JP2006225405A - 化粧品又は製薬組成物におけるｐｐａｒ型受容体活性化剤としての芳香族多環式化合物の使用 - Google Patents

化粧品又は製薬組成物におけるｐｐａｒ型受容体活性化剤としての芳香族多環式化合物の使用 Download PDF

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Abstract

【課題】本発明の目的は、皮膚及び毛髪の色素異常症の治療のための化合物を提供する。
【解決手段】本発明は、皮膚及び毛髪の色素異常症の治療のためのＰＰＡＲ−型受容体活性化剤に関する。本発明は、また、皮膚及び毛髪の色素異常症の治療用組成物の製造のためのＰＰＡＲ−型受容体活性化剤としての化合物の使用に関する。
【選択図】なし

Description

本発明は、皮膚障害、例えば酒さ、内因性（又は年齢による）老化（加齢）、色素沈着障害、脂漏性機能障害、バリア機能障害及びより詳しくは表皮脂質分泌障害、傷治癒障害、コルチコステロイド誘導性皮膚萎縮、又は潰瘍；免疫系障害；循環器系疾患、及び／又は脂質代謝障害の治療用組成物の製造のための化合物の使用に関する。
本発明はまた、バリア機能を回復させるための、より詳しくは皮膚脂質の代謝を調節及び／又は回復させるための美容処理方法であって、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物を含む組成物を、より詳しくはＰＰＡＲ型受容体活性化剤として皮膚に塗布することを特徴とする方法に関する。
非常に驚くべきことに、かつ意外にも、本出願人は、特許（出願）ＥＰ２２０１１８号、第ＵＳ５，０２３，３６３号、及び第ＦＲ２，６００，０６４号に、増殖防止作用を有する化合物として記載されているいくつかの化合物が、ＰＰＡＲ型受容体のトランス活性化に対して顕著な活性を有することを発見した。 この発見は、本発明の基礎を成す。
ＥＰ２２０１１８号 ＵＳ５，０２３，３６３号 ＦＲ２，６００，０６４号
従って本発明は、皮膚障害、例えば酒さ、内因性（又は年齢による）老化、色素沈着障害、脂漏性機能障害、バリア機能障害、及びより詳しくは表皮脂質分泌障害、傷治癒障害、コルチコステロイド誘導性皮膚萎縮、又は潰瘍；免疫系障害；循環器系疾患、及び／又は脂質代謝障害の治療用組成物の製造のための、少なくとも１つの化合物の有効量の使用、より詳しくはＰＰＡＲ型受容体活性化剤としての使用に関する。
本発明はまた、バリア機能を回復するための、より詳しくは皮膚脂質の代謝を調節及び／又は回復させるための美容処理方法であって、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物を含む組成物を、より詳しくはＰＰＡＲ型受容体活性化剤として皮膚に塗布することを特徴とする方法に関する。
これらの化合物は、一般式（Ｉ）を有する：
Figure 2006225405
（式中、
Ｒは、水素原子又は−ＯＲ3基を表わし、
Ｒ3は下記の意味を有しており、
Ｘは、Ｃ＝Ｏ基又はＣ＝Ｎ−ＯＨ基を表わし、
Ｒ1及びＲ2は、同一又は異なって、水素原子、１〜１２個の炭素原子を有する線状又は枝分かれアルキル基、−ＯＲ4基、−Ｓ（Ｏ）nＲ4基、−ＯＣＯＲ4基、又は−ＮＨＣＯＲ4基を表わし、
ｎ及びＲ4は、下記の意味を有しており、 Ｒ1及びＲ2は共に、隣接芳香族環と共に、場合によってはメチル基で置換された、及び／又は場合によっては酸素又は硫黄原子、スルホン基、又はスルホキシド基によって中断された５−又は６−員飽和又は不飽和環を形成してもよく、この環は好ましくは飽和であり、
ＸがＣ＝Ｏ基を表わす時、その場合にはＲ1及びＲ2は、隣接する芳香族環と共に、メチル基で置換された５員環を形成しないと理解され、
Ｒ3は、水素原子、１〜２０個の炭素原子を有する線状又は枝分かれアルキル基、又はモノ−又はポリヒドロキシアルキル基を表わし、
ｎは、０、１、又は２を表わし、
Ｒ4は、水素原子、低級アルキル基、又はフェニル基を表わす）
並びにこれらの塩、及びこれらのキラル類似体である。式（Ｉ）の化合物は、アルカリ又はアルカリ土類金属、あるいはまた亜鉛又は有機アミンの塩の形態で供給されてもよい。
発明によれば、低級アルキル基という表現は、１〜６個の炭素原子を有する基、好ましくはメチル、エチル、イソプロピル、ブチル、tert-ブチル、及びヘキシル基を意味すると理解される。
１〜１２個の炭素原子を有する線状又は枝分かれアルキル基のうち、特にメチル、エチル、プロピル、２−エチルヘキシル、オクチル、及びドデシル基を挙げることができる。
１〜２０個の炭素原子を有する線状又は枝分かれアルキル基のうち、特にメチル、エチル、プロピル、２−エチルヘキシル、オクチル、ドデシル、ヘキサデシル、及びオクタデシル基を挙げることができる。
モノヒドロキシアルキル基という表現は、１〜６個の炭素原子、好ましくは２〜３個の炭素原子を有する基、特に２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、又は３−ヒドロキシプロピル基を意味すると理解される。
ポリヒドロキシアルキル基という表現は、３〜６個の炭素原子、及び２〜５個のヒドロキシル基を含む基、例えば２，３−ジヒドロキシプロピル、２，３，４−トリヒドロキシブチル、又は２，３，４，５−テトラヒドロキシペンチル基、又はペンタエリトリトール残基を意味すると理解される。
前記式（Ｉ）の化合物のうち、特に次のものを挙げることができる：
化合物１：６−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチルナフタレン−２−カルボニル）ナフタレン−２−カルボン酸
化合物２：６−（２，２−ジメチルクロマン−６−カルボニル）−ナフタレン−２−カルボン酸
化合物３：６−（４−tert−ブチルベンゾイル）ナフタレン−２−カルボン酸
化合物４：６−（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボニル）ナフタレン−２−カルボン酸
化合物５：６−（４，４−ジメチルクロマン−６−カルボニル）−ナフタレン−２−カルボン酸
化合物６：６−［ヒドロキシイミノ（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）メチル］ナフタレン−２−カルボン酸。
本発明によれば、より具体的に用いられる式（Ｉ）の化合物は、化合物３：６−（４−tert−ブチルベンゾイル）ナフタレン−２−カルボン酸である。
式（Ｉ）の化合物は特に、特許（出願）第ＥＰ２２０１１８号、第ＵＳ５，０２３，３６３号、及び第ＦＲ２，６００，０６４号に記載されている調製方法によって得ることができる。
本発明の化合物は、ＰＰＡＲ型受容体活性化特性を示す。ＰＰＡＲ型受容体は、核ステロイド受容体ファミリーに属する受容体である。
ＰＰＡＲ型受容体活性化剤という表現は、本発明によれば、トランス活性化テストにおいて、Ｋｌｉｅｗｅｒら、Ｎａｔｕｒｅ ３５８，７７１−７７４，１９９２に記載されているように、１０μｍ又はそれ未満のＡＣ50を示すあらゆる化合物を意味すると理解される。好ましくはＰＰＡＲ型受容体活性化剤は、２μｍ又はそれ未満、有利には１μｍ又はそれ未満のＡＣ50を示す。
ＡＣ50は、対照分子の活性の５０％を示すのに必要な「活性化剤」化合物の濃度である。この活性は、ＰＰＡＲ受容体の１つを介した、この化合物による活性化のためのリポーター酵素（ルシフェラーゼ）の補助によって測定される。
ＰＰＡＲ型受容体の活性は、数多くの研究のテーマであった。手引書として、次の題名の出版物が挙げられる。すなわち「（Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ Ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ−Ａｃｔｉｖａｔｅｄ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｓｕｂｔｙｐｅｓ Ｄｕｒｉｎｇ ｔｈｅ Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ ｏｆ Ｈｕｍａｎ Ｋｅｒａｔｉｎｏｃｙｔｅｓ）」、Ｍｉｃｈｅｌ Ｒｉｖｉｅｒら、Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ １１１、１９９８、Ｐ１１１６−１１２１である。ここにおいて、ＰＰＡＲ型受容体に関する非常に多数の関係書目が列挙されている。
バリア機能、及びより詳しくは表皮脂質分泌障害を回復するため、分化を促進するため、及び表皮増殖を阻害するための、ＰＰＡＲ−α−型受容体活性化剤の使用は、国際特許出願第ＷＯ９８／３２４４４号に記載されている。
さらには、皮膚細胞の分化における異常と関連した皮膚異常を治療するための、ＰＰＡＲ−α−及び／又はＰＰＡＲ−γ−型受容体活性化剤の使用は、Ｍｉｃｈｅｌ Ｒｉｖｉｅｒら、Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ １１１、１９９８、Ｐ１１１６−１１２１による出版物に記載されている。
同様に、特許出願第ＷＯ９６／３３７２４号に、ＰＰＡＲγに対して選択的な化合物、例えばプロスタグランジン−Ｊ２又は−Ｄ２は、肥満及び糖尿病の治療用の潜在的活性化剤であることも記載されている。
従って式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物を含む製薬組成物は、酒さ、色素沈着障害、脂漏性機能障害、バリア機能障害、及びより詳しくは表皮脂質分泌障害、傷治癒障害、コルチコステロイド誘導性皮膚萎縮、又は潰瘍；免疫系障害；循環器系疾患、及び／又は脂質代謝障害の治療のためのものである。
色素沈着障害は、特に色素沈着過剰症、黒皮症、色素沈着低下、又は白斑を意味すると理解される。好ましくはこの色素沈着障害は、日光の有害な作用と関連していない。
脂漏性機能障害のうち、特に高脂漏性又は脂漏性皮膚炎を挙げることができる。
バリア機能障害、及びより詳しくは特に表皮脂質分泌障害のうち，特に３３週以前に生まれた早産児における皮膚障害、機械的摩擦後の、唇の割れ又は水ぶくれが挙げられる。
皮膚治癒障害のうち、特にケロイド又は肥厚性の傷跡が挙げられる。
潰瘍のうち、特に化学火傷又は熱傷、水泡性障害、又は血管障害または虚血（静脈性、動脈性、塞栓性、又は糖尿病性潰瘍を含む）が挙げられる。
免疫系障害のうち、特に自己免疫病（例えば１型真正糖尿病、多発性硬化症、狼そう及び狼そう型の病気、糸状体腎炎等であるが、これらに限定されない）、又は選択的免疫系機能不全（例えばエイズ）が挙げられる。
循環器系疾患のうち、特にアテローム性動脈硬化症又は高血圧が挙げられる。
脂質代謝の病気のうち、肥満、高脂血症、又は非インシュリン依存性糖尿病が挙げられる。
本発明による組成物の投与は、腸から、非経口的、局所的、又は目から実施されてもよい。好ましくはこの製薬組成物は、局所投与に適した形態に包装されている。
腸内投与のためには、この組成物、より詳しくは製薬組成物は、タブレット、ゼラチンカプセル、糖被覆タブレット、シロップ、懸濁液、溶液、粉末、グラニュール、エマルジョン、制御された放出を可能にする、脂質又はポリマー製の、微小球、ナノ球（ｎａｎｏｓｐｈｅｒｅ）、又は小胞の形態で供給されてもよい。非経口投与のためには、この組成物は、注入又は注射用の溶液又は懸濁液の形態で供給されてもよい。
本発明によって用いられるこれらの化合物は一般に、１〜３用量において、約０．００１ｍｇ／体重ｋｇ〜１００ｍｇ／体重ｋｇの一日用量で投与される。
局所投与のためには、本発明による製薬組成物は、より詳しくは皮膚及び粘膜の治療のためのものであり、軟膏、クリーム、乳液、ポマード、粉末、含浸パッド、溶液、ジェル、スプレー、ローション、又は懸濁液の形態で供給されてもよい。これはまた、脂質又はポリマー製の、微小球、ナノ球、又は小胞、又は制御された放出を可能にするポリマーパッチ及びヒドロゲルの形態で供給されてもよい。局所投与のためのこの組成物は、無水形態あるいは水性形態で供給されてもよい。
これらの化合物は、この組成物の総重量に対して、一般に０．００１〜１０重量％、好ましくは０．０１〜１重量％の濃度での局所投与によって用いられる。
本発明による式（Ｉ）の化合物はまた、化粧品分野、特に体及び毛髪の衛生に、より詳しくは表皮脂質の代謝を調節及び／又は回復させるための用途をも見出す。以前に知られている製品と比較すると、式（Ｉ）のこれらの化合物は、さらなる他の有利な特性、特に抗炎症性又は鎮静特性を示すという利点をも有する。これらの特性によって、これらの化合物は、刺激性が少なく、従ってより許容される化合物になる。
化粧品として許容しうるキャリヤー中に、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物、その光学異性体又は幾何異性体のうちの１つ、又はその塩のうちの１つを含む、本発明による化粧品組成物は、特にクリーム、乳液、ローション、ジェル、脂質又はポリマー製の、微小球、ナノ球又は小胞、石鹸又はシャンプーの形態で供給されてもよい。
化粧品組成物における式（Ｉ）の化合物の濃度は、０．００１〜３重量％である。
本発明のその他の特徴、側面、目的、及び利点は、次の記載並びに様々な具体的実施例を読めば、さらに一層明らかになるであろう。しかしながらこれらはすべて、限定的なものではなく、本発明を例証するためのものである。
前記組成物は、当然ながらさらに、不活性あるいは薬力学的に活性な添加剤、あるいはこれらの添加剤の組合わせさえ含んでいてもよく、特に：湿潤剤；脱色素剤（ｄｅｐｉｇｍｅｎｔｉｎｇ ａｇｅｎｔ）例えばヒドロキノン、アゼライン酸、コーヒー酸、又はコウジ酸；エモリエント；モイスチャライジング剤、例えばグリセロール、ＰＥＧ４００、チアモルホリノン、及びその誘導体あるいはまた尿素；脂漏防止剤又は抗アクネ剤、例えばＳ−カルボキシメチルシステイン、Ｓ−ベンジルシステアミン、これらの塩又はこれらの誘導体、又は過酸化ベンゾイル；抗真菌剤、例えばケトコナゾール又は４，５−ポリメチレン−３−イソチアゾリドン；抗菌剤、カロテノイド及び特にβ−カロテン；抗乾癬剤、例えばアントラリン及びその誘導体；５，８，１１，１４−エイコサテトライノン酸（ｅｉｃｏｓａｔｅｔｒａｙｎｏｉｃ）及び５，８，１１−エイコサトリイノン酸（ｅｉｃｏｓａｔｒｉｙｎｏｉｃ）酸、これらのエステル及びアミド、及び最終的にはレチノイドである。式（Ｉ）の化合物はまた、Ｄビタミン又はこれらの誘導体、コルチコステロイド、抗フリーラジカル剤、α−ヒドロキシ又はα−ケト酸、及びこれらの誘導体、あるいはまたイオンチャネルブロッカーと組合わされてもよい。
これらの組成物はまた、味向上剤、保存料、例えばパラヒドロキシ安息香酸エステル、安定化剤、湿度調節剤、ｐＨ−調節剤、浸透圧−修飾剤、乳化剤、ＵＶ−Ａ−及びＵＶ−Ｂ−スクリーニング剤、酸化防止剤、例えばα−トコフェロール、ブチル化ヒドロキシアニソール、又はブチル化ヒドロキシトルエンを含んでいてもよい。
当然ながら当業者は、本発明に本来そなわっている有利な特性が、考えられている添加によって不都合な影響を受けないか、あるいは実質的にこのような影響を受けないように、これらの組成物に添加しうる化合物を注意深く選択する。
本発明による式（Ｉ）の活性化合物、並びにこのような化合物をベースとする様々な具体的配合物の生物学的テストの結果のいくつかの例が、ここで例証のために挙げられるが、これらに限定されるわけではない。次の記載及び先行の記載において、これらの％は、特に言及されない限り、重量％である。
(実施例１)
この実施例において、本発明の化合物のＰＰＡＲ受容体トランス活性化特性を示す、生物学的テストの様々な結果が例証されている。
これらの比較例は、特許（出願）第ＥＰ２２０，１１８号（比較例１及び２）、又は米国特許第５，０２３，３６３号（比較例３〜７）に記載されているものに相当するが、これらは式（Ｉ）の化合物の条件に対応していない。
実施された生物学的テストは、この出願に記載されているものに対応する。ＡＣ50値を測定するために用いられた方法は、Ｋｌｉｅｗｅｒら、Ｎａｔｕｒｅ ３５８、７７１−７７４，１９９２に記載されているものである。従って分子のＰＰＡＲ−α、ＰＰＡＲ−γ、又はＰＰＡＲ−δを介する活性化力は、トランス活性化テストによって評価することができる。ここにおいて、ＨｅＬａ細胞は、ＳＶ４０ウイルスプロモーター部分およびルシフェラーゼ遺伝子の上流にクローンされたＰＰＲＥ応答要素を含むレポータープラスミドと、これらの受容体をコードする発現ベクターとでコトランスフェクトされている。これらのコトランスフェクトされた細胞は、テストされる分子で２４時間処理され、ルシフェラーゼ活性は、発光によって測定される。
対照１、すなわちＰＰＡＲ−αについての対照分子は、［４−クロロ−６−（２，３−ジメチルフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルスルファニル］酢酸である；
対照２、すなわちＰＰＡＲ−δ及びＰＰＡＲ−γについての対照分子は、５−｛４［２−（メチルピリジン−２−イルアミノ）エトキシ］−ベンジル｝チアゾリジン−２，４−ジオンである；
比較例１は、６−［ブトキシ（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）メチル］ナフタレン−２−カルボン酸である；
比較例２は、Ｃ−（６−カルボキシ−ナフタレン−２−イル）−Ｃ−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）メチルアンモニウムである；
比較例３は、６−（２，４−ジイソプロピル−ベンゾイル）ナフタレン−２−カルボン酸である；
比較例４は、６−（６−メトキシ−ビフェニル−３−カルボニル）ナフタレン−２−カルボン酸である；
比較例５は、６−（４−アダマンタン−１−イル−３−メトキシベンゾイル）ナフタレン−２−カルボン酸である；
比較例６は、４−［（３−アダマンタン−１−イル−４−メトキシフェニル）ヒドロキシメチル］安息香酸である；
比較例７は、４−（３−アダマンタン−１−イル−４−メトキシベンゾイル）安息香酸である。
ＰＰＡＲ−型受容体トランス活性化テストにおいて得られた結果は、次の表にまとめられている：
Figure 2006225405
これらの結果は、ＰＰＡＲ−型受容体：ＰＰＡＲ−α、ＰＰＡＲ−β、及びＰＰＡＲ−γの様々なサブタイプについての本発明の化合物に対する活性化を示す。
（実施例２）
この実施例において、本発明による化合物をベースとする様々な具体的配合物が例証されている。
Figure 2006225405
Figure 2006225405
Figure 2006225405
Figure 2006225405
Figure 2006225405
Figure 2006225405
Figure 2006225405
Figure 2006225405
Figure 2006225405
Figure 2006225405

Claims (10)

  1. 下記一般式（Ｉ）：
    Figure 2006225405
     ［式中、
    Ｒは、水素原子又は-ＯＲ3基を表し（ここでＲ3は下記の意味を有する）；
    Ｘは、Ｃ＝Ｏ基又はＣ＝Ｎ−ＯＨ基を表し；
    Ｒ1及びＲ2は、同一又は異なっていて、水素原子、直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基であって１乃至１２の炭素原子を有するもの、-ＯＲ4基、-Ｓ(Ｏ)nＲ4基、-ＯＣＯＲ4基、又は-ＮＨＣＯＲ4基を表し（ここでｎ及びＲ4は下記の意味を有する）；
    Ｒ1及びＲ2は、隣接する環と共同で５又は６員飽和又は不飽和環を形成してもよいが、これは適宜メチル基で置換され、及び／又は適宜酸素若しくは硫黄原子、スルホン基、又はスルホキシド基を間に挿入しているが、
    但し、ＸがＣ＝Ｏ基を表すとき、Ｒ1及びＲ2は隣接する環と共同で、メチル基で置換された５員環を形成しない；
    Ｒ3は、水素原子、直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基であって１乃至２０の炭素原子を有するもの、又はモノ-若しくはポリヒドロキシアルキル基を表し；
    ｎは、０、１、又は２を表し；
    Ｒ4は、水素原子、低級アルキル基、又はフェニル基を表す］
    の化合物、その塩、又はそのキラル化合物からなる、皮膚および毛髪の色素異常症の治療のためのＰＰＡＲ型受容体活性化剤。
  2. 前記式（Ｉ）の化合物が、アルカリ金属塩若しくはアルカリ土類金属塩、又は亜鉛の塩若しくは有機アミン塩の形態で提供されることを特徴とする請求項１に記載のＰＰＡＲ型受容体活性化剤。
  3. 前記の低級アルキル基が、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ブチル基、tert-ブチル基、及びヘキシル基から選択されることを特徴とする請求項１又は２に記載のＰＰＡＲ型受容体活性化剤。
  4. 前記の１乃至２０の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖のアルキル基が、メチル基、エチル基、プロピル基、2-エチルヘキシル基、オクチル基、ドデシル基、ヘキサデシル基、及びオクタデシル基からなる群より選択されることを特徴とする請求項１乃至３の何れか一項に記載のＰＰＡＲ型受容体活性化剤。
  5. 前記のモノヒドロキシアルキル基が、2-ヒドロキシエチル基、2-ヒドロキシプロピル基、及び3-ヒドロキシプロピル基からなる群より選択されることを特徴とする請求項１乃至４の何れか一項に記載のＰＰＡＲ型受容体活性化剤。
  6. 前記のポリヒドロキシアルキル基が、2，3−ジヒドロキシプロピル基、2，3，4-トリヒドロキシブチル基、2，3，4，5-テトラヒドロキシペンチル基、並びにペンタエリトリトール残基からなる群より選択されることを特徴とする請求項１乃至５の何れか一項に記載のＰＰＡＲ型受容体活性化剤。
  7. 前記の化合物が、
    化合物１：6-（5，6，7，8-テトラヒドロ-5，5，8，8-テトラメチルナフタレン-2-カルボニル）ナフタレン-2-カルボン酸；
    化合物２：6-（2，2-ジメチルクロマン-6-カルボニル）-ナフタレン-2-カルボン酸；
    化合物３：6-（4-tert-ブチルベンゾイル）ナフタレン-2-カルボン酸；
    化合物４：6-（5，6，7，8-テトラヒドロナフタレン-2-カルボニル）ナフタレン-2-カルボン酸；
    化合物５：6-（4，4-ジメチルクロマン-6-カルボニル）-ナフタレン-2-カルボン酸；
    化合物６：6-［ヒドロキシイミノ（5，5，8，8-テトラメチル-5，6，7，8-テトラヒドロナフタレン-2-イル）メチル］ナフタレン-2-カルボン酸
    から成る群より選択されることを特徴とする請求項１に記載のＰＰＡＲ型受容体活性化剤。
  8. 前記の式（I）に対応する化合物が、6-（4-tert-ブチルベンゾイル）-ナフタレン-2-カルボン酸であることを特徴とする請求項１に記載のＰＰＡＲ型受容体活性化剤。
  9. 前記の皮膚及び毛髪の色素異常症が、色素沈着過剰症、黒皮症、色素沈着低下、又は白斑であることを特徴とする請求項１に記載のＰＰＡＲ型受容体活性化剤。
  10. 皮膚および毛髪の色素異常症の治療剤の製造のための、
    下記一般式（Ｉ）：
    Figure 2006225405
     ［式中、
    Ｒは、水素原子又は-ＯＲ3基を表し（ここでＲ3は下記の意味を有する）；
    Ｘは、Ｃ＝Ｏ基又はＣ＝Ｎ−ＯＨ基を表し；
    Ｒ1及びＲ2は、同一又は異なっていて、水素原子、直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基であって１乃至１２の炭素原子を有するもの、-ＯＲ4基、-Ｓ(Ｏ)nＲ4基、-ＯＣＯＲ4基、又は-ＮＨＣＯＲ4基を表し（ここでｎ及びＲ4は下記の意味を有する）；
    Ｒ1及びＲ2は、隣接する環と共同で５又は６員飽和又は不飽和環を形成してもよいが、これは適宜メチル基で置換され、及び／又は適宜酸素若しくは硫黄原子、スルホン基、又はスルホキシド基を間に挿入しているが、
    但し、ＸがＣ＝Ｏ基を表すとき、Ｒ1及びＲ2は隣接する環と共同で、メチル基で置換された５員環を形成しない；
    Ｒ3は、水素原子、直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基であって１乃至２０の炭素原子を有するもの、又はモノ-若しくはポリヒドロキシアルキル基を表し；
    ｎは、０、１、又は２を表し；
    Ｒ4は、水素原子、低級アルキル基、又はフェニル基を表す］
    の化合物、その塩、又はそのキラル化合物からなる、少なくとも1つのＰＰＡＲ型受容体活性化剤の有効量の使用。
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