-2-ona cura (89,3 mg, 82%) en forma de sólido amarillo (pf 222-223°C) .
Ejemplo 7: (Z) -1 ,3-dihidro-4- (3-nitrofenil) -3- [ (1H-pirrol-2-il)metilen] -2H-indol-2-ona (F) Una solución de ( Z ) -1 , 3-dihidro-4-iodo-3- [ ( 1H-pirrol-2-il) metilen] -2H-indol-2-ona ( 35 mg, 0 , 104 mmol ) (Material de partida 1), Et3N (56 µl, 0,415 mmol), tri-o-tolilfosfina (6 mg, 0,020 mmol) (Aldrich), Pd(0Ac)2 (2 mg, 0,009 mmol) (Aldrich), y ácido 3-nitrofenilborónico (26 mg, 0,156 mmol) (Aldrich) en 3 ml de N,N-dimetilformamida seca se calentó a 100°C durante 16 h. La mezcla de reacción se dejo enfriar a temperatura ambiente, se concentró a vacío para eliminar la N,N-dimetilformamida, y a continuación se purificó directamente por cromatografía instantánea (Gel de sílice Merck 60, malla 70-230, elución con 10% acetato de etilo-hexanos y a continuación 25% acetato de etilo-hexanos) para proporcionar (Z) -1, 3-dihidro-4- (3-nitrofenil) -3- [ ( lH-pirrol-2-il) etilen] -2H-indo1-2-ona pura (24,1 mg, 70%) en forma de sólido naranja (pf 197-199°C) .
Ejemplo 8: (Z) -1 , 3-dihidro-3- [ (lH-pirrol-2-il)metilen] 4- (3-trifluorometilfenil) -2H-indol-2-ona (G) Una suspensión de (Z) -1, 3-dihidro-4-iodo-3- [ (lH-pirrol-2-il)metilen]-2H-indol-2-ona (30 mg, 0,089 mmol) (Material de partida 1), K2C03 (25 mg, 0,180 mmol) (Ph3P)4Pd (5 mg, 0,004 mmol) (Aldrich), y ácido 3- ( trifluorometil) fenilborónico (20 mg, 0,110 mmol) (Aldrich) en 2,5 ml de una mezcla 1,5:1 de 1,2-dimetoxietano : agua destilada, se calentó a reflujo bajo atmósfera de nitrógeno durante 14 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y a continuación se purificó directamente por cromatografía instantánea (Gel de sílice Merck 60, malla 230-400, elución con 25% acetato de etilo-hexanos y a continuación 40% acetato de etilo-hexanos) para dar (Z)-1, 3-dihidro-3 [ (lH-pirrol-2-il) metilen] -4- (3-trifluoro etilfenil) -2H-indol-2-ona pura (rendimiento 18 mg, 56%) en forma de sólido amarillo (pf 197-198°C) .
Ej emplo (Z) -l , 3-dihidro-4 - (4 -metilfenil ) -3- [ ( 1H-pirrol -2 -il ) metilen ] -2H-indol-2 -ona (H) Una solución de (Z) -1, 3-dihidro-4-iodo-3- [ (1H-pirrol-2-il)metilen] -2H-indol-2-ona (30 mg, 0,089 mmol) (Material de partida 1), solución acuosa 2M de Na2C03 (89 µl, 0,178 mmol), (Ph3P)4Pd (5 mg, 0,004 mmol) (Aldrich), y ácido 4-metilfenilborónico (15 mg, 0,110 mmol) (Aldrich) en 3 ml de una mezcla 2:1 de 1,2-dimetoxietano : agua destilada se calentó a 100°C bajo atmósfera de nitrógeno durante 18 h. La mezcla de reacción se dejo enfriar a temperatura ambiente y a continuación se purificó directamente por cromatografía instantánea (Gel de sílice Merck 60, malla 230-400, elución con 25% acetato de etilo-hexanos) para proporcionar un sólido crudo amarillo que contenía el producto. El sólido se disolvió en cloroformo y la precipitación por adición de hexanos proporcionó (Z)-1, 3-dihidro-4- (4-metilfenil ) -3- [ ( lH-pirrol-2-il) metilen] -2H-indol-2-ona pura (rendimiento 19 mg, 71%) en forma de sólido amarillo (pf 217-218°C) .
Ejemplo 10 : (Z) -1 , 3-dihidro-4 - (2-metilfenil) -3- [ (1H-pirrol-2-il) metilen] -2H-indol-2-ona ( I) Una solución de (Z) -1, 3-dihidro-4-iodo-3- [ ( 1H-pirrol-2-il) metilen] -2H-indol-2-ona (30 mg, 0,089 mmol) (Material de partida 1), solución acuosa 2M de Na2C03 (89 µl, 0,178 mmol), (Ph3P)4Pd (3 mg, 0,003 mmol) (Aldrich), y ácido 2-metilfenilborónico (15 mg, 0,110 mmol) (Aldrich) en 3 ml de una mezcla 3:1 de 1,2-dimetoxietano : agua destilada, se calentó a 100°C bajo atmósfera de nitrógeno durante 18 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y a continuación se purificó directamente por cromatografía instantánea (Gel de sílice Merck 60, malla 230-400, elución con 25% acetato de etilo-hexanos) para proporcionar un 'aceite amarillo crudo que contenía el producto. La recristalización del cloroformo-pentano rindió (Z) -1, 3-dihidro-4- (2-metilfenil) -3- [ ( lH-pirrol-2-il) metilen] -2H-indol-2-ona pura (rendimiento 20 mg, 75%) en forma de cristales en forma de aguja amarillas (pf 195-197°C) .
Ejemplo 11 : (Z) -4- (2 , -dicloro enil) -1 , 3-dihidro-3- [ (1H-pirrol-2-il) metilen] -2H-indol-2-ona ( J) Una solución de (Z) -1, 3-dihidro-4-iodo-3- [ (1H-pirrol-2-il)metilen] -2H-indol-2-ona (70 mg, 0,208 mmol) (Material de partida 1), solución acuosa 2M de Na2C03 (210 µl, 0,420 mmol), (Ph3P) 4Pd (10 mg, 0,009 mmol) (Aldrich), y ácido 2, 4-diclorofenilborónico (44 mg, 0,231 mmol) (Lancaster) en 6 µl de una mezcla 5:1 de benceno : 1, 2-dimetoxietano se calentó a reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno durante 18 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y a continuación se purificó directamente por cromatografía instantánea (Gel de sílice Merck 60, malla 230-400, elución con 60% acetato de etilo-hexanos) para dar (Z)- 4 (2, 4-diclorofenil) -1, 3-dihidro-3- [ ( lH-pirrol-2-il) metilen] -2H-indol-2-ona pura (rendimiento 52 mg, 69%) en forma de un sólido amarillo-marrón (pf 185 - 187°C) .
Ejemplo 12: (Z) -N- [3- [2 ,3-dihidro-2-oxo-3- (lH-pirrol-2-il-metilen) -lH-indol-4-il] enil]me anosul onamida (K) Una solución de (Z) -4- (3-aminofenil) -1, 3-dihidro-3-[ (lH-pirrol-2-il) metilen] -2H-indol-2-ona (25 mg, 0,083 mmol) (del Ejemplo 4 supra ) en 1 ml de piridina seca (Fisher Scientific) se trató con cloruro de metanosulfonilo (11,4 mg, 0,100 mmol) (Aldrich). La mezcla de reacción se calentó a 80°C bajo atmósfera de nitrógeno durante 10 minutos La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y a continuación se purificó directamente por cromatografía instantánea (Gel de sílice Merck 60, malla 230-400, elución con 20% acetato de etilo-hexanos) para dar (Z) -N- [3- [2, 3-dihidro-2-oxo-3- ( lH-pirrol-2-il-metilen) -lH-indol-4-il] fenil] etanosulfonamida pura (21 mg, 67%) en forma de sólido amarillo (pf 224-225°C) .
Ejemplo 13: (Z) -4- (4-clorofenil) -1 ,3-dihidro-3- [ (1H-pirrol-2-il) metilen] -2H-indol-2-ona (L) Una solución de (Z) -1, 3-dihidro-4-iodo-3- [ ( 1H-pirrol-2-il)metilen] -2H-indol-2-ona (40 mg, 0,119 mmol) (Material de partida 1) , solución acuosa 2M de Na2C03 (119 µl, 0,238 mmol), (Ph3P)4Pd (5 mg, 0,004 mmol) (Aldrich), y ácido 4-clorofenilborónico (21 mg, 0,134 mmol) (Aldrich) en 4 ml de una mezcla 3:1 de 1,2-dimetoxietano : agua destilada, se calentó a reflujo bajo atmósfera de nitrógeno durante 20 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y a continuación se purificó directamente por cromatografía de columna. La cromatografía instantánea (gel de sílice Merck 60, malla 230-400, elución con 20% acetato de etilo-hexanos) proporcionó un sólido amarillo crudo. La recristalización de cloroformo-pentano rindió (Z)-4-(4-clorofenil) -1, 3-dihidro-3- [ ( lH-pirrol-2-il) metileno] -2H-indol-2-ona pura (34 mg, 89%) en forma de un sólido s amarillo (pf 188-190°C) .
Ejemplo 14: (Z) -1 ,3-dihidro-4- (2-metoxifenil) -3- [ (1H-pirrol-2-il)metilen] -2H-indol-2-ona (M) Una solución de (Z) -1, 3-dihidro-4-iodo-3- [ (1H-pirrol-2-il) etilen] -2H-indol-2-ona (50 mg, 0,149 mmol) (Material de partida 1), solución acuosa 2M de Na2C03 (149 µl, 0,293 mmol), (Ph3P)4Pd (5 mg, 0,004 mmol) (Aldrich), y ácido 2-metoxifenilborónico (25 mg, 0,164 mmol) (Aldrich) en 4 ml de una mezcla 2:1 de 1,2-dimetoxietano : agua destilada, se calentó a 100°C bajo atmósfera de nitrógeno durante 1 a h. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y a continuación se purificó directamente por cromatografía instantánea (Gel de sílice Merck 60, malla 230-400, elución con 20% acetato de etilo-hexanos) para proporcionar un sólido crudo amarillo. La recristalización a partir de cloroformopentano rindió (Z) -1, 3-dihidro-4- (2-metoxifenil) -3- [ (lH-pirrol-2-il)metilen] -2H-indol-2-ona pura (Rendimiento 37 mg, 79%) en forma de cristales amarillos (pf 223-225°C) .
Ejemplo 15: (Z) -1 ,3-dihidro-4- (1-naftalenil) -3- [ (1H-pirrol-2-il]metilen] -2H-indol-2-ona (N) Una solución de (Z) -1 , 3-dihidro-4-iodo-3- [ ( 1H-pirrol-2-il)metilen] -2H-indol-2-ona (40 mg, 0,119 mmol) (Material de partida 1), solución acuosa 2M de Na2C03 (119 µl, 0,238 mmol), (Ph3P) 4Pd (3 mg, 0,003 mmol) (Aldrich), y ácido 1-naftalenborónico (22,5 mg, 0,131 mmol) (Lancaster) en 3 ml de una mezcla 3:1 de 1,2-dimetoxietano: agua destilada se calentó a 100°C bajo atmósfera de nitrógeno durante 20 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y a continuación se purificó directamente por cromatografía instantánea (gel de sílice Merck 60, malla 230-400, elución con 20% acetato de etilo-hexanos a continuación % de acetato de etilo-hexanos) para dar un sólido crudo. La recristalización a partir de cloroformopentano proporcionó (Z) -1, 3-dihidro-4- (1-naftalenil) -3- [ (lH-pirrol-2-il)metilen] -2H-indol-2-ona pura (rendimiento 31 mg, 78%) en forma de cristales amarillos (pf 210-212°C) .
Ejemplo 16: (Z) -N- [3- [2 , 3-dihidro-2-oxo-3- [ (lH-pirrol-2-il)metilen] -lH-indol-4-il] fenil] -2-tio enosulfonamida (0) Una suspensión de (Z) -4- (3-aminofenil) -1, 3-dihidro-3- [ ( lH-pirrol-2-il ) metilen] -2H-indol-2-ona (27 mg, 0.090 mmol) (del Ejemplo 4 supra ) en 1,5 ml de piridina (Fisher Scientific) se trató gota a gota con cloruro de 2-tiofenosulfonilo (19 mg, 0,104) (Aldrich). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y a continuación se purificó directamente por cromatografía instantánea (Gel de sílice Merck 60, malla 230-400, elución con 209 acetato de etilo-hexanos y a continuación 40% acetato de etilo-hexanos) para proporcionar un sólido amarillo crudo. La recristalización a partir de cloroformo-pentano proporcionó (Z) -N- [3- [2, 3-dihidro-2-oxo-3- (lH-pirrol-2-il) etilen] -lH-indol-4-il] fenil] -2-tiofenosulfonamida pura (17 mg, 42%) en forma de sólido naranja (pf 218 -220°C) .
Ejemplo 17: (Z) -4- (3-clorofenil) -1 , 3-dihidro-3- [ (1H-pirrol-2-il)metilen] -2H-indol-2-ona (P) Una solución de (Z) -1, 3-dihidro-4-iodo-3- [ (1H-pirrol-2-il)metilen] -2H-indol-2-ona (30 mg, 0,035 mmol) (Material de partida 1), solución acuosa de Na2C03 (89 µl, 0,178 mmol), (Ph3P) 4Pd (5 mg, 0,004 mmol) (Aldrich), y ácido 3-clorofenilborónico (16 mg, 0,102 mmol) (Aldrich) en 3 ml de una mezcla 2:1 de 1,2-dimetoxietano : agua destilada, se calentó a reflujo bajo atmósfera de nitrógeno durante 16 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y a continuación se purificó directamente por cromatografía instantánea (Gel de sílice Merck 60, malla 230-400, elución con 25% acetato de etilo-hexanos) para proporcionar (Z) -4- (3-clorofenil) -1, 3-dihidro-3- [ (1H-pirrol-2-il)metilen] -2H-indol-2-ona pura (26 mg, 90%) en forma de sólido amarillo (pf 165-167°C) .
Ejemplo 18: ácido (Z) -4- [2 , 3-dihidro-3-2-oxo-3- [ (1H-pirrol-2-il)metilen] -lH-indol-4-il] -benzoico (Q) Una disolución de ( Z ) -1 , 3-dihidro-4-iodo-3- [ ( lH-pirrol-2-il ) metilen] -2H-indol-2-ona ( 30 mg, 0 , 039 mmol) (Material de partida 1) , solución acuosa de Na2C03 (151 µl, 0,303 mmol), (Ph3P)2PdCl2 (3 mg, 0,004 mmol) (Aldrich), y ácido 4-carboxifenilborónico (18 mg, 0,108 mmol) (Lancaster) en 4,5 ml de una mezcla 2:1 de 1,2-dimetoxietano: agua destilada, se calentó a reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno durante 20 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y a continuación se purificó directamente por cromatografía instantánea (Gel de sílice Merck 60, malla 230-400, elución con 40% acetato de etilo-hexanos y a continuación 50% acetato de etilo-hexanos con 1% de ácido acético glacial) para dar ácido (Z)-4-[2,3-dihidro-2-oxo-3- ( lH-pirrol-2-il) metilen-lH-indol-4-il] -benzoico puro (rendimiento: 33 mg, 91%) en forma de un sólido naranja (pf 315-317°C).
Ejemplo 19: (Z) -1 , 3-dihidro-4- (4-hidroxifenil) -3-[ (1H-pirrol-2-il)metilen] -2H-indol-2-ona (R) Una solución de (Z) -1, 3-dihidro-4-iodo-3- [ ( 1H-pirrol-2-il)metilen] -2H-indol-2-ona (45 mg, 0,133 mmol) (Material de partida 1), solución acuosa 2M de Na2C03 (134 µl, 0,268 mmol), (Ph3P)4Pd (5 mg, 0,004 mmol) (Aldrich), y ácido 4-hidroxifenilborónico (37 mg, 0,268 mmol) (preparada según H. Gilman et al., J. Am. Chem. Soc . 79:3077-3081 (1957)) en 3 ml de una mezcla 3:1 de 1, 2-dimetoxietano : agua destilada se calentó a reflujo bajo atmósfera reflujo en una atmósfera de nitrógeno durante 15 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y a continuación se purificó directamente por cromatografía instantánea (Gel de sílice Merck 60, malla 230-400, elución con 35% acetato de etilo-hexanos) para dar (Z) -1, 3-dihidro-4- (4-hidroxifenil) -3- [ ( lH-pirrol-2-il) metilen] -2H-indol-2-ona pura (rendimiento: 32 mg, 79%) en forma de un sólido amarillo (pf 271-273°C) .
Ejemplo 20: (Z) -N- [3- [2 , 3-dihidro-2-oxo-3- [ (lH-pirrol-2-il)metilen] -lH-indol-4-il] -fenil] -4-hidroxibenzamida (S) Una mezcla de (Z) -4- (3-aminofenil) -1, 3-dihidro-3-[ (lH-pirrol-2-il)metilen]-2H-indol-2-ona (59 mg, 0,196 mmol) (del Ejemplo 4 supra) , ácido 4-acetoxibenzóico (38 mg, 0,210 mmol) (Aldrich), y 1,3-diciclohexilcarbodiimida (41 mg, 0,199 mmol) (Aldrich) en 4 ml de cloroformo se calentó a reflujo durante 22 h. La mezcal de reacción se diluyó con hexano. El precipitado amarillo resultante se recogió por filtración por succión para proporcionar ácido carbónico metil éster ' 4- [3- [2-oxo-3- [ ( lH-pirrol-2-il) metilen] -2, 3-dihidro-lH-indol-4-il] -fenilcarbamoil ] -fenil éster crudo en forma de sólido amarillo (91 mg, 98%) que se utilizó sin purificación adicional. Una disolución del ácido carbónico metil éster 4- [3 [2-oxo-3- [ (lH-pirrol-2-il)metilen] -2, 3-dihidro-lH-indol-4-il] -fenilcarbamoil] -fenil éster crudo (90 mg, 0,194 mmol) en 2 ml de 1,4-dioxano (Aldrich) se trató con 1,5 ml de agua destilada y a continuación con hidróxido potásico en polvo (25 mg, 0,445 mmol) . La mezcla de reacción se calentó a 90°C durante 1 h. A continuación la mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se purificó directamente por cromatografía instantánea (Gel de sílice Merck 60, malla 230-400, elución con 45% acetato de etilo-hexanos) para proporcionar un sólido amarillo crudo que contenía el producto deseado y un derivado de 1,3-diciclohexilcarbodiimida. La mayor parte del derivado de 1, 3-diciclohexilcarbodiimida se eliminó por precipitación a partir de una solución etanólica por medio de la adición lenta de agua destilada. El sólido precipitado se recogió por filtración con succión. El filtrado se concentró a vacío y a continuación se purificó directamente por cromatografía de columna. Dos rondas adicionales de cromatografía instantánea (Gel de sílice Merck 60, malla 230-400, elución con 25% acetato de etilo-hexanos cada una) proporcionaron (Z) -N- [3- [2, 3-dihidro-2-oxo-3- [ (lH-pirrol-2-il) metilen] -1H-indol-4-il] -fenil] -4-hidroxibenzamida pura (rendimiento: 49 mg, 60%) en forma de un sólido amarillo (pf 236-238°C).
Ejemplo 21: (Z) -N- [3- [2 , 3-dihidro-2-oxo-3- [ (lH-pirrol-2-il)metilen] -lH-indol-4-il] -fenil] -3-bromobenzamida (T) Una solución de hidroclorato de (Z)-4-(3-aminofenil) -1, 3-dihidro-3- [ ( lH-pirrol-2-il) metilen] -2H-indol-2-ona (50 mg, 0,148 mmol) (del Ejemplo 5 supra ) y Et3N (45 µl, 0,296 mmol) en 3 ml de cloroformo se enfrió a -70°C y a continuación se trató con cloruro de 3-bromobenzoilo (21 µl, 0,155 mmol) (Aldrich) . La mezcla de reacción se agitó a -70°C durante 1 h y a continuación se agitó a temperatura ambiente durante 15 h. A continuación la mezcla de reacción se concentró a vacío. El sólido amarillo resultante se resuspendió en agua y se recogió por filtración con succión para proporcionar (Z) -N- [3- [2, 3-dihidro-2-oxo-3- [ (lH-pirrol-2-il) etilen] -lH-indol-4-il] -fenil] -3-bromobenzamida pura (rendimiento: 70 mg, 98%) en forma de un sólido amarillo (pf 251 - 253°C) .
Ejemplo 22: (Z) -N- [3- [2 , 3-dihidro-2-oxo-3- [ (lH-pirrol-2-il)metilen] -lH-indol-4-il] -fenil] -3-cianobenzamida (U) Una solución de hidroclorato de (Z)-4-(3-aminofenil) -1, 3-dihidro-3- [ (lH-pirrol-2-il)metilen] -2H-indol-2-ona (40 mg, 0,118 mmol) (del Ejemplo 5 supra ) y Et3N (33 µl, 0,237 mmol) en 3 ml de cloroformo se trató con 3-cloruro de cianobenzoilo (22 mg, 0,130 mmol) (Aldrich) , y la mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 15 h. La mezcla de reacción se concentró a vacío para eliminar el cloroformo. El residuo amarillo se resuspendió en agua destilada, y el sólido resultante se recogió por filtración con succión para proporcionar (Z) -N- [3- [2, 3-dihidro-2-oxo-3- f (lH-pirrol-2-il)metilen] -lH-indol-4-il] -fenil] -3-cianobenzamida pura (rendimiento: 41 mg, 81%) en forma de un sólido amarillo (pf 250-251°C) .
Ejemplo 23: (Z) -N- [3- [2 , 3-dihidro-2-oxo-3- [ (lH-pirrol-2-il)metilen] -lH-indol-4-il] -fenil] -3-nitrobenzamida (V) Una solución de hidroclorato de (Z)-4-(3-aminofenil) -1, 3-dihidro-3- [ ( lH-pirroÍ-2-il) metilen] -2H-indol-2-ona (40 mg, 0,118 mmol) (del Ejemplo 5 supra) y Et3N (33 µl, 0,237 mmol) en 3 ml de cloroformo se enfrió a -78 °C y a continuación se trató con cloruro de 3-nitrobenzoilo (24 mg, 0,129 mmol) (Aldrich). La mezcla de reacción se agitó a continuación a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno durante 7 h. A continuación la mezcla de reacción se concentró a vacío. El sólido amarillo resultante se disolvió en etanol, y se re-precipitó por adición de agua destilada para dar (Z) -N- [3- [ 2 , 3-dihidro-2-oxo-3- [ ( lH-pirrol-2-il) metilen] lH-indol-4-il] -fenil] -3-nitrobenzamida pura (rendimiento: 50 mg, 94%) en forma de un sólido amarillo (pf 255-265°C) .
Ejemplo 24: (Z) -N- [3- [2 , 3-dihidro-2-oxo-3- [ (lH-pirrol-2-il)metilen] -lH-indol-4-il] -fenil] -4-fluorobenzamida <W) Una solución de hidroclorato de (Z)-4-(3-aminofenil) -1, 3-dihidro-3- [ ( lH-pirrol-2-i1) metilen] -2H-indol-2-ona (25 mg, 0,074 mmol) (del Ejemplo 5 supra) y Et3N (21 µl, 0,148 mmol) en 3 ml de cloroformo se trató con cloruro de 4-fluorobenzoilo (10.5 µl, 0,088 mmol) (Aldrich) . La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 8 h y a continuación se purificó directamente por cromatografía instantánea (Gel de sílice Merck malla 60, 230-400, elución con 50% acetato de etilo-hexanos) para proporcionar (Z)-N-[3- [2, 3-dihidro-2-oxo-3- [ ( lH-pirrol-2-il) etilen] -lH-indol-4-il] -fenil] -4-fluorobenzamida pura (rendimiento: 26 mg, 83%) en forma de un sólido amarillo (pf 130-131°C) .
Ejemplo 25: (Z) -N- [3- [2 , 3-dihidro-2-oxo-3- [ (lH-pirrol-2-il)metilen] -lH-indol-4-il] -fenil] -4-nitrobenzamida (X) Una solución de hidroclorato de (Z)-4-(3-aminofenil) -1, 3-dihidro-3- [ (lH-pirrol-2-il) metilen] -2H-indol-2-ona (25 mg, 0,074 mmol) (del Ejemplo 5 supra) y Et3N (20 µl, 0,150 mmol) en 3 ml de cloroformo se enfrió a -70°C y a continuación se trató con cloruro de 4-nitrobenzoilo (16 mg, 0,085 mmol) (Aldrich). La mezcla de reacción se agitó a -70°C durante 1 h y a continuación se agitó a temperatura ambiente durante 15 h. A continuación la mezcla de reacción se concentró a vacio. La cromatografía instantánea (Gel de sílice Merck 60, malla 230-400, elución acetato de etilo-hexanos) proporcionó (Z) -N- [3- f2, 3-dihidro-2-oxo-3 [ ( 1H-pirrol-2-il) etilen] -lH-indol-4-il] -fenil] -4-nitrobenzamida pura (rendimiento: 24 mg, 72%) en forma de un sólido amarillo-marrón (pf 157-159°C) .
Ejemplo 26: (Z) -N- [3- [2 , 3-dihidro-2-oxo-3- [ (lH-pirrol-2 il)metilen] -lH-indol-4-il ] -fenil] -4-metoxibenzamida (Y) Una solución de hidroclorato de (Z)-4- ( aminofenil) -1, 3-dihidro-3- [ ( lH-pirrol-2-il) metilen] -2H-indol-2-ona (30 mg, 0,089 mmol) (del Ejemplo 5 supra ) y Et3N (24 µl, 0,172 mmol) en 3 ml de cloroformo se enfrió a -70°C y a continuación se trató con cloruro de 4-metoxibenzoilo (17,4 mg, 0,102 mmol) (Fluka). La mezcla de reacción se agitó a -70°C durante 1 h y a continuación se agitó a temperatura ambiente durante 15 h. A continuación la mezcla de reacción se concentró a vacío. La cromatografía instantánea (Gel de sílice Merck 60, malla 230-400, elución con 50% acetato de etilo-hexanos) proporcionó (Z) -N- [3- [ 2 , 3-dihidro-2-oxo-3- [ ( lH-pirrol-2-il) metileno ] -lH-indol-4-il] -fenil] -4-metoxibenzamida pura (31 mg, 80%) en forma de un sólido marrón (pf 209-211°C) .
Ejemplo 27: (Z) -4-amino-N- [3- [2 , 3-dihidro-2-oxo-3- [ (1H-pirrol-2-il) metilen] -lH-indol-4-il] fenil] cislohexanocarboxamida (Z) Una suspensión de hidroclorato de (Z)-4-(3-aminofenil) -1, 3-dihidro-3- [ ( lH-pirrol-2-il) metilen) ] -2H-indol-2-ona (53 mg, 0,157 mmol) (del Ejemplo 5 supra) y ácido 4- ( terc-butoxicarbonilamino) ciclohexanocarboxílico (53 mg, 0,204 mmol) (preparada según K.J. Cutrona et al., Tetrahedron Lett . 37 (29) :5045-5048 (1996)) en 4 ml de N, N-dimetilformamida seca se trató con hexafluorofosfato de O-benzotriazol-1-il-N, N, N' , N' -tetrametiluronio (HBTU, 77 mg, 0,204 mmol) (Advance ChemTech) y N, N-diisopropiletilamina (88 µl, 0,628 mmol) (Aldrich) . La mezcla de reacción se calentó a 60°C bajo una atmósfera de nitrógeno durante 15 h. A continuación la mezcla de reacción se diluyó con 20 ml de una solución acuosa 1N de ácido clorhídrico y se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml) . Los extractos orgánicos combinados se concentraron a vacío. La cromatografía instantánea (Gel de sílice Merck 60, malla 230-400, elución con 45% acetato de etilo-hexanos) proporcionó ácido (Z) - [4- [3- [2, 3-dihidro-2-oxo-3- [ ( lH-pirrol-2-il) etilen] -lH-indol-4-il] -fenilcarbamoil] -ciclohexil] -carbámico terc-butil éster puro (51,4 mg, 62%) en forma de un sólido amarillo. Una solución del ácido (Z ) - [ 4- [3- [2, 3-dihidro-2-OXO-3- [ (lH-pirrol-2-il) etilen] -lH-indol-4-il] -fenilcarbamoil] ciclohexil] -carbámico terc-butil éster (51,4 mg, 0,098 mmol) en 3 ml de cloruro de metileno se trató a continuación con 2 ml de ácido trifluoroacético. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente 1 h, y la mezcal de reacción se diluyó con 50 ml de acetato de etilo. La capa orgánica se lavó cuidadosamente con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (3 x 20 ml) , se secó sobre sulfato, sódico, se filtró, y se concentró a vacío para proporcionar un sólido amarillo-marrón. Este sólido crudo se lavó con 70% cloroformo-hexanos, y el sólido insoluble se recogió por filtración con succión, para proporcionar la (Z) -4-amino-N- [3- [2, 3-dihidro-2-oxo-3-[ ( lH-pirro1-2-il) etilen] -1H-indol-4-il] fenil] ciclohexanocarboxamida pura (rendimiento: 17 mg, 40%) en forma de un sólido amarillo (pf 210-212°C) .
Ejemplo 28 : (Z) -N- [3- [2 , 3-dihidro-2-oxo-3- [ (lH-pirrol-2-il) metilen] -lH-indol-4 -il ] -fenil ] -4 -(f luorosulf onil) enzamida (AA) Una solución de (Z) -4- (3-aminofenil) -1, 3-dihidro-3-[ (lH-pirrol-2-il) metilen] -2H-indol-2-ona (30 mg, 0,100 mmol) (del Ejemplo 4 supra ) y Et3N (14 µl, 0,100 mmol) en 5 ml de cloroformo se enfrió a -78°C y a continuación se trató con cloruro de 4- (fluorosulfonil) benzoílo (24 mg, 0,109 mmol) (Aldrich). La mezcla de reacción se agitó a -78°C bajo una atmósfera de nitrógeno durante 1 h y a continuación se calentó a reflujo. La mezcla de reacción se dejó enfriar temperatura ambiente y a continuación se diluyó con cloroformo. La fase orgánica se lavó a continuación, en secuencia, como sigue: con una disolución acuosa saturada de bicarbonato sódico, con agua destilada, con una solución acuosa 1N de ácido clorhídrico, y finalmente con una solución acuosa saturada de cloruro sódico. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró, y se concentró a vacío. La cromatografía instantánea (Gel de sílice Merck 60, malla 230-400, elución con 30% acetato de etilo-hexanos) rindió (Z) -N- [3- [2, 3-dihidro-2-oxo-3- [ (lH-pirrol-2-il)metilen] -lH-indol-4-il] -fenil] -4- (fluorosulfonil) benzamida pura (rendimiento: 25,6 mg, 53%) en forma de sólido amarillo (pf: 148-151°C).
Ejemplo 29: ácido (Z) -3- [2 ,3-dihidro-2-oxo-3- [ (1H-pirrol-2-il)metilen] -lH-indol-4-il] -benzoico (BB) Paso A: ácido 3-carboxifenilboróniso Una solución de ácido 3-formilfenilborónico (3.35 g, 22.34 mmol) (Lancaster) en una mezcal 1:1 de agua destilada-cetona (64 ml) se trató lentamente con permanganato potásico (6,00 g, 37.98 mmol) en pequeñas pociones. La mezcla de reacción oscura se agitó a temperatura ambiente durante 1 h a continuación se ® filtró a través de un lecho de Celite . El lecho de Celite se lavó con 200 ml de agua destilada y a continuación se lavó con 200 ml de acetona. El filtrado se concentró a vacío hasta un volumen de aproximadamente 200 ml . El filtrado acuoso resultante de trató con ácido clorhídrico concentrado hasta pH = 1 y a continuación se enfrió utilizando un baño de hielo/agua.
El producto deseado se precipitó al enfriar. El sólido se filtró y se lavó bien con agua destilada fría para proporcionar ácido 3-carboxifenilborónico en forma de un sólido color crema que se utilizó sin purificación adicional. (Rendimiento 1.95 g 53%; pf 232-234°C) . Paso B: Una disolución de (Z) -1, 3-dihidro-4-yodo-3- [ ( 1H-pirrol-2-il)metilen]-2-indol-2-ona (30 mg, 0.089 mmol) (Material de partida 1), solución acuosa de Na2C03 (159 µl, 0.300 mmol), (Ph3P)2PdCl2 (4 mg, 0.006 mmol) (Aldrich), y ácido 3-carboxifenilborónico (17 mg, 0.102 mmol) (del paso A antes descrito) en 4 ml de una mezcal 3:1 de 1, 2-dimetoxietano : agua destilada, se calentó a 95°C bajo atmósfera de nitrógeno durante 24 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y a continuación se purificó directamente por cromatografía instantánea (Gel de sílice Merck 60, malla 230-400, elución con 50% acetato de etilo-hexanos y a continuación 100% acetato de etilo con 1% ácido acético glacial) para proporcionar ácido (Z) -3- [2, 3-dihidro-2-oxo-3- [ (lH-pirrol-2-il) etilen] -lH-indol-4-il] -benzoico puro (rendimiento: 23 mg, 78%) en forma de un sólido naranja (pf 233-235°C) .
Ejemplo 30: (Z) -N-[2-[ (3- [2 ,3-dihidro-2-oxo-3- [ (1H-pirrol-2-il)metilen] -lH-indol-4-il] enil] amino] -2-oxoetil] -4- (fluorosulfonil) benzamida (CC) Paso A: Una solución de hidroclorato de glicina terc-butilo éster (300 mg, 1.79 mmol) (Aldrich), Et3N (250 µl, 1,79 mmol), y cloruro de 4- ( fluorosulfonil) benzoilo (400 mg, 1,79 mmol) (Aldrich) en 9 ml de N,N-dimetilformamida seca se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno durante 12 h. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua destilada, se secó sobre sulfato sódico, se filtró, y se concentró a vacío para proporcionar ácido ( 4-fluorosulfonil-benzoilamino) -acético terc-butil éster crudo (541 mg, 95%) en forma de un aceite que solidificó al dejarlo a temperatura ambiente. El ácido (4-fluorosulfonil-benzoilamino) -acético terc-butil éster crudo se utilizó sin purificación adicional. Paso B: Una solución del ácido (4-fluorosulfonil-benzoilamino) -acético terc-butil éster crudo (541 mg, 1,70 mmol) (del paso A antes descrito) en 2 ml de cloruro de metileno se trató con 2 ml de ácido trifluoroacético. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 72 h. La mezcla de reacción se concentró a vacío para proporcionar el ácido (4-fluorosulfonil-benzoilamino) -acético crudo (407,9 mg, 92%) en forma de un sólido que se utilizó sin purificación adicional. Paso C: Una solución de (Z) -4- (3-aminofenil) -1, 3-dihidro-3- [ ( lH-pirrol-2-il) metilen] -2H-indol-2-ona (30 mg, 0,100 mmol) (del Ejemplo 4 supra ) , ácido (4-fluorosulfonil-benzoilamino) -acético crudo (28 mg, 0,107 mmol) (del paso B antes descrito) , hexafluorofosfato de 0-benzotríazol-l-il-N,N,N,N' -tetrametiluronio (HBTU, 45 mg, 0,119 mmol) (Advance ChemTech) , hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (HOBT, 16 mg, 0,118 mmol) (Aldrich), y N, N-diisopropiletilamina (52 µl, 0,300 mmol) (Aldrich) en 3 ml de N, N-dimetilformamida seca (Fisher Scientific) se agitó a 50°C bajo atmósfera de nitrógeno durante 7 h, y a continuación se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno durante 12 h. La mezcla de reacción se diluyó con 40 ml de acetato de etilo y se lavó con agua destilada. La capa orgánica se concentró a vacío. La cromatografía instantánea (Gel de sílice Merck 60, malla 230-400, elución con 40% acetona-hexanos y a continuación 70% acetona-hexanos) proporcionó la (Z)-N-[2-[ [3-[2,3-dihidro-2-oxo-3-[ ( lH-pirrol-2-il) metilen] -lH-indol-4-il] fenil] amino] -2-oxoetil] -4- (fluorosulfonil) benzamida pura (rendimiento: 13 mg, 24%) en forma de un sólido amarillo (pf 248-250°C) .
Ejemplo 31: (Z) -N- [3- [2 , 3-dihidro-2-oxo-3- [ (lH-pirrol-2-il) metilen] -lH-indol-4-il] fenil] -4- (fenilsulfonil) -2-tiofenosulfonamida (DD) Una solución de (Z) -4- (3-aminofenil) -1, 3-dihidro-3- [ ( lH-pirrol-2-il) metilen] -2H-indol-2-ona (60 mg, 0,200 mmol) (del Ejemplo 4 supra ) , Et3N (28 µl, 0,201 mmol), y cloruro de 4-bencenosulfoniltiofeno-2-sulfonilo (64,6 mg, 0,200 mmol) (Lancaster) en 7 ml de 1, 2-dimetoxietano (Fisher Scientific) 52 se calentó a reflujo durante 1 h. La mezcla de reacción se dejo enfriar y a continuación se agitó a temperatura ambiente durante 15 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío. La cromatografía instantánea (Gel de sílice Merck 60, malla 230-400, elución con 45% acetato de etilo-hexanos) proporcionó (Z) -N- [3- [2, 3-dihidro-2-oxo-3- [ (lH-pirrol-2-il)metilen] -lH-indol-4-il] fenil] -4- ( fenilsulfonil) -2-tiofenosulfonamida pura (rendimiento: 42 mg, 36%) en forma de un sólido amarillo (pf 132-134°C) (sólido a gel) Ejemplo 32: (Z) -4- (3-aminofenil) -1 , 3-dihidro-3- [ (3-metoxi-lH-pirrol-2-il)metilen] -2H-indol-2-ona (EE) Utilizando el método S antes descrito, se acopló ácido 3-aminofenil borónico (0,16 g, 1.0 mmol) (Lancaster) con (Z) -4-bromo-l, 3-dihidro-3- [ (3-metoxi-lH-pirrol-2-il) metilen] -2H-indol-2-ona (0,3 g, 0,94 mmol) (Material de partida 7) utilizando (Ph3P)4Pd (0,11 g) como catalizador en 2M Na2C03 acuoso (0,94 ml, 1.88 mmol) y DME (20 ml) , a reflujo durante 1 día para producir ( Z ) -4- ( 3-aminofenil ) -1 , 3-dihidro-3- [ ( 3-metoxi-lH-pirrol-2-il ) metilen] -2H-indol-2-ona (rendimiento : 0, 2 g, 65% ) .
E emplo 33: (Z) -l,3-dihidro-4- (2 , 4-dimetoxi-6-pirimidinil) -3- [ (3-metoxi-lH-pirrol-2-il)metilen] -2H-indol-2-ona (FF) Una solución de 2, 4-dimetoxi-6- (tributilestannil) -pirimidina (137 mg, 0,32 mmol) (Material de partida 8) y (Z ) -4-bromo-l, 3-dihidro-3- [ (lH-pirrol-2-il)metilen] -2H-indol-2-ona (80 mg, 0,30 mmol) (Material de partida 2) en 3 ml de dimetilformamida y 3 ml de trietilamina se desgasificó mediante burbujeo de argón a través de la solución durante 15 minutos. Entonces se añadió (Ph3P)2PdCl2 (25 mg) (Aldrich) y la mezcla se calentó a 70°C durante 18 h. Después de dejar enfriar, se añadió agua (20 ml) y el precipitado se filtró y se secó. El proucto se purificó por medio de cromatografía de columna instantánea (Si02, malla 230-400 con acetato de etilo/hexanos como el solvente) para dar (Z)-l,3-dihidro-4- (2, 4-dimetoxi-6-pirimidinil) -3- [ (3-metoxi-lH-pirrol-2-il]metilen] -2H-indol-2-ona. (Rendimiento 51 mg, 49%) .
Ejemplo 34: (Z) -1 , 3-dihidro-4-fenil-3- [ (3-metoxi-lH-pirrol-2-il)metilen] -2H-indol-2-ona (GG) Utilizando el método S antes descrito, se acopló ácido fenil borónico (86 mg, 0,70 mmol) (Aldrich) con (Z) -4-bromo-l, 3-dihidro-3- [ (3-metoxi-lH-pirrol-2-il) metilen] -2H-indol-2-ona (150 mg, 0,47 mmol) (Material de partida 7), utilizando (Ph3P)4Pd (27 mg) (Aldrich) como catalizador, en 2M Na2C03 acuoso (0,47 ml, 0,94 mmol) y DME (10 ml) a reflujo durante 2 días, para dar (Z) -1, 3-dihidro-4-fenil-3- [ (3-metoxi-lH-pirrol-2-il) metilen] -2H-indol-2-ona (rendimiento: 35 mg, 23%).
Ejemplo 35 : (Z) -1 , 3-dihidro-4- (4-hidroxifenil) -3- [ (3-ptetoxi-lH-pirrol-2-il) metilen] -2H-indol-2-ona (HE ) De acuerdo con el método S antes descrito, se acopló ácido 4-hidroxi-fenil borónico (96,6 mg, 0,70 mmol) (ver Gilman, supra ) con (Z) -4-bromo-l , 3-dihidro-3- [ (3-metoxi-lH-pirrol-2-il) etilen] -2H-indol-2-ona (150 mg, 0,47 mmol) (Material de partida 7), utilizando (Ph3P)4Pd (27 mg) (Aldrich) como catalizador, en Na2C03 acuoso 2M (0,47 ml, 0.94 mmol) y DME (10 ml ) a reflujo durante 2 días, para dar (Z) -1, 3-dihidro-4- (4-hidroxifenil) -3- [ (3-metoxi-lH-pirrol-2-il] metilen] -2H-indol-2-ona (rendimiento: 60 mg, 73"%, basado en 70 mg de oxindol de partida recuperado) .
Ejemplo 36: ácido (Z) -4- [2 , 3-dihidro-3- [ (3-metoxi-lH-pirrol-2-il)metilen] -2-oxo-lH-indol-4-il] -benzoico (II) Utilizando el método S antes descrito, se acoplo ácido 4-carboxi-fenil borónico (27,2 mg, 0,164 mmol) (Lancaster) con ( Z) -1, 3-dihidro-4-iodo-3- [ (3-metoxi-lH-pirrol-2-il) -metilen] -2H-indol-2-ona (50 mg, 0,137 mmol) (Material de partida 3, utilizando (Ph3P)4Pd (4,8 mg) (Aldrich) como catalizador, en DME (5 ml ) y Na2C03 sólido (51 mg, 0,48 mmol) a reflujo durante 18 h para dar (Z ) -4- [2, 3-dihidro-3- [ (3-metoxi-lH-pirrol-2-il) metilen] -2-oxo-1H-indol-4-il] -benzoico (rendimiento 15 mg, 31%) .
Ejemplo 37 : (Z) -1 , 3-dihidro-4 - (4 -hidroxipenil ) -3- [ (3-metoxi-lH-pirrol -2 -il ) metilen ] -5-ni ro-2H-indol-2-ona (JJ) Utilizando el método S antes descrito, se acopló ácido 4-hidroxifenil borónico (85,0 mg, 0,62 mmol) (ver Gilman, supra) con (Z) -4-bromo-l, 3-dihidro-3-[ (3-metoxi-lH-pirrol-2-il) etilen] -5-nitro-2H-indol-2-ona (150 mg, 0,41 mmol) (Material de partida 6), utilizando DPPFPdCl2 (17 mg) (Aldrich) como catalizador en 2M Na2C03 acuoso (0,42 ml, 0,84 mmol) y DME (15 ml) , a reflujo durante 1 día para dar (Z) -1, 3-dihidro-4- ( 4-hidroxifenil) -3- [ ( 3-metoxi-lH-pirrol-2-il) metilen] -5-nitro-2H-indol-2-ona (rendimiento 110 mg, 52%).
Ejemplo 38 : (Z) -1 , 3-dihidro-3- [ (3-metoxi-lH-pirrol-2-il) metilen] -5-nitro-4 -fenil-2H-indol-2-ona (KK) Utilizando el método S antes descrito, se acopló ácido fenil borónico (75,2 mg, 0,617 mmol) (Aldrich) con (Z ) -4-bromo-l, 3-dihidro-3- [ (3-metoxi-lH-pirrol-2-il) etilen] -5-nitro-2H-indol-2-ona (150 mg, 0,41 mmol) (Material de partida 6), utilizando DPPFPdCl2 (17 'mg) (Aldrich) como catalizador, en 2M Na2C03 acuoso (0,42 ml, 0,84 mmol) y DME (15 ml), a reflujo durante 18 h para dar (Z) -1, 3-dihidro-3- [ (3-metoxi-lH-pirrol-2-il) metilen] -5-nitro-4-fenil-2H-indol-2-ona (rendimiento : 120 mg, 80%) .
Ejemplo 39: (Z) -N- [2 , 3-dihidro-3- [ (3-metoxi-lH-pirrol-2-il)metilen] -2-oxo-4-fenil-lH-indol-5-il ] -2-tiofenoacetamida (LL) Utilizando el método M antes descrito, se aciló (Z) -5-amino-l, 3-dihidro-3- [ (3-metoxi-lH-pirrol-2-il)metilen] -4-fenil-2H-indol-2-ona (26,5 ml, 0.08 mmol) (del Ejemplo 43 infra) con cloruro de 2-tiefenoacetilo (25,7 mg, 0,16 mmol) (Aldrich) en Na2HC03 acuoso saturado (0,16 ml) y THF (2 ml) a temperatura ambiente durante 3 h, para dar (Z) -N- [2, 3-dihidro-3- [ (3-metoxi-lH-pirrol-2-il) etilen] -2-oxo-4-fenil-1H-indo1-5-il] -2-tiofenoacetamida (rendimiento: 24 mg, 67%).
Ejemplo 40: (Z) -1 ,3-dihidro-4- (5-indolil) -3- [ (3-metoxi-lH-pirrol-2-il)metilen] -2-il)metilen] -2H-indol-2-ona (MM) Paso A: ácido 5-indolborónico A una suspensión de hidruro sódico (122 mg, 5,1 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (20 ml ) se añadió 5-bromoindol (1,0 g, 5,1 mmol) (Aldrich) a 0°C. Tras 15 minutos de agitación a 0°C, la reacción se enfrió a -78°C, y se añadió gota a gota terc-butillitio (10,2 mmol, 1,7M en hexano) (Aldrich) (se formó inmediatamente un precipitado blanco) . Después de 10 minutos se añadió gota a gota tri-n-butilborato (2,75 ml, 10,2 mmol) . La reacción se dejó calentar lentamente hasta temperatura ambiente, y a continuación la suspensión se vertió sobre una solución helada de 1N HCl. Se separó la capa orgánica, y la fase acuosa se lavó con éter. Los extractos orgánicos combinados se extrajeron con ÍN NaOH (3x 25 ml) , y los extractos alcalinos combinados se acidificaron a pH 1 con 1N HCl. El producto se extrajo a continuación con éter, y las capas etéreas combinadas se secaron sobre sulfato magnésico y se concentraron a vacío para dar un sólido marronoso. El producto se recristalizó de agua a ebullición para dar 450 mg (55%) de cristales blancos (pf > 290°C) .
Paso B: (Z) -1 , 3-dihidro-4- (5-indolil) -3-[ (3-metoxi-lH-pirrol-2-il) metilen] -2H-indol-2-ona Una solución de ácido 5-indolborónico (36 mg, 0,22 mmol) (del Paso A antes descrito), (Z) -1, 3-dihidro-4-iodo-3 [ (3-metoxi-lH-pirrol-2-il)metilen] -2H-indol-2-ona (54 mg, 0,15 mmol) (Material de partida 3), y carbonato sódico (52 mg, 0,49 mmol) en 5 ml de DME y 2,5 ml de agua se desgasificó durante 15 minutos por burbujeo de argón a través de la solución. A continuación se añadió diclorobis (trifenilfosfina) paladio (II) (11 mg) (Aldrich) y la reacción se calentó a 90°C durante 2 días. La reacción se vertió seguidamente sobre 100 ml de agua y el producto se extrajo con acetato de etilo (4 x 50 ml) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato magnésico y se concentraron a vacío. El producto se purificó por medio de cromatografía de columna instantánea (1% CHOH en CHC13) para dar 33 mg (62%) de polvo naranja.
Ejemplo 41: (Z) -5-amino-l , 3-dihidro-4- (4-hidroxifenil) -3- [ (3-metoxi-lH-pirrol-2-il)metilen] -2H-indol-2-ona (NN) Utilizando el Método L antes descrito, se redujo (Z) -1, 3-dihidro-4- ( 4-hidroxifenil) -3- [ (3-metoxi-lH-pirrol-2-il) etilen] -5-nitro-2H-indol-2-ona (84 ml, 0,22 mmol) (del Ejemplo 37 supra ) con zinc (130 mg, 2,0 mmol) y cloruro amónico (25,9 mg, 0,43 mmol) en 10% agua en metanol (20 ml) a reflujo durarte 18 h para dar (Z) -5-amino-l, 3-dihidro-4 (4-hidroxifenil) -3- [ (3-metoxi-lH-pirrol-2-il) metilen] -2H-indol-2-ona (rendimiento: 38 mg, 49%) .
Ejemplo 42: (Z) -N- [2 ,3-dihidro-4- (4 -hidroxifenil) -3-[ (3-metoxi-1H-pirrol-2-i1) etilen] -2-oxo-lH-indol-5-il] -2-tiofenoasetamida (OO) Utilizando el Método M antes descrito, se aciló (Z) -5-amino-l, 3-dihidro-4- ( 4-hidroxifenil) -3- [ (3-metoxi-lH-pirrol-2-il) metilen] -2H-indol-2-ona (28 mg, 0,08 mmol) (del Ejemplo 41 supra ) con cloruro de 2-tiofenoacetilo (25,7 mg, 0,16 mmol) (Aldrich) en Na2HC03 acuoso saturado (0,16 ml ) y THF (2 mL) a temperatura ambiente durante 3 h, para dar (Z) -N- [2, 3-dihidro-4- (4-hidroxifenil) -3- [ (3-metoxi-lH-pirrol-2-il) metilen] -2-oxo-lH-indol-3-il] -2-tiofenoacetamida (rendimiento: 16 mg, 42%) .
Ejemplo 43 : (Z) -5-amino-l , 3-dihidro-3- [ (3-metoxi-lH-pirrol-2-il) metilen] -4 -fenil-2H-indol-2-ona (PP) Utilizando el Método L antes descrito, se redujo (Z) -1, 3-dihidro-3- [ (3-metoxi-lH-pirrol-2-il)metilen] -5-nitro-4-fenil-2H-indol-2-ona (30 mg, 0,08 mmol) (del Ejemplo 38 supra ) con zinc (48,9 mg, 0,75 mmol) y cloruro amónico (9,4 mg, 0,18 mmol) en 10% agua en metanol (10 ml) a reflujo durante 1 día, para dar (Z) -5-amino-l, 3-dihidro-3- [ (3-metoxi-lH-pirrol-2-il) metilen] -4-fenil-2H-indol-2-ona (rendimiento: 26,5 mg, 100%) .
Ejemplo 44 (Z)-N-[2,3-dihidro-4-(5-indolil)-3-[ (3-metoxi-lH-pirrol -2-il ) metilen] -2-oxo-lH-indol-5-il ] -2-tiofenoacetamida (QQ) Paso (Z) -l , 3-dihidro-4 - (5-indolil ) -3- [ (3-metoxi -lH-pirrol-2-il ) metilen] -5-nitro-2H-indol -2-ona Una solución de (Z) -4-bromo-l, 3-dihidro-3- [ (3-metoxi-lH-pirrol-2-il) metilen] -5-nitro-2H-indol-2-ona (112 mg, 0,31 mmol) (Material de -partida 6), ácido 5-indolborónico (71 mg, 0,44 mmol) (ver Ejemplo 40, Paso A, supra ) y carbonato sódico (110 mg, 1,03 mmol) se disolvieron en 10 mL de DMF y 5 ml de agua. La solución se desgasificó durante 30 minutos por burbujeo de argón a través de la solución. Se añadió entonces, diclorobis (trifenilfosfina) paladio (II) (11 mg) (Aldrich), y la reacción se calentó, bajo argón, a 90°C durante 2 días. A continuación se añadió agua (20 ml) y el precipitado se filtró y se secó. El producto se purificó por medio de cromatografía de columna instantánea (Si02, malla 230-400) con 5% MeOH/CHCl3 para dar (Z) -1, 3-dihidro-4- (5-indolil) -3- [ (3-metoxi-lH-pirrol-2-il) metilen] -5-nitro-2H-indol-2-ona en forma de un polvo rojo (Rendimiento 38 mg, 76%) .
Paso B: (Z) -5-amino-l,3-dihidro-4- (5-indolil) -3-[ (3-metoxi lH-pirrol-2-il) metilen] -2H-indol-2-ona A una solución de - (Z) -1, 3-dihidro-4- (5-indolil) -3- [ (3-metoxi-lH-pirrol-2-il) metilen] -5-nitro-2H-indol-2-ona (33 mg, 0,08 mmol) (del Paso A antes descrito) en 1 ml de una solución de 10% agua en metanol y 0,5 ml de THF se añadió zinc en polvo (145 mg, 2,21 mmol) seguido de cloruro amónico (14 mg, 0,26 mmol) . La reacción se calentó a reflujo suave durante 4 horas, momento en el que la mezcla de reacción se filtró a ® través de un lecho de Celite y se lavo extensivamente con acetato de etilo. La solución resultante se diluyó con 5 ml de agua y el producto se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato magnésico y se concentraron. El polvo resultante se recristalizó de EtOAc/hex para dar (Z)-5-amino-1, 3-dihidro-4- (5-indolil) -3- [ (3-metoxi-lH-pirrol- 2-il) metilen] -2H-indol-2-ona en forma de un polvo rojo (Rendimiento 24 mg, 80%) .
Paso C: (Z) -N- [2 , 3-dihidro-4- (5-indolil) -3- [ (3-metoxi-lH-pirrol-2-il)metilen] -2-oxo-lH-indol-5-il] -2-tiofenoacetamida (QQ) A una solución de (Z) -5-anino-l, 3-dihidro-4- ( 5-indolil) -3- [ (3-metoxi-lH-pirrol-2-il) metilen] -2H-indol-2-ona (24 mg, 0,065 mmol) (del Paso B antes descrito) en 2 ml de tetrahidrofurano se añadió cloruro de 2-tiofenoacetilo (24 mg, 0.15 mmol) (Aldrich) y una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (0,15 ml) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas, momento en el que la reacción se diluyó con agua (10 ml) , y se evaporó el THF a vacío. El producto se extrajo a continuación con EtOAc, y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato magnésico y se concentraron a vacío. El polvo resultante se recristalizó de EtOAc/Hex para dar el producto en forma de cristales amarillos (Rendimiento 23 mg, 72%) .
Ejemplo 45: ácido (Z) -4- [2 ,3-dihidro-3- [ (3-metoxi-lH-pirrol-2-il)metilen] -5-nitro-2-oxo-lH-indol-4-il] -benzoico metil éster (RR) Paso A: ácido -metoxicarboni1-feni1 borónico Una solución de (trimetilsilil) diazometano (3 ml, 2 M en hexanos) (Aldrich) se añadió a una suspensión de ácido 4-carboxifenilborónico (1,0 g, 6 mmol) (Lancaster) en éter (50 ml) . Después de agitar durante 2 h a temperatura ambiente, se añadió DMF (8 ml) para obtener una solución transparente. Se añadió una porción adicional de (trimetilsilil) diazometano (3 ml, 2 M en hexanos) . Después de agitar durante 2 h adicionales, la reacción se detuvo adicionando ácido acético y concentrando bajo presión reducida. El residuo se recristalizó de agua para dar el producto. (Rendimiento 0,81 g, 75%).
Paso B: ácido (Z) -4- [2 ,3-dihidro-3- [ (3-metoxi-lH-pirrol-2-il)metilen] -5-nitro-2-oxo-lH-indol-4-il] -benzoico metil éster (RR) Utilizando el Método S antes descrito, se acopló ácido 4-metoxicarbonil-fenil borónico (29, 6 mg, 0,164 mmol) (del Paso A antes descrito) con (Z)-4-bromo-1, 3-dihidro-3- [ (3-metoxi-lH-pirrol-2-il ) metilen] -5-nitro-2H-indol-2-ona (50 mg, 0,137 mmol) (Material de partida 6), utilizando DPPFPdCl2 (5,6 mg) (Aldrich) como catalizador, en 2M Na2C03 acuoso (0,14 ml, 0,28 mmol) y DME (5 ml) a reflujo durante 18 h para dar ácido (Z)-4- [2, 3-dihidro-3- [ (3-metoxi-lH-pirrol-2-il) metilen] -5-nitro-2-oxo-lH-indol-4-il] -benzoico metil éster (rendimiento: 41 mg, 71%) .
Ejemplo 46: ácido (Z) -4- [5-amino-2 ,3-dihidro-3- [ (3-metoxi-lH-pirrol-2-il) metilen] -2-oxo-lH-indol-4-il] -benzoico metil éster (SS) Utilizando el Método L antes descrito, se redujo ácido (Z) -4- [2, 3-dihidro-3- [ (3-metoxi-lH-pirrol-2-il)metilen] -5-nitro-2-oxo-lH-indol-4-il] -benzoico metil éster (85 mg, 0,22 mmol) (del Ejemplo 45 supra ) con zinc (130 mg, 1,97 mmol) y cloruro amónico (25,8 mg. 0,48 mmol), en 10% agua en metanol (10 ml) a reflujo durante 2 h, para dar ácido (Z) -4- [ 5-amino-2, 3-dihidro-3- [ (3-metoxi-lH-pirrol-2-il) metilen] -2-oxo-lH-indol-4-il]-benzoico metil éster (rendimiento: 40 mg, 51%).
Ejemplo 47 : (Z) -1 , 3-dihidro-4- (4-indolil) -3- [ (3-metoxi-lH-pirrol-2-il) metilen] -2H-indol-2-ona (TT) Paso A: ácido 4-indolborónico A una suspensión de hidruro sódico (130 mg, 5,4 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (20 ml ) se añadió 4-bro oindol (973 mg, 4,96 mmol) (ver Kosuge et al. supra ) a 0°C. Tras 15 minutos de agitación a 0°C, la reacción se enfrió a -78°C, y se añadió gota a gota terc-butil-litio (10,2 mmol, 1,7 M en hexano) (Aldrich) (se formó inmediatamente un precipitado blanco) . Después de 10 minutos se añadió gota a gota tri-n-butilborato (2,75 ml, 10,2 mmol) (Aldrich). La reacción se dejo calentar lentamente a temperatura ambiente, y a continuación la suspensión se vertió sobre una solución helada de ÍN HCl. Se separó la fase orgánica, y la fase acuosa se lavó con éter. Los extractos orgánicos combinados se extrajeron con ÍN NaOH (3x 25 ml), y los extractos alcalinos combinados se acidificaron a pH 1 con 1N HCl. El producto se extrajo a continuación con éter, y' las fases etéreas combinadas se secaron sobre sulfato magnésico y se concentraron a vacío para dar un sólido amarronado. El producto se recristalizó de agua a ebullición para dar 367 mg (46%) de cristales blancos.
Paso B: (Z)-l,3-dihidro-4-(4-indolil)-3-[ (3-metoxi-lH-pirrol-2-il)metilen] -2H-indol-2-ona (TT) Una solución de ácido 4-indolborónico (64 mg, 0,40 mmol) (del Paso A antes descrito), ( Z) -4-bromo-l, 3-dihidro-3- [ ( 3-metoxi-lH-pirrol-2-il) metilen] -2H-indol-2-ona (100 mg, 0,31 mmol) (Material de partida 7), y carbonato sódico (35 mg, 0,33 mmol) en 3 ml de DME y 1 ml de agua se desgasificó durante 15 minutos por burbujeo de argón a través de la solución. A continuación se añadió diclorobis (trifenilfosfina) paladio (II) (13 mg) (Aldrich) y la reacción se calentó a 90°C durante 2 días. La reacción se vertió a continuación sobre 100 ml de agua y el producto se extrajo con acetato de etilo (4x50 ml) . Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato magnésico y se concentraron a vacío. El producto se purificó por medio de cromatografía de columna instantánea (1% CH3OH en CHC13) para dar 42 mg (33%) de polvo naranja.
Ejemplo 48 : (Z) -1 , 3-dihidro-4- (6-indolil) -3- [ (3-metoxi-lH-pirrol-2-il) metilen] -2H-indol-2-ona (UU) Paso A: ácido 6-indolboróniso A una suspensión de hidruro sódico (130 mg, 5,41 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (20 ml) se añadió 6-bromoindol (973 ms, 4,96 mmol) (preparado según W.A. Ayer et al., Tetrahedron 84 ( 14 ) :2319-2924 (1992)) a 0°C. Tras 15 minutos de agitación a 0°C, la reacción se enfrió a -78°C, y se añadió gota a gota terc-butil-litio (10,2 mmol, 1,7 M en hexano) (Aldrich) (se formó inmediatamente un precipitado blanco) . Después de 10 minutos se añadió gota a gota tri-n-butilborato (2,75 ml, 10,2 mmol) . La reacción se dejó calentar lentamente hasta temperatura ambiente, y a continuación la suspensión se vertió sobre una solución helada de ÍN HCl. Se separó la fase orgánica, y la fase acuosa se lavó con éter. Los extractos orgánicos combinados se extrajeron con ÍN NaOH (3x 25 ml) , y los extractos alcalinos combinados se acidificaron a pH 1 con ÍN HCl. El producto se extrajo a continuación con éter, y las fases etéreas combinadas se secaron sobre sulfato magnésico y se concentraron a vacío para dar un sólido marronoso. El producto se recristalizó de agua a ebullición para dar 412 mg (50%) de cristales blancos.
Paso B: (Z) -1 ,3-dihidro-4- (6-indolil) -3- [ (3-metoxi-lH-pirrol-2-il)metilen] -2H-indol-2-ona (UU) Una solución de ácido 6-indolborónico (36 mg, 0,22 mmol) (del Paso A antes descrito), (Z) -1, 3-dihidro-4-yodo-3- [ (3-metoxi-lH-pirrol-2-il) etilen] -indol-2-ona (54 mg, 0,15 mmol) (Material de partida 3) y carbonato sódico (52 mg, 0,49 mmol) en 5 ml de DME y 2,5 ml de agua se desgasificó durante 15 minutos por burbujeo de argón a través de la disolución. A continuación se añadió diclorobis (trifenilfosfina) paladio (II) (10 mol ) (Aldrich) y la reacción se calentó a 90°C durante 2 días. La reacción se vertió a continuación sobre 100 ml de agua y el producto se extrajo con acetato de etilo (4x50 ml) . Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato magnésico y se concentraron a vacío. El producto resultante, (Z) -1, 3-dihidro-4- ( 6-indolil) 3- [ (3-metoxi-lH-pirrol-2-il) metilen] -2H-indol-2-ona) , se purificó por medio de cromatografía de columna instantánea (40% EtOAc/hex) para dar 33 mg (62%) de polvo naranja.
Ejemplo 49: (Z) -N- [2 , 3-dihidro-4- (6-indolil) -3- [ (3-metoxi-lH-pirrol-2-il)metilen] -2-oxo-lH-indol-5-il] -2-tiofenoacetamida (W) Paso A: (Z) -1 , 3-dihidro-4- (6-indolil) -3- [ (3-metoxi-lH-pirrol-2-il)metilen] -5-nitro-2H-indol-2-ona Una solución de (Z) -4-bromo-l , 3-dihidro-3- [ (3-metoxi-lH-pirrol-2-il) metilen] -5-nitro-2H-indol-2-ona (100 mg, 0,28 mmol) (Material de partida 6) y ácido indolborónico (48 mg, 0,30 mmol) (del Ejemplo 48, Paso A) se disolvieron en 2 ml de DMF y 2 ml de trietilamina. La solución se desgasificó durante 30 minutos por burbujeo de argón a través de la solución. Se añadió entonces diclorobis (trifenilfosfina) paladio (II) (20 mg, 0,029) (Aldrich), y la reacción se calentó, bajo argón, a 90°C durante 2 días. A continuación se añadió agua (20 ml) y el precipitado se filtró y se secó. El producto se purificó por medio de cromatografía de columna instantánea (Si02/ malla 230-400) con 5% MeOH/CHCl3 para dar 64 mg (57%) de (Z) -1, 3-dihidro-4- ( 6-indolil) -3- [ (3-metoxi-lH-pirrol-2-il) metilen]-5-nitro-2H-indol-2-ona en forma de polvo rojo.
Paso (Z) -5-amino-l , 3-dihidro-4 - (6-indolil ) -3- [ (3-metoxi-lH-pirrol -2 -il ) metilen ] -2H-indol-2-ona A una solución de (Z) -1, 3-dihidro-4- ( 6-indolil) -3 [ (3-metoxi-lH-pirrol-2-il) etilen] -5-nitro-2H-indol-2-ona (48 mg, 0,12 mmol) (del Paso A antes descrito) en 2 ml de una solución de 10% agua en metanol y 0,5 ml de THF se añadió zinc en polvo (70 mg, 1,07 mmol) seguido de cloruro amónico (19 mg, 0,36 mmol). La reacción se calentó a reflujo suave durante 4 horas, momento en el que la mezcla de reacción se filtró a ® través de. un lecho de Celite y se lavó extensivamente con acetato de etilo. La disolución resultante se diluyo con 5 ml de agua y el producto se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato magnésico y se concentraron. El polvo resultante se recristalizó de EtOAc/hex para dar mg (57%) de (Z) -5-amino-l, 3-dihidro-4- ( 6-indolil) -3-t (3-metoxi-lH-pirrol-2-il) metilen] -2H-indol-2-ona en forma de polvo rojo.
Paso C: (Z) -N- [2 , 3-dihidro-4- (6-indolil-) -3- [ (3-metoxi-lH-pirrol-2-il)metilen] -2-oxo-lH-indol-5-il] -2-tiofenoacetamida (W) A una solución de (Z) -5-amino-l, 3-dihidro-4- ( 6-indolil) -3- [ ( 3-metoxi-lH-pirrol-2-il) metilen] -2H-indol-2-ona (22 mg, 0,059 mmol) (del Paso B antes descrito) en 2 ml de tetrahidrofurano se añadió cloruro de 2-tiofenoacetilo (20 mg, 0,12 mmol) (Aldrich) y una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (0,15 ml) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas momento en el cual la reacción se diluyó con agua (10 ml) , y se evaporó el THF a vacío. El producto a continuación se extrajo con EtOAc, y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato magnésico y se concentraron a vacío. El polvo resultante se recristalizó de EtOAc/Hex para dar el producto en forma de cristales amarillos. (Rendimiento 19 mg, 66%) .
Ejemplo 50 : ácido (Z) -4- [2 , 3-dihidro-3- [ (3-metoxi-lH-pirrol-2-il) metilen] -2-oxo-5- [ (2-tienilace il) amino) -1H-indol-4-il ] -benzoico metil éster (WW) Utilizando el Método M antes descrito, se aciló el ácido (Z) -4- [5-amino-2, 3-dihidro-3- [ (3-metoxi-lH-pirrol-2-il) metilen] -2-oxo-lH-indol-4-il] -benzoico metil éster (310 mg, 0,8 mmol) (del Ejemplo 46 supra ) con cloruro de 2-tiofenoacetilo (260 mg, 1,6 mmol) (Aldrich) en NaHC03 acuoso saturado (1,6 ml ) y THF (15 ml) a temperatura ambiente durante 3 h, para dar ácido (Z)-4-[2, 3-dihidro-3- [ (3-metoxi-lH-pirrol-2-il ) metilen] -2-oxo-5- [ (2-tienilacetil) amino] -lH-indol-4-il] -benzoico metil éster (rendimiento 370 mg, 90%) Ejemplo 51: ácido (Z) -4- [2 ,3-dihidro-3- [ (3-metoxi-lH-pirrol-2-il)metilen] -2-oxo-5- [ (2-tienilasetil) amino] -1H-indol-4-il] -benzoico (XX) Utilizando el Método F" antes descrito, se hidrolizó ácido (Z) -4- [2, 3-dihidro-3- [ (3-metoxi-lH-pirrol 2-il) metilen] -2-oxo-5- [ (2-tienilacetil) amino] -1H-indol-4-il] -benzoico metil éster (70 mg, 0,14 mmol) (del Ejemplo 50 supra ) con LiOH*H20 (20 mg, 0,48 mmol) en THF (3 ml) y agua (2 ml) a temperatura ambiente durante 3 días, para dar ácido (Z) -4- [2, 3-dihidro-3- [ (3-metoxi-lH-pirrol-2-il) etilen] 2-oxo-5- [ (2-tienilacetil) amino] -1H-indol-4-il] -benzoico (rendimiento: 20 mg, 29%).
Ejemplo 52: (Z) -1 ,3-dihidro-3- [ (4-metil-lH-imidazol-5-il) metilen] -5-nitro-4-fenil-2H-indol-2-ona (YY) Utilizando el Método S antes descrito, la (Z)-4-bromo-l, 3-dihidro-3- [ (4-metil-lH-imidazol-5-il) metilen] -5-nitro-2H-indol-2-ona (100 g, 0,29 mmol) (Material de partida 9 antes descrito) se trató en primer lugar con 1, 1, 1, 3, 3, 3-hexametildisilazano (1,53 g, 9,5 mmol) (Aldrich) y a continuación se acopló con ácido fenil bórico (52,4 mg, 0,43 mmol), (Aldrich) utilizando DPPFPdCl2 (11,7 mg) (Aldrich) como catalizador en 2M Na2C03 acuoso (0,29 ml, 0,58 mmol), DMF (3 ml) y DME (3 ml) , a reflujo durante 1 día para dar (Z) -1, 3-dihidro-3- [ ( 4-metil-lH-imidazol-5-il) metilen] -5-nitro-4-fenil-2H-indol-2-ona (rendimiento de 9 mg, 9%) .
Ejemplo 53: sal trifluoroacetato del (Z) -1 , 3-dihidro-5-fluoro-4- (4-hidroxifenil) -3- [ (4-metil-lH-imidazol-5-il)metilen] -2H-indol-2-ona (ZZ) Utilizando el Método S antes descrito, se acopló ácido 4-hidroxifenil bórico (48 mg, 0,35 mmol) (ver Gilman et al., supra ) con (Z) -1 , 3-dihidro-5-fluoro-4-iodo-3- [ (4-metil-lH-imidazol-5-il)metilen] -2H-indol-2-ona (50 mg, 0,135 mmol) (Material de partida 11 antes descrito) utilizando DPPFPdCl2 (11 mg) (Aldrich) como catalizador en 2M Na2C03 acuoso (0,14 ml, 0,28 mmol), DMF (3 ml) y DME (3 ml) como disolvente, a reflujo durante 3 días para dar, después de cromatografía en fase reversa, sal trifluoroacetato de (Z) -1, 3-dihidro-5-fluoro-4- (4-hidroxifenil) -3- [ ( 4-metil-lH-imidazol-5-il) metilen] -2H-indol-2-ona (rendimiento de 10 mg, 22%) .
Ejemplo 54: Sal trifluoroacetato del ácido (Z)-4-[2,3-dxhidro-fluoro-3- [ (4-metil-lH-imidazol-5-il) metilen] -2-oxo-lH-indol-4-il] -benzoico metil éster (AAA) Utilizando el Método S antes descrito, se acopló ácido 4-metoxicarbonilfenil bórico (36, 6 mg, 0,203 mmol) (del Ejemplo 45, Etapa A supra ) con (Z)-l,3-dihidro-5-fluoro-4-iodo-3- [ (4-metil-lH-imidazol-5-il) metilen] -2H-indol-2-ona (50 mg, 0,135 mmol) (Material de partida 11 antes descrito), utilizando DPPFPdCl2, (11 mg) (Aldrich) como catalizado en 2M Na2C03 acuoso , (0,14 ml, 0,28 mmol), DMF (3 ml) y DME (3 ml), a reflujo durante 1 día para dar sal trifluoroacetato del ácido (Z) -4- [2, 3-dihidro-5-fluoro-3- [ ( 4-metil-lH-imidazol-5-il) metilen] -2-oxo-lH-indol-4-il] -benzoico metil éster (rendimiento de 23 mg, 45%) .
Ejemplo 55: sal trifluoroacetato de (Z) -1 ,3-dihidro-5-fluoro-4- (4-metoxifenil) -3- [ (4-metil-lH-imidazol-5-il)metilen] -2H-indol-2-ona (BBB) Una solución de (Z) -1, 3-dihidro-5-fluoro-4-iodo-3 [ ( 4-metil-lH-imidazol-5-il) metilen] -2H-indo1-2-ona (50 mg, 0,135 mmol) (Material de partida 11), solución acuosa 2M de Na2C03 (0,14 ml), (Ph3P)2PdCl2 (11 mg, 0,0135 mmol) y ácido 4-metoxifenilbórico (51,5 mg, 0,339 mmol) (Aldrich) en una mezcla 1:4 de DMF: 1, 2-dimetoxietano (5 ml) se calentó a 104°C durante 2 días. La mezcla de reacción se concentró y el material crudo se purificó por HPLC de fase reversa para dar" sal trifluoroacetato de (Z) -1, 3-dihidro-5-fluoro-4- (4-metoxifenil ) -3- [ (4-metil-lH-imidazol-5-il) etilen] -2H-indo1-2-ona. (Rendimiento de 18 mg, 29%) .
Ejemplo 56: (Z) -1 , 3-dihidro-4- (3 , 4-dimetoxifenil) -5-fluoro-3- [ (4-metil-lH-imidazol-5-il) metilen] -2H-indol-2-ona (CCC) Una solución de (Z) -1, 3-dihidro-5-fluoro-4-iodo-3 [ (4-metil-lH-imidazol-5-il)metilen] -2H-indo1-2-ona (50 mg, 0,135 mmol) (Material de partida 11), solución acuosa 2M de Na2C03 (0,14 ml), (Ph3P) 2PdCl2, (11 mg, 0,0135 mmol) y ácido 2, 4-dimetoxifenilbórico (61,7 mg, 0,339 mmol) (Lancaster) en una mezcla 1:4 de DMF: 1,2-dimetoxietano (5 ml) se calentó a 104°C durante 2 días. La mezcla de reacción se concentró y el material crudo se purificó por cromatografía de fase reversa C18 para dar (Z) -1, 3-dihidro-4- (3, 4-dimetoxifenil) -5-fluoro-3-[ (4-metil-lH-imidazol-5-il) metilen] -2H-indol-2-ona. (Rendimiento de 19 mg, 37%).
Ejemplo 57: (Z) -1 , 3-dihidro-4- (2 , 4-dimetoxifenil) -5-fluoro-3- [ (4-metil-lH-imidazol-5-il)metilen] -2H-indol-2-ona (DDD) Una solución de (Z) -1, 3-dihidro-5-fluoro-4-iodo-3 [ ( 4-metil-lH-i idazol-5-i1) metilen] -2H-indol-2-ona (50 mg, 0,135 mmol) (Material de partida 11), solución acuosa 2M de Na2C03 (0,14 ml ) , (Ph3P) 2PdCl2, (11 mg, 0,0135 mmol) y ácido 2, 4-dimetoxifenilbórico (61,7 mg, 0,339 mmol) (Lancaster) en una mezcla 1:4 de DMF:1,2-dimetoxietano (5 ml) se calentó a 104°C durante 2 días. La mezcla de reacción se concentró y el material crudo se purificó por cromatografía de fase reversa C18 para dar (Z) -1, 3-dihidro-4- (3, 4-dimetoxifenil) -5-fluoro-3-[ (4-metil-lH-imidazol-5-il) metilen] -2H-indo1-2-ona . (Rendimiento de 15 mg, 29%) .
Ejemplo 58: sal trifluoroacetato de (Z)-4-(l,3-benzodioxol-5-il) -1 ,3-dihidro-5-fluoro-3- [ (4-metil-lH-imidazol-5-il) metilen] -2H-indol-2-ona (EEE) Una solución de (Z) -1, 3-dihidro-5-fluoro-4-iodo-3 [ (4-meti1-1H-imidazol-5-il ) metilen] -2H-indol-2-ona (50 mg, 0,135 mmol) (Material de partida 11), solución acuosa 2M de Na2C03 (0,14 ml ) , (Ph3P) 2PdCl2, (11 mg, 0,0135 mmol) y ácido 3, 4-metilendioxibencenobórico (56,3 mg, 0,339 mmol) (Lancaster) en una mezcla 1:4 de DMF: 1, 2-dimetoxietano (5 ml) se calentó a 104 °C durante 2 días. La mezcla de reacción se concentró y el material crudo se purificó por HPLC de fase reversa para dar sal trifluoroacetato (Z ) -4- ( 1, 3-benzodixol-5-il ) -1,3, dihidro-5-fluoro-3- [ ( 4-metil-1H-imidazo1-5-il)metilen] -2H-indol-2-ona. (Rendimiento de 23 mg, 36%).
Ejemplo 59: (Z) -4- (3-aminofenil) -1 ,3-dihidro-5- luoro-3 [ (4-metil-lH-imidazol-5-il)metilen] -2H-indol-2-ona (FFF) hvrirn-R-f l? Una solución de (Z) -1, 3-dihidro-5-fluoro-4 iodo-3- [ ( 4-metil-lH-imidadazol-5-il) metilen] -2H-indo1-2-ona (50 mg, 0,135 mmol) (Material de partida 11), solución acuosa 2M de Na2C03 (0,14 ml ) , (Ph3P)2PdCl2 (11 mg, 0,0135 mmol) y ácido 3-aminobencenobórico (52,5 mg, 0,339 mmol) (Lancaster) en una mezcla 1:4 de DMF: 1,2-dimetoxietano (5 ml) se calentó a 104°C durante 4 días. La mezcla de reacción se concentró y el material crudo se purificó por cromatografía de fase reversa C18 para dar (Z) -4- (3-aminofenil) -1, 3-dihidro-5-fluoro-3- [ (4-metil-lH-imidazol-5-il) metilen] -2H-indol-2-ona . (Rendimiento de 18 mg, 40%) .
Ejemplo 60: (Z) -4- (3-amino-4-metil-fenil) -1 , 3-dihidro-5-fluoro-3- [ (4-metil-lH-imidazol-5-il)metilen] -2H-indol-2-ona (GGG) Se preparó ácido 3-amino-4-metilf enilbórico por hidrogenación de ácido 4-metil-3-nitrofeni-bórico ( TCI ) . Una solución de ( Z ) -1 , 3-dihidro-5-f luoro-4-iodo-3- [ ( 4-metil-lH-imidazol-5-il ) metilen] -2H-indol-2-ona (50 mg, 0,135 mmol) (Material de partida 11), solución acuosa 2M de Na2C03 (0,14 ml), (Ph3P)2PdCl2 (11 mg, 0,0135 mmol) y ácido 3-amino-4-metilfenilbórico (51,2 mg, 0,339 mmol) en una mezcla 1:4 de DMF: 1,2-dimetoxietano (5 ml) se calentó a 104°C durante 4 días La mezcla de reacción se concentró y el material crudo se purificó por cromatografía de fase reversa C18 para dar (Z) -4- (3-amino-4-metil-fenil) -1, 3-dihidro-5-fluoro-3- [ (4-metil-lH-imidazol-5-il) metilen] -2H-indo1-2-ona . (Rendimiento 19 mg, 40%) .
Ejemplo 61: (Z) -1 ,3-dihidro-5-fluoro-4- (3-hidroxifenil) -3 [ (4-metil-lH-imidazol-5-il)metilen] -2H-indol-2-ona (HHH) Se preparó ácido 3-terc-butil-dimetil-sililoxi-fenilbórico de acuerdo al procedimiento para la preparación de ácido 4-terc-butil-dimetil-sililoxi-fenilbórico de: S. Yoneza a et al., Total Synthesis of Terprenin, a Novel Immunosuppressive p-Terphenyl Derivative. J. Org. Chem. 1998, 63,5831-5837. Una solución de (Z) -1, 3-dihidro-5-fluoro-4-iodo-3- t (4-metil-lH-imidazo1-5-il) metilen] -2H-indo1-2-ona (50 mg, 0.135 mmol) (Material de partida 11), solución acuosa 2M de Na2C03, (0,14 ml ) , (Ph3P)2PdCl2 (11 mg, 0,0135 mmol) y ácido 3-terc-butil-dimetil-sililoxi-fenilbórico (0,14 g, 0,54 mmol) en 5 ml de una mezcla 1:4 de DMF: 1, 2-dimetoxietano (5 ml) se calentó a 104°C durante 3 días. La mezcla de reacción se concentró y el material crudo se lavó con metanol para dar (Z)-l,3-dihidro-5-fluoro-4- (3-hidroxifenil) -3- [ (4-metil-lH-imidazol-5-il)metilen] -2H-indol-2-ona. (Rendimiento 10 mg, 22%) .
Ejemplo 62 : (Z) -1 , 3-dihidro-5-f luoro-4- (4-hidroxi enil) 3 [ (lH-pirrol-2-il)metilen] -2H-indol-2-ona (III) Se preparó ácido 4-hidroxifenilbórico de acuerdo al procedimiento de H. Gilman et al., Hidroxybenzeneboronic Acids and Anhydrides. J. Am . Chem . Soc . 1957, 79, 3077-3081. Una solución de (Z) -1, 3-dihidro-5-fluoro-4-iodo-3 [ (lH-pirrol-2-il)metilen]-2H-indol-2-ona (100 mg, 0,28 mmol) (Material de partida 12), solución acuosa 2M de Na2C03 (0,28 ml), (Ph3P) 2PdCl2. (22,9 mg, 0,023 mmol) y ácido 4-hidroxifenilbórico (77,2 mg, 0,56 mmol) en 1,2-dimetoxietano (10 ml) se calentó a 104°C durante 2 días. La mezcla de reacción se filtró y se concentró. El material crudo se purificó por HPLC de fase reversa para dar (Z) -1, 3-dihidro-5-fluoro-4- (4-hidroxifenil) -3- [ (1H-pirrol-2-il) metilen] -2H-indol-2-ona. (Rendimiento 55 mg, 61%) .
Ejemplo 63: (Z) -1 , 3-dihidro-5-fluoro-4- (4-hidroxifenil) 3- [ (3-metoxi-lH-pirrol-2-il)metilen] -2H-indol-2-ona (JJJ) Una disolución de (Z) -1, 3-dihidro-5-fluoro-4-iodo-3- (3-metoxi-lH-pirrol-2-il) metilen] -2H-indol-2-ona (100 mg, 0,26 mmol) (Material de partida 13), solución acuosa 2M de Na2C03 (0,26 ml), (Ph3P)2PdCl2 (21,2 mg, 0,026 mmol) y ácido 4-hidroxifenilbórico (53,9 mg, 0,39 mmol) en 1, 2-dimetoxietano (10 ml) se calentó a 104°C durante 4 días. La mezcla de reacción se filtró y se concentró. El material crudo se purificó por HPLC de fase reversa para dar (Z) -l/3-dihidro-5-fluoro-4- (4-hidroxifenil) -3- [ (3-metoxi-lH-pirrol-2-il) etilen) -2H-indol-2-ona. (Rendimiento 41 mg, 45%).
Ejemplo 64: 2- [3- [5-fluoro-3- [ (3-metoxi-lH-pirrol-2-il) metilen] -2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-4-il] -fenilamino] -acetamida (KKK) Se preparó ácido 3- (carbamoilmetil-amino) -fenilbórico de acuerdo al procedimiento de A. H Soloway et al., Acylation y alkylation of aminoboronic acid. J Org. Chem . 1960, 25, 1683-1686. Una solución de (Z) -1, 3-dyhidro-5-fluoro-4-iodo-3- ( (3-metoxi-lH-pirrol-2-il) melilen] -2H-indo1-2-ona (50 mg, 0,13 mmol) (Material de partida 13), solución acuosa 2M de Na2C03 (0,13 ml), (Ph3D)2PdCl2 (22 mg, 0,027 mmol) y ácido 3- (carbamoilmetil-amino) -fenilbórico (55 mg, 0,26 mmol) en 1, 2-dimetoxietano (5 ml) se calentó a 103°C durante 3 días. La mezcla de reacción se filtró y se concentró. El material crudo se purificó por cromatografía de fase reversa C18 para dar 2- [3- [5-fluoro-3- [ (3-metoxi-lH-pirrol-2-il) etilen] -2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-4-il] -fenilamino] -acetamida. (Rendimiento de 15 mg, 28%) .
Ejemplo 65: (Z) -1 ,3-dihidro-5-fluoro-4- (4-hidroximetil-3-metoxi-fenil) -3-[ (3-metoxi-lH-pirrol-2-il) metilen] -2H-indol-2-ona (LLL) Se preparó ácido 4-terc-butil-dimetil-sililoximetil-3-metoxifenilbórico de acuerdo al procedsniento de S. Yonezawa et al., supra. Una solución de (Z) -1 , 3-dihidro-5-fluoro-4-iodo-3- (3metoxi-lH-pirrol-2-il ) etilen] -2H-indo1-2-ona (50 mg, 0,13 mmol) (Material de partida 13), solución acuosa 2M de Na2C03 (0,13 ml), (Ph3P)2PdCl2 (11 mg, 0,013 mmol) y ácido 4-terc-butil-dimetil-sililoximetil-3-metoxifenilbórico (77 mg, 0,26 mmol) en 1,2-dimetoxietano (5 ml) se calentó a 104°C durante 1,5 días. La mezcla de reacción se filtró y se concentró. El material crudo se purificó por cromategrafía sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc/Hexanos (3:7) para dar el producto sililado (50 mg) que se desprotegió por tratamiento con fluoruro de tetrabutil amonio para dar (Z) -1, 3-dihidro-5-fluoro-4- (4-hidroximetil-3-metoxi-fenil) -3- [ (3-metoxi-lH-pirrol-2-il)metilen] -2H-indol-2-ona. (Rendimaento de 30 mg, 76%) .
Ejemplo 66: Actividad inhibidora de SAPK A continuación se demuestra la actividad inhibidora de SAPK de los compuestos de la invención. Estos efectos indican que los compuestos de la presente invención son útiles para tratar enfermedades inflamatorias tales como, por ejemplo, la artritis reumatoide .
Ensayo de SAPK en Placas Instantáneas La JNK humana posee una elevada homología con la SAPK de rata. Para medir la actividad inhibidora de los compuestos de prueba, los compuestos se probaron en el ensayo de SAPK de rata. Para el ensayo de SAPK, se utilizó GST-c-Jun purificado (una proteína quimérica que contiene c-Jun, un sustrato natural de JNK) para recubrir Placas Instantáneas de 96 pocilios (New England Nuclear, Boston, MA) . Se preincubó SAPK de rata purificada (isoforma b, Kyriakis et al. supra ) con preparaciones que contenían MEKK-1 y MKK4 durante 30 minutos a 37 °C en tampón de ensayo que contenía 25 mm HEPES, pH 7,5, 150 mm NaCl, 20 mm MgCl2, 2 mm DTT, 0,001% Tween 20, 1 mm ATP recién añadido. En la etapa de preincubación, la MEKK-1 fosforila y activa la MKK-4, la cual a su vez fosforila y activa SAPK. La SAPK activada se añade a continuación a las Placas Instantáneas recubiertas de c-Jun, junto con 33P-ATP (0,32 mCi por reacción) y los compuestos ensayados. Las placas se incubaron durante 30 minutos, a 37°C, a continuación se lavó con PBS, 0,01% Tween 20, y se contó en un contador de centelleo Topcount (Packard Instrument Co . , Downers Grove, IL) . En cada ensayo se probaron diluciones de los compuestos en duplicado. El porcentaje de inhibición de la fosforilación de c-Jun (una medida de la inhibición de la actividad SAPK) se determinó mediante la siguiente fórmula : 100 x donde "compuesto ensayado" se refiere al promedio de cuentas por minuto de los duplicados del ensayo, "no específica" se refiere al promedio de cuentas por minuto cuando no se añadió SAPK, y "total" se refiere al promedio de cuentas por minuto cuando no se añadió compuesto . Los resultados del ensayo de SAPK con varios compuestos ensayados se resumen a continuación en la Tabla I.
Tabla I Ensayo basado en Células U937 Las células U937, una línea celular de monocitos/macrófagos humanos, se obtuvieron de la ATTC y se cultivaron en el medio recomendado. Estas células, cuando son estimuladas con lipopolisacárido (LPS) liberan TNF, otro mediador inflamatorio implicado en la ruta de la JNK (Swantek et al., supra ) y IL-6. En este ensayo se evalúa la capacidad del compuesto ensayado para bloquear la expresión de TNF. Las células U937 son células en suspensión pero al ser estimuladas con acetato de forbol miristato (PMA) (Sigma, St. Louis, MO) se vuelven adherentes. Después de la estimulación con PMA las células se lavaron con medio de cultivo celular y se plaquearon a 1X105 células/pocilio en placas de 96 pocilios. Al día siguiente los compuestos ensayados y el control de dexametasona (Sigma, St. Louis, MO) se añadieron a las células durante 1 hora de preincubación. A continuación las células se estimularon con LPS (Sigma, St. Louis, MO) . Después de 24 horas adicionales de incubación se separaron los sobrenadantes y se ensayaron para TNF-a y IL-6 por ELISA. El ELISA para IL-6 se llevó a cabo como se ha descrito previamente para el ensayo de MG63. El ELISA para TNF se realizó utilizando un kit suministrado por Genzyme (Cambridge, MA) .
En el ELISA, placas de 96 pocilios se recubrieron con anticuerpo contra TNF-a o IL-6. Los sobrenadantes se añadieron a las placas recubiertas y cualquier antígeno (TNF-a o IL-6) en el sobrenadante se unió al anticuerpo que recubre las placas. Las placas se lavaron a continuación con PBS conteniendo 0,05% Tween 20 (Sigma, St. Louis, M0) y se añadió el anticuerpo secundario biotinilado. Este anticuerpo secundario se une al antígeno ya unido creando un "efecto sandwich". Las placas se lavaron como se ha descrito antes y se añadió a las placas el conjugado de peroxidasa de rábano (HRP) -estreptavidina (Sigma, St. Louis, M0) . La HRP-estreptavidina se unió al conjugado biotina-anticuerpo . Las placas se lavaron y se añadió a los pocilios el sustrato TMB (Kirkegaard y Perry Labs, Gaithersburg, MD) . Este sustrato cambia de color en presencia de HRP-estreptavidina. La intensidad del color (medida a 450 nm) es proporcional a la cantidad de TNF-a o IL-6 producida por las células U937 al ser expuestas a LPS y los compuestos ensayados. Los valores de densidad óptica se convirtieron a una concentración (pg/ml o Unidades/ml) sobre la base de una curva patrón incluida en el ensayo. Los valores de IC5o para cada uno de los compuestos ensayados se determinaron a partir de la regresión lineal de un gráfico del logaritmo de la concentración de compuesto frente a la cantidad de TNF-a o IL-6 secretada. (Los anticuerpos contra TNF-a y los anticuerpos contra IL-6 se obtuvieron de Genzyme, Cambridge, MA o Pharmingen, San Diego, CA. ) . Los resultados de este ensayo sobre varios compuestos ensayados se resumen a continuación en la Tabla II. Tabla II Ejemplo 67: Formulación de Comprimidos ^Compuesto 1 representa un compuesto de la invención.
Procedimiento de Elaboración: 1. Mezclar los ítems 1, 2 y 3 en un mezclador adecuado durante 15 minutos. 2. Granular la mezcla en polvo de la Etapa 1 con solución al 20% de Povidona K30 (ítem 4) . 3. Secar el granulado de la Etapa 2 a 50°C. 4. Pasar el granulado de la Etapa 3 a través de un equipo de molido adecuado. 5. Añadir el ítem 5 al granulado molido de la Etapa 4 y mezclar durante 3 minutos. 6. Comprimir el granulado de la Etapa 5 en una prensa adecuada .
Ejemplo 68: Formulación de cápsulas *Compuesto 1 representa un compuesto de la invención.
Procedimiento de elaboración: 1. Mezclar los ítems 1, 2 y 3 en un mezclador adecuado durante 15 minutos. 2. Añadir los ítems 4 y 5 y mezclar durante 3 minutos. 3. Rellenar una cápsula adecuada.
Ejemplo 69: Solución para Inyección/Preparación en emulsión *Compuesto 1 representa un compuesto de la invención Procedimiento de Elaboración: 1. Disolver el item 1 en el ítem 2. 2. Añadir los ítems 3, 4 y 5 al item 6 y mezclar hasta dispersar, a continuación homogeneizar. 3. Añadir la solución de la etapa 1 a la mezcla de la etapa 2 y homogeneizar hasta que la dispersión sea translúcida. Filtrar en condiciones estériles a través de un filtro de 0,2 um y envasar en viales.
Ejemplo 70: Solución para inyección/Preparación en emulsión *Compuesto 1 representa un compuesto de la invención.
Procedimiento de elaboración: 1. Disolver el item 1 en el item 2. 2. Añadir los items 3, 4 y 5 al item 6 y mezclar hasta, dispersar, a continuación homogeneizar. 3. Añadir la disolución de la etapa 1 a la mezcla de la etapa 2 y homogeneizar hasta que la dispersión sea translúcida . 4. Filtrar en condiciones estériles a través de un filtro de 0,2 um y envasar en viale^s. Aunque la invención se ha ilustrado por referencia a realizaciones específicas y preferidas, las personas calificadas en el campo entenderán que pueden realizarse variaciones y modificaciones a través de la experimentación y práctica rutinarias de la invención. Por lo tanto, no se pretende que la invención este limitada por la descripción anterior, si no que se define por las reivindicaciones adjuntas y sus equivalentes .
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por ia solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el convencional para la manufactura de los objetos o productos a que la misma se refiere.

Claims (24)

  1. REIVINDICACIONES
  2. Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Un compuesto de fórmula y las sales farmacéuticamente aceptables de los anteriores compuestos, caracterizado porque A es arilo o heteroarilo, cada uno de ellos opcionalmente sustituido por uno o más -OR4, -COR4, -COOR4, -CONR6R4, -NR6R7, -CN, -N02, -S02R4, -S02NR6R7, halógeno, perfluoroalquilo, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por (a) , halógeno, cicloalquilo, y/o heterociclo; cicloalquilo o cicloalquilo sustituido por (a) , halógeno, alguilo inferior, y/o heterociclo; heterociclo o heterociclo sustituido por (a) , halógeno, alquilo inferior, y/o cicloalquilo; donde (a) es -OR4, -NR6R7 -COR4, -COOR4, OCOR4, -CONR6R7, -CN, -N02, -S02R4, o -S02NR6R7; R2 es hidrógeno, -OR4, -CCOR4, -C0NR6R7, -NR6R7, halógeno, -N02, -CN, -S02NR6R7, -S02R4 perfluoroalquilo, alquilo inferior, o alquilo inferior sustituido por -OR8, -NR6R7, -COR4, -COOR4, y/o-C0NR6R7; R3 es hidrógeno, -OR4, -COR4, -CCOR4, -CONR6R7, halógeno, -CN, -NR6R7, perfluoroalquilo, alquilo inferior, o alquilo inferior sustituido por -OR8, y/o -NR6R7 ; R4 es hidrógeno, alquilo inferior o alquilo inferior sustituido por (b) , cicloalquilo y/o heterociclo; clcloalquilo o cicloalquilo sustituido por (b) , alquilo inferior y/o heterociclo; heterociclo o heterociclo sustituido por (b) , alquilo inferior y/o cicloalquilo; donde (b) es -OR5, -COOR8, -COR8, -CONR8R9, -NR6R7, -CN, -N02, -S02R8, -S02NR8R9, R5 es hidrógeno, -COR8, -CONR8R9, alquilo inferior o alquilo inferior sustituido por -OR9', -NR9R10, -N(COR9)R10, -COR9, -CONR9R10, y/o-COOR9; R6 y R7 son cada uno independientemente hidrógeno,
  3. -COR8, -COOR8, -CONR8R9, -S02R8, -S02NR8R9, alquilo inferior o alquilo inferior sustituido por cicloalquilo (o cicloalquilo sustituido por (c) , alquilo inferior y/o heterociclo) , heterociclo (o heterociclo sustituido por (c) , alquilo inferior y/o cicloalquilo) , arilo (o arilo sustituido por (c) , alquilo inferior, cicloalquilo y/o heterociclo) , o heteroarilo (o heteroarilo sustituido por (c) , alquilo inferior, cicloalquilo y/o heterociclo) ; o R6 y R7 son cada uno independientemente cicloalquilo o cicloalquilo sustituido por (c) , alquilo inferior y/o heterociclo; heterociclo (o heterociclo sustituido por (c) , alquilo inferior y/o cicloalquilo) , arilo (o arilo sustituido por (c) , alquilo inferior, cicloalquilo y/o heterociclo) , o heteroarilo (o heteroarilo sustituido por (c) , alquilo inferior, cicloalquilo y/o heterociclo) ; donde (c) es -OR5, -COOR8, -COR8, -C0NR8R9, -CN -N02 -S02R8 -S02NR8R9, -NR8R9; o alternativamente, -NR6R7 forma un anillo que posee de 3 a 7 átomos, incluyendo opcionalmente dicho anillo uno o más heteroátomos adicionales y "estando opcionalmente sustituido por uno o más de alquilo inferior, -OR5, -COR8, -COOR8, CONR8R9, y -NR5R9; R8 es hidrógeno, alquilo inferior (o alquilo inferior sustituido por cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, -OR9, -NR9R10, y/o -N (COR9) R10) , arilo (o arilo sustituido por (d) , alquilo inferior, cicloalquilo, heterociclo, halógeno y/o -S02F) , heteroarilo (o heteroarilo sustituido por (d) , alquilo inferior, cicloalquilo, heterociclo, halógeno y/o -S02F) , cicloalquilo (o cicloalquilo sustituido por (d) , alquilo inferior, heterociclo y/o arilo), o heterociclo (o heterociclo sustituido por (d) , alquilo inferior, cicloalquilo y/o arilo) ; donde (d) es -OR9, -COOR9, -COR9, -CONR10R9, -NR10R9, -CN, -N02, -S02R9, o SO2NR10R9; R9 y R10 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo inferior o arilo; y X es = N- o = CH-. 2. El compuesto de la reivindicación 1, caracterizado porque R8 es hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido por cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, -OR9, -NR9R10, y/o -N(COR9)R10; arilo opcionalmente sustituido por el grupo consistente (d) , alquilo inferior, cicloalquilo, y/o heterociclo; heteroarilo opcionalmente sustituido por (d) , alquilo inferior, cicloalquilo, y/o heterociclo; cicloalquilo opcionalmente sustituido por (d) , alquilo inferior, heterociclo y/o arilo; heterociclo opcionalmente sustituido por (d) , alquilo inferior, cicloalquilo y/o arilo; donde ( d ) es -OR9 , -COOR9 , -COR9 , -CONR? ?R% -NR? ?R' , -CN,
  4. -N02 , -S02R9 , o SO2NR1 0R9 ; R9 y R10 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo inferior o arilo; y R2, R3, A y X son como en la reivindicación 1. 3. Los compuestos de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizados porque A es arilo o heteroarilo, cada uno de ellos opcionalmente sustituido por -NR6R7, -OR4, -COR4, -COOR4, -CONR6R4, -S02R4, -S02NR6R7, alquilo inferior y/o alquilo inferior sustituido por -OR5, -NR6R7 -COR4, -COOR4, y/o -CONR6R7. 4. Los compuestos de conformidad con la reivindicación 1 que tienen la fórmula: y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, caracterizados porque R1, R1' y R1" son cada uno independientemente hidrógeno, -OR4, -COR4, -COOR4, -CONR6R7,-NR6R7, -CN, -N02, -S02R4, -S02NR6R7, halógeno, perfluoroalquilo, alquilo inferior (o alquilo inferior sustituido por (a) , halógeno, cicloalquilo, y/o heterociclo) , cicloalquilo (o cicloalquilo • sustituido por (a) , halógeno, alquilo inferior, y/o heterociclo) , heterociclo (o heterociclo sustituido por (a) , halógeno, alquilo inferior, y/o cicloalquilo) ; donde (a) es -OR4, -NR6R7, -COR4, -COOR4, -OCOR4, -CONR6R7,
  5. -CN, -N02, -S02R4, o -S02NR6R7; y R2, R3 R6, R7 y X son como se han definido en la reivindicación 1 para la fórmula I. 5. Los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizados porque R2 es hidrógeno, ' -OR4, -N02, -NR6R7, perfluoroalquilo, halógeno, -COR4, -CCOR4, -C0NR6R7, alquilo inferior y/o alquilo inferior sustituido por -OR8, y/o -NR6R7.
  6. 6. Los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizados porque R3 es hidrógeno, -OR4, -NR6R7, alquilo inferior y/o alquilo inferior sustituido por el grupo que consiste de -OR8, y/o -NR6R7-
  7. 7. Los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizados porque R4 se selecciona del grupo formado por -H y alquilo inferior el cual opcionalmente puede estar sustituido por el grupo formado por -OR5, -COOR8, -COR8, -NR6R7 y -CONR8R9.
  8. 8. Los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizados porque R5 se selecciona del grupo formado por -COR8, -CONR8R9, alquilo inferior.
  9. 9. Los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizados porque R6 y R7 son cada uno independientemente hidrógeno, -H, -COR8, -COOR8, -CONR8R9, -S02R8, arilo, heteroarilo, alquilo inferior el cual opcionalmente puede estar sustituido por el grupo formado por OR5, y -NR8R9.
  10. 10. Los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizados porque R8 se selecciona del grupo formado por -H, arilo, heteroarilo y alquilo inferior el cual opcionalmente puede estar sustituido por el grupo formado por arilo, heteroarilo, -OR9, -NR9R10, y/o -N(C0R9)R10.
  11. 11. Los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizados porque X es = CH- .
  12. 12. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 6 2, caracterizado porque A es heteroarilo.
  13. 13. El compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque A es indol o indol sustituido. 14, Un compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque es (Z) -1, 3-dihidro-4-fenil-3- [ ( lH-pirrol-2-il) etilen] -2H-indol-2-ona; (Z) -4- (3-Aminofenil) -1, 3-dihidro-3- [ (lH-pirrol-2-il)metilen] -2H-indol-2-ona; Sal hidroclorato de (Z) -4- (3-aminofenil) -1, 3-dihidro-3 [ (lH-pirrol-2-il) metilen] -2H-indo1-2-ona (D) , (Z) -1, 3-dihidro-4- (4-metoxifenil) -3- [ (1H-pirrol-2-il) metilen] -2H-indo1-2-ona; (Z) -1, 3-dihidro-4- (3-nitrofenil) -3- [ (lH-pirrol-2-il) metilen] -2H-indol-2-ona; (Z) -l,3-dihidro-3-[ ( lH-pirrol-2-il) metilen] - -( 3-tri fluorometil fenil) -2H-indol-2-ona; (Z) -1, 3-dihidro-4- (4-metilfenil) -3- [ (lH-pirrol-2-il) metilen] -2H-indol-2-ona; (Z) -1, 3-dihidro-4- (2-metilfenil) -3- [ (IH-pirrol- 2-il) metilen] -2H-indo1-2-ona; (Z) -4- (2, 4 -diclorofenil) -1, 3-dihidro-3- [ (1H-pirrol-2-il) etilen] -2H-indo1-2-ona; (Z) -4- (4-clorofenil) -1, 3-dihidro-3- [ (lH-pirrol-2-il)metilen] -2H-indol-2-ona;
  14. (Z) -1, 3-dihidro-4- (2-metoxifenil) -3- [ (1H-pirrol-2-il) metilen] -2H-indol-2-ona; (Z) -1, 3-dihidro-4- ( 1-naftalenil) -3- [ (lH-pirrol-2-il) metilen] -2H-indol-2-ona; (Z) -4- (3-clorofenil)-l, 3-dihidro-3- [ (lH-pirrol- 2-il) metilen] -2H-indol-2-ona; (Z) -1, 3-dihidro-4- ( 4-hidroxifenil) -3- [ (1H-pirrol-2-il) etilen] -2H-indo1-2-ona; (Z) -4- (3-aminofenil) -1, 3-dihidro-3- [ (3-metoxi-lH-pirrol-2-il)metilen] -2H-indol-2-ona; (Z) -1, 3-dihidro-4-fenil-3- (3-metoxi-lH-pirrol-2-il) metilen] -2H-indol-2-ona; (Z) -1, 3-dihidro-4- (4-hidroxifenil) -3- [ (3-metoxi-lH-pirrol-2-il ) metilen] -2H-indo1-2-ona .
  15. 15. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque es Ácido (Z) -4- [2, 3-dihidro-2-oxo-3- [ (lH-pirrol-2-il) etilen] -lH-indol-4-il] -benzoico; Ácido (Z) -3- [2, 3-dihidro-2-oxo-3- [ ( lH-pirrol-2-il) etilen] -lH-indol-4-il] -benzoico; Ácido (Z) -4- [2, 3-dihidro-3- [ (3-metoxi-lH-pirrol-2-il) metilen] -2-oxo-lH-indol-4-il] -benzoico; Ácido (Z) -4- [2, 3-dihidro-3- [ (3-metoxi-lH-pirrol-2-il) metilen] -5-nitro-2-oxo-lH-indol-4-il] -benzoico metil éster; Ácido (Z) -4- [5-amino-2, 3-dihidro-3- [ (3-metoxi-lH-pirrol-2-il)metilen] -2-oxo-lH-indol-4-il] -benzoico metil éster; Ácido (Z) -4- [2, 3-dihidro-3- [ (3-metoxi-lH-pirrol-2-il) metilen] -2-oxo-5- [ (2-tienilacetil) amino] -1H-indo'l-4-il] -benzoico metil éster; Ácido (Z) -4- [ 2 , 3-dihidro-3- [ (3-metoxi-lH-pirrol-2-il) metilen] -2-oxo-5- [ (2-tienilacetil) amino] -lH-indol-4-il] -benzoico; Sal trifluoroacetato de ácido (Z)-4-[2,3-dihidro-5-fluoro-3- [ (4-metil-lH-imidazol-5-il ) metilen] -2-oxo-lH-indol-4-il] -benzoico metil éster;
  16. 16. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque es (Z) -N- [3- [2, 3-dihidro-2-oxo-3- [ (lH-pirrol-2-il) metilen] -lH-indol-4-il] -fenil] -4-hidroxibenzamida; (Z) -N- [3- [2, 3-dihidro-2-oxo-3- [ ( lH-pirrol-2-il) metil) eno] -lH-indol-4-il] -fenil] -3-bromobenzamida; (Z) -N- [3- [2, 3-dihidro-2-oxo-3- [ ( lH-pirrol-2-il) metil) eno] -lH-indol-4-il] -fenil] -3-cianobenzamida; (Z) -N- [3- [2, 3-dihidro-2-oxo-3- [ ( lH-pirrol-2-il) metilen] -lH-indol-4-il] -fenil] -3-nitrobenzamida; (Z) -N- [3- [2, 3-dihidro-2-oxo-3- [ (lH-pirrol-2-il) metilen] -lH-indol-4-il] -fenil] -4-fluorobenzamida; (Z) -N- [3- [2, 3-dihidro-2-oxo-3- [ ( lH-pirrol-2-il)metilen] -lH-indol-4-il] -fenil] -4-nitrobenzamida; (Z) -N-[3-[2, 3-dihidro-2-oxo-3- [ ( lH-pirrol-2-il) metilen] -lH-indol-4-il] -fenil] -4-metoxibenzamida; (Z) -4-amino-N- [3- [2, 3-dihidro-2-oxo-3- [ (1H-pirrol-2-il) metilen] -1H-indol-4-il] fenil] ciclohexanocarboxamida; (Z) -N- [3- [2, 3-dihidro-2-oxo-3- [ ( lH-pirrol-2-il) metilen] -lH-indol-4-il] -fenil] -4- (fluorosulfonil) benzamida; o (Z) -N- [2- [ [3- [2, 3-Dihidro-2-oxo-3- [ (lH-pirrol-2-il) metilen] -lH-indol-4-il] fenil] amino] -2-oxoetil] -4- ( fluorosulfonil) benzamida;
  17. 17. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque es (Z) -1, 3-dihidro-3- [ ( lH-pirrol-2-il) metilen] -4- (2-tiofenil) -2H-indol-2-ona; (Z) -1, 3-dihidro-4- (2, 4-dimetoxi-6-pirimidinil) -3- [ (3-metoxi-lH-pirrol-2-il) metilen] -2H-indol-2-ona; (Z) -1, 3-dihidro-4- (5-indolil) -3- [ (3-metoxi-lH-pirrol-2-il) metilen] -2H-indo1-2-ona; (Z) -1, 3-dihidro-4- (5-indolil) -3- [ ( 3-metoxi-lH-pirrol-2-il) metilen] -5-nitro-2H-indol-2-ona, (Z) -5-Amino-l, 3-dihidro-4- (5-indolil) -3- [ (3-metoxi- IH-pirrol-2-il) etilen] -2H-indo1-2-ona, (Z) -N- [2, 3-dihidro-4- (5-indolil) -3- [ (3-metoxi-lH-pirrol-2-il)metilen] -2-oxo-lH-indol-5-il] -2-tiofenoacetamida; (Z) -1, 3-dihidro-4- (4-indolil) -3- [ (3-metoxi-lH-pirrol-2-il)metilen] -2H-indol-2-ona; (Z) -1, 3-dihidro-4- (6-indolil) -3- [ (3-metoxi-lH-pirrol-2-il) metilen] -2H-indo1-2-ona; (Z) -1, 3-dihidro-4- (6-indolil) -3- [ ( 3-metoxi-lH-pirrol-2-il) metilen] -5-nitro-2H-indo1-2-ona, (Z) -5-amino-l, 3-dihidro-4- (6-indolil) -3- [ (3-metoxi-lH-pirrol-2-il) metilen] -2H-indo1-2-ona, o (Z) -N- [2, 3-dihidro-4- (6-indolil) -3- [ (3-metoxi-lH-pirrol-2-il) metilen] -2-oxo-1H-indol-5-il] -2-tiofenoacetamida .
  18. 18. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque es (Z) -N- [3- [2, 3-dihidro-2-oxo-3- [ ( lH-pirrol-2-il) metilen] -lH-indol-4-il] fenil] metanosulfonamida; (Z) -N- [3- [2, 3-dihidro-2-oxo-3- [ (lH-pirrol-2-il) etilen] -lH-indol-4-il] fenil] -2-tiofenosulfonamida; o (Z) -N-[3- [2, 3-dihidro-2-oxo-3-[ ( lH-pirrol-2-il) metilen] -lH-indol-4-il] feni1-3-4- (fenilsulfonil) -2-tiofenosulfonamida .
  19. 19. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque es ( Z ) -1 , 3-dihidro-4- ( 4-hidroxif enil ) -3- [ ( 3-metoxi-lH-pirro-2-il ) metilen] -5-nitro-2H- indo 1-2 -ona; (Z ) -1 , 3-dihidro-3- [ ( 3-metoxi-lH-pirrol-2-il ) metilen] 5-nitro-4-f enil-2H-indol-2-ona; (Z) -N- [2, 3-dihidro-3- [ ( 3-metoxi-lH-pirrol-2-il) metilen] -2-oxo-4-fenil-lH-indol-5-il] -2-tiofenoacetamida; (Z) -5-amino-l, 3-dihidro-4- (4-hidroxifenil) -3- [ (3-metoxi-lH-pirrol-2-il) metilen] -2H-indo1-2-ona; (Z) -N- [2, 3-dihidro-4- (4-hidroxifenil) -3- [ (3-metoxi-lH-pirrol-2-il) metilen] -2-oxo-lH-indol-5-il] -2-tiofenoacetamida; (Z) -5-amino-l, 3-dihidro-3- [ (3-metoxi-lH-pirrol-2-il) metilen] -4-fenil-2H-indo1-2-ona; (Z) -1, 3-dihidro-3- [ ( 4-metil-lH-imidazol-5-il) etilen] -5-nitro-4-feni1-2H-indo1-2-ona; o Sal trifluoroacetato de (Z) -1 , 3-dihidro-5-fluoro-4- (4-hidroxifenil) -3- [ (4-metil-lH-imidazol-5-il) metilen] -2H-indol-2-ona.
  20. 20. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es Sal trifluoroacetato de (Z) -1, 3-dihidro-5-fluoro-4- (4-metoxifenil) -3- [ (4-metil-lH-imidazol-5-il) metilen] -2H-indo1-2-ona; (Z) -1, 3-dihidro-4- (3, 4-dimetoxifenil) -5-fluoro-3- [ (4-metil-lH-imidazol-5-il) metilen] -2H-indol-2-ona; (Z) -1, 3-dihidro-4- (2, 4-dimetoxifenil) -5-fluoro-3- [ (4-metil-lH-imidazol-5-il)metilen] -2H-indol-2-ona; Sal trifluoroacetato de (Z) -4- (1, 3-benzodioxol-5-il) -1, 3-dihidro-5-fluoro-3- [ ( 4-metil-lH-imidazol-5-il)metilen] -2H-indol-2-ona; (Z) -4- (3-aminofenil) -1, 3-dihidro-5-fluoro-3- [ ( 4-metil-lH-imidazol-5-il) metilen] -2H-indol-2-ona; (Z) -4- (3-Amino-4-metil-fenil) -1, 3-dihidro-5-fluoro-3 [ ( 4-meti1-1H-imidazol-5-i1 ) metilen] -2H-indo1-2-ona; (Z) -1, 3-dihidro-5-fluoro-4- (3-hidroxifenil) -3-[ ( 4-metil-lH-imidazol-5-il) etilen] -2H-indo1-2-ona; (Z) -1, 3-dihidro-5-fluoro-4- (4-hidroxifenil) -3-[ (lH-pirrol-2-il) metilen] -2H-indol-2-ona; (Z) -1, 3-dihidro-5-fluoro-4- (4-hidroxifenil) -3-[ (3-metoxi-lH-pirrol-2-il) metilen] -2H-indo1-2-ona; 2- [3- [5-fluoro-3- [ ( 3-metoxi-lH-pirrol-2-il) metilen] -2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-4-il] -fenilamina] -acetamida; y (Z) -1, 3-dihidro-5-fluoro-4- (4-hidroximetil-3-metoxifenil) -3- [ (3-metoxi-lH-pirrol-2-il)metilen] -2H-indol-2-ona .
  21. 21. (Z) -1, 3-dihidro-4-iodo-3- [ (lH-pirrol-2-il) metilen] -2H-indo1-2-ona.
  22. 22. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende como ingrediente activo, un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
  23. 23. Los compuestos de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porgue se usan como medicamentos .
  24. 24. El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado en la preparación de un de un medicamento que contiene un compuesto de la reivindicación 1 para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas, en particular de artritis rematoide.
MXPA/A/2001/006141A 1998-12-17 2001-06-15 4-ariloxiindoles como inhibidores de proteinas quinasa jun-n-terminal quinasa MXPA01006141A (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US60/112,590 1998-12-17
US60/149,028 1999-08-16

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MXPA01006141A true MXPA01006141A (es) 2001-12-13

Family

ID=

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6307056B1 (en) 4-aryloxindoles
ES2209527T3 (es) &#34;44- y 5-alquiniloxindolels y 4- y 5-alqueniloxindones.
JP5325783B2 (ja) ベンゾトリアゾールキナーゼモジュレーター
RU2752173C2 (ru) Пиразоловые соединения в качестве модуляторов fshr и пути их применения
ES2414604T3 (es) Moduladores del receptor nuclear de hormonas esteroides de derivados bicíclicos sustituidos con indol
CA2565200A1 (en) Raf modulators and methods of use
US20020086874A1 (en) Indoline derivatives
KR102318498B1 (ko) Fshr의 조절인자로서의 피라졸 화합물 및 이의 용도
WO2009139373A1 (ja) アミド化合物
KR20090075877A (ko) 치환된 피리미딘 및 ｊｎｋ 조절제로서 그의 용도
WO2008152097A1 (en) Cinnamic acid derivatives as modulators of the ep2 receptor
AU767138B2 (en) 4,5-pyrazinoxindoles as protein kinase inhibitors
MXPA01006141A (es) 4-ariloxiindoles como inhibidores de proteinas quinasa jun-n-terminal quinasa
WO2009030725A2 (en) Azaindoles as inhibitors of soluble adenylate cyclase
EA005034B1 (ru) Производные тиооксиндола
ZA200104320B (en) 4-Aryloxindoles as inhibitors of JNK protein kinases.
US6313310B1 (en) 4-and 5-alkynyloxindoles and 4-and 5-alkenyloxindoles
KR102709804B1 (ko) 레티노이드-관련 희귀 수용체 감마(ＲＯＲγ)의 조절제로서 벤즈이미다졸 유도체 및 이의 약학적 용도
CA2646594A1 (en) Soluble adenylate cyclase inhibitors
MXPA01006049A (es) 4- y 5-alquiniloxiindoles y 4- y 5 alqueniloxiindoles
CA2606692A1 (en) Inhibitors of soluble adenylate cyclase
ZA200104281B (en) 4- and 5-alkynyloxindoles and 4- and 5-alkenyloxindoles.
MXPA01005934A (es) Nuevos 4-alquenil (y alquinil) oxindoles como inhibidores de las quinasas dependientes de ciclina (cdks), en particular la cdk2
EP1266897A2 (en) Hypoglycemic imidazoline compounds