PT1227791E

PT1227791E - Utilização de compostos policíclicos aromáticos como activadores dos receptores do tipo ppars numa composição cosmética ou farmacêutica

Info

Publication number: PT1227791E
Application number: PT00993481T
Authority: PT
Inventors: Serge Michel; Jean Maignan
Original assignee: Oreal
Priority date: 1999-12-22
Filing date: 2000-12-21
Publication date: 2007-02-28
Also published as: BR0010121A; US20030013734A1; JP2003518034A; WO2001045663A3; AU772796B2; US20050208001A1; JP2006225405A; ES2274822T3; WO2001045663A2; EP1227791A2; FR2802808A1; EP1227791B1; DE60031791D1; AU5438601A; DK1227791T3; US20020049250A1; DE60031791T2; CY1106300T1; CA2363837A1; ATE344655T1

Description

DESCRIÇÃO

UTILIZAÇÃO DE COMPOSTOS POLICÍCLICOS AROMÁTICOS COMO ACTIVADORES DOS RECEPTORES DO TIPO PPARs NUMA COMPOSIÇÃO

COSMÉTICA OU FARMACÊUTICA A presente invenção refere-se a uma utilização de compostos para o fabrico de uma composição destinada a tratar distúrbios cutâneos escolhidos entre a rosácea, o envelhecimento intrínseco (ou cronológico), distúrbios da pigmentação, distúrbios da função barreira e mais particularmente os distúrbios da secreção de lípidos epidérmicos, distúrbios da cicatrização, atrofias cutâneas induzidas pelos corticosteróides ou úlceras; distúrbios do sistema imunitário; afecções do sistema cardiovascular, e/ou distúrbios do metabolismo dos lípidos. A presente invenção refere-se igualmente a um processo de tratamento cosmético para restaurar a função barreira e mais particularmente para regular e/ou restaurar o metabolismo dos lípidos cutâneos, caracterizado por se aplicar na pele uma composição compreendendo pelo menos um composto de fórmula (I) , e mais particularmente como activador dos receptores do tipo PPARs.

De um modo perfeitamente surpreendente e inesperado, o Requerente descobriu que certos compostos activos descritos nos pedidos de patente EP 220 118, US 5 023 363. FR 2 600 064 como compostos com uma acção antiproliferativa têm uma actividade significativa em relação à transactivação dos receptores do tipo PPARs.

Esta descoberta está na base da presente invenção. 1 A presente invenção refere-se então à utilização de uma quantidade eficaz de pelo menos um composto, e mais particularmente como activadores dos receptores do tipo PPARs, para o fabrico de uma composição destinada a tratar distúrbios cutâneos escolhidos entre a rosácea, o envelhecimento intrínseco (ou cronológico), distúrbios da pigmentação, distúrbios da função barreira e mais particularmente os distúrbios da secreção de lípidos epidérmicos, distúrbios da cicatrização, atrofias cutâneas induzidas pelos corticosteróides ou úlceras; distúrbios do sistema imunitário; afecções do sistema cardiovascular, e/ou distúrbios do metabolismo dos lípidos. A presente invenção refere-se igualmente a um processo de tratamento cosmético para restaurar a função barreira e mais particularmente para regular e/ou restaurar o metabolismo dos lípidos cutâneos, caracterizado por se aplicar na pele uma composição compreendendo pelo menos um composto de fórmula (I), e mais particularmente como activador dos receptores do tipo PPARs.

Estes compostos apresentam uma fórmula geral (I): 0 na qual

P

TO 2 R representa um átomo de hidrogénio ou um radical -OR3 em que R3 tem os significados dados de seguida, X representa um radical C=0, ou um radial C=N-OH,

Ri e R2 idênticos ou diferentes representam um átomo de hidrogénio, um radical alquilo linear ou ramificado com 1 a 12 átomos de carbono, um radical -0R4, um radical -S(0)nR4, um radical -OCOR4, ou um radical -NHCOR4, em que n e R4 têm os significados dados de seguida.

Ri e R2 tomados em conjunto podem formar com o ciclo aromático adjacente um ciclo saturado ou insaturado com 5 a 6 ligações eventualmente substituído por grupos metilo e/ou eventualmente interrompido por um átomo de oxigénio, de enxofre, um radical sulfona, ou um radical sulfóxido, de preferência o ciclo é saturado, naturalmente que quando X representa um radical C=0, então RI e R2 não formam com o ciclo aromático adjacente um ciclo de 5 ligações substituído por grupos metilo. R3 representa um átomo de hidrogénio, um radical alquilo linear ou ramificado contendo de 1 a 20 átomos de carbono, ou um radical mono ou poli-hidroxialquilo, n representa 0, 1 ou 2, R4 representa um átomo de hidrogénio, um radical alquilo inferior ou um radical fenilo, assim como os seus sais, e seus análogos quirais. Os compostos de fórmula (I) podem se apresentar sob forma de 3 sais de um metal alcalino ou alcalino-terroso, ou ainda de zinco ou de uma amina orgânica.

Segundo a presente invenção, entende-se por radical alquilo inferior um radical contendo de 1 a 6 átomos de carbono, de preferência os radicais metilo, etilo, isopropilo, butilo, tert-butilo e hexilo.

Entre os radicais alquilo linear ou ramificado com 1 a 12 átomos de carbono, pode-se especialmente citar os radicais metilo, etilo, propilo, 2-etil-hexilo, octilo, dodecilo.

Entre os radicais alquilo linear ou ramificado com 1 a 20 átomos de carbono, pode-se especialmente citar os radicais metilo, etilo, propilo, 2-etil-hexilo, octilo, dodecilo, hexadecilo e octadecilo.

Por radical mono-hidroxialquilo, entende-se um radical com 1 a 6 átomos de carbono e de preferência com 2 a 3 átomos de carbono, especialmente um radical 2-hidroxietilo, 2-hidroxipropilo ou 3-hidroxipropilo.

Por radical poli-hidroxialquilo, entende-se um radical contendo de 3 a 6 átomos de carbono e de 2 a 5 grupos hidroxilo, tais como os radicais 2,3-di-hidroxipropilo, 2,3,4-tri-hidroxibutilo, 2,3,4,5-tetra-hidroxipentilo ou o residuo do pentaeritritol.

Entre os compostos de fórmula (I) acima, pode-se especialmente citar os seguintes:

Composto 1: ácido 6-(5,6,7,8-Tetra-hidro-5,5, 8, 8- tetrametilnaftaleno-2-carbonil)-naftaleno-2-carboxílico 4

Composto 2: ácido 6-(2,2-Dimetil-croman-6-carbonil)- naftaleno-2-carboxílico

Composto 3: ácido 6- (4-tert-Butil-benzoil)-naftaleno-2- carboxílico

Composto 4: ácido 6-(5,6,7,8-Tetra-hidro-naftaleno-2- carbonil)-naftaleno-2-carboxílico

Composto 5: ácido 6-(4,4-Dimetil-croman-6-carbonil)- naftaleno-2-carboxílico

Composto 6: ácido 6-[Hidroxi-imino-(5,5,8,8-tetrametil- 5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il)-metil]-naftaleno-2-carboxílico.

Segundo a presente invenção, o composto de fórmula (I) mais particularmente utilizado é o composto 3: ácido 6-(4-tert-Butil-benzoil)-naftaleno-2-carboxílico.

Os compostos de fórmula (I) podem ser especialmente obtidos através dos procedimentos de preparação descritos nos pedidos de patentes EP 220 118, US 5 023 363 e FR 2 600 064.

Os compostos da invenção apresentam propriedades de activação dos receptores do tipo PPARs. Os receptores do tipo PPARs são receptores que pertencem à família dos receptores nucleares esteróides.

Por activador dos receptores do tipo PPARs, entende-se segundo a invenção qualquer composto que apresenta num teste de transactivação, tal como descrito em Kliewer e tal., Nature, 771-774, 1992, uma AC50 inferior ou igual a 10 μΜ. De preferência, o activador dos receptores de tipo PPAR apresenta uma AC50 inferior ou igual a 2 μΜ e com vantagem inferior ou igual a 1 μΜ. 5

Uma AC50 é a concentração em composto "activador" necessária para apresentar 50% da actividade de uma molécula de referência. Esta actividade é determinada com auxílio de um enzima (luciferase) repórter da activação devido ao composto através de um dos receptores PPARs. A actividade dos receptores do tipo PPARs foi objecto de numerosos estudos. Pode-se citar a título indicativo a publicação intitulada "Differential Expression of Peroxisome Proliferator-Activated Receptor Subtypes During the Differentiation of Human Keratinocytes", Michel Rivier et al., J. Invest. Dermatol. 111, 1998, p 1116-1121, na qual se apresenta um repertório de um elevado número de referências bibliográficas referentes aos receptores de tipo PPARs. A utilização dos activadores dos receptores do tipo PPAR-a para restaurar a função barreira e mais particularmente os distúrbios da secreção dos lípidos epidérmicos, promover a diferenciação e inibir a proliferação epidérmica foi descrita no pedido de patente internacional WO 98/32444.

Além disso, a utilização dos activadores dos receptores do tipo PPAR-α e/ou PPAR-γ para tratar os distúrbios cutâneos ligados a uma anomalia da diferenciação das células epidérmicas foi descrita na publicação de Michel Rivier et al., J. Invest. Dermatol. 111, 1998, p 1116-1121.

Foi igualmente descrito no pedido de patente WO 96/33724 que compostos selectivos dos PPAR-γ, tais como uma prostaglandina-J2 ou -D2 são activos potenciais para o tratamento da obesidade ou da diabetes. 6

As composições farmacêuticas contendo pelo menos um composto de fórmula (I) são então destinadas ao tratamento da rosácea, dos distúrbios da pigmentação, dos distúrbios da função barreira e mais particularmente os distúrbios da secreção de lipidos epidérmicos, dos distúrbios da cicatrização, das atrofias cutâneas induzidas pelos corticosteróides ou úlceras; dos distúrbios do sistema imunitário; das afecções do sistema cardiovascular, e/ou distúrbios do metabolismo dos lipidos.

Por distúrbios da pigmentação, entende-se especialmente a hiperpigmentação, o melasma, a hipopigmentação ou o vitiligo. De preferência, os distúrbios da pigmentação não estão ligados a efeitos nefastos do sol.

Entre os distúrbios da função barreira e mais particularmente os distúrbios da secreção dos lipidos epidérmicos, pode-se citar especialmente os distúrbios da pele das crianças prematuras nascidas antes das 33 semanas, as fissuras labiais ou as bolhas posteriores à fricção mecânica.

Entre os distúrbios da cicatrização, pode-se citar especialmente os quelóides ou as cicatrizes hipertróficas.

Entre as úlceras, pode-se citar especialmente as úlceras e erosões devidas a queimaduras químicas ou térmicas, distúrbios bolhosos, ou distúrbios vasculares ou isquemia incluindo as úlceras venosas, arteriais, embólicas ou diabéticas.

Entre os distúrbios do sistema imunitário, pode-se citar especialmente as doenças auto-imunes (como, mas sem limitação, o diabetes do tipo 1, a esclerose de placas, o 7 lúpus e afecções do tipo lúpus, a glomerulonefrite, etc.), ou disfunções selectivas do sistema imunitário (por exemplo o SIDA).

Entre as afecções do sistema cardiovascular, pode-se citar especialmente a aterosclerose ou a hipertensão.

Entre as afecções do metabolismo dos lipidos, pode-se citar a obesidade, a hiperlipidémia, ou a diabetes não insulino-dependente. A administração da composição segundo a invenção pode ser efectuada por via entérica, parentérica, tópica ou ocular. De preferência, a composição farmacêutica é acondicionada sob uma forma conveniente a uma aplicação por via tópica.

Por via entérica, a composição, mas particularmente a composição farmacêutica, pode se apresentar sob forma de comprimidos, de cápsulas, de drageias, de xaropes, de suspensões, de soluções, de pós, de granulados, de emulsões, de microesferas ou nanoesferas ou vesículas lipídicas ou poliméricas que permitam uma libertação controlada. Por via parentérica, a composição pode se apresentar sob a forma de soluções ou suspensões para perfusão ou para injecção.

Os compostos são utilizados segundo a invenção são geralmente administrados a uma dose diária de cerca de 0,001 mg/kg a 100 mg/kg em peso corporal em 1 a 3 tomas.

Por via tópica, a composição farmacêutica segundo a invenção é mais particularmente destinada ao tratamento da pele e das mucosas e pode apresentar-se sob a forma de unguentos, de cremes, de leites, de pomadas, de pós, de tampões embebidos, de soluções de geles, de sprays, de loções ou de suspensões. Pode igualmente apresentar-se sob a forma de microesferas ou nanoesferas ou vesículas lipídicas ou poliméricas ou de emplastros poliméricos e de hidrogeles que permitam uma libertação controlada. Esta composição por via tópica pode se apresentar seja sob a forma anidra, seja sob a forma aquosa.

Os compostos são utilizados por via tópica a uma concentração geralmente compreendida entre 0,001 % e 10 % em peso, de preferência entre 0,01 e 1 % em peso, em relação ao peso total da composição.

Os compostos de fórmula (I) segundo a invenção encontram geralmente uma aplicação no domínio cosmético, em particular na higiene corporal e capilar e mais particularmente para regular e/ou restaurar o metabolismo dos lípidos cutâneos. Em relação aos produtos conhecidos anteriormente, estes compostos de fórmula (I) têm a vantagem de apresentar ainda outras propriedades interessantes, especialmente propriedades anti-inflamatórias ou calmantes, o que os torna compostos menos irritantes e por isso melhor tolerados. A composição cosmética segundo a invenção contendo, num suporte cosmeticamente aceitável, pelo menos um composto de fórmula (I) um dos seus isómeros ópticos ou geométricos ou um dos seus sais, pode se apresentar especialmente sob a forma de um creme, de um leite, de uma loção, de um gel, de microesferas ou nanoesferas ou vesículas lipídicas ou poliméricas, de um sabão ou de um champô. A concentração em composto de fórmula (I) nas composições cosméticas está compreendida entre 0,001 e 3 % em peso. 9

Outras características, aspectos, objectos e vantagens da invenção aparecerão ainda mais claramente através da leitura da descrição que se segue, assim como dos diversos exemplos concretos, mas nunca limitativos, destinados a ilustrar.

As composições tais como descritas anteriormente podem naturalmente, entre outros, conter aditivos inertes ou mesmo farmacodinamicamente activos, e especialmente: agentes molhantes; agentes despigmentantes tais como a hidroquinona, o ácido azelaico, o ácido cafeico ou a 5-hidroxi-2-hidroximetil-4-pirona; emolientes, agentes hidratantes tais como o glicerol, o PEG 400, a tiamorf olinona, e os seus derivados ou ainda a ureia; agentes anti-seborreicos ou agentes anti-acne, tais como a S-carboximetilcisteina, a S-benzil-cisteamina, seus sais ou seus derivados, ou o peróxido de benzoilo; agentes antifúngicos tais como o cetoconazole ou as polimetileno-4,5-isotiazolidonas-3; antibacterianos, carotenóides e, especialmente, o β-caroteno; agentes anti-psoriáticos tais como a antralina e seus derivados; os ácidos eicosa-5,8,11,14-tetranóico e eicosa-5,8,11-trinóico, seus ésteres e amidas e finalmente os retinóides. Os compostos de fórmula (I) podem igualmente ser combinados com as vitaminas D ou seus derivados, com corticosteróides, com anti-radicais livres, α-hidróxido ou a-ceto ácidos ou seus derivados, ou ainda com bloqueadores de canais iónicos.

Estas composições podem igualmente conter agentes de melhoria do sabor, agentes conservantes tais como os ésteres do ácido para-hidroxibenzóico, os agentes estabilizantes, agentes reguladores da humidade, agentes reguladores do pH, agentes modificadores da pressão osmótica, agentes emulsionantes, filtros UV-A e UV-B, antioxidantes; tais como o a-tocoferol, o butil-hidroxianisole ou o butil-hidroxitolueno. 10

Naturalmente, o perito na técnica escolherá o ou os eventuais compostos a adicionar a estas composições de tal modo que as propriedades vantajosas intrinsecamente ligadas à presente invenção não sejam pelo menos substancialmente alteradas pela adição considerada.

De seguida fornecem-se, a título de ilustração e sem qualquer carácter limitativo, vários exemplos de resultados de testes biológicos de compostos activos de fórmula (I) segundo a invenção, assim como diversas formulações concretas à base de tais compostos. No que se segue ou que precede, as percentagens são dadas em peso salvo mencionado o contrário. EXEMPLO 1

Neste exemplo, ilustraram-se diversos resultados de testes biológicos que mostram as propriedades de transactivação dos receptores PPARs dos compostos da invenção.

Os exemplos comparativos correspondem a compostos que são descritos nos pedidos de patente EP 220 118 (exemplos comparativos 1 e 2 ) ou US 5 023 363 (exemplos comparativos 3 a 7), mas que não verificam as condições dos compostos de fórmula (I).

Os testes biológicos efectuados correspondem àqueles descritos no pedido. O método utilizado para determinar as AC50 é aquele descrito em Kliewer e tal., Nature 358, 771-774, 1992. Assim, o poder activador através de PPAR-a, PPAR-γ ou PPAR-δ, de moléculas , de moléculas pode ser avaliado com um teste de transactivação no qual as células HeLa foram co-transfectadas por um vector de expressão que codifica para estes receptores e um plasmídeo repórter contendo um elemento de resposta PPRE clonado a jusante de uma porção de um 11 promotor do vírus SV40 e do gene luciferase. As células co-transfectadas são tratadas durante 24 horas com as moléculas a testar e a actividade da luciferase é determinada por luminescência. A referência 1, molécula de referência dos PPAR-α é o ácido [4-cloro-6-(2,3-dimetil-fenilamino)-pirimidin-2-ilsulfanil]acético; A referência 2, molécula de referência dos PPAR-δ e PPAR-γ é a 5-{4[2-(metilpiridin-2-il-amino)-etoxi]-benzi1}- tiazolidina-2,4-diona; O exemplo comparativo 1 é o ácido 6-[butoxi-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il)metil]naftaleno-2-carboxílico; 0 exemplo comparativo 2 é o C- (6-carboxi-naftalen-2-il)-C- (5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il)-metil-amónio; 0 exemplo comparativo 3 é o ácido 6-(2,4-di-isopropilbenzoil)naftaleno-2-carboxílico; 0 exemplo comparativo 4 é o ácido 6-(6-metoxi-bifenil-3- carbonil)naftaleno-2-carboxílico; 0 exemplo comparativo 5 é o ácido 6-(4-adamantan-l-il-3- metoxi-benzoil)naftaleno-2-carboxílico; 0 exemplo comparativo 6 é o ácido 4-[(3-adamantan-l-il-4- metoxifenil)hidroximetil]benzóico; 12 0 exemplo comparativo 7 é o ácido 4-(3-adamantan-l-il-4-metoxibenzoil)benzóico.

Os resultados obtidos nos testes de transactivação dos receptores de tipo PPARs são reagrupados na tabela seguinte: compostos α Y β Referência 1 100* (1,4)** n.a. n.a. Referência 2 n.a. 100 (0,07) 100 (0,13) Composto 1 10 10 64 Composto 2 48 (0,9) 190 (1,5) 280 (0,7) Composto 3 63 (1) 148 (0,36) 277 (0,3) Composto 4 40 (2) 174 (0,8) 291 (0,5) Composto 5 16 36 92 Composto 6 7 20 54 Ex comparativo 1 0 7 28 Ex comparativo 2 1 13 1 Ex comparativo 3 6 3 19 Ex comparativo 4 6 2 23 Ex comparativo 5 6 3 8 Ex comparativo 6 4 7 16 Ex comparativo 7 0 0 23 n.a. significa não activo * % de activação () ** AC5o em μΜ

Estes resultados mostram a activação dos compostos da invenção para os diferentes sub-tipos de receptores de tipo PPAR-a, PPAR-β e PPAR-γ. 13 EXEMPLO 2

Neste exemplo, ilustraram-se diversas formulações concretas à base dos compostos segundo a invenção.

A- VIA ORAL (a) Comprimido de 0,2 g - Composto 1 0,001 g - Amido 0,114 g - Fosfato bicálcico 0,020 g - Sílica 0,020 g - Lactose 0,030 g - Talco 0,010 g - Estearato de magnésio 0,005 g (b) Suspensão bebível em ampolas de 5 ml - Composto 5 0,001 g - Glicerina 0,500 g - Sorbitol a 70% 0,500 g - Sacarinato de sódio 0,010 g - Para-hidroxibenzoato de metilo 0,040 g - Aroma qb - Água purificada até perfazer 5 ml (c) Comprimido de 0,8 g - Composto 2 0,500 g - Amido pré-gelatinisado 0,100 g - Celulose microcristalina 0,115 g - Lactose 0,075 g - Estearato de magnésio 0,010 g (d) Suspensão bebível em ampolas de 10 ml - Composto 4 0,200 g - Glicerina 1,000 g - Sorbitol a 70% 1,000 g - Sacarinato de sódio 0,010 g - Para-hidroxibenzoate de metilo 0,080 g - Aroma qb - Água purificada até perfazer 10 ml

B- VIA TÓPICA (a) Unguento - Composto 6 0,020 g - Miristato de isopropilo 81,700 g 14 - Óleo de vaselina fluida 9, 100 g - Silica ("Aérosil 200" vendida por DEGUSSA) 9,180 g (b) Unguento - Composto 2 0,300 g - Vaselina branca codex até perfazer 100 g (c) Creme Água-em-Óleo não iónico - Composto 1 0,100 g - Mistura de álcoois de lanolina emulsivos de ceras e de óleos ("Eucerine anhydre" vendida por BDF) 39,900 g - Para-hidroxibenzoato de metilo 0,075 g - Para-hidroxibenzoato de propilo 0,075 g - Água desmineralizada estéril até perfazer 100 g (d) Loção - Composto 3 0,100 g - Polietileno glicol (PEG 400) 69,900 g - Etanol a 95% 30,000 g (e) Unguento hidrofóbico - Composto 5 0,300 g - Miristato de isopropilo 36,400 g - Óleo de silicone ("Rhodorsil 47 V 30 0" vendido por RHONE-POULENC) 36,400 g - Cera de abelhas 13,600 g - Óleo de silicone ("Abil 300.000 cst" vendido por GOLDSCHMIDT) até perfazer 100 g (f) Creme Água-em-Óleo não iónico - Composto 2 1,000 g - Álcool cetilico 4,000 g - Monoestearato de glicerol 2,500 g - Estearato de PEG 50 2,500 g - Manteiga de karité 9,200 g - Propileno glicol 2,000 g - Para-hidroxibenzoato de metilo 0,075 g - Para-hidroxibenzoato de propilo 0,075 g - Água desmineralizada estéril até perfazer 100 g 18-01-2007 15

Claims

REIVINDICAÇÕES 1. Utilização de uma quantidade eficaz de pelo menos um composto de fórmula geral (I):

R na qual R representa um átomo de hidrogénio ou um radical -OR3 em que R3 tem os significados dados de seguida, X representa um radical C=0, ou um radial C=N-OH, Ri e R2 idênticos ou diferentes representam um átomo de hidrogénio, um radical alquilo linear ou ramificado com 1 a 12 átomos de carbono, um radical -0R4, um radical -S(0)nR4, um radical -OCOR4, ou um radical -NHCOR4, em que n e R4 têm os significados dados de seguida. Ri e R2 tomados em conjunto podem formar com o ciclo aromático adjacente um ciclo com 5 a 6 ligações eventualmente substituído por grupos metilo e/ou eventualmente interrompido por um átomo de oxigénio, de enxofre, um radical sulfona, ou um radical sulfóxido, 1 naturalmente que quando X representa um radical C=0, então RI e R2 não formam com o ciclo aromático adjacente um ciclo de 5 ligações substituído por grupos metilo. R3 representa um átomo de hidrogénio, um radical alquilo linear ou ramificado contendo de 1 a 20 átomos de carbono, ou um radical mono ou poli-hidroxialquilo, n representa 0, 1 ou 2, R4 representa um átomo de hidrogénio, um radical alquilo inferior ou um radical fenilo, assim como os seus sais, e os seus análogos quirais para o fabrico de uma composição farmacêutica destinada a tratar distúrbios cutâneos escolhidos entre a rosácea, distúrbios da pigmentação, distúrbios da função barreira e mais particularmente os distúrbios da secreção de lípidos epidérmicos, distúrbios da cicatrização, atrofias cutâneas induzidas pelos corticosteróides ou úlceras; distúrbios do sistema imunitário; afecções do sistema cardiovascular, e/ou distúrbios do metabolismo dos lípidos.
2. Utilização cosmética de uma quantidade eficaz de pelo menos um composto de fórmula (I):

2 na qual R representa um átomo de hidrogénio ou um radical -OR3 em que R3 tem os significados dados de seguida, X representa um radical C=0, ou um radial C=N-OH, Ri e R2 idênticos ou diferentes representam um átomo de hidrogénio, um radical alquilo linear ou ramificado com 1 a 12 átomos de carbono, um radical -0R4, um radical -S(0)nR4, um radical -OCOR4, ou um radical -NHCOR4, em que n e R4 têm os significados dados de seguida. Ri e R2 tomados em conjunto podem formar com o ciclo aromático adjacente um ciclo com 5 a 6 ligações eventualmente substituído por grupos metilo e/ou eventualmente interrompido por um átomo de oxigénio, de enxofre, um radical sulfona, ou um radical sulfóxido, naturalmente que quando X representa um radical C=0, então RI e R2 não formam com o ciclo aromático adjacente um ciclo de 5 ligações substituído por grupos metilo. R3 representa um átomo de hidrogénio, um radical alquilo linear ou ramificado contendo de 1 a 20 átomos de carbono, ou um radical mono ou poli-hidroxialquilo, n representa 0, 1 ou 2, R4 representa um átomo de hidrogénio, um radical alquilo inferior ou um radical fenilo, assim como os seus sais, e os seus análogos quirais 3 para prevenir e/ou tratar o envelhecimento intrínseco (ou cronológico).
3. Utilização segundo a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelos compostos de fórmula (I) serem utilizados como activadores dos receptores do tipo PPARs.
4. Utilização segundo qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelos compostos de fórmula (I) se apresentarem sob a forma de sais de um metal alcalino ou alcalino-terroso, ou ainda de zinco ou de uma amina orgânica.
5. Utilização segundo qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada pelos radicais alquilo inferiores serem escolhidos dentro do grupo constituído pelos radicais metilo, etilo, isopropilo, butilo, tert-butilo e hexilo.
6. Utilização segundo qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizada pelos radicais alquilo lineares ou ramificados com 1 a 20 átomos de carbono serem escolhidos no grupo constituído pelos radicais metilo, etilo, propilo, 2-etil-hexilo, octilo, dodecilo, hexadecilo e octadecilo.
7. Utilização segundo qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizada pelos radicais mono-hidroxialquilo serem escolhidos no grupo constituído pelos radicais 2-hidroxietilo, 2-hidroxipropilo ou 3-hidroxipropilo.
8. Utilização segundo qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizada pelos radicais poli-hidroxialquilo serem escolhidos no grupo constituído pelos radicais 2,3-di-hidroxipropilo, 2,3,4-tri-hidroxibutilo, 2,3,4,5-tetra-hidroxipentilo ou o resíduo do pentaeritritol. 4
9. Utilização segundo qualquer uma das reivindicações 1 ou 2, caracterizada pelo facto dos compostos serem escolhidos no grupo constituído por: Composto 1: ácido 6-(5,6,7,8-Tetra-hidro-5,5,8,8- tetrametilnaftaleno-2-carbonil)-naftaleno-2-carboxílico Composto 2: ácido 6-(2,2-Dimetil-croman-6-carbonil)- naftaleno-2-carboxílico Composto 3: ácido 6- (4-tert-Butil-benzoil)-naftaleno-2- carboxilico Composto 4: ácido 6-(5,6,7,8-Tetra-hidro-naftaleno-2- carbonil)-naftaleno-2-carboxílico Composto 5: ácido 6-(4,4-Dimetil-croman-6-carbonil)- naftaleno-2-carboxílico Composto 6: ácido 6-[Hidroxi-imino-(5,5,8,8-tetrametil- 5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il)-metil]-naftaleno-2-carboxílico.
10. Utilização segundo qualquer uma das reivindicações 1 ou 2, caracterizada pelo composto correspondente à fórmula (I) ser o ácido 6-(4-tert-Butil-benzoil)-naftaleno-2-carboxílico.
11. Utilização segundo qualquer uma das reivindicações 1 ou 3, caracterizada pelos distúrbios de pigmentação serem a hiperpigmentação, o melasma, a hipopigmentação ou o vitiligo.
12. Utilização segundo a reivindicação 11, caracterizada pelos distúrbios de pigmentação não estarem ligados a efeitos nefastos do sol.
13. Utilização segundo qualquer uma das reivindicações 1 ou 3, caracterizada pelos distúrbios da função seborreica serem a hiperseborreia ou a dermite seborreica. 5
14. Utilização segundo qualquer uma das reivindicações 1 ou 3, caracterizada pelos distúrbios da função barreira e mais particularmente os distúrbios da secreção dos lipidos epidérmicos, serem os distúrbios da pele das crianças prematuras nascidas antes das 33 semanas, as fissuras labiais ou as bolhas posteriores à fricção mecânica.
15. Utilização segundo qualquer uma das reivindicações 1 ou 3, caracterizada pelos distúrbios da cicatrização serem os quelóides ou as cicatrizes hipertróficas.
16. Utilização segundo qualquer uma das reivindicações 1 ou 3, caracterizada pelas úlceras serem úlceras e erosões devidas a queimaduras quimicas ou térmicas, distúrbios bolhosos, ou distúrbios vasculares ou isquemia incluindo as úlceras venosas, arteriais, embólicas ou diabéticas.
17. Utilização segundo qualquer uma das reivindicações 1 ou 3, caracterizada pelos distúrbios do sistema imunitário serem as doenças auto-imunes, como a diabetes do tipo 1, a esclerose de placas, o lúpus e afecções do tipo lúpus, a glomerulonefrite, ou disfunções selectivas do sistema imunitário tais como o SIDA.
18. Utilização segundo qualquer uma das reivindicações 1 ou 3, caracterizada pelas afecções do sistema cardiovascular serem a aterosclerose ou a hipertensão.
19. Utilização segundo qualquer uma das reivindicações 1 ou 3, caracterizada pelos distúrbios do metabolismo dos lipidos serem a obesidade, a hiperlipidémia, ou a diabetes não insulino-dependente. 6
20. Utilização segundo qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelos compostos de fórmula (I) serem combinados com outros compostos de actividade do tipo retinóide, com as vitaminas D ou seus derivados, com corticosteróides, com anti-radicais livres, α-hidróxido ou a-ceto ácidos ou seus derivados, ou ainda com bloqueadores de canais iónicos.
21. Utilização segundo qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pela composição ser administrada por via entérica ou parentérica.
22. Utilização segundo qualquer uma das reivindicações 1 a 17, caracterizada pela composição ser administrada por via tópica ou ocular.
23. Utilização segundo a reivindicação anterior, caracterizada pelos compostos de fórmula (I) serem utilizados num concentração compreendida entre 0,001 % e 10 % em peso em relação ao peso total da composição.
24. Processo de tratamento cosmético para restaurar a função barreira e mais particularmente para regular e/ou restaurar o metabolismo dos lípidos cutâneos, caracterizado por se aplicar na pele uma composição compreendendo pelo menos um composto de fórmula (I) numa quantidade eficaz.
25. Processo de tratamento cosmético para restaurar a função barreira e mais particularmente para regular e/ou restaurar o metabolismo dos lipidos cutâneos, caracterizado por se aplicar na pele uma composição compreendendo pelo menos um composto de fórmula (I) como activador dos receptores do tipo PPARS numa quantidade eficaz. 7
26. Processo de tratamento cosmético segundo qualquer uma das reivindicações 24 ou 25, caracterizado pela concentração dos compostos de fórmula (I) estar compreendida entre 0,001 % e 3 % em peso em relação ao conjunto da composição. 18-01-2007 8