DE69816791T2

DE69816791T2 - Verfahren und Vorrichtung zur Erzeugung von Bi-213 für menschliche therapeutische Verwendung

Info

Publication number: DE69816791T2
Application number: DE69816791T
Authority: DE
Inventors: Lothar Koch; Christos Apostolidis; Roger Molinet; Bruno Brandalise; Willem Janssens; Jacques Van Geel
Original assignee: EUROP COMMUNITY BRUESSEL BRUXE; European Community EC Belgium
Current assignee: EUROPEAN UNION, BRUSSELS, BE
Priority date: 1998-06-22
Filing date: 1998-06-22
Publication date: 2004-06-03
Anticipated expiration: 2018-06-23
Also published as: NO20001906L; ES2203856T3; EP0967618A1; CA2304521C; DK0967618T3; CA2304521A1; WO1999067792A1; NO20001906D0; ATE246395T1; US6485695B1; DE69816791D1; NO327307B1; PT967618E; EP0967618B1

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren und eine Vorrichtung zur Erzeugung von Bi-213, das in ein Medikament (Radioimmunkonjugat) für menschliche therapeutische Verwendung zu integrieren ist.
Das Dokument EP-A-0 585 986 beschreibt ein solches Verfahren und eine solche Vorrichtung. Bi-213 wird durch Zerfall von Ac-225 erzeugt. Infolge der kurzen Halbwertszeit erfordert die therapeutische Verwendung von Bi-213 entweder die Verabreichung von Bi-213 an den Patienten in einer Nuklearmaterial-Verarbeitungsanlage oder die Handhabung von 10 bis 50 mCi Ac-225 in einem Krankenhaus. Bei der Handhabung solcher Ac-225-Mengen ohne besonderen Schutz würden die Grenzwerte der Strahlenbelastung (2 μSv/h) und die Fingerdosis bei Kontakt unzulässigerweise überschritten (die Kontaktdosis beträgt ungefähr 15 rem/h); ein 50-mCi-Generator würde ungefähr 10⁸ Bq Ac-225 entsprechen, wogegen bei der Handhabung ohne Schutz lediglich 5·10³ Bq erlaubt sind.
Das Dokument Newsline XP-002084479 – der Beitrag der europäischen Forschung zur Behandlung von Leukämie, Brüssel, 20. Februar 1997 – beschreibt die Transportanordnung in einer Quarzampulle, in der das Ac-225 als Oxid in nicht-kolloidaler Form fixiert ist, sowie ein Auflösungs-, Elutions- und Reinigungsverfahren, das die Extraktion von Bi-213 im Krankenhaus direkt vor der Kopplung an den betreffenden Antikörper ermöglicht.
Die vorliegende Erfindung schlägt deshalb ein Verfahren und eine Vorrichtung vor, mit denen Bi-213 als Medikament in einem Krankenhaus hergestellt werden kann, wodurch unter Einhaltung aller Strahlenschutzvorschriften die Leistung der Bi-213-Elution verbessert wird.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird im angehängten Anspruch 1 und die Vorrichtung zur Durchführung dieses Verfahrens in Anspruch 5 definiert.
Die Erfindung wird nachfolgend anhand einer bevorzugten Ausführung und im Zusammenhang mit der angehängten Zeichnung, die eine erfindungsgemäße Vorrichtung schematisch darstellt, detaillierter beschrieben.
Die in der Zeichnung abgebildete Vorrichtung besteht hauptsächlich aus einem Abschirmbehälter 20, der in einem Kipprahmen 7 (schematisch durch einen gekrümmtem Doppelpfeil dargestellt) eingebaut ist, mit dem der Behälter entweder senkrecht (wie in der Abbildung) oder waagerecht positioniert werden kann. Der Behälter 20 kann ferner mit den Vibrationsmitteln 4 – beispielsweise ein mit einem Motor betätigter drehender Exzenter – geschüttelt werden (nicht dargestellt).
Im Behälter sind zwei Räume vorgesehen, die bei senkrechter Stellung des Behälters übereinander stehen und die für die Aufnahme einer Glasampulle 5 (oberer Raum) bzw, einer Ionenaustauschersäule 6 (unterer Raum) vorgesehen sind. Die Räume stehen über einen Mittelkanal 25 miteinander in Verbindung. Beide Räume sind von Abschirmplatten 21 umgeben, die beispielsweise aus Blei beschaffen sind, damit keine Strahlung durch die Behälterwände hindurch nach außen dringt.
Eine Umlaufleitung 22, in die eine peristaltische Umlaufpumpe 23 und ein Ventil 8 integriert sind, verbindet das untere Ende der Ionenaustauschersäule 6 mit dem oberen Ende der Glasampulle 5 und ermöglicht folglich den geschlossenen Kreislauf eines flüssigen Mediums durch beide Räume in der durch den Pfeil 26 angezeigten Richtung. Das Ventil 8 ist ein Dreiwegeventil mit drei Auslässen. Ein Auslass ist mit der Glasampulle 5 verbunden, um den oben genannten geschlossenen Kreislauf zu gewährleisten. Der zweite Auslass ist mit einer Abflussflasche 9 verbunden, und der dritte Auslass führt zu einer Phiole 10, die das in einem GELi-Detektor zu quantifizierende und zu prüfende Bi-213 aufnimmt.
Zwei Versorgungsflaschen 1 und 2 können alternativ über ein weiteres Ventil 3 mit dem oberen Ende der Glasampulle 5 verbunden werden. Die Flasche 1 soll ein Lösungsmedium – z. B. HCl mit einer geringen Menge organischen Ionenaustauscherharzes – bereitstellen, während die Flasche 2 ein Elutionsmedium wie z. B. HCl zur Verfügung stellen soll. Eine weitere Pumpe 24, die vorzugsweise eine peristaltische Pumpe ist, gewährleistet das Weiterleiten einer quantifizierten Menge des Elutionsmediums von Flasche 2 zur Glasampulle 5.
Ein Datenprozessor 12 überwacht und steuert das ganze System gemäß einer vorher festgelegten Reihenfolge von Schritten und gemäß den Messmitteln wie z. B. einem GELi-Detektor 11, der Parameter wie die Aktivität und das Energiespektrum der Gammastrahlung in der Phiole 10 misst.
Der Datenprozessor 12 ist mit einem Drucker verbunden, der ein Zertifikat ausgeben kann, das die Menge und Reinheit der Bi-213-Lösung in der Phiole angibt, die durch die Aufzeichnung des Energiespektrums der Gammastrahlung und die Zählung der Bi-213-Aktivität erfasst wurden. Das Verfahren der Erfindung kann durch die geeignete Programmierung des Datenprozessors durchgeführt werden, der den Kippmechanismus, die Ventile und die Pumpen automatisch steuert.
Die Vorrichtung kann in eine belüftete Handschuhbox eingebaut werden, die möglicherweise Glaswände mit Bleiabschirmung aufweist (nicht dargestellt).
Die Vorrichtung wird folgendermaßen betrieben:
In einer Nuklearmaterial-Verarbeitungsanlage wird kolloidalfreies Actinium durch Trocknung einer Actiniumnitratlösung gewonnen, die aus ultrareinen Chemikalien hergestellt wurde. Bei einer Trocknungstemperatur von etwa 95°C werden alle organischen Stoffe zersetzt, die über die Reinigung durch einen Harz-Ionenaustauscher in die Lösung gelangt sein könnten.
Das getrocknete Actinium wird anschließend in einer Glasampulle 5 konditioniert und zum Krankenhaus transportiert, wo die Ampulle in den Behälter 20 eingesetzt wird. Der Behälter wird in die waagerechte Stellung gekippt; die Glasampulle ist dann so platziert, dass der (jetzt waagerechte) Mittelkanal 25 zwischen der Glasampulle 5 und der Ionenaustauschersäule 6 über dem Stand jeder in die Ampulle eingefüllten Flüssigkeit bleibt, solange der Behälter die waagerechte Stellung einnimmt.
Das Lösungsmedium – beispielsweise 2 Mol HCl, das mit einer geringen Menge Harz gemischt ist (z. B. 20 Vol.-% DOWEX 50WX8 gegenüber 100 Vol.-% Lösungsmedium) – dringt durch Schwerkraft in die Ampulle 5 ein und löst das getrocknete Actinium, wobei die Auflösung durch die Vibrationsmittel 4 verbessert wird. Nach einer vorher festgelegten Zeit wird das Schütteln abgebrochen und der Kippmechanismus 7 betätigt, um den Behälter in die aufrechte Stellung zu drehen (wie dargestellt). Das gelöste Actinium wird anschließend in der Ionenaustauschersäule 6 absorbiert. Zum Spülen wird eine zusätzliche Menge Lösungsmedium verwendet, wobei das Ventil 3 wieder geöffnet wird. Die überschüssige Lösung wird von der Pumpe 23 durch das Ventil 8 hindurch zur Abflussflasche 9 gepumpt.
Danach wird das Ventil 3 zur Flasche 2 hin geöffnet, die ein Elutionsmedium wie HCl enthält. Die Pumpe 24 leitet eine vorher festgelegte Menge des Elutionsmediums in die Glasampulle 5. Die Pumpe 23 führt anschließend das Elutionsmedium im Kreislauf durch die Glasampulle 5, die Ionenaustauschersäule 6 und das Ventil 8, wodurch jetzt eine Verbindung von der Pumpe 23 zur Ampulle 5 hergestellt wird.
Infolge dieses geschlossenen Kreislaufs werden die Vorgänger Fr-221 und At-217 in der Zerfallsreihe von Ac-225 und Bi-213 gleichmäßig eluiert, und ihre radiolytische Wirkung auf das Harz wird verringert. Der Kreislauf steigert demnach die Ausbeute der Bi-213-Elution und die Leistung des Bi-213-Generators insgesamt.
Nach einer gewissen Elutionszeit – d. h.: wenn eine ausreichende Menge Bi-213 eluiert ist – öffnet das Ventil 8 eine Verbindung zwischen der Pumpe 23 und der Phiole 10; das eluierte Bi-213 wird zur Phiole gepumpt.
Bei Bi-213, das später an einen monoklonalen Antikörper oder einen anderen Träger gekoppelt werden muss, bevor es einem Patienten als Radioimmunkonjugat verabreicht wird, wird zur Erfüllung der strengen Qualitätskriterien die Reinheit und Menge durch Sammeln des Eluats im GELi-Detektor 11 festgestellt. Die Vorrichtung sammelt dann wie beschrieben die gewünschte Bi-213-Aktivität und liefert eine Phiole mit gereinigtem Bi-213 in Verbindung mit einem Zertifikat, das die Reinheit und Menge angibt, die durch die Aufzeichnung des Energiespektrums der Gammastrahlung und die Zählung der Bi-213-Aktivität erfasst wurden.
Die Vorrichtung kann im Krankenhaus betrieben werden und bedarf wegen ihres automatischen Betriebs keines manuellen Eingriffs.
Das Verfahren und die Vorrichtung gemäß der Erfindung bieten also praktisch online eine zertifizierte Aufzeichnung der Reinheit und Menge des besagten Isotops.
Die Erfindung beschränkt sich jedoch nicht auf die oben beschriebene bevorzugte Ausführung, besonders nicht in Bezug auf die Lösungs- und Elutionsmedien und die Konstruktionsdetails der Vorrichtung.

Claims

Verfahren zur Erzeugung von Bi-213, das in ein Radioimmunkonjugat für menschliche therapeutische Verwendung zu integrieren ist, umfassend nachstehende Reihenfolge von Verfahrensschritten: a) eine Ampulle (5), die kolloidalfreies Actinium-225 enthält, das durch Trocknen und Erhitzen einer Actiniumnitratlösung gewonnen wurde, wird in einen Behälter (20) eingesetzt, der mit Strahlenschutzplatten (21) ausgerüstet ist; b) ein Lösungsmedium wird in die Ampulle (5) gegossen; c) die in der Ampulle erhaltene Lösung wird zu einer Ionenaustauschersäule (6) weitergeleitet; d) ein Elutionsmedium wird kontinuierlich im Kreislauf durch die Säule (6) geführt; e) in regelmäßigen Intervallen wird das Eluat, das das eluierte Bi-213 enthält, zur Quantifizierung und Qualitätsprüfung zu einer Phiole (10) gepumpt.
Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Behälter (20) während der Auflösungsphase in Schritt b) geschüttelt wird.
Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass das Lösungsmedium HCl ist, das mit einer geringen Menge Ionenaustauscherharz gemischt ist.
Verfahren nach irgendeinem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Elutionsmedium HCl ist.
Vorrichtung zur Durchführung des Verfahrens nach irgendeinem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass sie einen Behälter (20) umfasst, in dem durch Strahlenschutzplatten (21) geschützt ein erster Raum, der für die Aufnahme einer Transportampulle (5) vorgesehen ist, und ein zweiter Raum, der für die Aufnahme einer Ionenaustauschersäule (6) vorgesehen ist, seriell zueinander verbunden angeordnet sind; dass der Behälter an einem Kipprahmen (7) montiert ist, der den Behälter von einer ersten, waagerechten Stellung für die Auflösung, bei der der erste Raum neben dem zweiten Raum positioniert ist, in eine zweite, senkrechte Stellung, bei der die Transportampulle (5) für die Elution über der Austauschersäule (6) positioniert ist, kippen kann; dass eine Umlaufleitung (22) einschließlich einer Umlaufpumpe (23) vorgesehen ist, um die Enden der zwei Räume, die von deren Verbindungskanal (25) entfernt liegen, zu verbinden; dass Versorgungsflaschen (1, 2), die das Lösungsmedium bzw. das Elutionsmedium enthalten, über ein Ventil (3) mit der Transportampulle (5) verbunden sind; dass eine weitere Pumpe (24) die Weiterleitung einer quantifizierten Menge des Elutionsmediums von der Flasche (2) zur Ampulle (5) gewährleistet; und dass Mittel (12) bereitgestellt sind, um den Kippmechanismus (7), die Ventile (3, 8), die Pumpen (23, 24) und den GeLi-Detektor (11) gemäß einer vorher festgelegten Reihenfolge zu steuern.