DE69901664T2 - Verwendung von Piperonal als entzündungshemmender Zusatz für kosmetische Präparate und Arzneimittel - Google Patents
Verwendung von Piperonal als entzündungshemmender Zusatz für kosmetische Präparate und ArzneimittelInfo
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft Verwendungen von Piperonal, die sich aus der neuen Erkenntnis ergeben, daß Piperonal entzündungshemmende Eigenschaften aufweist.
- Piperonal (Heliotropin, Piperonylaldehyd, 3,4-(Methylendioxy)benzaldehyd) ist eine bekannte Verbindung, die in verschiedenen Blütenölen sowie Vanille-Arten vorkommt, synthetisch herstellbar ist und aufgrund ihres süßlichen, heliotropartigen Geruchs in der Parfümerie, insbesondere zur Seifenparfümierung, eingesetzt wird. Piperonal dient ferner auch als Repellens gegen Kopfläuse (J R Soc Health. 1993; 113 (6): 292-294).
- Im Zusammenhang mit den beschriebenen bekannten Anwendungen von Piperonal in der Kosmetik wurden zwar bereits verschiedene Untersuchungen durchgeführt, die zum Ziel hatten, die toxikologische Unbedenklichkeit von Piperonal bei den bekannten Anwendungen zu bestätigen. Nützliche Arzneimittelwirkungen von Piperonal sind dabei jedoch bisher nicht bekannt geworden.
- Der vorliegenden Erfindung liegt die aufgrund von in-vitro- Versuchen mit einem anerkannten Testmodell gewonnene Erkenntnis zugrunde, daß Piperonal entzündungshemmend wirkt. Diese Erkenntnis macht Piperonal für zahlreiche neuartige Anwendungen interessant, für die es bisher nicht oder in anderer Form eingesetzt wurde und für die es ohne die o. g. neue Erkenntnis auch nicht eingesetzt worden wäre, z. B. auch deshalb, weil bei solchen Anwendungen eine Parfümierung nicht üblich ist oder abwegig erschiene oder andere Parfümzusätze üblich waren.
- Die vorliegende Erfindung betrifft daher die Verwendung von Piperonal (Heliotropin) als entzündungshemmender Zusatz bei der Herstellung von kosmetischen Produkten und Arzneimitteln ganz allgemein.
- Ein Zusatz eines entzündungshemmenden Mittels, das sich außerdem noch durch einen angenehmen Geruch auszeichnet, bietet sich insbesondere an bei kosmetischen und medizinischen Produkten für die äußerliche Anwendung auf der Haut, wobei als derartige Produkte neben Seifen und Shampoos beispielsweise genannt werden können: Salben, Lösungen, Reinigungstücher, Sprays und Augentropfen, und zwar jeweils in Form von Produkten für kosmetische Anwendungen, jedoch auch in Form von Produkten für medizinische Zwecke. Besonders interessant erscheint auch ein Zusatz des Piperonals zu kosmetischen und medizinischen Produkten vom Emulsionstyp (W/O und O/W Emulsionen) wie Cremes und Lotions. Außerdem kann Piperonal auch Shampoos zur Verbesserung ihrer Hautverträglichkeit, insbesondere milden Shampoos für Säuglinge und Kleinkinder, zugesetzt werden.
- Als Produkte, die mit der Haut in Kontakt kommen, sind ferner auch Pflaster zu nennen, bei denen Piperonal in den Haftkleber eingearbeitet werden kann.
- Der entzündungshemmende Effekt eines Zusatzes von Piperonal kann jedoch auch bei typischen Arzneimitteln ausgenutzt werden, wobei Piperonal zusätzlich zu anderen Wirkstoffen, die für den Typ des Arzneimittels bestimmend sind und dessen Anwendung bestimmen, eingesetzt werden kann. Piperonal kann jedoch auch als einziger Wirkstoff in Arzneimitteln zur Anwendung kommen, deren Zweck eine Entzündungshemmung ist. Zu nennen sind Arzneimittel zur Behandlung von Entzündungen wie z. B. aufgrund von Sonnenbrand oder Windelekzem, zur Wundheilung sowie zur Behandlung chronischer entzündlicher Erkrankungen wie Psoriasis und dem konstitutionellen Ekzem. Wie bei den Kosmetika stehen dabei wiederum äußerlich (topisch) anzuwendende Arzneimittelformen im Vordergrund, beispielsweise Arzneimittel in Form von Emulsionen für dermatologische Zwecke, wobei auch transdermal wirkende Arzneimittel eingeschlossen sein sollen, bei denen die Aufnahme von Arzneimittelwirkstoffen über die Haut erfolgt, einschließlich von Wirkstoffpflastern.
- Ein entzündungshemmender Piperonalzusatz kommt jedoch auch bei innerlich anzuwendenden Arzneimitteln in Frage, bei denen Arzneimittelwirkstoffe über Schleimhäute aufgenommen werden, beispielsweise bei rektal oder vaginal anzuwendenden Arzneimitteln in Zäpfchenform oder auch bei peroral anzuwendenden Arzneimitteln, bei denen Piperonal eine schützende oder heilende entzündungshemmende Wirkung im Verdauungstrakt entfalten kann.
- Bei der Verwendung von Piperonal als entzündungshemmender Zusatz für Kosmetika und Arzneimittel bestehen bezüglich der anzuwendenden Mengen keine kritischen Beschränkungen, wobei die Untergrenze der einsetzbaren Mengen durch diejenige Menge vorgegeben wird, ab der man sinnvollerweise eine ins Gewicht fallende entzündungshemmende Wirkung annehmen kann. Die Obergrenze der anzuwendenden Mengen kann im Einzelfall aufgrund verschiedenartiger Erwägungen vorgegeben sein, zu denen zu zählen sind: unerwünscht starke Geruchs- oder Geschmackseffekte, Haltbarkeitserwägungen, Verträglichkeit mit dem Trägermedium, wie z. B. einer Salbengrundlage oder einer flüssigen Zusammensetzung, oder weiteren Wirkstoffen, Löslichkeits- und Transportgesichtspunkte und anderes mehr.
- Generell liegt die anwendbare Menge in einem breiten Bereich von 0,01 bis 2,0 Gew.-%, bezogen auf das kosmetische Produkt oder Arzneimittel, wobei die anzuwendenden Mengen üblicherweise im Bereich von 0,01 bis 1,0 Gew.-% liegen und vorzugsweise im Bereich von 0,01 bis 0,5 Gew.-%.
- Die entzündungshemmenden Eigenschaften wurden bei den nachfolgend näher beschriebenen Untersuchungen festgestellt:
- Die entzündungshemmenden Eigenschaften von Piperonal zeigten sich in einem in-vitro-Assay-Modell, bei dem mit immortalisierten Hautzellen (Keratinozyten) gearbeitet wird. Diese Keratinozyten (vgl. WO97/23602 and EP 98201247.8) werden dabei mit entzündungsfördernden Substanzen, genauer einem bekannten Hautreizungsmittel in Form eines Phorbolesters (12-O-Tetradecanoylphorbolacetat, abgekürzt TPA) behandelt, und in Reaktion auf diese Behandlung zeigen sie entzündungstypische Stoffwechselreaktion, insbesondere einen Anstieg der Sekretion des entzündungsfördernden Cytokins TNF-α (tumor necrosis factor alpha).
- Eine Substanz, die in dem o. g. Modell die Sekretion von TNF-α bei TPA-behandelten Keratinozyten in dosisabhängiger Weise hemmt, wird als potentiell entzündungshemmende Substanz angesehen.
- Im einzelnen wird bei dem Test so vorgegangen, daß in Kultur immortalisierte humane Keratinozyten in-vitro einer entzündungsfördernden Behandlung mit dem o. g. 12-O-Tetradecanoylphorbol-13-acetat (TPA) ausgesetzt werden. Als immortalisierte Keratinozyten-Zellinien werden die Zellinien DK2, FK2 oder auch DK7 eingesetzt, die beschrieben werden in der veröffentlichten Internationalen Patentanmeldung WO97/23602. Die Zellinien FK2 und DK2 wurden am 5. Oktober 1995 nach dem Budapester Vertrag bei der Hinterlegungsstelle DSM (Deutsche Sammlung für Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH, Mascheroder Weg 1b, D-38124 Braunschweig, Deutschland) hinterlegt und erhielten die Hinterlegungsbezeichnungen DSM ACC2240 und DSM ACC2238. Die Zellinie DK7-NR wurde am 19. März 1998 beim Institut Pasteur, Paris (CNCM) unter der Nummer I-1996 hinterlegt. Es kann auch eine immortalisierte Keratinozytenlinie HaCaT verwendet werden, die von Boukamp et al beschrieben wird in J. Cell. Biol., 106, 761-771, 1988).
- Petrischalen (6 cm Durchmesser), die 4 ml des serumfreien Nährmediums NR-2 (vgl. WO97/23602; Biofluids) enthalten, wurden mit den o. g. immortalisierten Keratinozyten-Zelllinien beimpft. Sobald eine Konfluenz des Zellrasens beobachtet wurde, wurde das Nährmedium durch ein frisches, mit Calcium angereichertes Nährmedium NR-2 (1,5 mM CaCl&sub2;) ersetzt. Man inkubierte 2 Tage, ersetzte das Nährmedium durch frisches Nährmedium und inkubierte weitere 2 Tage. Man ernährte die Zellen dann 2 Tage mit einem calciumangereicherten Nährmedium NR-2 (CaCl&sub2;, 1,5 mM), das Piperonal in der gewünschten Testkonzentration enthielt. Parallel wurde ein identischer Ansatz ohne Piperonal-Zusatz hergestellt.
- Während der letzten 24 h der o. g. Inkubation gab man in einer Menge von 10 ng/ml TPA in Ethanol bzw. eine entsprechende Menge Ethanol zu. Danach isoliert man die Überstände und bestimmte darin mittels eines bekannten ELISA-Assays (Ruwag AG, Zürich. Schweiz) unter Verwendung spezifischer Antikörper gegen TNF-α (BioSource Inter., US, Katalognummern KHCOO12 und KHC3013) die Konzentration an TNF-α im Überstand.
- Die erhaltenen Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle 1 zusammengefaßt und in Fig. 1 graphisch dargestellt.
- In der Fig. 1 ist der Effekt verschiedener Konzentrationen von Piperonal auf die Sekretion von TNF-α durch TPA-behandelte humane Keratinozyten graphisch dargestellt. Tabelle 1
- TPA = 12-O-Tetradecanoylphorbol-13-acetat
- SD = prozentuale Standardabweichung
- - = nicht zutreffend
- Den Ergebnissen ist klar zu entnehmen, daß Piperonal einen starken hemmenden Effekt auf die TNF-α Sekretion von Keratinozyten aufweist, die mit TPA behandelt werden, wobei dieser Effekt deutlich stärker ist als der des bekannten entzündungshemmenden Hydrocortisons.
- Gleichzeitig zeigen die Kontrollversuche ohne TPA, daß Piperonal selbst - im Rahmen der Meßgenauigkeit - keinen Anstieg der TNF-α Sekretion bewirkt, d. h. selbst nicht als entzündungsauslösend anzusehen ist.
- In weiteren Untersuchungen wurde ferner festgestellt, daß Piperonal bei der Behandlung der o. g. Keratinozyten in den bei den Versuchen angewandten Konzentrationen keine cytotoxische Wirkung zeigt.
- Die nachgewiesene Suppression der Sekretion der entzündungsauslösenden Substanz TNF-α im o. g. Test durch Piperonal deutet somit auf eine starke, bisher unbekannte entzündungshemmende Wirkung von Piperonal hin.
- Bei dem Test wurde untersucht, ob durch ein Piperonal enthaltendes Gel ein durch UV-Bestrahlung erzeugtes Erythem beeinflußt wird.
- Bei dem beschriebenen in vivo Test wurde die durch UV-Bestrahlung erzeugte Erythem-Stärke durch Messung der kapillaren Hautdurchblutung im bestrahlten Bereich sowie durch Bewertung der Rötung anhand eines Rötungsindex bestimmt. Die Wirkung des Piperonal enthaltende Gels wurde dabei im Vergleich mit einer unbehandelten Haut getestet.
- Im unbehandelten Falle stieg die Hautdurchblutung 6 h nach dem Setzen des Erythems durch lokale UV-Bestrahlung einer menschlichen Hautoberfläche auf das 3,5fache des Normalwerts an, der erhöhte Wert blieb 24 h im wesentlichen unverändert und fiel nach 48 h auf das 2,3fache.
- Wurde die Haut sofort nach der Bestrahlung mit einem 0,2 Gew.-% Piperonal enthaltenden Gel (Carbopol-Gel) behandelt, stieg die Hautdurchblutung 6 h nach einer identischen Bestrahlung wie oben nur auf das 2,3fache des Normalwerts an und fiel nach 24 h auf das 1,7fache. Nach 48 h wurde ein Wert erreicht, der das 1,3fache des Normalwerts betrug.
- Durch das Piperonal enthaltende Gel wurde außerdem eine deutliche Reduktion der Hautrötung erreicht, und zwar im Vergleich mit dem unbehandleten Erythem auf die Hälfte nach 6 h, 24 h und 48 h.
- Nachfolgend werden noch einige beispielhafte Formulierungen für kosmetische Produkte mit einem erfindungsgemäßen Piperonal-Zusatz angeführt. Alle Mengen werden als prozentuale Gewichtsmengen angegeben.
- Carbomer 0,7%
- Natriumhydroxid, 10%ig 0,7%
- Piperonal 0,2%
- Konservierungsmittel qs
- Wasser Rest auf 100%
- Polyglyceryl-3 Diisostearat 2,0%
- Mineral Oil 8,0%
- Isopropylpalmitat 5,0%
- Octyldodecanol 4,0%
- Carbomer 0,3%
- Natrium-Cocoylglutamat 0, 2%
- Natriumhydroxid, 10%ig 1, 2%
- Konservierungsmittel qs
- Parfüm qs
- Piperonal 0,2%
- Wasser Rest auf 100%
- Natriumlaurylsulfat 7,0%
- Cocamidopropylbetain 2,0%
- Natriumlaurylsulfosuccinat 2,0%
- Piperonal 0,2%
- Natriumchlorid qs
- Konservierungsmittel qs
- Parfüm qs
- Wasser Rest auf 100%
Claims (4)
1. Verwendung von Piperonal als entzündungshemmender
Zusatz in kosmetischen Produkten und Arzneimitteln.
2. Verwendung von Piperonal nach Anspruch 1 in Produkten
für die Hautpflege.
3. Verwendung von Piperonal nach Anspruch 1 in Kosmetika
oder topisch anzuwendenden oder transdermalen Arzneimitteln
in Form von Shampoos, W/O und O/W Emulsionen, Salben,
Lösungen, Reinigungstüchern, Sprays und Augentropfen.
4. Verwendung von Piperonal nach Anspruch 1 in peroral,
rektal oder vaginal anzuwendenden Arzneimitteln.
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