DE60031791T2

DE60031791T2 - Verwendung aromatischer polycyclischer Verbindungen als Aktivatoren der Rezeptoren vom Typ der PPARs in einer kosmetischen oder pharmazeutischen Zusammensetzung

Info

Publication number: DE60031791T2
Application number: DE60031791T
Authority: DE
Inventors: Jean Maignan; Serge Michel
Original assignee: LOreal SA
Current assignee: LOreal SA
Priority date: 1999-12-22
Filing date: 2000-12-21
Publication date: 2007-09-20
Anticipated expiration: 2020-12-22
Also published as: EP1227791B1; AU772796B2; AU5438601A; FR2802808A1; CY1106300T1; JP2003518034A; WO2001045663A3; FR2802808B1; EP1227791A2; BR0010121A; US20050208001A1; ATE344655T1; ES2274822T3; WO2001045663A2; JP2006225405A; CA2363837A1; DE60031791D1; US20030013734A1; US20020049250A1; DK1227791T3

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Verbindungen für die Herstellung einer Zusammensetzung, die zur Behandlung von Hautstörungen vorgesehen ist, die ausgewählt sind unter Rosacea, intrinsischer (oder chronologischer) Hautalterung, Pigmentstörungen, Störungen der Barrierefunktion und insbesondere Störungen der epidermalen Lipidsekretion, Wundheilungsstörungen, durch Corticosteroide oder Ulcera ausgelösten Hautatrophien; Störungen des Immunsystems; kardiovaskulären Erkrankungen und/oder Störungen des Lipidstoffwechsels.
Die vorliegende Erfindung betrifft ebenso ein Verfahren zur kosmetischen Behandlung, um die Barrierefunktion wiederherzustellen und insbesondere um den Lipidstoffwechsel der Haut zu regulieren und/oder wiederherzustellen, das dadurch gekennzeichnet ist, dass eine Zusammensetzung auf die Haut aufgetragen wird, die mindestens eine Verbindung der Formel (I), insbesondere als Aktivator für Rezeptoren vom Typ der PPARs, enthält.
Die Anmelderin hat unerwartet und überraschenderweise festgestellt, dass bestimmte Verbindungen, die in den Patentanmeldungen EP 220 118 , US 5 023 363 , FR 2 600 064 als Verbindungen mit einer antiproliferativen Aktivität beschrieben sind, eine ausgeprägte Aktivität in Bezug auf die Transaktivierung der Rezeptoren vom PPAR-Typ zeigen.
Die vorliegende Erfindung basiert auf dieser Feststellung.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich daher auf die Verwendung einer wirksamen Menge mindestens einer Verbindung, insbesondere als Aktivator für Rezeptoren vom PPAR-Typ, für die Herstellung einer Zusammensetzung, die zur Behandlung von Hautstörungen vorgesehen ist, die ausgewählt sind unter Rosacea, intrinsischer (oder chronologischer) Hautalterung, Pigmentstörungen, Störungen der Barrierefunktion und insbesondere Störungen der epidermalen Lipidsekretion, Wundheilungsstörungen, durch Corticosteroide oder Ulcera ausgelösten Hautatrophien; Störungen des Immunsystems; kardiovaskulären Erkrankungen und/oder Störungen des Lipidstoffwechsels.
Ebenso betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur kosmetischen Behandlung, um die Barrierefunktion wiederherzustellen und insbesondere um den Lipidstoffwechsel in der Haut zu regulieren und/oder wiederherzustellen, das dadurch gekennzeichnet ist, dass eine Zusammensetzung auf die Haut aufgetragen wird, die mindestens eine Verbindung der Formel (I), insbesondere als Aktivator für Rezeptoren vom Typ der PPARs, enthält.
Diese Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel (I):
worin bedeuten:
R ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe -OR₃,
wobei R₃ die unten angegebenen Bedeutungen hat,
X eine Gruppe C=O oder eine Gruppe C=N-OH,
R₁ und R₂, die gleich oder verschieden sind, ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoff atomen, eine Gruppe -OR₄, eine Gruppe -S(O)_nR₄, eine Gruppe -OCOR₄ oder eine Gruppe -NHCOR₄,
wobei n und R₄ die unten angegebenen Bedeutungen haben,
wobei R₁ und R₂ zusammen mit dem benachbarten aromatischen Ring einen gesättigten oder ungesättigten, 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden können, der gegebenenfalls mit Methylgruppen substituiert ist und/oder gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom, eine Sulfongruppe oder eine Sulfoxidgruppe unterbrochen ist, wobei der Ring vorzugsweise gesättigt ist,
mit der Maßgabe, dass R₁ und R₂ mit dem benachbarten aromatischen Ring keinen 5-gliedrigen Ring bilden, der mit Methylgruppen substituiert ist, wenn X eine C=O-Gruppe bedeutet,
R₃ ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen oder eine Mono- oder Polyhydroxyalkylgruppe,
n 0, 1 oder 2,
R₄ ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe oder eine Phenylgruppe,
und deren Salze, sowie deren chirale Analoga. Die Verbindungen der Formel (I) können in Form von Alkali- oder Erdalkalisalzen, oder auch in Form von Zinksalzen oder als Salze eines organischen Amins vorliegen.
Erfindungsgemäß versteht man unter der niederen Alkylgruppe eine Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Methyl, Ethyl, Isopropyl, Butyl, t-Butyl und Hexyl.
Von den geradkettigen oder verzweigten Alkylgruppen mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen können insbesondere Methyl, Ethyl, Propyl, 2-Ethylhexyl, Octyl oder Dodecyl genannt werden.
Von den geradkettigen oder verzweigten Alkylgruppen mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen kommen insbesondere die Gruppen Methyl, Ethyl, Propyl, 2-Ethylhexyl, Octyl, Dodecyl, Hexadecyl und Octadecyl in Betracht.
Unter der Monohydroxyalkylgruppe versteht man eine Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und vorzugsweise 2 bis 3 Kohlenstoffatomen, insbesondere 2-Hydroxyethyl, 2-Hydroxypropyl oder 3-Hydroxypropyl.
Unter der Polyhydroxyalkylgruppe versteht man eine Gruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen und 2 bis 5 Hydroxygruppen, wie 2,3-Dihydroxypropyl, 2,3,4-Trihydroxybutyl, 2,3,4,5-Tetrahydroxypentyl oder Pentaerythrit.
Von den Verbindungen der oben angeführten Formel (I) können insbesondere folgende Verbindungen genannt werden:
Verbindung 1: 6-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethylnaphthalin-2-carbonyl)-naphthalin-2-carbonsäure
Verbindung 2: 6-(2,2-Dimethyl-chroman-6-carbonyl)-naphthalin-2-carbonsäure
Verbindung 3: 6-(4-t-Butyl-benzoyl)-naphthalin-2-carbonsäure
Verbindung 4: 6-(5,6,7,8-Tetrahydro-naphthalin-2-carbonyl)-naphthalin-2-carbonsäure
Verbindung 5: 6-(4,4-Dimethyl-chroman-6-carbonyl)-naphthalin-2-carbonsäure
Verbindung 6: 6-[Hydroxyimino-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-2-yl)-methyl]-naphthalin-2-carbonsäure.
Erfindungsgemäß wird als Verbindung der Formel (I) insbesondere die Verbindung 3: 6-(4-t-Butyl-benzoyl)-naphthalin-2-carbonsäure verwendet.
Die Verbindungen der Formel (I) können insbesondere nach den Herstellungsverfahren erhalten werden, die in den Patentanmeldungen EP 220 118 , US 5 023 363 und FR 2 600 064 beschrieben sind.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben aktivierende Eigenschaften auf die Rezeptoren vom Typ der PPARs. Die Rezeptoren vom Typ der PPARs sind Rezeptoren, die zur Familie der nukleären steroidalen Rezeptoren gehört.
Unter einem Aktivator für Rezeptoren vom Typ der PPAR versteht man erfindungsgemäß jede Verbindung, die in einem Transaktivierungstest, wie er von Kliewer et al., Nature 358, 771–774, 1992 beschrieben wurde, einen AC50-Wert von kleiner oder gleich 10 μM zeigt. Vorzugsweise hat der Aktivator der Rezeptoren vom Typ der PPARs einen AC50-Wert von kleiner oder gleich 2 μM und vorteilhafterweise von kleiner oder gleich 1 μM.
Der AC50-Wert ist die Konzentration des "Aktivators", die für eine 50%ige Aktivität eines Referenzmoleküls nötig ist. Diese Aktivität wird mit Hilfe eines Enzyms (Luciferase) festgestellt, das etwas über die Aktivierung aussagt, die von der Verbindung über einen der PPAR-Rezeptoren ausgelöst wird.
Die Aktivität der Rezeptoren vom Typ der PPAR ist Gegenstand zahlreicher Studien. So kann beispielsweise die Publikation "Differential Expression of Peroxisome Proliferator-Activated Receptor Subtypes During the Differentiation of Human Keratinocytes" von Michel Rivier et al., J. Invest. Dermatol 111, 1998, S. 1116–1121 genannt werden, in der viele Literaturhinweise, die die Rezeptoren vom Typ der PPARs betreffen, aufgelistet sind.
In der internationalen Patentanmeldung WO 98/32444 wurde die Verwendung von Aktivatoren für Rezeptoren vom PPAR-α-Typ zur Wiederherstellung der Barrierefunktion und insbesondere der Störungen der epidermalen Lipidsekretion, sowie zur Förderung der Differenzierung und zur Verhinderung der epidermalen Proliferation beschrieben.
Darüber hinaus wurde die Verwendung von Aktivatoren für Rezeptoren vom Typ PPAR-α und/oder PPAR-γ zur Behandlung von Hautstörungen, die mit einer Anomalie der Differenzierung der epidermalen Zellen zusammenhängen, in der Veröffentlichung von Michel Rivier et al., J. Invest. Dermatol 111, 1998, S. 1116–1121 beschrieben.
Ebenso ist in der Patentanmeldung WO 96/33724 beschrieben, dass selektive Verbindungen für PPAR-γ, wie Prostaglandin-J2 oder -D2, potentielle Wirkstoffe zur Behandlung von Adipositas oder Diabetes sind.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die mindestens eine Verbindung der Formel (I) enthalten, dienen demnach zur Behandlung von Rosacea, Pigmentstörungen, Störungen der Barrierefunktion und insbesondere Störungen der epidermalen Lipidsekretion, Wundheilungsstörungen, durch Corticosteroide oder Ulcera ausgelösten Hautatrophien; Störungen des Immunsystems; kardiovaskulären Erkrankungen und/oder Störungen des Lipidstoffwechsels.
Als Pigmentstörungen sind insbesondere Hyperpigmentierung, Melasma, Hypopigmentierung oder Vitiligo gemeint. Vorzugsweise stehen die Pigmentstörungen nicht in Verbindung mit den schädlichen Wirkungen der Sonne.
Von den Barrierefunktionsstörungen und besonders den Störungen der epidermalen Lipidsekretion sind insbesondere die Störungen der Haut von frühgeborenen Kindern, die vor der 33. Woche geboren wurden, Lippenfissuren oder Blasen aufgrund von mechanischer Reibung zu nennen.
Von den Wundheilungsstörungen sind insbesondere Keloide oder hypertrophe Narben zu nennen.
Von den Ulcera können insbesondere durch chemische oder thermische Verbrennungen bedingte Ulcera und Erosionen, bullöse Störungen, vaskuläre oder ischämische Störungen inklusive venöser, arterieller, embolischer oder diabetischer Ulcera genannt werden.
Von den Störungen des Immunsystems können insbesondere Autoimmunerkrankungen (wie Typ 1-Diabetes, Multiple Sklerose, Lupus und Erkrankungen vom Lupus-Typ, Glomerulonephritis etc., jedoch ohne einschränken zu wollen), oder selektive Dysfunktionen des Immunsystems (z. B. Aids) angeführt werden.
Von den Erkrankungen des kardiovaskulären Systems sind insbesondere Arteriosklerose oder Bluthochdruck zu nennen.
Von den Störungen des Lipidstoffwechsels können Adipositas, Hyperlipidämie oder nicht insulinabhängiger Diabetes genannt werden.
Die Verabreichung der erfindungsgemäßen Zusammensetzung kann enteral, parenteral, topisch oder Okular erfolgen. Vorzugsweise wird die pharmazeutische Zusammensetzung auf topischem Wege verabreicht.
Zur enteralen Verabreichung liegt die Zusammensetzung, insbesondere die pharmazeutische Zusammensetzung, in Form von Tabletten, Kapseln, Dragees, Sirupen, Suspensionen, Lösungen, Pulvern, Granulaten, Emulsionen, Mikrokügelchen oder Nanokügelchen, oder Lipidvesikeln oder Polymervesikeln vor, die eine kontrollierte Freisetzung ermöglichen. Parenteral kann die Zusammensetzung als Lösung oder Suspension zur Perfusion oder zur Injektion vorliegen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden im Allgemeinen in einer täglichen Dosis von etwa 0,001 bis 100 mg/kg Körpergewicht 1- bis 3-mal täglich verabreicht.
Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung dient auf topischem Weg insbesondere zur Behandlung der Haut und der Schleimhäute und sie kann in Form von Salben, Cremes, Milchen, Pasten, Pulvern, getränkten Tampons, Lösungen, Gels, Sprays, Lotionen oder Suspensionen vorliegen. Ebenso kann sie in Form von Mikrokügelchen oder Nanokügelchen oder Lipid- oder Polymervesikeln oder Polymer- oder Hydrogelpflastern vorliegen, die eine kontrollierte Freisetzung gewährleisten. Diese topisch verabreichte Zusammensetzung kann sowohl wasserfrei, als auch in wässriger Form vorliegen.
Die topisch verwendeten Verbindungen werden im Allgemeinen in einer Konzentration von 0,001 bis 10 Gew.-%, vorzugsweise von 0,01 bis 1 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, verwendet.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) finden auch auf dem Gebiet der Kosmetik Anwendung, besonders bei der Körper- und Haarpflege und insbesondere, um den Stoffwechsel der Hautlipide zu regulieren und/oder wiederherzustellen. Im Vergleich zu den bereits bekannten Produkten haben diese Verbindungen der Formel (I) den Vorteil, dass sie darüber hinaus weitere interessante Eigenschaften aufweisen, insbesondere antiinflammatorische oder beruhigende Eigenschaften, sodass diese Verbindungen weniger irritierend und somit besser verträglich sind.
Die erfindungsgemäße kosmetische Zusammensetzung, die in einem kosmetisch akzeptablen Medium mindestens eine Verbindung der Formel (I), eines ihrer optischen oder geometrischen Isomere oder eines ihrer Salze enthält, kann insbesondere in Form einer Creme, einer Milch, einer Lotion, eines Gels, als Mikrokügelchen oder Nanokügelchen oder als Lipid- oder Polymervesikel, als Seife oder als Shampoo vorliegen.
Die Konzentration der Verbindung der Formel (I) in den kosmetischen Zusammensetzungen liegt im Bereich von 0,001 bis 3 Gew.-%.
Weitere Merkmale, Aspekte, Gegenstände und Vorteile der Erfindung werden in der nun folgenden Beschreibung mit verschiedenen konkreten Beispielen noch klarer werden, die keinesfalls einschränkend verstanden werden sollen, sondern zur Erläuterung dienen.
Die oben beschriebenen Zusammensetzungen können selbstverständlich darüber hinaus inerte Zusatzstoffe oder sogar pharmakodynamisch wirksame Stoffe oder Kombinationen solcher Zusatzstoffe enthalten und zwar besonders: Netzmittel, depigmentierende Stoffe, wie Hydrochinon, Azelainsäure, Caffeesäure oder Kojisäure, Emollientien, hydratisierende Mittel wie Glycerol, PEG 400, Thiomorpholinon sowie seine Derivate oder auch Harnstoff; antiseborrhoeische Wirkstoffe oder Wirkstoffe gegen Akne, wie S-Carboxymethylcystein, S-Benzylcysteamin, deren Salze oder Derivate, Benzoylperoxid; antimykotische Mittel wie Ketoconazol oder 4, 5-Polymethylen-3-isothiazolidone; antibakterielle Mittel, Carotinoide und insbesondere β-Carotin; anti-psoriatische Mittel wie Anthralin und seine Derivate; Eicosa-5,8,11,14-tetrainsäure und Eicosa-5,8,11-triinsäure, deren Ester und Amide und schließlich auch Retinoide. Ebenso können die Verbindungen der Formel (I) mit D-Vitaminen und ihren Derivaten, Corticosteroiden, Radikalfängern für freie Radikale, α-Hydroxy- oder α-Ketosäuren und ihren Derivaten, oder auch mit Ionenkanalblockern kombiniert werden.
Die Zusammensetzungen können ebenso Mittel zur Geschmacksverbesserung, Konservierungsmittel wie die Ester der p-Hydroxybenzoesäure, Stabilisatoren, feuchtigkeitsregulierende Stoffe, pH-regulierende Stoffe, Mittel zur Modifizierung des osmotischen Drucks, Emulgatoren, UV-A- und UV-B-Filter, Antioxidantien, wie α-Tocopherol, Butylhydroxyanisol oder Butylhydroxytoluol enthalten.
Selbstverständlich wird der Fachmann die als Zugabe zu diesen Zusammensetzungen mögliche(n) Verbindung(en) so auswählen, dass die vorteilhaften Eigenschaften der vorliegenden Erfindung nicht oder nicht wesentlich durch die vorgesehene Zugabe verändert werden.
Nachfolgend werden mehrere Beispiele zu Ergebnissen von biologischen Tests der erfindungsgemäßen wirksamen Verbindungen der Formel (I) angeführt sowie verschiedene konkrete Formulierungen, die auf diesen Verbindungen basieren, die nicht einschränkend verstanden werden sollen, sondern zur Erläuterung dienen. Im gesamten Text sind die Prozentangaben Gewichtsprozent, solange nichts Anderes angegeben ist.
BEISPIEL 1
In diesem Beispiel werden verschiedene Ergebnisse biologischer Tests veranschaulicht, die die Transaktivierungseigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen auf die PPAR-Rezeptoren zeigen.
Die Vergleichsbeispiele entsprechen Verbindungen, die in den Patentanmeldungen EP 220 118 (Vergleichsbeispiele 1 und 2) oder in der Druckschrift US 5 023 363 (Vergleichsbeispiele 3 bis 7) beschrieben sind, die jedoch nicht die Bedingungen der Verbindungen der Formel (I) erfüllen.
Die durchgeführten biologischen Tests entsprechen denen, die in der Patentanmeldung beschrieben sind. Die verwendete Methode zur Feststellung der AC50-Werte ist die Methode, die von Kliewer et al., in Nature 358, 771–774, 1992 beschrieben wurde. Das Aktivierungsvermögen der Moleküle über PPAR-α, PPAR-γ oder PPAR-δ kann mit einem Transaktivierungstest festgestellt werden, bei dem HeLa-Zellen cotransfiziert wurden mit einem Expressionsvektor, der für diese Rezeptoren codiert, und einem Reporterplasmid, das ein Responsiv-Element PPRE enthält, das stromaufwärts eines Teils eines Promotors des Virus SV40 und des Luciferase-Gens cloniert ist. Die cotransfizierten Zellen werden 24 Stunden mit den zu testenden Molekülen behandelt und die Aktivität der Luciferase mit Hilfe von Lumineszenz bestimmt.
Referenz 1, ein Referenzmolekül für PPAR-α, ist die [4-Chlor-6-(2,3-dimethyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-essigsäure;
Referenz 2, ein Referenzmolekül für PPAR-δ und PPAR-γ, ist das 5-{4-[2-Methyl-pyridin-2-yl-amino)-ethoxy]-benzyl}-thiazolidin-2,4,-dion;
Als Vergleichsbeispiel 1 dient 6-[Butoxy-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-2-yl)-methyl]-naphthalin-2-carbonsäure;
Als Vergleichsbeispiel 2 dient C-(6-carboxy-naphthalin-2-yl)-C-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-2-yl)-methylammonium;
Als Vergleichsbeispiel 3 dient 6-(2,4-Diisopropylbenzoyl)-naphthalin-2-carbonsäure;
Als Vergleichsbeispiel 4 dient 6-(6-Methoxy-biphenyl-3-carbonyl)-naphthalin-2-carbonsäure;
Als Vergleichsbeispiel 5 dient 6-(4-Adamantan-1-yl-3-methoxybenzoyl)-naphthalin-2-carbonsäure;
Als Vergleichsbeispiel 6 dient 4-[(3-Adamantan-1-yl-4-methoxyphenyl)-hydroxymethyl]-benzoesäure;
Als Vergleichsbeispiel 7 dient 4-(3-Adamantan-1-yl-4-methoxybenzoyl)-benzoesäure.
Die Ergebnisse, die in den Transaktivierungstests für die Rezeptoren vom Typ der PPAR erhalten wurden, sind in der folgenden Tabelle aufgelistet:

n.a. bedeutet: nicht aktiv
* % Aktivierung
()** AC₅₀ in μM

Die Ergebnisse zeigen die Aktivierung der unterschiedlichen Subtypen der Rezeptoren vom Typ der PPARs: PPAR-α, PPAR-β und PPAR-γ durch die erfindungsgemäßen Verbindungen.
BEISPIEL 2

In diesem Beispiel werden verschiedene konkrete Formulierungen auf der Grundlage der erfindungsgemäßen Verbindungen gezeigt. A – ORAL (a) Tablette von 0,2 g

– Verbindung 1	0,001 g
– Stärke	0,114 g
– Dicalciumphosphat	0,020 g
– Siliciumdioxid	0,020 g
– Lactose	0,030 g
– Talcum	0,010 g
– Magnesiumstearat	0,005 g

(b) Trinksuspension für eine Ampulle von 5 ml

– Verbindung 5	0,001 g
– Glycerin	0,500 g
– Sorbitol 70%	0,500 g
– Natriumsaccharinat	0,010 g
– Methyl-para-hydroxybenzoat	0,040 g
– Aromastoff	qs
– Aqua purificata	qsp 5 ml

(c) Tablette von 0,8 g

– Verbindung 2	0,500 g
– vorverkleisterte Stärke	0,100 g
– mikrokristalline Cellulose	0,115 g
– Lactose	0,075 g
– Magnesiumstearat	0,010 g

(d) Trinksuspension für Ampullen von 10 ml

– Verbindung 4	0,200 g
– Glycerin	1,000 g
– Sorbitol 70%	1,000 g
– Natriumsaccharinat	0,010 g
– Methyl-para-hydroxybenzoat	0,080 g
– Aromastoff	qs
– Aqua purificata	qsp 10 ml

B – TOPISCHE VERABREICHUNG (a) Creme

– Verbindung 6	0,020 g
– Isopropylmyristat	81,700 g
– Vaselineöl fluide	9,100 g
– Siliciumdioxid ("Aerosil 200" von DEGUSSA erhältlich)	9,180 g

(b) Creme

– Verbindung 2	0,300 g
– weiße Vaseline, Arzneibuchqualität	qsp 100 g

(c) nichtionische Wasser-in-Öl-Creme

– Verbindung 1	0,100 g
– Gemisch aus emulgierenden Lanolinalkoholen, Wachsen und Ölen ("Eucerinum anhydricum" von BDF im Handel erhältlich)	39,900 g
– Methyl-para-hydroxybenzoat	0,075 g
– Propyl-para-hydroxybenzoat	0,075 g
– steriles demineralisiertes Wasser	qsp 100 g

(d) Lotion

– Verbindung 3	0,100 g
– Polyethylenglycol (PEG 400)	69,900 g
– Ethanol 95%	30,000 g

(e) hydrophobe Creme

– Verbindung 5	0,300 g
– Isopropylmyristat	36,400 g
– Siliconöl ("Rhodorsil 47 V 300" von RHONEPOULENC im Handel erhältlich)	36,400 g
– Bienenwachs	13,600 g
– Siliconöl ("Abil 300.000 cst" von GOLDSCHMIDT im Handel erhältlich)	qsp 100 g

(f) nichtionische Öl-in-Wasser-Creme

– Verbindung 2	1,000 g
– Cetylalkohol	4,000 g
– Glycerylmonostearat	2,500 g
– Stearat von PEG 50	2,500 g
– Sheabutter	9,200 g
– Propylenglycol	2,000 g
– Methyl-para-hydroxybenzoat	0,075 g
– Propyl-para-hydroxybenzoat	0,075 g
– steriles demineralisiertes Wasser	qsp 100 g

Claims

Verwendung einer wirksamen Menge mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel (I):
worin bedeuten: R ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe -OR₃, wobei R₃ die unten angegebenen Bedeutungen hat, X eine Gruppe C=O oder eine Gruppe C=N-OH, R₁ und R₂, die gleich oder verschieden sind, ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, eine Gruppe -OR₄, eine Gruppe -S(O)_nR₄, eine Gruppe -OCOR₄ oder eine Gruppe -NHCOR₄, wobei n und R₄ die unten angegebenen Bedeutungen haben, wobei R₁ und R₂ zusammen mit dem benachbarten aromatischen Ring einen 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden können, der gegebenenfalls mit Methylgruppen substituiert ist und/oder gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom, eine Sulfongruppe oder eine Sulfoxidgruppe unterbrochen ist, mit der Maßgabe, dass R₁ und R₂ mit dem benachbarten aroma tischen Ring keinen 5-gliedrigen Ring bilden, der mit Methylgruppen substituiert ist, wenn X eine C=O-Gruppe bedeutet, R₃ ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen oder eine Mono- oder Polyhydroxyalkylgruppe, n 0, 1 oder 2, R₄ ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe oder eine Phenylgruppe, und deren Salze, sowie deren chirale Analoga zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die zur Behandlung von Hautstörungen dient, die unter Rosacea, Pigmentstörungen, Barrierefunktionsstörungen und insbesondere Störungen der epidermalen Lipidsekretion, Wundheilungsstörungen, durch Corticosteroide oder Ulcera ausgelöste Hautatrophien; Störungen des Immunsystems; kardiovaskuläre Erkrankungen und/oder Störungen des Lipidstoffwechsels ausgewählt sind.
Kosmetische Verwendung einer ausreichenden Menge mindestens einer Verbindung der Formel (I):
worin bedeuten: R ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe -OR₃, wobei R₃ die unten angegebenen Bedeutungen hat, X eine Gruppe C=O oder eine Gruppe C=N-OH, R₁ und R₂, die gleich oder verschieden sind, ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, eine Gruppe -OR₄, eine Gruppe -S(O)_nR₄, eine Gruppe -OCOR₄ oder eine Gruppe -NHCOR₄, wobei n und R₄ die unten angegebenen Bedeutungen haben, wobei R₁ und R₂ zusammen mit dem benachbarten aromatischen Ring einen 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden können, der gegebenenfalls mit Methylgruppen substituiert ist und/oder gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom, eine Sulfongruppe, oder eine Sulfoxidgruppe unterbrochen ist, mit der Maßgabe, dass R₁ und R₂ mit dem benachbarten aromatischen Ring keinen 5-gliedrigen Ring bilden, der mit Methylgruppen substituiert ist, wenn X eine C=O-Gruppe bedeutet, R₃ ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen oder eine Mono- oder Polyhydroxyalkylgruppe, n 0, 1 oder 2, R₄ ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe oder eine Phenylgruppe, und deren Salze, sowie deren chirale Analoga zur Vorbeugung und/oder Behandlung der intrinsischen (oder chronologischen) Alterung.
Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindungen der Formel (I) als Aktivatoren der Rezeptoren vom Typ der PPARs verwendet werden.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindungen der Formel (I) in Form von Alkali- oder Erdalkalisalzen, oder auch in Form von Zinksalzen oder als Salze eines organischen Amins vorliegen.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass die niederen Alkylgruppen unter Methyl, Ethyl, Isopropyl, Butyl, t-Butyl und Hexyl ausgewählt sind.
Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die geradkettigen oder verzweigten Alkylgruppen mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen unter Methyl, Ethyl, Propyl, 2-Ethylhexyl, Octyl, Dodecyl, Hexadecyl und Octadecyl ausgewählt sind.
Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Monohydroxyalkylgruppen unter 2-Hydroxyethyl, 2-Hydroxypropyl oder 3-Hydroxypropyl ausgewählt sind.
Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Polyhydroxyalkylgruppen unter 2,3-Dihydroxypropyl, 2,3,4-Trihydroxybutyl, 2,3,4,5-Tetrahydroxypentyl oder Pentaerythrit ausgewählt sind.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindungen ausgewählt sind unter: Verbindung 1: 6-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethylnaphthalin-2-carbonyl)-naphthalin-2-carbonsäure Verbindung 2: 6-(2,2-Dimethyl-chroman-6-carbonyl)-naphthalin-2-carbonsäure Verbindung 3: 6-(4-t-Butyl-benzoyl)-naphthalin-2-carbonsäure Verbindung 4: 6-(5,6,7,8-Tetrahydro-naphthalin-2-carbonyl)-naphthalin-2-carbonsäure Verbindung 5: 6-(4,4-Dimethyl-chroman-6-carbonyl)-naphthalin-2-carbonsäure Verbindung 6: 6-[Hydroxyimino-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-2-yl)-methyl]-naphthalin-2-carbonsäure.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die der Formel (I) entsprechende Verbindung die 6-(4-t-Butyl-benzoyl)-naphthalin-2-carbonsäure ist.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei den Pigmentstörungen um Hyperpigmentierung, Melasma, Hypopigmentierung oder Vitiligo handelt.
Verwendung nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass die Pigmentstörungen nicht in Verbindung zu den schädlichen Wirkungen der Sonne stehen.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei den seborrhoischen Funktionsstörungen um Hyperseborrhoe oder seborrhoische Dermatitis handelt.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Barrierefunktionsstörungen und genauer die Störungen der epidermalen Lipidsekretion Störungen der Haut von frühgeborenen Kindern, die vor der 33. Woche geboren wurden, Lippenfissuren oder Blasen aufgrund von mechanischer Reibung sind.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Wundheilungsstörungen Keloide oder hypertrophe Narben sind.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Ulcera durch chemische oder thermische Verbrennungen bedingte Ulcera und Erosionen, bullöse Störungen, vaskuläre oder ischämische Störungen inklusive venöser, artherieller, embolischer oder diabetischer Ulcera sind.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Störungen des Immunsystems Autoimmunerkrankungen wie Diabetes vom Typ 1, multiple Sklerose, Lupus und Erkrankungen vom Lupustyp, Glomerulonephritis, oder selektive Dysfunktionen des Immunsystems wie Aids sind.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei den Erkrankungen des kardiovaskulären Systems um Arteriosklerose oder Bluthochdruck handelt.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Lipidstoffwechselstörungen Adipositas, Hyperlipidämie, oder nicht insulinabhängiger Diabetes sind.
Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindungen der Formel (I) mit anderen Verbindungen mit einer Aktivität vom Retinoidtyp, mit D-Vitaminen und deren Derivaten, mit Corticosteroiden, mit Radikalfängern für freie Radikale, mit α-Hydroxy- oder α-Ketosäuren und deren Derivaten, oder mit Ionenkanalblockern kombiniert werden.
Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Zusammensetzung enteral oder parenteral verabreicht wird.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 17, dadurch gekennzeichnet, dass die Zusammensetzung topisch oder okular verabreicht wird.
Verwendung nach dem vorhergehenden Anspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindungen der Formel (I) in einer Konzentration von 0,001 bis 10 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, verwendet werden.
Verfahren zur kosmetischen Behandlung, um die Barrierefunktion wiederherzustellen und insbesondere um den Hautlipidstoffwechsel zu regulieren und/oder wiederherzustellen, dadurch gekennzeichnet, dass eine Zusammensetzung, die mindestens eine Verbindung der Formel (I) in einer wirksamen Menge enthält, auf die Haut aufgetragen wird.
Verfahren zur kosmetischen Behandlung, um die Barrierefunktion wiederherzustellen und insbesondere um den Hautlipidstoffwechsel zu regulieren und/oder wiederherzustellen, dadurch gekennzeichnet, dass eine Zusammensetzung, die mindestens eine Verbindung der Formel (I) als Aktivator für Rezeptoren vom Typ der PPARs in einer wirksamen Menge enthält, auf die Haut aufgetragen wird.
Verfahren zur kosmetischen Behandlung nach einem der Ansprüche 24 oder 25, dadurch gekennzeichnet, dass die Konzen tration der Verbindungen der Formel (I) im Bereich von 0,001 bis 3 Gew.-%, bezogen auf die gesamte Zusammensetzung, liegt.