DE69912206T2

DE69912206T2 - Verbesserte Synthese von Haloformiminverbindungen

Info

Publication number: DE69912206T2
Application number: DE69912206T
Authority: DE
Inventors: John Vincent Mt. Laurel Berrier; Ashutosh Sumantrai Horsham Umarvadia
Original assignee: Rohm and Haas Co
Current assignee: Rohm and Haas Co
Priority date: 1998-08-11
Filing date: 1999-08-04
Publication date: 2004-08-05
Anticipated expiration: 2019-08-05
Also published as: KR20000017016A; BR9903573A; US6207863B1; DE69912206D1; EP0979814B1; CN1245795A; EP0979814A1; ES2209339T3; JP2000063341A

Description

Hintergrund der Erfindung
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Haloformiminverbindungen. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung ein verbessertes Verfahren zur Halogenisierung von Formiminverbindungen. Formiminverbindungen sind eine kommerziell wichtige organische Verbindungsklasse. Haloformimine sind nützlich als Zwischenprodukte bei der Synthese einer großen Vielfalt organischer Verbindungen, zu denen u. a. Mikrobizide, landwirtschaftliche Pestizide und pharmazeutische Wirkstoffe wie z. B. Antitumor-Wirkstoffe zählen. Bestimmte Haloformimine sind auch als industrielle Bakterizide bekannt.
Haloformiminverbindungen werden typischerweise durch Reaktion einer Carbonylverbindung, wie z. B. Glyoxylsäure, mit einem Iminisierungsmittel wie z. B. Hydroxylamin, zu einem Formimin dargestellt. Anschließend wird eine Base der Reaktionsmischung zugesetzt, bevor das Formimin mit einem Halogenisierungsmittel umgesetzt wird. US 4,879,314 (Hsu) offenbart z. B. Verfahren zur Herstellung von Dihalooformaldoximen, bei denen Natriumbicarbonatglyoxyloximsäure vor dem Halogenisierungsschritt zugesetzt werden muss. Die Ausbeute an Dibromoformaldoxim gemäß dieser Methode beträgt nur 46%. Das Konstanthalten der Reaktionsmischung bei einem spezifischen pH-Wert während des Halogenisierungsschritts wird in dieser Offenbarung nicht diskutiert.
Rohloffet al., Tetrahedron Letters, Vol. 33(1992), Nr. 22, Seiten 3113–3116 offenbart, dass die Ausbeute bei einem Verfahren zur Darstellung von Dibromoformaldoxim aus Glyoxylsäureoxim durch Puffern der Reaktionsmischung erhöht wird.
Solche Verfahren zur Darstellung von Haloformiminen ergeben typischerweise niedrige Ausbeuten und das Vorhandensein von signifikanten Anteilen an Nebenprodukten. Ein hoher Kosten- und Arbeitsaufwand muss daher betrieben werden, um die gebildeten Haloformiminverbindungen zu reinigen.
Es gibt daher einen andauernden Bedarf für ein Verfahren zur Darstellung von Haloformiminverbindungen, das hohe Ausbeuten ergibt und gleichzeitig sehr geringe Mengen an Nebenprodukten erzeugt.
Zusammenfassung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft die überraschende Erkenntnis, dass durch Konstanthalten des pH-Wertes zwischen 2,5 und 4,5 während der Halogenisierung von Formiminen die Ausbeute an Haloformiminen stark erhöht wird und die Geschwindigkeit der Nebenproduktbildung stark erniedrigt wird.
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Darstellung von Haloformiminverbindungen der Formel
wobei: X, X¹ = Halogen; Y = Halogen, CO₂R¹, CX¹(=NR), C(O)NR¹⁰R¹¹; R = OR², NR³R⁴, N=CR⁵R⁶; R² = H, C(O)R⁷, (C₁-C₁₈)alkyl, substituiertes (C₁-C₁₈)Alkyl, (C₇-C₁₀)Aralkyl, substituiertes (C₇-C₁₀)Aralkyl, Phenyl, substituiertes Phenyl; R³ und R⁴ sind unabhängig voneinander ausgewählt aus: (C₁-C₁₈)Alkyl, substituiertes (C₁-C₁₈)Alkyl, (C₇-C₁₀)Aralkyl, substituiertes (C₇-C₁₀)Aralalkyl, Phenyl, substituiertes Phenyl; R⁵ und R⁶ sind unabhängig voneinander ausgewählt aus: H, Halogen, CO₂R¹, (C₁-C₁₈)Alkyl, substituiertes (C₂-C₁₈)Alkyl, (C₁-C₁₀)Aralkyl, substituiertes (C₇-C₁₀)Aralkyl, Phenyl, substituiertes Phenyl; R⁷ = (C₁-C₁₈)Alkyl, substituiertes (C₁-C₁₈)Alkyl, (C₇-C₁₀)Aralkyl, substituiertes (C₇-C₁₀)Aralkyl, Phenyl, substituiertes Phenyl, NR⁸R⁹; und R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰ und R¹¹ sind unabhängig voneinander ausgewählt aus: H, (C₁-C₁₈)Alkyl, substituiertes (C₁-C₁₈)Alkyl, (C₁-C₁₀)Aralkyl, substituiertes (C₇-C₁₀)Aralkyl, Phenyl, substituiertes Phenyl; worin das Verfahren die folgenden Schritte umfasst:
Kombinieren einer Formiminverbindung mit einem Lösungsmittel und einer ausreichenden Menge einer ersten Base, um eine Mischung mit einem pH-Wert im Bereich von 2,5 bis 4,5 bereitzustellen,
und anschließender Umsetzung der Formiminmischung mit einem Halogenisierungsmittel, um eine Haloformirninverbindung zu erzeugen, wobei der pH-Wert der Mischung durch kontinuierliche oder periodische Zugabe einer zweiten Base, die die gleiche Base wie die erste Base oder eine andere Base ist und eine schwache Base mit einem pK_B-Wert von 4 bis 12 ist, in einem Bereich von 2,5 bis 4,5 gehalten wird.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch Haloformiminverbindungen, die nach dem oben beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung
Die folgenden Begriffe, wie sie durchgehend im Rahmen der Beschreibung benutzt werden, sollen die folgenden Bedeutungen haben, es sei denn, dass der Inhalt deutlich anderes anzeigt.
„Alkyl" bezieht sich auf eine unverzweigte, verzweigte oder zyklische Kohlenstoffkette oder jede Kombination davon. Die Begriffe „Halo" und „Halogen" beziehen sich auf Fluor, Chlor, Brom und Iod. „Substituiertes Phenyl" bedeutet, dass eines oder mehrere der Wasserstoffatome am aromatischen Ring durch andere Substituenten ersetzt werden, wie z. B. Cyano, Hydroxy, (C₁-C)Alkyl, Nitro, Mercapto, (C₁-C₄)Alkylthio, Halo, Carbonyl und (C₁-C₄)Alkoxy-Gruppen. Der Begriff „substituiertes Alkyl" bedeutet, dass eines oder mehrere der Wasserstoffatome der Kohlenstoffkette durch andere Substituenten ersetzt sind, wie z. B. Cyano, Hydroxy, (C₁-C₄)Alkyl, Nitro, Mercapto, (C₁-C₄)Alkylthio, Halo und (C₁-C₄)Alkoxy.
„Substituiertes Aralkyl" bedeutet, dass eines oder mehrere der Wasserstoffatome am aromatischen Ring oder an der Alkylkette durch andere Substituenten ersetzt sind, wie Cyano, Hydroxy, (C₁-C₄)Alkyl, Nitro, Mercapto, (C₁-C₄)Alkylthio, Halo, Carbonyl, und (C₁-C₄)Alkoxy.
Der Begriff „Iminisierungsmittel" bezieht sich auf jede Verbindung, die mit einem Aldehyd unter Bildung eines Imins reagiert. „Aldehyd" bezieht sich auf Aldehyde und Aldehydderivate wie Acetale und Halbacetale. „Halogenisierungsmittel" bezieht sich auf jedes Material, das mit einem Formimin unter Bildung eines Haloformimins reagiert.
Alle Mengenangaben sind Gewichtsprozente („Gew-%"), es sei denn, etwas anderes ist angegeben. Alle Bereichsangaben sind inklusiv. Die folgenden Abkürzungen, wie sie in der Beschreibung durchweg verwendet werden, werden angewendet: g = Gramm; C = Grad Celsius; mL = Milliliter; m. p. = Schmelzpunkt; und mol = Mol.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann verwendet werden, um Haloformiminverbindungen der Formel (I) darzustellen. Es wird bevorzugt, dass zumindest einer der Substituenten X und Y Brom oder Chlor ist. Mehr bevorzugt wird, dass die Haloformimine solche sind, bei denen R = OR² ist. Wenn von R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸ und R⁹ einer oder mehrere ein Alkyl oder substituiertes Alkyl sind, ist es bevorzugt, dass diese (C₁-C₈)Alkyl oder substituiertes (C₁-C₈)Alkyl sind. Wenn R N=CR⁵R⁶ ist, ist es bevorzugt, dass mindestens einer der Substituenten R⁵ und R⁶ Brom oder Chlor ist.
Geeignete Haloformiminverbindungen, die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellt werden können, schließen ohne darauf beschränkt zu sein, die folgenden Verbindungen: Bromochloroformaldoxim; Dibromoformaldoxim; Dichloroformaldoxim; 2-chloro-2-hydroxyiminoessigsäure; 2-chloro-2-hydroxyiminomethylacetat; 2-chloro-2-(acetoxyimino)ethylacetat; 2-bromo-2-hydroxyiminoethylacetat; 2-chloro-2-(acetoxyimino)methylacetat; 2-chloro-2-(benzoyloxyimino)methylacetat; 2-chloro-2-(N-methylcarbamoyloxyimino)methylacetat; 2-chloro-2-hydroxyiminobenzylacetat; 2-bromo-2-hydroxyiminobenzylacetat; 2-chloro-2-hydroxyiminophenylacetat; 2-bromo-2-hydroxyiminophenylacetat; 2-chloro-2-hydroxyiminooctylacetat und 2-bromo-2-hydroxyiminooctylacetat.
Für die vorliegende Erfindung nützliche Formiminverbindungen, sind solche, die in der Lage sind, mit einem Halogenisierungsmittel zu reagieren, um Haloformiminverbindungen der Formel (I) zu ergeben. Generell sind die Formiminverbindungen, die für die vorliegende Erfindung nützlich sind, solche der Formel (II).
wobei X³ und X⁴ unabhängig voneinander ausgewählt werden aus Halogen und Wasserstoff; Y² = H, CO²R¹, CX⁴(=NR), C(O)NR¹⁰R¹¹; R, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰ und R¹¹ wie oben definiert sind; vorausgesetzt, dass wenigstens einer der Substituenten X³ und X⁴ Wasserstoff ist. Bevorzugte Formimine sind solche, bei denen R = OR² ist.
Für die vorliegende Erfindung nützliche Formiminverbindungen, können nach Verfahren hergestellt werden, die im Stand der Technik gut bekannt sind. Solche Verfahren schließen die Reaktion von Aldehyden oder anderen Carbonyl-enthaltenden Verbindungen mit einem Iminisierungsmittel wie z. B. Hydrazin; einem substituierten Hydrazin wie z. B.
Phenylhydrazin, Dimethylhydrazin und t-Butylhydrazin; Hydroxylamin; einem substituierten Hydroxylamin, wie z. B. Methylhydroxylamin und Ethylhydroxylamin; und Hydrazonen, wie z. B. Phenylhydrazonen, ein. Monohaloformimine können ebenfalls im Rahmen der vorliegenden Erfindung als Formiminverbindungen verwendet werden, um die Haloformimine herzustellen. Solche Monohaloformimine können gemäß dem Verfahren der vorliegenden Erfindung oder anderen bekannten Methoden hergestellt werden. Kozikowski et al, Journal of Organic Chemistry, vol. 48, Seiten 366–372 (1983), offenbart z. B. Verfahren zur Herstellung von Monohaloformiminverbindungen. Diese Publikation wird hiermit ausdrücklich als Referenz insoweit eingeführt, als sie die Herstellung solcher Verbindungen lehrt.
Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren wird eine ausreichende Menge einer ersten Base mit einem Formimin und einem Lösungsmittel kombiniert, um eine Mischung mit einem pH-Wert im Bereich 2,5 bis 4,5 und bevorzugt im Bereich 3,0 bis 4,0 zu erhalten. Jede Base, die nicht mit dem Formimin reagiert oder das Halogenisierungsmittel deaktiviert, ist als erste Base für die vorliegende Erfindung geeignet. Geeignete erste Basen schließen, ohne darauf beschränkt zu sein, ein: Natriumbicarbonat, Kaliumbicarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumbisulfat, Natriumacetat, Kaliumacetat, Ammoniumhydroxid, Natriummethoxid, Kaliummethoxid, Natriumethoxid, Kaliumethoxid und Mischungen davon. Bevorzugt ist die erste Base kein Aminbase.
Das Lösungsmittel, die Formiminverbindung und die Base können in beliebiger Reihenfolge miteinander kombiniert werden. Geeignete Lösungsmittel schließen Wasser, Methylendichlorid, Chloroform, Kohlenstofftetrachlorid, Methylendibromid, Bromoform, Kohlenstofftetrabromid, Ethylendichlorid, Trichloroethan, Tetrachloroethan, Ethylendibromid, Toluol, Xylol, Benzotrifluorid und Mischungen davon ein. Bevorzugtes Lösungsmittel ist Wasser.
Jedes Halogenisierungsmittel, das in der Lage ist, mit einer Formiminverbindung zu einer Haloformiminverbindung zu reagieren, ist für die vorliegende Erfindung geeignet. Geeignete Halogenisierungsmittel schließen, ohne darauf beschränkt zu sein, ein: Chlor, Brom, Jod, Thionylchlorid, Sulfurylchlorid, hypochlorige Säure, hypobromige Säure, Natriumhypochlorit, Kaliumhypochlorit, Kalziumhypochlorit, Natriumhypobromit, Kaliumhypobromit, Kalziumhypobromit, N-chlorosuccinimid, N-bromosuccinimid, N-jodosuccinimid, t-Butyl-hypochlorit, t-Butyl-hypobromit und gemischte Halogene wie z. B. Bromochlorid. Als Halogenisierungsmittel sind Chlor, Brom, Natriumhypochlorit, Kaliumhypochlorit, Kalziumhypochlorit, Natriumhypobromit, Kaliumhypobromit oder Kalziumhypobromit bevorzugt.
Wenn das Halogenisierungsmittel eine Flüssigkeit ist, kann es der Reaktion direkt zugegeben werden oder in einem Lösungsmittel gelöst und dann der Reaktion zugegeben werden. Wenn das Halogenisierungsmittel ein Feststoff ist, wird es vor Zugabe zur Reaktion in einem Lösungsmittel aufgeschlämmt oder gelöst. Wenn das Halogenisierungsmittel ein Gas ist, kann es durch die Reaktionsmischung geleitet werden oder kann benutzt werden, um zunächst ein Lösungsmittel zu sättigen, um dann als Flüssigkeit der Reaktion zugesetzt zu werden. Das Lösungsmittel, das zur Lösung des Halogenisierungsmittels benutzt wird, kann das gleiche oder ein anderes Lösungsmittel sein als dasjenige, das mit der Formiminverbindung und der Base kombiniert wird. Geeignete Lösungsmittel für die Halogenisierungsmittel, schließen, ohne darauf beschränkt zu sein, ein: Wasser, organische Lösungsmittel und Mischungen davon. Geeignete organische Lösungsmittel umfassen, ohne darauf beschränkt zu sein: Methylendichlorid, Chloroform, Kohlenstofftetrachlorid, Methylendibromid, Bromoform, Kohlenstofftetrabromid, Ethylendichlorid, Trichloroethan, Tetrachloroethan, Ethylendibromid, Toluol, Xylol, Benzotrifluorid und ähnliche. Das Lösungsmittel, das für das Halogenisierungsmittel verwendet wird, muss nicht mit dem Lösungsmittel, das mit der Formiminverbindung kombiniert wird, mischbar sein. Bevorzugt ist das Lösungsmittel für das Halogenisierungsmittel Wasser oder Methylendichlorid.
Das Halogenisierungsmittel wird generell der Reaktion in einer Geschwindigkeit derart zugesetzt, dass die Temperatur der Reaktion 25°C nicht überschreitet. Bevorzugt wird das Halogenisierungsmittel mit einer Geschwindigkeit derart zugesetzt, dass die Temperatur der Reaktion 15°C und besonders bevorzugt 10°C nicht überschreitet.
Die Menge des Halogenisierungsmittels, das für die vorliegende Erfindung geeignet ist, hängt von der Formiminverbindung und dem spezifisch benutzten Halogenisierungsmittel ab. Typischerweise wird die Menge an Halogenisierungsmittel von 0,25 bis 3 Moläquivalente, bevorzugt von 0,5 bis 2,0 Moläquivalente betragen, bezogen auf die Formiminverbindung.
Das erfindungsgemäße Verfahren gewährleistet eine hohe Reinheit der Haloformiminverbindungen bei hohen Ausbeuten, wenn der pH-Wert der Reaktion während der Halogenisierung bei einem pH-Wert in einem Bereich von 2,5 bis 4,5 und bevorzugt von 3,0 bis 4,0 gehalten wird.
Der pH-Wert der Reaktion wird durch die Zugabe einer zweiten Base im Laufe der Halogenisierung konstant gehalten. Die zweite Base kann kontinuierlich oder periodisch zugegeben werden. Jede Base, die den pH-Wert der Reaktionsmischung in einem Bereich von 2,5 bis 4,5 konstant hält, das Halogenisierungsmittel nicht deaktiviert und nicht mit der Formimin- oder der gebildeten Haloformiminverbindung reagiert, ist zur Verwendung als zweite Base in der vorliegenden Erfindung geeignet. Die zweite Base der vorliegenden Erfindung ist eine schwache Base. Schwache Basen sind solche, die einen pK_B-Wert von 4 bis 12, bevorzugt von 5 bis 10 haben.
Bevorzugt handelt es sich bei der zweiten Base um Natriumbicarbonat, Kalilumbicarbonat, Natriwnacetat, Kaliumacetat, Natriumdihydrogenborat, Kaliwndihydrogenborat, hypobromige Säure, hypochlorige Säure, Dinatriumhydrogenphosphat, Dikaliumhydrogenphosphat, Natriiumdihydrogenphosphat, Kaliumdihydrogenphosphat und Natriumsulfat.
Die Menge an zweiter Base, die während des Halogenisierungsschritts zugegeben werden muss, entspricht derjenigen Menge, die notwendig ist, um den pH-Wert der Reaktionsmischung im Bereich von 2,5 und 4,5, bevorzugt im Bereich von 3,0 und 4,0 konstant zu halten.
Wenn die zweite Base der Reaktionsmischung kontinuierlich zugesetzt wird, kann sie mit dem Halogenisierungsmittel vor Zugabe zur Reaktionsmischung kombiniert werden. In diesem Falle kann die zweite Base auch gleichzeitig mit dem Halogenisierungsmittel, aber getrennt davon, der Reaktionsmischung zugegeben werden. Wenn die zweite Base der Reaktionsmischung periodisch zugesetzt wird, sollte sie zugegeben werden, bevor der pH-Wert der Reaktionsmischung unter 2,5 fällt. Bevorzugt wird die zweite Base kontinuierlich zugegeben und besonders bevorzugt werden die zweite Base und das Halogenisierungsmittel kombiniert, bevor sie der Reaktion zugesetzt werden.
Ein basisches Halogenisierungsmittel kann den pH-Wert der Reaktion konstant halten, ohne dass es einer zweiten Base bedarf. Solche basischen Halogenisierungsmittel sind generell das Produkt einer Reaktion des Halogenisierungsmittels mit einer Base. Jedes basische Halogenisierungsmittel, das den pH-Wert während der Halogenisierungsreaktion zwischen 2 bis 5 hält, ist geeignet. Geeignete basische Halogenisierungsmittel schließen, ohne darauf beschränkt zu sein, ein: Natriumhypochlorit, Kaliumhypochlorit, Kalziumhypochlorit, Natriumhypobromit, Kaliumhypobromit und Kalziumhypobromit.
Der Halogenisierungsprozess der vorliegenden Erfindung kann in einem breiten Temperaturbereich durchgeführt werden. Generell kann die Halogenisierung bei einer Temperatur in einem Bereich von –10°C bis 100°C durchgeführt werden. Bevorzugt wird eine Reaktionstemperatur im Bereich von –5°C bis 65°C und besonders bevorzugt im Bereich von 0°C bis 35°C.
Die Haloformiminverbindungen der vorliegenden Erfindung können aus der Reaktionsmischung durch übliche Vorgehensweisen, wie z. B. Filtration oder Lösungsextraktion isoliert werden. Jedes Lösungsmittel, das die Haloformimine löst, kann benutzt werden, um sie aus der Reaktionsmischung zu extrahieren. Geeignete Lösungsmittel schließen, ohne darauf beschränkt zu sein, ein: Methylendichlorid, Ethylendichlorid, Ethylendibromid und Chloroform.
Wenn die Haloformiminverbindungen, die gemäß der erfindungsgemäßen Methode hergestellt werden, zur Synthese von mikrobiziden Mitteln, landwirtschaftlichen Pestiziden oder pharmazeutischen Wirkstoffen benutzt werden, können sie ohne weitere Aufreinigung eingesetzt werden. Wenn die Haloformimine als industrielle Bakterizide verwendet werden, können sie entweder an jedem industriellen Ort direkt aufgebracht werden oder zunächst in einen Träger aufgenommen werden, um dann an dem industriellen Ort aufgebracht zu werden. Geeignete Träger für Haloformimine schließen, ohne darauf beschränkt zu sein, ein: Wasser, organische Lösungsmittel oder Mischungen davon. Geeignete organische Lösungsmittel schließen, ohne darauf beschränkt zu sein, ein: Acetonitril, Ethylacetat, Butylacetat, Toluol, Xylol, Methanol, Ethanol, Aceton, Methylethylketon, Methylisobutylketon, Ethylenglycol, Diethylenglycol, Propylenglycol, Dipropylenglycol und Glycolether. Alternativ können die Haloformimine mit festen Trägem kombiniert werden, wie z. B. Kieselgur, Silikaten und ähnlichen Stoffen, um erst dann dem industriellen Orten zugesetzt werden.
Haloformiminbakterizide sind zur Benutzung an einer Vielzahl von industriellen Orten geeignet, ohne darauf beschränkt zu sein: Kühltürme, Luftwaschanlagen, mineralische Schlämme, Flüssigkeiten zur Bearbeitung von Faserstoffbreien und -papier, Papierbeschichtungen, Schwimmbäder, Spas, Klebstoffe, Dichtungen, Mastix, Dichtungsmaterialien, landwirtschaftliche Konservierungsstoffe, Konstruktionsprodukte, Kosmetik- und Toilettenartikel, Shampoos, Desinfektionsmittel und Antiseptika, formulierte industrielle Produkte und Verbraucherprodukte, Seifen, Spülwässer, Leder und Lederprodukte, Holz einschließlich Bauholz, Nutzholz, Hartpappe, Sperrholz und Holzzusammensetzungen, Plastik, Schmiermittel, hydraulische Flüssigkeiten, medizinische Apparaturen, Flüssigkeiten zur Metallverarbeitung, Emulsionen und Dispersionen, Farben einschließlich meerwasser beständige Farben, Lacke einschließlich meerwasserbeständige Lacke, Latex, Flüssigkeiten zur Geruchskontrolle, Beschichtungen, einschließlich meerwasserbeständige Beschichtungen, Flüssigkeiten zur Verarbeitung von Petroleum, Brennstoff, Ölfeldflüssigkeiten, photographische Chemikalien, Druckflüssigkeiten, Gesundheitsflüssigkeiten, Detergentien, Textilien wie z. B. Fasern, und Textilprodukte wie z. B. Kleider und Teppiche.
Die Menge an Haloformiminverbindungen, die zur Kontrolle von Bakterien nützlich ist, ist dem Fachmann bekannt und hängt von dem jeweiligen Ort, der geschützt werden soll, und der Wirksamkeit der speziellen Haloformiminverbindung ab. Die Menge an Haloformiminverbindungen, die zur Inhibierung des Wachstums von Bakterien geeignet ist, liegt generell zwischen 0,05 und 5,000 ppm, bezogen auf das Gewicht oder das Volumen des Ortes, der geschützt werden soll.
Die folgenden Beispiele werden angeführt, um die verschiedenen Aspekt der vorliegenden Erfindung darzulegen. Sie sollen dagegen keine Einschränkung des Umfangs der Erfindung in irgendeiner Hinsicht darstellen.
Beispiel 1
Dieses Beispiel belegt das erfindungsgemäße Verfahren, wobei eine Lösungsmittelmischung aus Wasser und Methylendichorid benutzt wird.
In einen 5 000 ml-ummantelten 3-Hals-Rundkolben, der mit einem Bodenentnahmeventil, einem Thermoelement, einer mechanischen Rühreinheit und einer Kondensationseinheit versehen war, wurde eine 50%ige Lösung aus Glyoxylsäure in Wasser (296,16 g, 2,00 mol) und Wasser (740 ml) gegeben. Zu der gerührten Lösung wurde eine Lösung von Hydroxylaminsulfat (164,14 g, 1,00 mol) in Wasser (350 ml) gegeben. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur für eine Stunde gerührt, um eine Formiminverbindung zu erhalten.
Natriumbicarbonat (325,4 g, 3,87 mol) wurde über einen Schneckeneinspeiser zugegeben, um den pH-Wert auf 4,0 einzustellen. Methylendichlorid (1.500 ml) wurde zugegeben und die Lösung bei 5°C durch externes Kühlen mittels der Ummantelung gekühlt. Zu der zweiphasigen, gut gerührten Mischung wurde dann bei 5 bis 10°C eine Bromlösung (639,28 g, 4,00 mol) in Methylendichlorid (750 ml) mit einer Geschwindigkeit derart zugegeben, dass die Temperatur der Reaktionsmischung 10°C nicht überstieg (ca. 2,75 h). Während der Zugabe von Brom wurde zusätzliches Bicarbonat (203,9 g, 2,43 mol) zugegeben, um den pH-Wert im Bereich von 3 bis 4 zu halten. Nach Beendigung der Zugabe von Brom wurde die Lösung für weitere drei Stunden gerührt, während der sie Raumtemperatur annahm. Dann wurde die organische Schicht abgetrennt. Die wässrige Schicht wurde mit Methylendichlorid (2 × 800 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extraktionsphasen wurden über MgSO₄ getrocknet, gefiltert und im Rotationsverdampfer abgezogen. Es wurden 348,1 g (85,8% Grobausbeute, 96,4% Reinheit) eines weißen Feststoffes mit einem Schmelzpunkt von 68 bis 70°C erhalten. Nach Rekristallisierung aus 260 g Hexan wurde ein weißer kristalliner Feststoff, nämlich reines Dibromoformaldoxim („DBFO") erhalten (290,1 g, 71,5% Ausbeute); Schmelzpunkt 70,0 bis 71,6°C. Die Massenspektralanalyse bestätigte die erwartete Struktur.
Diese Daten zeigen, dass das Verfahren der vorliegenden Erfindung Haloformiminverbindungen bei hohen Ausbeuten und hoher Reinheit zur Verfügung stellt, wenn ein Lösungsmittelgemisch genutzt wird.
Beispiel 2
Dieses Beispiel belegt das erfindungsgemäße Verfahren, wobei Wasser als Lösungsmittel benutzt wird.
In einen ummantelten, 5.000 ml, 3-Hals-Rundkolben, der mit einem Bodenentnahmeventil, einer Thermoeinheit, einer mechanischen Rühreinheit und einer Kondensationseinheit ausgerüstet war, wurde eine 50%ige Lösung von Glyoxylsäure in Wasser (296,16 g, 2,00 mol) gegeben. Zu der gerührten Lösung wurde eine Lösung von Hydroxylaminsulfat (164,14 g, 1,00 mol) in Wasser (350 ml) gegeben. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur für eine Stunde gerührt, um ein Formimin zu erhalten.
Die Lösung wurde dann auf pH 3,6 mit 50%igem Natriumhydroxid (300 g, 3,75 mol) eingestellt. Die Lösung wurde auf 0°C durch externe Kühlung mittels der Ummantelung abgekühlt, wodurch sich eine weiße Schlämme bildete. Flüssiges Brom (639,28 g, 4,00 mol) wurde mit einer derartigen Geschwindigkeit zugegeben, dass die Temperatur der Reaktionsmischung 7°C nicht überstieg (ca. 2,75 h). Während der Zugabe von Brom wurde eine 22%ige Lösung von Kaliumbicarbonat in Wasser (1.323 g, 2,91 mol) zugegeben, um den pH-Wert im Bereich von 3 bis 4 zu halten. Nach Beendigung der Zugabe von Brom wurde die Lösung für weitere 3 h bei 5°C gerührt. Methylendichlorid (1000 g) wurde zugegeben, um das Produkt zu lösen und die organische Schicht wurde abgetrennt. Dann wurde eine zweite Extraktion mit Methylendichlorid (1000 g) durchgeführt. Die kombinierten organischen extrahierten Phasen wurden über MgSO₄ getrocknet, gefiltert und im Rotationsverdampfer abgezogen. Es wurden 329,8 g (81,3% Grobausbeute, 98,0% Reinheit) eines weißen Feststoffes mit einem Schmelzpunkt von 68 bis 70°C erhalten. Nach Rekristallisierung aus 250 g Hexan wurde ein weißer kristalliner Feststoff, reines DBFO, erhalten (280,5 g, 69,1% Ausbeute); der Schmelzpunkt betrug 70 bis 72°C.
Diese Daten zeigen, dass das Verfahren gemäß der vorliegenden Erfindung Haloformiminverbindungen bei hohen Ausbeuten und hoher Reinheit zur Verfügung stellt, wenn ein einzelnes Lösungsmittel benutzt wird.
Beispiele 3 bis 7
Das Beispiel 2 wurde wiederholt, wobei die zweite Base, ihre Menge oder die Ansatzgröße der Reaktion geändert wurde. Die zweite Baselösung war eine wässrige Lösung. Die Daten sind in Tabelle 1 dargestellt.
Tabelle 1
Die obigen Daten zeigen, dass das erfindungsgemäße Verfahren mit einer Vielzahl von Basen und Ansatzgrößen funktioniert.
Beispiel 8
Das Verfahren gemäß Beispiel 2 wurde wiederholt, wobei die Ansatzgröße 0,8 mol Glyoxylsäure betrug. Hydroxylamin wurde als Iminisierungsmittel anstelle von Hydroxylaminsulfat benutzt und eine 15%ige Kaliumbicarbonatlösung wurde als zweite Base zugegeben. DBFO wurde mit einer Ausbeute von 77% und einer Reinheit von 93% erhalten.
Beispiel 9 (Vergleichsbeispiel)
Dieses Beispiel belegt die Herstellung von Dibromoformaldoxim gemäß US 4,879,314 (Hsu).
Zu einer mechanisch gerührten Lösung von Glyoxylsäure (1,0 mol) in Wasser (600 ml) wurde Hydroxylaminhydrochlorid (69,49 g, 1,0 mol) gegeben. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur für 24 Stunden gerührt. Natriumbicarbonat (175 g, 2,08 mol) wurde zugegeben. Anschließend wurde vorsichtig Methylendichlorid (750 ml) zugegeben. Zu der zweiphasigen, gut gerührten Mischung wurde bei 5 bis 10°C eine Lösung von Brom (240 g, 1,5 mol) in Methylendichlorid (375 ml) bei einer derartigen Geschwindigkeit zugegeben, dass die Temperatur der Reaktionslösung nicht über 10°C stieg. Nach Beendigung der Zugabe von Brom wurde die Lösung für drei weitere Stunden gerührt, gekühlt und die organische Schicht abgetrennt. Die wässrige Schicht wurde mit Methylendichlorid (2 × 400 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen extrahierten Phasen wurden über MgSO₄ getrocknet, gefiltert und verdampft. Es wurden 82,2 g DBFO (40,5% Ausbeute) erhalten. Die Rekristallisierung von Hexan ergab 58,0 g DBFO (28,6% Ausbeute).
Der Vergleich der Ergebnisse des Beispiels 9 mit denen der Beispiele 1 bis 8 zeigt, dass die bisher bekannte Methode zur Herstellung von Haloformiminverbindungen geringe Ausbeuten mit vergleichsweise hohen Anteilen an Nebenprodukten und Unreinheiten ergibt, wohingegen das Verfahren der vorliegenden Erfindung zu hohen Ausbeuten an Haloformiminverbindungen bei hoher Reinheit führt.

Claims

Verfahren zur Herstellung von Haloformiminen der Formel
wobei: X, X¹ = Halo; Y = Halo, CO₂R¹, CX¹(=NR), C(O)NR¹⁰R¹¹; R = OR², NR³R⁴, N=CR⁵R⁶; R² = H, C(O)R⁷, (C₁-C₁₈)Alkyl, substituiertes (C₁-C₁₈)Alkyl, (C₁-C₁₀)Aralkyl, substituiertes (C₁-C₁₀)Aralkyl, Phenyl, substituiertes Phenyl; R³ und R⁴ unabhängig voneinander ausgewählt werden aus: (C₁-C₁₈)Alkyl, substituiertes (C₁-C₁₈)Alkyl, (C₁-C₁₀)Aralkyl, substituiertes (C₁-C₁₀)Aralkyl, Phenyl, substituiertes Phenyl; R⁵ und R⁶ unabhängig voneinander ausgewählt werden aus: H, Halo, CO₂R¹, (C₁-C₁₈)Alkyl, substiuiertes (C₁-C₁₈)Alkyl, (C₁-C₁₀)Aralkyl, substituiertes (C₁-C₁₀)Aralkyl, Phenyl, substituiertes Phenyl; R⁷ = (C₁-C₁₈)Alkyl, substituiertes (C₁-C₁₈)Alkyl, (C₇-C₁₀)Aralkyl, substituiertes (C₇-C₁₀)Aralkyl, Phenyl, substituiertes Phenyl, NR⁸R⁹; R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰ und R¹¹ unabhängig voneinander ausgewählt werden aus: H, (C₁-C₁₈)Alkyl, substituiertes (C₁-C₁₈)Alkyl, (C₇-C₁₀)Aralkyl, substituiertes (C₇-C₁₀)Aralkyl, Phenyl, substituiertes Phenyl; wobei das Verfahren die folgenden Schritte umfasst: Kombinieren einer Formiminverbindung mit einem Lösungsmittel und einer ausreichenden Menge einer ersten Base, um eine Mischung mit einem pH-Wert im Bereich von 2,5 bis 4,5 bereit zu stellen, und anschließende Durchführung einer Reaktion von besagter Formiminmischung mit einem Halogenisierungsmittel zur Herstellung einer Haloformiminverbindung, wobei der pH- Wert der Mischung durch kontinuierliche oder periodische Zugabe einer zweiten Base, die die gleiche Base wie die erste Base oder eine andere Base ist und eine schwache Base mit einem pK_B-Wert von 4 bis 12 ist, in einem Bereich von 2,5 bis 4,5 gehalten wird.
Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei das Halogenisierungsmittel Chlor, Brom, Jod, Thionylchlorid, Sulfurylchlorid, hypochlorige Säure, hypobromige Säure, Natriumhypochlorit, Kaliumhypochlorit, Calciumhypochlorit, Natriumhypobromit, Kaliumhypobromit, Calciumhypobromit, N-Chlorosuccinimid, N-Bromosuccinimid, N-Jodosuccinimid, t-Butylhypochlorit, t-Butylhypobromit oder Halogenmischungen umfasst.
Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei wenigstens einer der Substituenten X und Y ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Brom und Jod.
Verfahren gemäß Anspruch 3, wobei R = OR² ist.
Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei die Haloformiminverbindung Bromochloroformaldoxim, Dibromoformaldoxim, Dichloroformaldoxim, 2-Chloro-2-Hydroxyiminoessigsäure, 2-Chloro-2-Hydroxyiminomethylacetat, 2-Chloro-2-(Acetoxyimino)ethylacetat, 2-Bromo-2-Hydroxyiminoethylacetat, 2-Chloro-2-(Acetoxyimino)methylacetat, 2-Chloro-2-(Benzoyloxyimino)methylacetat, 2-Chloro-2-(N-Methylcarbamoyloxyimino)methylacetat, 2-Chloro-2-Hydroxyiminobenzylacetat, 2-Bromo-2-Hydroxyiminobenzylacetat, 2-Chloro-2-Hydroxyiminophenylacetat, 2-Bromo-2-Hydroxyiminophenylacetat, 2-Chloro-2-Hydroxyiminooctylacetat oder 2-Bromo-2-Hydroxyiminooctylacetat umfasst.
Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei die Menge des Halogenisierungsmittels 0,25 bis 3 Moläquivalente, bezogen auf die Formiminverbindung, ist.
Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei die zweite Base Natriumbicarbonat, Kaliumbicarbonat, Natriumacetat, Kaliumacetat, Natriumdihydrogenborat, Kaliumdihydrogenborat, hypobromige Säure, hypochlorige Säure, Dinatriumhydrogenphosphat, Dikaliumhydrogenphosphat, Natriumdihydrogenphosphat, Kaliumdihydrogenphosphat, Natriumhydrogensulfid, Natriumsulfat oder Mischungen davon umfasst.