DE3500503C2

DE3500503C2 -

Info

Publication number: DE3500503C2
Application number: DE3500503A
Authority: DE
Inventors: Nobuo Mitaka Tokio/Tokyo Jp Komoto; Kiyoshi Arai; Setsuko Yokohama Kanagawa Jp Hirose
Original assignee: Mitsui Toatsu Chemicals Inc
Current assignee: Mitsui Toatsu Chemicals Inc
Priority date: 1984-01-09
Filing date: 1985-01-09
Publication date: 1988-09-01
Also published as: FR2557874B1; GB2153349A; GB2153349B; GB8500296D0; FR2557874A1; JPS6140665B2; DE3500503A1; JPS60155163A; US4584311A

Description

Die Erfindung betrifft Imidazol-Derivate und deren Säureadditionssalze sowie industrielle Mikrobizide, die diese als Wirkstoffe enthalten.

Als industrielle Mikrobizide wurden in großem Umfang hauptsächlich anorganische oder organische Verbindungen von Schwermetallen, wie Quecksilber, Zinn und Kupfer, aufgrund ihrer außerordentlichen mikrobiziden Wirkung verwendet. Da jedoch diese Verbindung gegenüber Menschen und anderen Lebewesen eine starke Toxizität besitzen, stellt ihre Verwendung ein Problem dar. Überdies neigen sie dazu, in Produkten zu verbleiben, in denen sie verwendet werden, und besitzen das Risiko, Nebenwirkungen bzw. sekundäre Störungen herbeizuführen. Weiterhin stellen sie eine Umweltverschmutzung dar, wenn sie in Abwässern und Abfällen vorliegen. Nicht-metallische Fungizide, die anstelle der vorstehenden Verbindungen in Gebrauch kamen, besitzen keine ausreichende fungizide Wirkung und erwiesen sich lediglich gegenüber begrenzten Fungi-Arten als wirksam. Weiterhin zerstören diese Verbindungen häufig industrielle Materialien oder Produkte oder beeinträchtigen deren Qualität.

Beispielsweise zeigen Verbindungen vom Benzimidazol-Typ, die als die besten unter den nicht-metallischen Mikrobiziden angesehen wurden, eine antimikrobielle Aktivität, die derjenigen von organischen Quecksilbermitteln gegenüber Fungi der Gattungen Aspergillus, Penicillium, Trichoderma, etc., die in Farben bzw. Lacken, Pasten bzw. Kleistern, Holz- und Bambusprodukten, Leder, etc. auftreten und diese zerstören, vergleichbar ist, besitzen jedoch den Mangel, keine nennenswerte Wirkung gegenüber Fungi der Gattungen Alternaria, Mucor, etc., die in mit Emulsionsfarbstoffen bzw. -lacken überzogenen Oberflächen, Kunstleder, Wandverkleidungen, etc. auftreten, aufzuweisen, wenn sie in praktikablen Konzentrationen (100 bis 500 ppm) eingesetzt werden.

Ziel der Erfindung ist daher, ein industrielles Mikrobizid bereitzustellen, das eine ausgezeichnete mikrobizide Aktivität besitzt und exakt einen breiten Bereich von Fungi, die in industriellen Materialien und Produkten auftreten und diese zerstören bzw. beeinträchtigen, zu kontrollieren.

Um dieses Ziel zu erreichen, synthetisierten die Erfinder zahlreiche Imidazol-Derivate und unterzogen sie antimikrobiellen Tests. Diese Bemühungen führten zu dem Auffinden des Sachverhalts, daß Imidazol-Derivate der folgenden allgemeinen Formel (I)

worin R eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 6 bis 9 Kohlenstoffatomen bedeutet, und deren Säureadditionssalze eine sehr gute mikrobizide Aktivität und ein breites antimikrobielles Spektrum gegenüber zahlreichen Fungi besitzen, die eine Biozerstörung industrieller Materialien oder Produkte verursachen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind neue, bisher in der Literatur nicht beschriebene Substanzen. Die US-A 43 28 348 offenbart Imidazol-Derivate der allgemeinen Formel (I), worin R eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, nämlich Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sek.-Butyl, Pentyl oder Isopentyl, bedeutet, und deren Säureadditionssalze, die den erfindungsgemäßen Verbindungen ähnlich sind. Diese Patentschrift zeigt Beispiele von antimycotischen in vitro-Tests (minimale, das Wachstum inhibierende Konzentrationen gegenüber Aspergillus fumigates, Candida albicans und Trichophyton asteroides, die lebende Kreaturen befallende Eumyceten darstellen) und ein Beispiel für einen Kontrolltest bei Grauschimmel (Botrytis cinerea) und legt nahe, daß diese Verbindungen als antimycotische Mittel für Menschen und andere Lebewesen oder als Fungizide für die Landwirtschaft wirksam sind. Die Patentschrift gibt jedoch keinerlei Hinweis dahingehend, ob diese Verbindungen eine mikrobizide Aktivität gegenüber Mikroben besitzen, die eine Biozerstörung industrieller Materialien oder Produkte verursachen.

Erfindungsgemäß werden Imidazol-Derivate der allgemeinen Formel (I), worin R eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 6 bis 9 Kohlenstoffatomen bedeutet, und deren Säureadditionssalze bereitgestellt, die hochaktive und wertvolle industrielle Mikrobizide darstellen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen gegenüber anderen Verbindungen mit Alkylketten eine einzigartige mikrobizide Aktivität gegenüber Mikroben, die die Ursache eines Bioabbaus industrieller Materialien oder Produkte darstellen. Sie besitzen eine unerwartete und herausragende antimikrobielle Aktivität und ein breites antimikrobielles Spektrum im Vergleich zu den vorstehenden, bekannten Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellen, oder mit Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R eine Alkylgruppe mit 10 oder mehr Kohlenstoffatomen darstellt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen insbesondere eine ungewöhnliche starke mikrobizide Aktivität gegenüber Eumyceten, wie Cladosporium herbarum, welches Lacke bzw. Farben, Latices und Kautschukmaterialien zerstören bzw. angreift, Chaetomium globosum, welches Fasern, Kunststoffe, Papier und Pulpen zerstört bzw. angreift, und Auerobasidium pullulans, welches Holz, Lacke bzw. Farben und Verpackungsmaterialien (Aluminiumfolien, Kunststoffe, Papier, etc.) zerstört bzw. angreift. Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen eine weitaus stärkere mikrobizide Aktivität als 2-(4-Thiazolyl)-benzimidazol (abgekürzt als TBZ), welches ein typisches, industrielles Mikrobizid vom Benzimidazol-Typ ist, das sich gegenwärtig auf dem Markt befindet. Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen auch eine herausragende Wirkung gegenüber Mikroben, wie denjenigen der Gattung Alternaria, zu deren Kontrolle die Entwicklung effektiver Chemikalien gefordert wurde. Diese Verbindungen besitzen auch eine überlegene Stabilität gegenüber Licht, Wärme und Oxidation.

Wie vorstehend festgestellt, besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen ausgezeichnete Eigenschaften als industrielle Mikrobizide und können innerhalb eines breiten Anwendungsbereiches eingesetzt werden, beispielsweise bei üblichen, industriellen Produkten, wie Farben bzw. Lacken, Pasten bzw. Kleistern, Holz- oder Bambusprodukten, Leder, Fasern, Wandausrüstungs- bzw. -finishmaterialien, Harzemulsionen, Klebstoffen, Kühlgleitmitteln und bioabbaubaren Kunststoffprodukten.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) werden nach dem folgenden Reaktionsschema hergestellt:

In dem vorstehenden Schema bedeutet X Halogen oder einen Esterrest (z. B. Tosyl) und R bedeutet eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 6 bis 9 Kohlenstoffatomen. Im einzelnen können die erfindungsgemäßen Verbindungen einfach mit Hilfe einer Methode erhalten werden, die die Umsetzung eines Zwischenproduktes (II), das leicht aus o-Hydroxyacetophenon und N,N′-Thionyldiimidazol synthetisiert werden kann, mit einer Verbindung (III) umfaßt. Beispiele für die bei der Umsetzung verwendete Base umfassen Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumhydrogencarbonat, Natriumhydrid, Kaliumhydrid, Natriumalkoholat, Natriumamid, Pyridin und Triethylamin. Die Umsetzung wird bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur in einem geeigneten, inerten Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Benzol, Toluol, Methanol, Chloroform, Dimethylsulfoxid oder Tetrahydrofuran, durchgeführt. Die Reaktionstemperatur kann in geeigneter Weise innerhalb des Bereichs von 15 bis 150°C gewählt werden.

Erforderlichenfalls kann das entstandene Produkt (I) in sein Säureadditionssalz überführt werden. Säuren, die zur Bildung derartiger Salze befähigt sind, umfassen z. B. organische Säuren, wie Essigsäure, Citronensäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Bernsteinsäure, Oxalsäure und Maleinsäure, und anorganische Säuren, wie Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Salpetersäure und Phosphorsäure.

Die Synthese von 1-[1-(2-Hydroxyphenyl)-vinyl]-1H-imidazol, dem Zwischenprodukt zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen, wird in dem folgenden Bezugsbeispiel gezeigt.

Bezugsbeispiel

26,2 g (0,22 Mol) Thionylchlorid wurden allmählich zu einer Lösung aus 60 g (0,88 Mol) Imidazol und 300 ml trockenem Methylenchlorid zugetropft, während man die Lösung bei 20°C hielt. Die Mischung wurde 10 min weitergerührt und man gab allmählich unter Aufrechterhaltung einer Temperatur der Lösung von etwa 20°C 22 g (0,16 Mol) o-Hydroxyacetophenon zu. Man rührte weitere 30 min bei Raumtemperatur und entfernte das Lösungsmittel bei weniger als 40°C unter vermindertem Druck. Zu dem Rückstand gab man allmählich unter Eiskühlung eine wäßrige Kaliumcarbonatlösung (K₂CO₃, 45,5 g, 0,33 Mol; Wasser 140 mL) zu. Der erhaltene Feststoff wurde durch Filtrieren gesammelt und dann vollständig mit Wasser und weiterhin mit Aceton gewaschen, um 25,3 g eines blaßgelben Feststoffs (II), Fp. 151 bis 152°C, zu erhalten (Ausbeute 84,2%).

Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden normalerweise in Form einer Formulierung, die auf einem Träger gehalten wird, eingesetzt, z. B. in Form einer Öllösung, eines emulgierbaren Konzentrats, einer Paste, eines Staubs, eines benetzbaren Pulvers oder eines Aerosols. Beispiele für den Träger umfassen anorganische, feste Träger, wie Ton, Talk, Bentonit, Kaolin, Kieselsäureanhydrid und Calciumcarbonat; Träger vom organischen Lösungsmittel-Typ, wie Benzol, Toluol, Xylol, Kerosin, Chloroform, Dichlorethan, Aceton, Methylethylketon, Dioxan, Tetrahydrofuran, Methanol, Propanol, Dimethylformamid und Dimethylsulfoxid; und gasförmige Träger, wie Dimethylether und Flongas (flon gas). Erforderlichenfalls können ionische oder nichtionische, oberflächenaktive Mittel und polymere Verbindungen, wie Polyvinylacetat und Methylcellulose, als Adjuvantien zur Erhöhung des Formulierungseffekts mitverwendet werden. Wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen als Mikrobizide angewandt werden sollen, können sie in Kombination mit anderen antibakteriellen und Anti-Fungus-Mitteln oder mit Chemikalien für die Landwirtschaft, wie Insektiziden, Fungiziden, Mitiziden, antiviralen Mitteln, Herbiziden und Pflanzenwachstumsregulatoren, verwendet werden.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung eingehender. Es versteht sich, daß die Erfindung in keiner Weise auf diese Beispiele beschränkt ist.

Beispiel 1

Dieses Beispiel zeigt die Herstellung von 1-[1-(2-n-Hexyloxyphenyl)-vinyl]-1H-imidazol.

2,5 g (0,013 Mol) Feststoff (II), der in dem vorstehenden Bezugsbeispiel erhalten wurde, wurden in 10 mL trockenem Dimethylformamid gelöst und man gab 0,7 g (0,018 Mol) 60%iges Natriumhydrid (als Suspension in Mineralöl) unter Eiskühlung zu. Die Mischung wurde gerührt, 5 min danach gab man 1,6 g (0,013 Mol) 1-Chlorhexan zu und rührte die Mischung 5 h bei 40 bis 50°C. Man gab zu der Reaktionsmischung Eis-Wasser zu und extrahierte sie mit Toluol. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Toluol wurde verdampft und der Rückstand durch Chromatographie an einer Kieselgelsäule gereinigt. Die Säule wurde mit 30% Ethylacetat/n-Hexan eluiert. Die Eluate wurden eingeengt, um 3,30 g (92%) einer öligen Substanz (1) zu ergeben.

[n]: 1.5437

Es wurde HCl-Ethanol zu 1 g der entstandenen, öligen Substanz (1) zugegeben und die Mischung eingeengt. Der Rückstand wurde aus Methanol-Essigsäure umkristallisiert, um 0,92 g Hydrochlorid der öligen Substanz (1) zu ergeben, Fp. 107 bis 110°C.

Beispiele 2 bis 7

Die in Tabelle 1 angegebenen Produkte wurden in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 synthetisiert.

Tabelle 1

Beispiel 8

Dieses Beispiel zeigt die mikrobizide Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen. Eine jede der erfindungsgemäßen Verbindungen, die bekannten Verbindungen der Formel (I), worin R eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder 3-Chlorbenzyl bedeutet, das im Handel erhältliche TBZ und die Vergleichsverbindungen der Formel (I), worin R eine Alkylgruppe mit 10 bis 12 Kohlenstoffatomen bedeutet, wurden in ein Kartoffeldextrose-Agarmedium (PDA-Medium) in einem Konzentrationsbereich von 0,03 bis 100 ppm eingebracht. Das Medium wurde gut gerührt und in eine Petrischale zur Bildung einer Agarplatte gegossen. Nach der Verfestigung des Agars wurde eine reine Kultur eines jeden der nachstehend in der Tabelle angegebenen Testorganismen (als Suspension überwiegend von Conidiospores, mit Ausnahme von Alternaria alternata) zugegeben. Der Organismus wurde 7 Tage bei 24°C kultiviert und es wurde die minimale Konzentration der Testverbindung in dem Medium, bei der der inokulierte Organismus nicht mehr wuchs, bestimmt und in Tabelle 2 als minimale inhibierende Konzentration (MIC) angegeben.

OrganismusAbkürzung Aspergillus nigerA. n. Penicillium citrinumP. c. Cladosporium herbarumC. h. Chaetomium globosumC. g. Trichoderma virideT. v. Aureobasidium pullulansA. p. Gibberella fujikuroiG. f. Alternaria alternataA. a.

Tabelle 2

Claims

1. Imidazol-Derivate der allgemeinen Formel worin R eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 6 bis 9 Kohlenstoffatomen bedeutet, und deren Säureadditionssalze.

2. Industrielles Mikrobizid, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff ein Imidazol-Derivat der allgemeinen Formel worin R eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 6 bis 9 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder ein Säureadditionssalz hiervon enthält.