DE69816274T2

DE69816274T2 - Herstellung von carbonsäureverbindungen und deren derivaten

Info

Publication number: DE69816274T2
Application number: DE69816274T
Authority: DE
Inventors: W. Ronny LIN; Carl R. HERNDON; H. Robert ALLEN; C. Kannappan CHOCKALINGHAM; D. Gary FOCHT; K. Ranjit ROY
Original assignee: Albemarle Corp
Current assignee: Albemarle Corp
Priority date: 1997-01-08
Filing date: 1998-01-08
Publication date: 2004-05-13
Anticipated expiration: 2018-01-09
Also published as: ES2223973T3; ES2203922T3; CA2277085A1; EP0961765A2; EP1394141A1; DE69816274D1; WO1998030529A2; DE69825639D1; EP0961765B1; DE69825639T2; JP2001508066A; EP1229014A1; WO1998030529A3; EP1229014B1

Description

Diese Erfindung– betrifft die Synthese bestimmter Carbonsäuren oder Derivaten derselben, wie beispielsweise Salze oder Ester.
Hintergrund
Die Palladium-katalysierte Vinylierung organischer Halogenide liefert ein sehr bequemes Verfahren zur Bildung von Kohlen-Kohlenstoff-Bindungen an unsubstitutierten vinylischen Positionen. Die von Heck (Palladium Reagents in Organic Synthesis, Academic Press, Canada 1985) beschriebene Reaktion kann verwendet werden, um organische Feinchemikalien, Pharmazeutika und Spezialmonomere herzustellen. Zum Beispiel erlaubt die Reaktion eine Einstufensynthese von substituierten Styrolen aus Arylbromiden und sie ist ein ausgezeichnetes Verfahren zur Herstellung einer weiten Bandbreite an Styrolderivaten. Heitz et al., Makromol. Chem., 189, 119 (1968).
Vinyltoluole sind als das Produkt einer homogenen Palladium-katalysierten Kupplung von Ethylen mit Bromtoluolen beschrieben worden. Die Reaktion wird in einem aus N,N-Dimethylformamid und Wasser bestehenden Zweiphasenlösungsmittelsystem durchgeführt. R. A. DeVries et al., Organometallics, 13, 2405 (1994).
Die US-A-5 136 069 und 5 243 068 von R. A. DeVries et al. beschreiben die Herstellung vinylisch ungesättigter Verbindungen durch Reaktion einer halogenierten organischen Verbindung mit einer hydrolysestabilen vinylisch ungesättigten Vorstufenverbindung in Gegenwart (a) eines homogenen nullwertigen Palladium-Katalysator-Komplexes, (b) eines anorganischen Wasserstoffhalogenidakzeptors und (c) eines Verdünnungsmittels, das entweder Wasser oder eine wässrige Lösung ist, die bis zu 95 Vol.-% organisches Lösungsmittel enthält.
Es wurde gefunden, dass die Arylierung von Propylen, Ethylen, Styrol und Methylacrylat mit Jodbenzol durch metallisches Palladium in Methanol katalysiert wird, um Methylstyrol, Styrol, t-Stilben bzw. Methylcinnamat zu ergeben. Ihre Ausbeuten und Selektivitäten wurden durch Zugabe von überschüssigem Kalium acetat als einem Akzeptor für gebildete Jodwasserstoffsäure deutlich erhöht. Mori et al., Bull. Chem. Soc., Japan, 46, 1505 (1973).
Eine Vielzahl von Styrolderivaten und 3-Vinylpyridin wurde in moderaten bis guten Ausbeuten durch die mit Palladium-tri-o-tolylphosphin katalysierte Reaktion von Ethylen mit Arylbromiden bzw. 3-Brompyridin hergestellt (Plevyak et al., J. Org. Chem., 43, 2454 (1970).
Alper et al. offenbaren in J. Chem. Soc. Chem. Comm., 1983, 1270–1271, dass Alkene mit Kohlenmonoxid, Wasser, Chlorwasserstoffsäure und einer Mischung von Palladium und Kupfer reagieren können, um die hydrocarboxylierte verzweigtkettige Carbonsäure zu ergeben. Sauerstoff ist notwendig, damit die Reaktion fortschreitet.
Ein Verfahren zur Herstellung der verzweigtkettigen Carbonsäure Ibuprofen ist in der japanischen Patentanmeldung (Kokai.) Nr. 59–10545 (Mitsubishi Petrochemical, veröffentlicht Januar 1984) beschrieben, die lehrt, dass Ibuprofen hergestellt werden kann, indem p-Isobutylstyrol mit Kohlenmonoxid und Wasser oder einem Alkohol in Gegenwart eines Palladium(II)-Katalysators und eines Peroxids, z. B. Cumylhydroperoxid, zur Reaktion gebracht wird.
Ein Verfahren zur Herstellung Aryl-substituierter aliphatischer Carbonsäuren oder ihrer Alkylester ist in der US-A-5 315 026 offenbart. Ein 1-Aryl-substituiertes Olefin wird mit Kohlenmonoxid in Gegenwart von Wasser oder einem Alkohol bei einer Temperatur zwischen 25°C und 200°C zur Reaktion gebracht. Eine als Katalysator brauchbare Mischung ist eine Palladiumverbindung und eine Kupferverbindung, mit mindestens einem säurestabilen Liganden. Liganden, die verwendet werden können, schließen einzähnige oder mehrzähnige Elektronen bereitstellende Substanzen ein, wie solche, die die Elemente P, N oder O enthalten, und solche, die Mehrfachbindungen enthalten, wie olefinische Verbindungen. Beispiele für solche säurestabilen Liganden sind Trikohlenwasserstoffphosphine, einschließlich Trialkyl- und Triarylphosphine, wie Tri-n-butyl-, Tricyclohexyl- und Triphenylphosphin, niedere Alkyl- und Arylnitrile, wie Benzonitril und N-Propionitril, Liganden, die Pi-Elektronen enthalten, wie eine Allylverbindung oder 1,5-Cyclooctadien, Piperidin, Piperazin, Trichlorstannat(II) und Acetylacetonat.
Die US-A-5 536 870 beschreibt die Herstellung von substituierten Olefinen durch die Palladium-katalysierte Kupplung von Vinyl- oder substituierten Vinylverbindungen mit organischen Halogeniden und außerdem die Bildung von Carbonsäuren und Estern aus derartig substituierten Olefinen. Die substituierten olefinischen Verbindungen werden gebildet, indem ein organisches Halogenid mit einer Vinyl- oder subsituierten Vinylverbindung in Gegenwart einer katalytisch wirksamen Menge von Palladium oder einem Salz von Palladium mit einer Wertigkeit von 1 oder 2 und einem tertiären Phosphinliganden, wie Neomenthyldiphenylphosphin, zur Reaktion gebracht wird. Diese Reaktion wird in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels, wie Acetonitril, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Dimethylformamid, durchgeführt. Eine wichtige Verwendung für die in dieser Weise gebildeten substituierten Olefine ist die anschließende Umwandlung dieser substituierten Olefine zu Carbonsäuren oder Derivate derselben, wie Salzen oder Estern (z. B. Profen-Verbindungen) durch Carbonylierung mit Kohlenmonoxid unter Verwendung katalytischer Systeme und Reaktionsbedingungen, wie in der US-A-5 536 870 beschrieben.
Zusammenfassung der Erfindung
Diese Erfindung liefert, unter anderem, Verfahrenstechnologie, die die effiziente Herstellung bestimmter aromatisch substituierter aliphatischer Carbonsäuren und ihrer Säurederivate, wie Salze oder Ester, einschließlich der Profenartigen Verbindungen, die als Analgetika oder entzündungshemmende Mittel wohlbekannt sind, in großem Maßstab bereitstellen.
Gemäß einer Ausführungsform dieser Erfindung wird ein Verfahren bereitgestellt, bei dem:

a) eine Palladium-katalysierte Arylierung eines Olefins mit Arylhalogenid und/oder substituiertem Arylhalogenid in einem flüssigen Medium, das aus (i) einem oder mehreren flüssigen polaren organischen Lösungsmitteln/Verdünnungsmitteln und (ii) einem oder mehreren sekundären oder tertiären Aminen gebildet wird, das/die (1) unterhalb der Siedetemperatur des Lösungsmittels/Verdünnungsmittels siedet/sieden, wenn nur ein Lösungsmittel/Verdünnungsmittel verwendet wird, oder (2) das/die unterhalb der Siedetemperatur von mindestens einem aber nicht notwendigerweise allen der polaren Lösungsmittel/Verdünnungsmittel siedet/sieden, die zur Bildung des Mediums verwendet werden, wenn mehr als ein Lösungsmittel/Verdünnungsmittel verwendet wird, durchgeführt wird, um eine Reaktionsmischung zu bilden, die olefinisch substituierte aromatische Verbindung, Aminhydrohalogenid und eines oder mehrere der polaren organischen Lösungsmittel enthält;
b) (i) eine konzentrierte wässrige Lösung einer anorganischen Base, die eine Basenstärke hat, die größer ist als die Basenstärke des einen oder der mehreren sekundären oder tertiären Amine, mit (ii) mindestens einem Teil der Reaktionsmischung gemischt wird, um Aminhydrohalogenid darin in freies Amin und Alkalimetallhalogenid umzuwandeln und um (i) eine wässrige Phase, die gelöstes Alkalimetallhalogenid enthält, und (ii) eine organische Phase zu bilden, die olefinisch substituierte aromatische Verbindung, eines oder mehrere der polaren organischen Lösungsmittel und freies Amin enthält;
c) die genannten Phasen voneinander getrennt werden;
d) im Wesentlichen alles des Amins aus der organischen Phase unter niedrigen Temperatur- und Druckbedingungen, die thermische Oligomerisation der olefinisch substituierten aromatischen Verbindung unterdrücken, die in der verbleibenden flüssigen Phase enthalten ist, abdestilliert wird, um dadurch ein Destillans zu bilden, das im Wesentlichen aus olefinisch substituierter aromatischer Verbindung und einem oder mehreren der polaren organischen Lösungsmittel zusammengesetzt ist; und
e) eine Palladium-katalysierte Carboxylierung von mindestens einem Teil der olefinisch substituierten aromatichen Verbindung mit Kohlenmonoxid und Wasser und/oder Alkohol in einem flüssigen Medium durchgeführt wird, das mindestens einen Teil des Destillans umfasst.

Die relativ hohe spezifische Dichte und Salzkonzentration der in (b) gebildeten wässrigen Phase erleichtert die Phasentrennung in (c) erheblich und ermöglicht die effiziente Gewinnung von Amin und Rückführung von Lösungsmittel.
Bevorzugt wird flüssiges organisches Ergänzungslösungsmittel während oder nach der Destillation in (d) mit dem flüssigen Medium gemischt, wobei das flüssige Medium in (e) ferner mindestens einen Teil sowohl des Destillans als auch des Ergänzungslösungsmittels enthält.
Eine weitere Ausführungsform ist ein Verfahren, bei dem (a) eine Reaktionsproduktzusammensetzung gebildet wird, die Arylolefin oder ein substituiertes Arylolefin (z. B. 6-Methoxy-2-vinylnaphthalin oder 4-Isobutylstyrol) enthält, und Aminhydrohalogenid in einem flüssigen polaren organischen Lösungsmittelmedium durch Palladium-katalysierte Arylierung eines Vinylolefins (z. B. Ethylen) mit einem Arylhalogenid und/oder substituierten Arylhalogenid (z. B. 2-Brom-6-methoxynaphthalin oder 4-Brom-isobutylbenzol) in einem flüssigen polaren organischen Lösungsmittel, das ein oder mehrere sekundäre oder tertiäre Amine als Halogenwasserstoffakzeptor enthält, und (b) mit dieser Reaktionsproduktzusammensetzung eine konzentrierte wässrige Lösung von anorganischer Base mit einer Basenstärke größer als die der einen oder mehreren sekundären oder tertiären Amine gemischt wird, um dadurch (i) eine organische Phase, die solches Arylolefin oder substituiertes Arylolefin und die einen oder mehreren sekundären oder tertiären Amine enthält, und (ii) eine untere wässrige Phase zu bilden, die gelöstes anorgani sches Salz enthält, so dass diese wässrige Phase eine spezifische Dichte von mindestens 1,08 g/ml hat, wenn bei 25°C gemessen wird, und (c) die Phasen voneinander getrennt werden.
Die obigen und anderen Ausführungsformen werden durch die folgende Beschreibung und die angehängten Ansprüche klar.
Glossar der Begriffe
In der Beschreibung und den Ansprüchen hiervon und wenn nicht anders angegeben haben die folgenden Begriffe die folgenden Bedeutungen:
»Alkyl« bedeutet lineare oder verzweigtkettige Alkyle mit 1– 20 Kohlenstoffatomen und schließt z. B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sekundäres Butyl, tertiäres Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, 2-Ethylhexyl, 1,1,3,3-Tetramethylbutyl, Nonyl, Decyl, Dodecyl, Tetradecyl, Hexadecyl, Octadecyl und Eicosyl ein, und »C₁-C₆ Alkyl« bedeutet Alkyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen;
»Cycloalkyl« bedeutet cyclisches Alkyl mit 3–7 Kohlenstoffatomen und schließt Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl ein,
»Sustituiertes Cycloalkyl« bedeutet Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl, substituiert mit mindestens einem Substituenten ausgewählt aus Aroyl, (wie unten definiert), Halogen (Chlor, Brom, Fluor oder Jod), Amino, Nitro, Hydroxy, Alkyl, Alkoxy (was lineares oder verzweigtkettiges Alkoxy mit 1–10 Kohlenstoffatomen bedeutet und z. B. Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, sekundäres Butoxy, tertiäres Butoxy, Pentoxy, Isopentoxy, Hexyloxy, Heptyloxy, Octyloxy, Nonyloxy und Decyloxy einschließt), Cycloalkyloxy, was Cyclopentyloxy, Cyclohexyloxy und Cycloheptyloxy einschließt, Aryloxy, was Phenoxy und mit Halo, Alkyl oder Alkoxy substituiertes Phenoxy einschließt, Haloalkyl, was lineares oder verzweigtkettiges Alkyl mit 1–8 Kohlenstoffatomen bedeutet, die mit mindestens einem Halogen substituiert sind und z. B. Chlormethyl, Brommethyl, Fluormethyl, Jodmethyl, 2-Chlorethyl, 2-Bromethyl, 2-Fluorethyl, 3-Chlorpropyl, 3-Brompropyl, 3-Fluorpropyl, 4-Chlorbutyl, 4-Fluorbuhyl, Dichlormethyl, Dibrommethyl, Difluormethyl, Dijodmethyl, 2,2-Dichlorethyl, 2,2-Dibromethyl, 2,2-Difluorethyl, 3,3-Dichlorpropyl, 3,3-Difluorpropyl, 4,4-Dichlorbutyl, 4,4-Difluorbuhyl, Trichlormethyl, Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 2,3,3-Trifluorpropyl, 1,1,2,2-Tetrafluorethyl oder 2,2,3,3-Tetrafluorpropyl einschließt,
»Aryl« bedeutet Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl,
»substituiertes Aryl« bedeutet Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl, substituiert mit mindestens einem Substituenten ausgewählt aus Aroyl (wie unten definiert), Halogen (Chlor, Brom, Fluor oder Jod), Amino, Nitro, Hydroxy, Alkyl, Alkoxy (was lineares oder verzweigtkettiges Alkoxy mit 1–10 Kohlenstoffatomen bedeutet und z. B. Methoxy, Ethoxy, Propoxy „Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, sekundäres Butoxy, tertiäres Butoxy, Pentoxy, Isopentoxy, Hexyloxy, Heptyloxy, Octyloxy, Nonyloxy und Decyloxy einschließt), Cycloalkyloxy, was Cyclopentyloxy, Cyclohexyloxy und Cycloheptyloxy einschließt, Aryloxy einschließlich Phenoxy und mit Halogen, Alkyl oder Alkoxy substituiertes Phenoxy, Haloalkyl, was lineares oder verzweigtkettiges Alkyl mit 1–8 Kohlenstoffatomen bedeutet, die mit mindestes einem Halogen substituiert sind und z. B. Chlormethyl, Brommethyl, Fluormethyl, Jodmethyl, 2-Chlorethyl, 2-Bromethyl, 2-Fluorethyl, 3-Chlorpropyl, 3-Brompropyl, 3-Fluorpropyl, 4-Chlorbutyl, 4-Fluorbutyl, Dichlormethyl, Dibrommethyl, Difluormethyl, Dijodmethyl, 2,2-Dichlorethyl, 2,2-Dibromethyl, 2,2-Difluorethyl, 3,3-Dichlorpropyl, 3,3-Difluorpropyl, 4,4-Dichlorbutyl, 4,4-Difluorbutyl, Trichlormethyl, Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 2,3,3-Trifluorpropyl, 1,1,2,2-Tetrafluorethyl oder 2,2,3,3-Tetrafluorpropyl einschlieit,
»Cycloalkylalkyl« bedeutet eine lineare oder verzweigtkettige Alkyleinheit mit 1–8 Kohlenstoffatomen, die mit einer Cycloalkylgruppe mit 3–7 Kohlenstoffatomen substituiert ist und z. B. Cyclopropylcarbinyl (d. h. Carbinyl kann in diesem Zusam menhang auch Methyl genannt werden), Cyclobutylcarbinyl, Cyclopentylcarbinyl, Cyclohexylcarbinyl, Cycloheptylmethyl, 2-Cyclopropylethyl, 2-Cyclopentylethyl, 2-Cyclohexylethyl, 3-Cyclopropylpropyl, 3-Cyclopentylpropyl, 3-Cyclohexylpropyl, 4-Cyclopropylbutyl, 4-Cyclopentylbutyl, 4-Cyclohexylbutyl, 6-Cyclopropylhexyl oder 6-Cyclohexylhexyl einschließt,
»Aralkyl« bedeutet eine lineare oder verzweigtkettige Alkyleinheit mit 1–8 Kohlenstoffatomen, die mit einer Arylgruppe oder einer substituierten Arylgruppe mit 6–12 Kohlenstoffatomen substituiert ist, und schließt Benzyl, 2-Phenethyl, 2-Methylbenzyl, 3-Methylbenzyl, 4-Methylbenzyl, 2,4-Dimethylbenzyl, 2-(4-Ethylphenyl)ethyl oder 3-(3-Propylphenyl)propyl ein,
»Substituiertes Aralkyl« bedeutet Aralkyl, substituiert mit mindestens einem Substituenten ausgewählt aus Aroyl (wie unten definiert), Halogen (Chlor, Brom, Fluor oder Jod), Amino, Nitro, Hydroxy, Alkyl, Alkoxy (was lineares oder verzweigtkettiges Alkoxy mit 1–10 Kohlenstoffatomen bedeutet und z. B. Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, sekundäres Butoxy, tertiäres Butoxy, Pentoxy, Isopentoxy, Hexyloxy, Heptyloxy, Octyloxy, Nonyloxy und Decyloxy einschließt), Cycloalkyl was Cyclopentyloxy, Cyclohexyloxy und Cycloheptyloxy einschließt, Aryloxy, was Phenoxy und mit Halogen, Alkyl oder Alkoxy substituiertes Phenoxy einschließt, Haloalkyl, was lineares oder verzeigtkettiges Alkyl mit 1–8 Kohlenstoffatomen bedeutet, die mit mindestens einem Halogen substituiert sind und was z. B. Chlormethyl, Brommethyl, Fluormethyl, Jodmethyl, 2-Chlorethyl, 2-Bromethyl, 2-Fluorethyl, 3-Chlorpropyl, 3-Brompropyl, 3-Fluorpropyl, 4-Chlorbutyl, 4-Fluorbutyl, Dichlormethyl, Dibrommethyl, Difluormethyl, Dijodmethyl, 2,2-Dichlorethyl, 2,2-Dibromethyl, 2,2-Difluorethyl, 3,3-Dichlorpropyl, 3,3-Difluorpropyl, 4-4-Dichlorbutyl, 4,4-Difluorbutyl, Trichlormethyl, Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 2,3,3-Trifluorpropyl, 1,1,2,2-Tetrafluorethyl oder 2,2,3,3-Tetrafluorpropyl einschließt,
»Alkylthio« bedeutet einen zweibindigen Schwefel, wobei Alkyl eine der Valenzen besetzt, und schließt die Gruppen Methylthio, Ethylthio, Propylthio, Butylthio, Pentylthio, Hexylthio oder Octylthio ein,
»Heteroaryl« bedeutet einen 5–10 gliedrigen Mono- oder anellierten heteroaromatischen Ring, der mindestens ein aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ausgewähltes Heteroatom hat, und schließt z. B. 2-Furyl, 3-Furyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, Pyrazoloyl, Imidazolyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Benzimidazolyl, Quinolyl, Oxazolyl, Thiazolyl oder Indolyl ein,
»substituiertes Heteroaryl« bedeutet einen 5–10 gliedrigen Mono- oder anellierten heteroaromatischen Ring, der in dem Ring mindestens ein aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ausgewähltes Heteroatom hat, und wobei der Ring mit mindestens einem aus Halogen, Amino, Nitro, Hydroxy, Alkyl, Alkoxy und Haloalkyl ausgewählten Substituenten an dem oben erwähnten heteroaromatischen Kern substituiert ist,
»Alkanoyl« bedeutet Alkanoyl mit 2–18 Kohlenstoffatomen und schließt z. B. Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Pivaloyl, Valeryl, Hexanoyl, Octanoyl, Lauroyl oder Stearoyl ein,
»Aroyl« bedeutet Benzoyl oder Naphthoyl,
»substituiertes Aroyl« bedeutet Benzoyl oder Naphthoyl, die mit mindestens einem Substituenten auf dem Benzol- oder Naphthalinring substituiert sind, wobei der Substituent solche einschließt, die aus Halogen, Amino, Nitro, Hydroxy, Alkyl, Alkoxy und Haloalkyl ausgewählt sind,
»Heteroarylcarbonyl« bedeutet, dass die Heteroaryleinheit ein 5–10 gliedriger mono- oder anellierter heteroaromatischer Ring ist, der mindestens ein Heteroatom ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel wie oben erwähnt hat, und schließt z. B. Furoyl, Nicotinoyl, Isonicotinoyl, Pyrazolylcarbonyl, Imidazolylcarbonyl, Pyrimidinylcarbonyl oder Benzimidazolylcarbonyl ein,
»substituiertes Heteroarylcarbonyl« bedeutet das oben erwähnte Heteroarylcarbonyl, das mit mindestens einem Substituenten ausgewählt aus Halogen, Amino, Nitro, Hydroxy, Alkoxy und Haloalkyl an dem Heteroarylkern substituiert ist und schließt z. B. 2-Oxo-1,3-dioxolan-4-ylmethyl oder 2-Oxo-1,3-dioxan-5-yl ein,
»Vinyl« bedeutet einen ungesättigten Substituenten, der mindestens eine ungesättigte Doppelbindung und die Formel CH₂=CH- hat,
»substituiertes Vinyl« bedeutet den obigen Vinylsubstituenten, bei dem mindestens eines der Protonen auf dem endständigen Kohlenstoffatom durch Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Aryl, substituiertes Aryl, Heteroaryl oder substituiertes Heteroaryl ersetzt ist,
»Kohlenwasserstoff« bedeutet eine einwertige Kohlenwasserstoffgruppe, die bis zu 24 Kohlenstoffatome enthält (d. h. eine Gruppe, die nur Kohlenstoff- und Wasserstoffatome enthält) und die frei von olefinischer oder acetylenischer Ungesättigtheit ist und Alkyl, Cycloalkyl, Alkyl-substituiertes Cycloalkyl, Cycloalkyl-substituiertes Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Aryl, Alkyl-substituiertes Aryl, Alkyl-substituiertes Aryl, Cycloalkyl-substituiertes Aryl, Aralkyl, Alkyl-substituiertes Aralkyl und Cycloalkyl-substituiertes Aralkyl einschließt, und
»funktionell substituierte Kohlenwasserstoffgruppen« bedeutet eine Kohlenwasserstoffgruppe, die durch eine oder mehrere funktionelle Gruppen substituiert ist, die ausgewählt sind aus Halogenatomen, Amino, Nitro, Hydroxy, Kohlenwasserstoffoxy (einschließlich Alkoxy, Cycloalkyloxy und Aryloxy), Kohlenwasserstoffthio (einschließlich Alkylthio, Cycloalkylthio und Arylthio), Heteroaryl, substituiertem Heteroaryl, Alkanoyl, Aroyl, substituiertem Aroyl, Heteroarylcarbonyl und substituiertem Heteroarylcarbonyl,
»Arylierung« bedeutet eine Reaktion, in der mindestens ein Arylhalogenid oder mindestens ein substituiertes Arylhalogenid oder eine Kombination von mindestens einem Arylhalogenid und mindestens einem substituierten Arylhalogenid als ein Reaktant in der Reaktion mit mindestens einer olefinischen Verbindung verwendet wird,
»flüssig« bedeutet dass das beschriebene Material bei 20°C in flüssigem Aggregatzustand vorliegt (und bevorzugt bei Temperaturen unterhalb 20°C).
Weitere ausführliche Beschreibung
Arylierungsreaktion
Palladium-katalysierte Arylierungen von Olefinen mit Arylhalogeniden sind wohlbekannt und in der Literatur beschrieben.
Siehe z. B. C. B. Ziegler, Jr., and R. F. Heck, J. Org. Chem., 1978, 43, 2941 und darin zitierte Fundstellen sowie die US-A-5 536 870 von T-C Wu. In der Durchführung dieser Erfindung wird die Arylierungsreaktion zur Herstellung einer olefinischen
verwendet, in der Ar Aryl, substituiertes Aryl, Heteroaryl, substituiertes Heteroaryl, Aralkyl (insbesondere Benzyl) oder substituiertes Aralkyl (insbesondere substituiertes Benzyl) ist und R¹, R² und R³ gleich oder verschieden sind und ausgewählt sind aus Wasserstoffatomen, Kohlenwasserstoffgruppen, funktionell substituierten Kohlenwasserstoffgruppen und Halogenatomen. Dies wird erreicht, indem mindestens ein Arylhalogenid und/oder substituiertes Arylhalogenid der Formel Ar-X (II),in der Ar wie oben definiert ist und X ein Halogenatom einer Atomzahl größer als 9, eine Diazoniumgruppe oder Triflat oder andere Abgangsgruppe ist, mit mindestens einer olefinischen Verbindung der Formel
in der R¹, R² und R³ wie oben definiert sind, zur Reaktion gebracht wird. Die substituierte Arylgruppe des substituierten Arylhalogenids ist bevorzugt mit Alkyl substituiertes Phenyl, mit Alkoxy substituiertes Naphthyl, mit Aryloxy oder substituiertem Aryloxy (insbesondere Phenoxy) substituiertes Phenyl, mit Fluor substituiertes Aryl oder mit Aroyl substituiertes Phenyl, und das Halogenatom des substituierten Arylhalogenids ist bevorzugt ein Bromatom. Beispiele von substituierten Arylhalogeniden schließen Verbindungen ein, in denen die substituierte Arylgruppe eine Isobutylphenylgruppe, eine Methoxynaphthylgruppe, eine Phenoxyphenylgruppe, eine Fluorbiphenylylgruppe, eine Benzoylphenylgruppe ist und in der das Halogenatom ein Chlor, ein Jod oder am meisten bevorzugt ein Bromatom ist.
Die bevorzugten olefinischen Verbindungen von Formel (III) sind solche, in denen R¹, R² und R³ Wasserstoffatome, C₁-C₆ Alkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Phenyl und/oder Trifluormethyl sind. Beispiele schließen Verbindungen der Formel (III) ein, in denen R¹, R² und R³ Wasserstoffe, Methyl und/oder Trifluormethyl sind. Olefine, in denen R³ ein Wasserstoffatom ist, sind bevorzugter und Vinylolefine, in denen R¹ ein Wasserstoffatom oder eine C₁-C₆ Alkylgruppe ist und R² und R³ Wasserstoffatome sind, sind besonders bevorzugt. Ethylen ist der bevorzugteste olefinische Reaktant.
Die Reaktion wird in einem flüssigen Medium durchgeführt, das aus (i) einem oder mehreren flüssigen polaren organischen Lösungsmittel/Verdünnungsmitteln und (ii) einem oder mehreren sekundären oder tertiären Aminen gebildet wird, das (die) (1) unterhalb der Siedetemperatur des Lösungsmittels/Verdünnungsmittels siedet (sieden), wenn nur ein Lösungsmittel/Verdünnungsmittel zur Bildung des Mediums verwendet wird, oder (2) das (die) unterhalb der Siedetemperatur von mindestens einem aber nicht notwendigerweise aller der polaren Lösungsmittel/Verdünnungsmittel, die zur Bildung des Mediums verwendet werden, wenn mehr als ein Lösungsmittel/Verdünnungsmittel zur Bildung des Mediums verwendet werden, siedet (sieden). Das Lösungsmittel/Verdünnungsmittel sollte bei einer Temperatur im Bereich von 20–25°C mindestens eine messbare Polarität haben und daher frei von Funktionalität sein, die die Arylierungsreaktion verhindern oder im Wesentlichen erschweren, inhibieren oder in anderer Weise wesentlich mit der Arylierungsreaktion Wechselwirken würde. Beispiele schließen Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan, Diglyme, Triglyme, Acetonitril, Propionitril, Benzonitril, N-N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid, Nitrobenzol, Sulfolan, Aceton, Butanon und Cyclohexanon ein. Bevorzugte Lösungsmittel/Verdünnungsmittel sind ein oder mehrere aprotische Lösungsmittel, die bei einer Temperatur im Bereich von 20–25°C jeweils eine dielektrische Konstante von mindestens 10 (insbesondere 10–30) haben. Vom Standpunkt der Kosteneffizienz her sind Kohlenwasserstoffketone mit 4 oder mehr Kohlenstoffatomen im Molekül (z. B. 4–8) besonders bevorzugt. Beispiele schließen Diethylketon, Methylisobutylketon, 2-Pentanon, 2-Hexanon, 2-Heptanon, 3-Heptanon, 4-Heptanon und ähnliche flüssige Ketone sowie Mischungen von zwei oder mehr derartigen Ketonen ein. Am meisten bevorzugt ist Diethylketon (3-Pentanon). Die Arylierungsreaktion neigt inhärent dazu eine exotherme Reaktion zu sein, und die Verwendung von Verdünnungsmitteln mit einer dielektrischen Konstante im Bereich von 10– 30, (bei 20–25°C gemessen), wie einem Keton, das diese Forderung erfüllt, liefert eine einfach kontrollierbare Reaktion.
Die sekundären oder tertiären Amine werden als Wasserstoffhalogenidakzeptoren verwendet und werden daher bevorzugt in mindestens stöchiometrischer Menge im Verhältnis zum verwendeten Arylhalogenid und/oder substituierten Arylhalogenid verwendet. Allerdings ist es möglich, wenn auch weniger erstrebenswert, weniger als eine stöchiometrische Menge an Amin zu verwenden, indem es der Reaktion mit weniger als einer stöchiometrischen Menge an Amin nur ermöglicht wird einen Teil des Weges zu bestreiten und indem die Reaktionsmischung für weitere Reaktionen in Gegenwart von zusätzlich zugegebenem Amin zurückgeführt wird.
Es kann irgendein flüssiges sekundäres oder tertiäres Amin verwendet werden, das frei von Funktionalität ist, die die Arylierungsreaktion verhindern oder im Wesentlichen beeinflussen, inhibieren oder auf andere Weise wesentlich damit interferieren würde, das unterhalb der Siedetemperatur des verwendeten polaren Lösungsmittels/Verdünnungsmittels siedet, wenn zur Bildung des flüssigen Mediums für die Reaktion nur eins verwendet wird oder das unterhalb mindestens einem in zumindest wesentlicher Menge (z. B. mindestens 20–30% des Gesamtvolumens der Lösungsmittel/Verdünnungsmittel) verwendeten einer Vielzahl an polaren Lösungsmitteln/Verdünnungsmitteln siedet, wenn mehr als eins verwendet wird, um das flüssige Medium für die Reaktion zu bilden und das eine ausreichende Basizität hat, um als Halogenwasserstoffakzeptor für das HCl, HBr und/oder HJ, das während der Arylierungsreaktion gebildet wird, zu dienen. Bevorzugt sind flüssige tertiäre Amine. Die Amine können Polyamine sein, wie z. B. N,N,N',N'-Tetramethylethylendiamin (Siedepunkt ca. 120 –122°C), aber in den meisten Fällen sind Monoamine vorzuziehen. Unter brauchbaren flüssigen Aminen mit geeignet niedrigen Siedepunkten sind Diethylamin (Siedepunkt 55°C) N,N-Dimethylethylamin (Siedepunkt 36–38°C), N-N-Diethylmethylamin (Siedepunkt 63–65°C), Diisopropylamin (Siedepunkt 84°C), Triethylamin (Siedepunkt ca. 89°C), Dipropylamin (Siedepunkt ca. 105–110°C), und Di-sek.-butylamin (Siedepunkt ca. 135°C). Triethylamin ist ein besonders bevorzugtes Amin.
Flüssige Medien, die aus Diethylketonen und Acetonitril (z. B. in einem Gewichtsverhältnis im Bereich von 1 : 9 bis 4 : 1 und bevorzugter im Bereich von 1 : 3 bis 3 : 1) plus Triethylamin oder aus Diethylketon und N-N-Dimethylformamid (z. B. in einem Gewichtsverhältnis im Bereich von 1 : 9 bis 9 : 1) plus Triethylamin gebildet werden, sind typische wünschenswerte flüssige Medien für die Verwendung in dieser Erfindung.
Flüssige Medien, die aus Diethylketon und Triethylamin oder aus Methylisobutylketon und Triethylamin gebildet sind, sind besonders bevorzugt.
Bei der Umsetzung dieser Erfindung wird die Reaktion typischerweise in Gegenwart einer katalytisch wirksamen Menge eines Katalysatorsystems durchgeführt, das aus (a) Palladium und/oder mindestens einer Verbindung von Palladium, in der Palladium eine Wertigkeit von 0, 1 oder 2 hat, und (b) einem tertiären Phosphinliganden der Formel R⁴R⁵R⁶P (IV)gebildet ist, in der R⁴R⁵ und R⁵ gleich oder verschieden sind und ausgewählt sind aus Alkyl, Aryl, substituiertem Aryl, Heteroaryl, substituiertem Heteroaryl, Aralkyl, substituiertem Aralkyl, Cycloalkyl und substituiertem Cycloalkyl und mindestens eins von R⁴, R⁵ und R⁶ Aryl oder substituiertes Aryl ist. Bevorzugt ist mindestens eins von R⁴, R¹ und R⁵ Aryl oder substituiertes Aryl und mindestens eins von R⁴, R⁵ und R⁶ Cycloalkyl oder substituiertes Cycloalkyl.
Die Verwendung von Palladiumsalzen zur Bildung von Katalysatoren ist bevorzugt, da Katalysatorzusammensetzungen, die aus Palladiumsalzen gebildet sind, eine größere Aktivität zu haben scheinen, als solche, die aus Palladiummetall selbst hergestellt wurden. Von den Salzen sind Palladium(II)salze, wie das Palladium(II)halogenid (Chlorid, Bromid, Iodid) und die Palladium(II)carboxylate (z. B. Acetat, Propionat) am meisten bevorzugt.
Ein verwendeter, hochgradig bevorzugter Typ von tertiärem Phosphin (hierin teilweise als »Ligand« bezeichnet), ist ein oder mehrere tertiäre Phosphinliganden der Formel
in der R' und R'' gleich oder verschieden sind und individuell Wasserstoff, Alkyl, Aryl oder substituiertes Aryl sind, Ar Phenyl, Naphthyl, substituiertes Phenyl oder substituiertes Naphthyl ist und n eine ganze Zahl von 3–6 ist. Bevorzugt sind R' und R'' gleich oder verschieden und sind C₁-C₆ Alkyl, Ar is Phenyl oder Naphthyl und n ist 3 oder 4. Am meisten bevorzugt ist R' Methyl oder Ethyl, R'' C₃-C₆ verzweigtes Alkyl, Ar Phenyl und n 4. Als Phosphinligand ist insbesondere Neomenthyldiphenylphosphin bevorzugt.
Aktive katalytische Spezies werden bevorzugt in situ durch die Zugabe der Reaktionsmischung der vorausgehenden individuellen Bestandteile gebildet. Allerdings kann der Katalysator auch extern der Reaktionsmischung vorgebildet werden und dem Reaktor als vorgebildete Katalysatorzusammensetzung zugegeben werden.
Bevorzugt ist eine kleine reaktionsbeschleunigende Menge an Wasser eingeschlossen oder liegt in der Reaktionsmischung vor, wie in der US-A-6 080 888 beschrieben. Diese Menge liegt typischerweise im Bereich von 0,5–5 Gew.-% des Gesamtgewichts der gesamten Reaktionsmischung. Innerhalb des Bereiches von 0,5– 5 Gew.-% Wasser gibt es häufig eine optimale Menge an Wasser, die die größte oder Spitzenreaktionsgeschwindigkeit ergibt, die abfällt, wenn mehr oder weniger Wasser verwendet wird. Diese optimale Menge an Wasser kann in Abhängigkeit von der Identität und den Verhältnissen der in der Bildung der Reaktionsmischung verwendeten Bestandteile variieren. Daher wird es in jeder gegebenen Situation wünschenswert sein, einige vorläufige Untersuchungen mit der entsprechend durchzuführenden Reaktion vorzunehmen, in denen die Menge an Wasser innerhalb des Bereichs von 0,5–5 Gew.-% variiert wird, um die optimale geschwindigkeitsbeschleunigende Menge an Wasser in der Mischung zu bestimmen. Bevorzugt wird die Menge an verwendetem Wasser nicht ausreichend sein, eine zweite flüssige Phase (d. h. eine separate Wasserschicht) in einer Mischung zu bilden, die aus (i) der Menge an flüssigem organischen Lösungsmittel/Verdünnungsmittel(n), die zur Verwendung ausgewählt wurden, (ii) der ausgewählten Menge des (der) flüssigen sekundären und/oder tertiären Amins (Amine), die für die Verwendung ausgewählt wurden, und (iii) der ausgewählten Menge an Wasser besteht, wenn die Mischung bei 25°C 10 Minuten lang gerührt wird und 15 Minuten lang bei derselben Temperatur stehengelassen wird. Daher sollte, wenn das Verfahren im großen Maßstab mit der Rückführung von Lösungsmittel(n) und Amin durchgeführt wird, die Menge an Wasser, die von der Produktaufarbeitung überführt wird, gemessen und/oder kontrolliert werden, so dass der Wassergehalt der Reaktionsmischung bei oder unter 5 Gew.-% des Gesamtgewichts davon bleibt. Wenn andersherum die Menge an zurückgeführtem Wasser nicht ausreichend ist, um den gewünschten Wassergehalt in der Reaktionsmischung zu erhalten, sollte zusätzliches Wasser zugegeben werden, um den Wassergehalt auf die gewünschte Menge innerhalb des oben angegebenen Bereiches zu bringen. Bevorzugt haben die Arylierungsreaktionsmischungen einen Wassergehalt im Bereich von 1–3,5 Gew.-%.
Bei der Durchführung einer Betriebs, in dem eine Mischung von (i) flüssigem/flüssigen organischem Lösungsmittel/Verdünnungsmittel(n), (ii) sekundärem/n und/oder tertiärem/n Amin(en) und (iii) Wasser, das nicht in ein Zweiphasen-System auftrennt, verwendet wird, kann die flüssige Mischung dieser Bestandteile entweder trübe oder trüb sein, aber eine deutlich abgetrennte zweite flüssige Phase liegt nicht als separate Schicht in einer solchen flüssigen Mischung vor und sollte dies auch nicht.
Die Arylierungsreaktion wird unter solchen Bedingungen durchgeführt, dass die olefinische Verbindung von Formel (I) oben gebildet wird. Solche Bedingungen erfordern normalerweise ein equimolares Verhältnis von olefinischer Verbindung (Formel (III) oben) zu Arylhalogenid und/oder substituiertem Arylhalogenid (Formel (II) oben), obwohl ein Überschuss an olefinischer Verbindung bevorzugt ist. Der Palladiumkatalysator und der Phosphinligand werden typischerweise in einem Verhältnis von 1 Mol organischem Halogenid zu 0,0005 Mol Palladium oder Palladiumverbindung verwendet. Der Ligand liegt in demselben oder einem höheren molaren Verhältnis als das Palladium oder der Palladiumverbindung vor. Es sei angemerkt, dass die Niveaus von (a) Palladium oder Palladiumverbindung und (b) Ligand wesentlich höher (bis zu 10fach) sein können. Wenn relativ unaktive Spezies von olefinischer Verbindung oder Arylhalogenid und/oder substituiertem Arylhalogenid verwendet werden, z. B. hochsubstituierte Olefine und/oder substituierte Arylhalogenide, die stark elektronenliefernde Substituenten enthalten, können diese höheren Mengen an Katalysator und Ligand notwendig sein. Daher wird ein Molverhältnis von verwendetem Arylhalogenid und/oder substituiertem Arylhalogenid : Pd : Ligand im Bereich von 200– 20000 : 1 : 1–20 üblicherweise ein geeignetes Verhältnis sein.
Die Reaktionstemperaturen sind relativ anspruchslos und variieren von 25°C–200°C (vorzugsweise 60°C–250°C) mit Drükken (für die gasförmigen Vinylverbindungen) von atmosphärischem Druck bis zu 20684 kPa (3000 psi) (vorzugsweise 2068–6895 kPa (300–1000 psi)). Mit den bevorzugten Katalysatorsystemen und flüssigen Medien, auf die oben Bezug genommen wurde, sind die Reaktionszeiten normalerweise kurz, und ergeben typischerweise vollständige Reaktion im Bereich von 1–24 Stunden, typischerweise im Bereich von 2–6 Stunden. Höhere Temperaturen und niedrigere Drücke neigen dazu, erhöhte Nebenproduktbildung zu verursachen.
Die bevorzugten und die optimalen Bedingungen werden bis zu einem gewissen Grad von der Identität der speziell verwendeten Bestandteile abhängen. So wird, wenn z. B. 6-Methoxy-2-vinylnaphthalin (MVN) unter Verwendung von Ethylen als dem olefinischen Reaktant, einem Palladium(II)salz, wie PdCl₂, und Neomenthyldiphenylphosphin (NMDP) als Katalysator oder Katalysatorvorstufen, einem C₄-C₈ Keton, insbesondere Diethylketon, und einem C₄-C₉ Trialkylamin, insbesondere Triethylamin, als dem flüssigen Medium, und einer reaktionsbeschleunigenden Menge an Wasser aus 2-Brom-6-methoxynaphthalin (BMN) gebildet wird, das BMN : Pd : NMDP Molverhältnis bevorzugt im Bereich von 1000 3000 : 1 : 2–10 liegen, bzw. das Molverhältnis von Amin : BMN kann im Bereich von 0,1–2 : 1 liegen und liegt bevorzugt im Bereich von 1–2 : 1, bzw. das Molverhältnis von Keton : Amin liegt bevorzugt im Bereich von 1,0–4,0 : 1, das Gewicht an Wasser bezogen auf das Gesamtgewicht an BMN + Keton + Amin + Pd-Katalysatorbestandteil + tertiärem Phosphinliganden + Wasser liegt bevorzugt im Bereich von 1–3,5 Gew.-%, die Reaktionstemperatur liegt typischerweise im Bereich von 60–150°C und bevorzugt im Bereich von 80–110°C und der Überdruck des verwendeten Ethylens liegt bevorzugt im Bereich von 2858–6775 kPa (400–1000 psig). Unter diesen Bedingungen ist die Reaktion innerhalb von 1–24 Stunden vollständig und häufig innerhalb von 2–6 Stunden, mit Umsätzen und Ausbeuten an MVN (beide bezogen auf das verwendete BMN) von 70–99%, wie z. B. 95% Umsatz und 85% Ausbeute. Es sei ausdrücklich darauf hingewiesen, dass die in diesem Absatz oben genannten Bedingungen, wie angegeben, bevorzugte Bedingungen für die Ausführung der angegebenen Reaktion sind. Auf der Basis der in dieser Offenbarung präsentierten Informationen kann der Fachmann einfach außerhalb der in diesem Absatz gegebenen Bereiche agieren und wird immernoch gute Ergebnisse gemäß dieser Erfindung erzielen. Daher ist die Erfindung nicht auf die Verwendung der in diesem Absatz gegebenen Bedingungen begrenzt und es liegt innerhalb des Bereiches dieser Erfindung, wenn die angegebene Reaktion durchgeführt wird, und von einem oder mehreren solcher Bereiche abgewichen wird, wannimmer dies in jeder gegebenen Situation als notwendig oder wünschenswert erachtet wird.
Für beste Ergebnisse ist die Gesamtarylierungsreaktionsmischung bei Reaktionstemperaturen im Wesentlichen frei von Feststoffen, abgesehen von einigen Niederschlägen von Palladium und der Bildung von einigen festen Nebenprodukten, wie Amin, Wasserstoffhalogenidsalz und Produkten, die durch die Wechselwirkung des Arylhalogenids und/oder substituierten Arylhalogenids (z. B. BMN) mit dem vinylierten Produkt (z. B. MVN) und/oder durch Dimerisierung solcher vinylierter Produkte gebildet werden, die auftreten können, wenn die Reaktion fortschreitet. Da die Reaktion dazu neigt exotherm zu sein, ist es wünschenswert, Reaktoren zu verwenden, die mit internen Kühlschlangen, Kühlmänteln oder anderen hochwirksamen Kühleinrichtungen ausgestattet sind, um eine ausreichende Temperaturkontrolle sicherzustellen.
Ein paar Beispiele von wünschenwerten Laborreaktionsparametern bei der Reaktion von BMN mit Ethylen unter Verwendung von PdCl₂ und NMDP bei 95°C und 520 kPa (420 psig) Ethylen sind wie folgt:

a) NMDP : Pd-Molverhältnisse in dem Bereich 5 : 1–6 : 1 ergeben relativ hohe Reaktionsraten.
b) BMN : Pd : NMDP-Molverhältnisse von 2000 : 1 : 6, 2500 1 : 5 und 3000 : 1 : 10 ergeben hohe Umsätze und gute Ausbeuten, Verhältnisse von 3000 : 1 : 6 und 3500 : 1 5 sind durchführbar, ergeben aber niedrigere Umsätze.
c) Wenn die Rührgeschwindigkeit von 300 auf 1500 Umdrehungen pro Minute gesteigert wird, sinken die Reaktionszeiten bis zur Vervollständigung um fast 2 Stunden.
d) Bei einem BMN : Pd : NMDP-Molverhältnis von 2000 : 1 6 ergeben Ethylenüberdrücke im Bereich von 1410 kPa– 6685 kPa (190 psig–955 psig) bei 95°C gute Ergebnisse. Daher betrug bei 1410 kPa (190 psig) die Ausbeute an NVM 86% und bei 6305 kPa (900 psig) betrug die Ausbeute 96%. Bei den höheren Drücken des Bereiches waren die Reaktionszeiten kürzer und die Menge an gebildeten festen Nebenprodukten war geringer.
e) Bei einem BMN : Pd : NMDP-Molverhältnis von 2000 : 1 6 sind die MVN Ausbeuten höher und die Menge an gebildeten festen Nebenprodukten ist niedriger, wenn BMN-Konzentrationen am unteren Ende des Bereichs von 20– 35 Gew.-% anstelle des oberen Endes des Bereichs verwendet werden.
f) Reaktionen mit einem BMN : Pd : NMDP-Molverhältnis von 2000 : 1 : 6 unter Verwendung von 1,6 Gew.-% Wasser als Reaktionsbeschleuniger verlaufen bei 95°C mit einer höheren Reationsrate als bei 85°C.
g) Die maximale Reaktionsrate wird bei 3 Gew.% Wasser erreicht, wenn bei 95°C mit 2996 kPa (420 psig) Ethy len, einem BMN : Pd : NMDP-Molverhältnis von 2000 : 1 : 6 bei 30 Gew.-% BMN-Konzentration gearbeitet wird. Die Rate beträgt 150% der Rate wenn kein zugegebenes Wasser vorliegt. Unter diesen speziellen Bedingungen verursachten Wassergehalte von mehr als 4% ein Ende der Reaktion bei weniger als vollständigem Umsatz.
h) Die Verwendung von rückgeführtem DEK-Lösungsmittel in vier aufeinander folgenden Läufen war erfolgreich; nach vier Rückführungen wurden keine neuen Verunreinigungen in den MVN-Produktlösungen gefunden. Die Zugabe von Ergänzungswasser ist, wenn dieses zum Erhalt des gewünschten Wassergehalts in der Reaktionsmischung benötigt wurde, wünschenswert, um den vorteilhaften reaktionsbeschleunigenden Effekt des Wassers von Lauf zu Lauf zu erhalten.

Daher ist bei der Herstellung von 6-Methoxy-2-vinylnaphthalin (MVN) aus 2-Brom-6-methoxynaphthalin (BMN) durch Reaktion mit Ethylen unter Verwendung eines Palladium(II)salzes, wie PdCl₂, und Neomenthyldiphenylphosphin (NMDP) als Katalysator oder Katalysatorvorstufen, das bevorzugte Reaktionsmedium eine Mischung, die ein C₄-C₈ Keton (insbesondere Diethylketon) und ein C₄-C₉ Trialkylamin (insbesondere Triethylamin) enthält. Dieses Reaktionsmedium enthält bevorzugt eine reaktionsbeschleunigende Menge an Wasser im Bereich von 1–3,5 Gew.-% des Gesamtgewichts der Reaktionsmischung. Das BMN : Pd : NMDP-Molverhältnis liegt bevorzugt im Bereich von 1000 : 3000 : 1 : 2– 10 (z. B. ein BMN : Pd : NMP-Molverhältnis von 2000 : 1 : 6) , bzw. das Molverhältnis von Amin : BMN liegt vorzugsweise im Bereich von 1–2 : 1, bzw. das Molverhältnis von Keton : Amin liegt vorzugsweise im Bereich von 1,0–4,0 : 1, die Reaktionstemperatur liegt bevorzugt im Bereich von 80–110°C (z. B. 95 °C) und der Überdruck des verwendeten Ethylens liegt bevorzugt im Bereich von 2858–6995 kPa (400–1000 psig) (z. B. 2996 kPa (420 psig)).
Aufarbeitung des Arylierungsprodukts
Die Arylierungsreaktion ergibt eine Reaktionsmischung, die olefinisch substituierte aromatische Verbindung, Aminwasserstoffhalogenid und eines oder mehrere der polaren organischen Lösungsmittel enthält. Gemäß einer der bevorzugten Ausführungsformen dieser Erfindung wird eine konzentrierte wässrige Lösung von anorganischer Base, wie K₂CO₃, NaHCO₃, die eine Basenstärke größer als die des Amins (der Amine) des Aminwasserstoffhalogenids haben, und bevorzugter eine konzentrierte wässrige Alkalimetallhydroxidlösung mit mindestens einem Teil der (bevorzugt der gesamten) Reaktionsmischung gemischt, um das Aminwasserstoffhalogenid darin in das freie Amin und das anorganische Halogenidsalz, wie ein Alkalimetallhalogenid, umzuwandeln, um (i) eine wässrige Phase, die gelöstes Halogenidsalz enthält, und (ii) eine organische Phase zu bilden, die die olefinisch substituierte aromatische Verbindung, Amin und eines oder mehrere der polaren organischen Lösungsmittel enthält. Obwohl dem Fachmann gut bekannt, wird es als nötig erachtet oder zumindest als umsichtig, darauf hinzuweisen, dass, da die Umwandlung des Aminwasserstoffhalogenids in freies Amin und »Alkalimetallhalogenid« in Gegenwart von Wasser durchgeführt wird, das »Alkalimetallhalogenid« oder zumindest ein wesentlicher Teil davon in seiner ionischen Form existiert, während es in Wasser gelöst ist. Daher enthält das Wasser gemäß bekannter chemischer Prinzipien Alkalimetallkationen und Halogenidanionen. Allerdings würden Chemiker dies üblicherweise als Bildung von Alkalimetallhalogenid bezeichnen, da bei Entfernung des Wassers Alkalimetallhalogenid tatsächlich als solches bestehen würde. Daher sei darauf hingewiesen, dass, wenn in der Beschreibung und den Ansprüchen hiervon auf die Umwandlung des Aminwasserstoffhalogenids in freies Amin und Halogenidsalz, wie Alkalimetallhalogenid, Bezug genommen wird, gemeint ist, dass die resultierende Mischung das freigesetzte Amin und das Halogenidsalz, in welcher chemischen Form auch immer sie in der Umgebung und unter den verwendeten Bedingungen existieren mögen, enthält.
Die konzentrierte Alkalimetallhydroxidlösung kann durch Lösen von Alkalimetalloxid oder Hydroxid oder beidem in Wasser gebil det werden. Die bevorzugten Alkalimetalloxide und/oder -hydroxide sind solche von Natrium oder Kalium oder Mischungen derselben. Diese sind häufig und weniger teuer als die Lithium-, Rubidium- und Caesiumoxide und -hydroxide, die allerdings auch verwendet werden können. Wenn gewünscht, kann die Natriumhydroxid- oder Kaliumhydroxidlösung aus kleinen oder sogar Spurenmengen von einem oder mehreren dieser anderen teureren Alkalimetalloxide und/oder -hydroxide zusammen mit großen Mengen der Natrium- und/oder Kaliumoxide und/oder -hydroxide gebildet werden. Es sein erneut darauf hingewiesen, dass das Alkalimetallhydroxid in der wässrigen Lösung ionisiert ist, so dass die Lösung gemäß wohletablierter chemischer Prinzipien Alkalimetallkationen und Hydroxylanionen enthält. Daher meinen Bezüge in dieser Beschreibung und den Ansprüchen hiervon auf Alkalimetallhydroxidlösung, dass das Alkalimetallhydroxid in der chemischen Form vorliegt, die es auch immer haben wird, während es in einer konzentrierten wässrigen Lösung ist.
Ob stufenweise oder auf einmal durchgeführt, letztendlich sollte, und in den meisten Fällen wird, mindestens eine stöchiometrische Menge der anorganischen Base im Verhältnis zur Menge von Aminwasserstoffhalogenid, das in der Reaktionsmischung vorliegt, verwendet werden.
In Bezug auf die Konzentration dieser anorganischen Baselösungen ist es wünschenswert, Lösungen zu verwenden, die das Equivalent von mindestens 10 Gew.-% der verwendeten Base, wie Alkalimetallhydroxid, enthält. Gesättigte wässrige Alkalimetallhydroxidlösungen können verwendet werden, aber typischerweise wird die Konzentration zumindest geringfügig geringer als diese sein. Bevorzugte wässrige Lösungen enthalten das Equivalent von 20–50 Gew.-% Natriumhydroxid oder von Kaliumhydroxid oder von beiden. Besonders bevorzugte wässrige Lösungen enthalten das Equivalent von 23–27 Gew.-% Natriumhydroxid und/oder Kaliumhydroxid. Am meisten bevorzugt ist wässrige 25 Gew.-%ige Natriumhydroxidlösung.
Bevorzugt wird die wässrige Lösung von anorganischer Base, wie einem Alkalimetallhydroxid, in einer Menge verwendet, die eine Alkalimetallhalogenidlösung ergibt, die das Equivalent von mindestens 30 Gew.-% Natriumbromid enthält und bevorzugter das Equivalent von mindestens 40–50 Gew.-% Natriumbromid, da dies die anschließende Phasentrennung vereinfacht, wenn die wässrige Phase die höheren Dichten von solchen konzentrierten Lösungen hat. Außerdem ist weniger des (der) organischen Lösungsmittels/Verdünnungsmittels (Verdünnungsmittel) und des Amins (der Amine) in den wässrigen Phasen löslich, die solche höheren Metallhalogenidkonzentrationen haben, und so werden Lösungsmittelverluste dadurch reduziert.
Die Bedingungen für das Mischen der anorganischen Baselösung, wie Alkalimetallhydroxidlösung, mit der Arylierungsreaktionsmischung sind nicht kritisch. Alles was notwendig ist, ist sicherzustellen, dass diese Materialien ausreichend gut gemischt werden, so dass inniger Kontakt zwischen diesen Materialien erreicht wird. Temperaturen werden üblicherweise im Bereich von 40–70°C liegen, aber andere Temperaturen können verwendet werden. Rührzeiträume im Bereich von 5–15 Minuten werden normalerweise ausreichen, aber längere Zeiträume von bis zu 30 Minuten oder mehr (z. B. eine Stunde oder mehr) können verwendet werden, wenn dies gewünscht ist.
Nach dem Mischen wird es der Mischung ermöglicht oder diese dazu gebracht, sich in organische und wässrige Phasen zu trennen, üblicherweise, indem die Mischung in einem ruhigen Zustand stehen gelassen wird. Standzeiträume von einer Stunde weniger sind üblicherweise ausreichend. Tatsächlich trennen sich die Phasen schnell, z. B. in so wenig wie 15 Minuten, wenn eine Arylierungsreaktionsmischung mit ausreichend konzentrierter Natriumhydroxidlösung behandelt wird, um eine wässrige Phase zu ergeben, die 40–45 Gew.-% Natriumbromid enthält. Darüber hinaus ist die Phasengrenze klar und einfach zu ermitteln, da oligomere Co-Produkte dazu neigen, an der Oberfläche einer solchen konzentrierten wässrigen Phase zu schwimmen. Dann werden die Phasen voneinander getrennt, z. B. durch Dekantieren oder üblicherer durch Ablassen der unteren wässrigen Schicht.
Als nächstes wird im Wesentlichen alles Amin von der verbleibenden organischen Phase unter niedrigen Temperatur- und Druckbedingungen abdestilliert, die thermische Oligomerisation der olefinisch substituierten aromatischen Verbindung unterdrücken, die in der restlichen flüssigen Phase enthalten ist. Diese Destillation kann bei irgendeinem geeignet verringerten Druck, wie z. B. im Bereich von 6,665 kPa–80 kPa (50–600 mm Hg) und bevorzugt bei Drücken im Bereich von 25,66–46,65 kPa (200– 350 mmm Hg) durchgeführt werden. Rückstandsamin kann, wenn es in großen Mengen in dem Sumpf der organischen Phase nach Destillation vorliegt, negative Einflüsse auf die sich anschließende Carboxylierungsreaktion haben. Z.B. können überschüssige Mengen solcher Rückstandsamine, die Carboxylierungsreaktion frühzeitig stoppen, mit folgendem Verlust an Umsätzen und Ausbeuten. Die Menge an derartigem Restamin, die in dem Rückstand der organischen Phase nach der Destillation toleriert werden kann, kann in Abhängigkeit von solchen Faktoren wie der Zusammensetzung der organischen Phase, der Identität der darin enthaltenen olefinisch substituierten aromatischen Verbindung und den Bedingungen variieren, die in der Carboxylierungsreaktion verwendet werden. Daher kann es in jeder gegebenen Situation wünschenswert sein, einige Vorversuche durchzuführen, um die Menge an Amin zu bestimmen, die ohne nennenswerte negative Effekte toleriert werden kann. Entsprechend wird ausreichend Amin entfernt, so dass das verbleibende Amin, wenn überhaupt welches in dem Rückstand der organischen Phase verbleibt, nicht (a) mehr als eine 5% Verringerung an Umsatz von olefinisch substituierter aromatischer Verbindung, die in dem Rückstand der organischen Phase enthalten ist, und (b) mehr als 5% Ausbeuteverlust an carboxyliertem Produkt in der sich anschließenden Carboxylierung verglichen mit einer identischen Carboxylierung eines anderen Teils derselben ursprünglichen organischen Phase verursacht, aus der das Amin spürbar bis zu dem Maße entfernt wurde, das möglich ist ohne den Gehalt an olefinisch substituierter aromatischer Verbindung der organischen Phase wesentlich zu senken. Bevorzugt ist die Menge an Rückstandsamin, wenn überhaupt vorhanden, welches in dem Rückstand der organischen Phase verbleibt, ausreichend klein, so dass (a) nicht mehr als 1% Verringerung des Umsatzes an olefinisch substituierter aro matischer Verbindung, die in dem Rest an derartiger organischer Phase enthalten ist, und (b) nicht mehr als 1% Ausbeuteverlust an carboxyliertem Produkt in der anschließenden Carboxylierung auftreten wird, verglichen mit einer identischen Carboxylierung eines anderen Teils derselben ursprünglichen organischen Phase aus der das Amin spürbar bis zu dem Maße entfernt wurde, das ohne signifikante Verringerung des Gehalts an olefinisch substituierter aromatischer Verbindung der organischen Phase möglich ist. Um das Nichtauftreten von wesentlichen negativen Auswirkungen von Amin auf die Carboxylierungsreaktion sicherzustellen, werden Restmengen an Amin bevorzugt unterhalb einem (1) Gew.-% des Destillans gehalten, das nach dem Abdestillieren des Amins davon verbleibt.
Bevorzugt wird das flüssige organische Ergänzungslösungsmittel während oder nach der Destillation des Amins mit der flüssigen Mischung gemischt, wobei die flüssige Mischung zur Carboxylierung außerdem mindestens einen Teil (bevorzugt alles) des Destillans und des Ergänzungslösungsmittels enthält. Während verschiedene Lösungsmittel verwendet werden können, enthält das Ergänzungslösungsmittel bevorzugt mindestens einen Ether, bevorzugt einen flüssigen cyclischen Monoether wie Tetrahydrofuran, Methyltetrahydrofuran oder Tetrahydropyran, oder einen cyclischen Diether, wie 1,3-Dioxolan oder 1,4-Dioxan, oder eine Mischung solcher Materialien mit oder ohne einem oder mehreren acyclischen Ethern, wie Diethylether, Methyl-tert.-buthylether oder ähnlichen. Das am meisten bevorzugte Ergänzungslösungmittel ist Tetrahydrofuran, da dieses Material einen geschwindigkeitserhöhenden Effekt auf die Carboxylierungsreaktion auszuüben scheint. Es wird angenommen, dass sich zumindest einige Alkyl-substituierte Tetrahydrofurane in derselben Weise verhalten.
Wenn eine Mischung von Acetonitril und einem flüssigen Keton mit einem Siedepunkt oberhalb des Amins, wie Diethylketon und/oder Methylisobutylketon, als das Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel in der Arylierungsreaktion verwendet wird, werden bevorzugt geringfügige Abweichungen in dem Aufarbeitungsverfahren verwendet. In einem derartigen Verfahren wird (1) das Acetonitril aus der Arylierungsreaktionsmischung abdestilliert, (2) die konzentrierte wässrige Lösung von anorganischer Base mit dem Rückstandsreaktionsprodukt gemischt, um die wässrigen und organischen Phasen (wie oben) zu ergeben, (3) die Phasen getrennt und (4) das Amin aus der organischen Phase abdestilliert. Dann wird Ergänzungslösungsmittel (z. B. Tetrahydrofuran) zu der organischen Phase gegeben und die sich ergebende organische Phase wird dann in der hierin anschließend in größerem Detail beschriebenen Carboxylierungsreaktion verwendet. Bei einem anderen derartigen Verfahren wird (1) die konzentrierte wässrige Lösung von anorganischer Base mit der Arylierungsreaktionsmischung gemischt, (2) die Phasen getrennt und (3) das Acetonitril und das Amin aus der getrennten organischen Phase abdestilliert. Dann wird das Ergänzungslösungsmittel zu der organischen Phase gegeben und die sich ergebende organische Phase wird dann in der Carboxylierungsreaktion verwendet.
Ein anderes Verfahren zur Bewirkung der Aufarbeitung des Arylierungsreaktionsprodukts schließt die Verwendung eines verdünnten wässrigen Waschungsverfahrens ein. Bei dieser Ausführungsform des Verfahrens wird mindestens ein Teil der Arylierungsreaktionsproduktzusammensetzung mit einer verdünnten wässrigen Säure gemischt, um dadurch (i) eine organische Phase, die das Arylolefin oder substituierte Arylolefin enthält, und (ii) eine saure wässrige Phase zu bilden, die gelöstes Aminwasserstoffhalogenid enthält, und bei dem mindestens ein Teil dieser Phasen voneinander getrennt wird. Die verdünnte wässrige Säure ist bevorzugt verdünnte wässrige Salzsäure, z. B. im Bereich von 1–20 Gew.-% wässriger HCl. Die verwendete Menge sollte ausreichen, um eine saure wässrige Phase zu bilden, die im wesentlichen das. gesamte Aminwasserstoffhalogenid enthält, das einfach von der organischen Phase getrennt werden kann, die das polare Lösungsmittel (die polaren Lösungsmittel) und das Arylolefin oder substituierte Arylolefin enthält. Mindestens ein Teil der getrennten organischen Phase ist dann als Einsatzmaterial für eine Palladium-katalysierte Carboxylierung geeignet, um Arylcarbonsäure oder Ester oder substituierte Arylcarbonsäure oder Ester in Übereinstimmung mit hierin anschließend beschriebenen Bedingungen und Verfahren zu bilden. Bevor die Carboxylierungsreaktion durchgeführt wird, kann ein etherisches Lösungsmittel, wie ein cyclisches Etherlösungsmittel (Tetrahydrofuran, Methyltetrahydrofuran oder 1,4-Dioxan) zu der abgetrennten organischen Phase gegeben werden, um die sich anschließende Carboxylierungsreaktion zu beschleunigen. Um das zugegebene etherische Lösungsmittel aufzunehmen, kann die abgetrennte organische Phase einer Strip- oder Destillationsstufe unterzogen werden, um einiges des polaren Lösungsmittels (der polaren Lösungsmittel) aus der abgetrennten organischen Phase zu entfernen, bevor das etherische Lösungsmittel zugegeben wird. Das gestrippte polare Lösungsmittel kann als Rückführungslösungsmittel in dem Arylierungsverfahren verwendet werden.
Es ist auch wünschenswert, das sekundäre und/oder tertiäre Amin aus der abgetrennten wässrigen Phase zu gewinnen. Dies wird erreicht, indem mindestens ein Teil der abgetrennten wässrigen Phase mit einer starken anorganischen Base gemischt wird, um freies Amin und eine wässrige Lösung von anorganischem Halogenid zu bilden. Geeignete starke Basen schließen NaOH, KOH, NH₄OH, Na₂O, K₂O, Ca(OH)₂, Na₂CO₃, K₂CO₃, CaO und andere anorganischen Basen vergleichbarer Hasenstärke ein. Dies führt zur Bildung einer wässrigen Phase und einer organischen Phase, die im Wesentlichen aus dem freien Amin (den freien Aminen) besteht. Die Abtrennung dieser Phasen liefert das Amin für die Verwendung als Rückführungsmaterial. Das Amin kann durch Destillation gereinigt werden, wenn dies notwendig ist.
Carboxylierung
In diesem Schritt wird die olefinisch substituierte aromatische Verbindung in eine Verbindung der Formel
umgewandelt, in der Ar, R¹, R² und R³ wie zuvor definiert sind und Z ein Wasserstoffatom, ein Alkalimetallatom (bevorzugt Na oder K), eine Kohlenwasserstoffgruppe (bevorzugt C₁-C₆ Alkyl) oder eine funktionell substituierte Kohlenwasserstoffgruppe ist. Die Verfahren und Bedingungen, die bewirken, dass die Carboxylierung zur Bildung von Verbindungen der Formel (V) führt, sind unten beschrieben. Durch geeignete Veränderungen oder Zusätze zu solchen Verfahren können Verbindungen der Formel (v) hergestellt werden, in denen Z irgendeine einer weiten Bandbreite von anderen Gruppen sein kann, deren nicht einschränkende Beispiele Ammonium, quartäres Ammonium, ein halbes Equivalent eines divalenten Metallatoms, ein drittel Equivalent eines dreiwertigen Metallkations u.s.w. enthalten.
Die katalytische Carboxylierung der Verbindung nach Formel (I) wird mit Kohlenmonoxid und Wasser und/oder Alkohol erreicht und wird bei einer Temperature zwischen 25°C und 200°C, bevorzugt 25°C–120°C und am meisten bevorzugt 25°C–100°C durchgeführt. Höhere Temperaturen können auch verwendet werden. Die besten Ausbeuten werden erhalten, wenn die Temperatur während der Reaktion auf einem relativ niedrigen Niveau gehalten wird.
Der Partialdruck an Kohlenmonoxid in dem Reaktionsgefäß beträgt mindestens 10² kPa (1 Atmosphäre) (O psig) bei Umgebungstemperatur (oder der Temperatur, bei der das Gefäß beschickt wird). Bis zu den Druckgrenzen des Reaktionsapparates können irgendwelche höheren Drücke an Kohlenmonoxid verwendet werden. Ein Druck bis zu 20784 kPa (3000 psig) ist in dem Verfahren gut geeignet. Bevorzugter ist ein Druck von 10² kPa–20784 kPa (0– 3000 psig) bei der Reaktionstemperatur und am meisten bevorzugt ist ein Druck von 10² kPa–7095 kPa (0–1000 psig). Es sei darauf hingewiesen, dass das Vorliegen von Sauerstoff in der erfindungsgemäßen Hydrocarboxylierungsreaktion nicht wünschenswert ist. Daher ist eine Atmosphäre aus 100% Kohlenmonoxid am meisten bevorzugt, um dieses Verfahren auszuführen. Verschiedene inerte Gase können allerdings in die Reaktionsmasse eingebaut werden (Stickstoff oder Argon), wobei das einzige Kriterium ist, dass das Verfahren nicht bis zu dem Punkt verlangsamt werden sollte, der überdurchschnittlich lange Zeiträume zur Vervollständigung der Reaktion erfordert.
Wie oben angemerkt, wird die Carboxylierung in Gegenwart einer geeigneten Menge an Wasser oder aliphatischem Alkohol durchgeführt. Genau genommen handelt es sich, wenn die Reaktion in Gegenwart von Wasser durchgeführt wird, um eine Hydrocarboxylierungsreaktion, und sie kann, wenn sie in Gegenwart eines Alkohols durchgeführt wird, als Hydrocarbalkoxylierungsreaktion bezeichnet werden. Entsprechend wird, wenn nicht anders angegeben, der Ausdruck »Carboxylierung« hierin in einem generischen Sinne verwendet, um sowohl Hydrocarboxylierung (unter Verwendung von Wasser) als auch Hydrocarbalkoxylierung (unter Verwendung eines Alkohols) zu erfassen.
Im Falle der Hydrocarboxylierung von MVN sollte mindestens ein (1) Mol Wasser pro Mol des MVN verwendet werden, und 4 Mole Wasser pro Mol des MVN werden typischerweise verwendet. Es ist bemerkenswert, dass eine überschüssige Menge an Wasser die Reaktion inhibieren oder sogar löschen kann. Die Auswirkungen großer Überschüsse von Alkoholen in der Hydrocarbalkoxylierung von MVN ist nicht im Detail untersucht worden, aber es würde vernünftig erscheinen, die Verwendung überschüssiger Mengen zu vermeiden. Daher werden Mengen im Bereich von bis zu 10 Gew.-% in der Reakionsmischung vorgeschlagen. In Carboxylierungsreaktionen mit anderen Verbindungen der Formel (I), kann manchmal eine Überschußmenge an Wasser und/oder Alkohol verwendet werden. In solchen Fällen, obwohl möglicherweise keine reale obere Grenze für die Menge an Wasser oder Alkohol außer der besteht, die durch Praktikabilität (z. B. die Größe des Reaktionsgefässes und die Kinetik der Reaktion) gegeben ist, kann eine Menge bis zu 100 Molen und bevorzugt bis zu 50 Molen pro Mol der Verbindungen der Formel (I) für die Verwendung in dem Verfahren in Betracht gezogen werden, und eine Menge von 2–24 Molen Wasser oder Alkohol pro Mol der olefinischen Verwendung ist bevorzugter. Das Reaktionsprodukt ist eine Carbonsäure (wobei Z in Formel (V) ein Wasserstoffatom ist) oder ein Carbonsäureester (wobei Z in Formel (V) Alkyl oder substituiertes Alkyl ist).
Die vorliegende Erfindung behandelt die Bildung von irgendwelchen Racematen und einzelnen optischen Isomeren der Verbindungen der Formel (V), die ein chirales Kohlenstoffatom aufweisen. Zum Beispiel wird, wenn Verbindungen der Formel (V), in denen die Säure 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)propionsäure ist, einer Auflösung, wie sie in der US-A-4 246 164 gelehrt wird, unterzogen wird, die analgetische Verbindung Naproxen erhalten.
Wenn gewünscht, kann in der Durchführung dieser Erfindung irgendein Alkohol verwendet werden, der einen Ester der Carbonsäure ergibt. In einer bevorzugten Ausführungsform werden die aliphatischen C₁- bis C₆-Alkohole verwendet. Beispiele der in dieser Ausführungsform verwendeten Alkohole schließen Methylalkohol, Ethylalkohol n-Propylalkohol, Isopropylalkohol, n-, iso-, sekundäre und tertiäre Butylalkohole, die Pentylalkohole (Isoamylalkohol, insbesondere, um die (±)-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)propionsäureester zu bilden) oder die Hexylalkohole ein. Methylalkohol ist hochbevorzugt und Ethylalkohol ist höchstbevorzugt. Andere Alkohole, Glykole oder aromatische Hydroxyverbindungen können auch verwendet werden. Im breitesten Sinne stellen diese Alkohole eine Quelle an Alkoxidionen für die Reaktion bereit. Allerdings kann irgendeine andere »Quelle an Alkoxidionen« ebenso verwendet werden. Die Quelle für derartige Alkoxidionen stammt aus einer Verbindung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus HC(OR₁)₃, (R)₂C(OR₁)₂, HC(O)OR₁, B(OR₁)₃, Ti(OR₁)₄ und Al(OR₁)₃, wobei R Wasserstoff oder individuell gleich oder verschieden von R₁ ist und R₁ Alkyl oder substituiertes Alkyl ist.
In einigen Fällen wird die Carboxylierungsreaktion unter neutralen Bedingungen initiiert, d. h. ohne Zugabe von Säure. Allerdings wird zumindest im Falle der Hydrocarboxylierung von MVN der Einschluss von wässrigem HCl in der Reaktionsmischung als wichtig, wenn nicht gar wesentlich, für den effizientesten Betrieb angesehen. Daher wird in einer bevorzugten Ausführungsform dieser Erfindung die Hydrocarboxylierungsreaktion in Gegenwart von Halogenidionen initiiert, die am besten durch Verwendung von Halogensäure, insbesondere Salzsäure, zur Verfügung gestellt wird, die bevorzugt eine wässrige Säure ist, die z. B. eine Konzentration von bis zu 25 Gew.-% haben kann, aber bevorzugt eine Konzentration im Bereich von 5–15 Gew.-% und bevorzugter im Bereich von 7–15 Gew.-% hat. Es ist insbesondere bevorzugt ungefähr 10 Gew.-% wässrige HCl zu verwenden. Verdünnte wässrige HCl liefert außerdem Wasser, um die Hydrocarboxylierung zu bewirken. Gasförmiges HCl kann verwendet werden, um in situ Salzsäure zu generieren, wenn Wasser vorliegt, während diese Reaktion durchgeführt wird. HBr und Bromwasserstoffsäure können verwendet werden, aber diese scheinen nach bis heute durchgeführten Untersuchungen weniger wirksam zu sein. Andere Säuren können für die Verwendung in Betracht gezogen werden, aber bis heute ist das wirksamste Material die wässrige Salzsäure. Jedes geeignete Verhältnis von Salzsäure kann verwendet werden, typischerweise eine reaktionsbeschleunigende Menge in dem Bereich, der bis zu 1 Mol-% Wasserstoffion pro Molekül der Verbindung der Formel (I) liefert und bevorzugt eine Menge, die im Bereich von 0,1–0,5 Mol Wasserstoffion pro Mol der Verbindungen der Formel (I) bereitstellt. Im Fall der Carboxylierung von MVN ist der bevorzugte Bereich ein HCl MVN-Molverhältnis von 0,1 : 0,3, bevorzugter 0,15–0,27 und am meisten bevorzugt 0,18–0,22.
Das erfindungsgemäße katalytische Carboxylierungsverfahren wird in Gegenwart einer reaktionsfördernden Menge von (i) Palladium und/oder mindestens einer Palladiumverbindung, in der das Palladium eine Wertigkeit von 0, 1 oder 2 (am meisten bevorzugt 2) hat, oder (ii) einer Mischung von (a) Palladium und/oder mindestens einer Palladiumverbindung, und (b) mindestens einer Kupferverbindung, mit (iii) mindestens einem tertiären Phosphin des oben beschriebenen Typs durchgeführt. Wenn keine Kupferverbindung verwendet wird, wird das Palladium und/oder die eine oder mehreren Verbindungen von Palladium, die zur Bildung des Katalysators verwendet werden, hierin teilweise kollektiv als der »Pd-Bestandteil« beschrieben, und die Kombination von Palladium und/oder einer oder mehrerer Verbindungen von Palladium und einer oder mehrerer Verbindungen von Kupfer, die zur Bildung des Katalysators verwendet werden (wenn eine Kupferverwendung verwendet wird), wird hierin teilweise kollektiv als »der Pd-Cu-Bestandteil« bezeichnet.
Daher sind im allgemeinen der Pd-Bestandteil und der tertiäre Phosphinligand derselbe Typ an Materialien, wie oben in Verbindung mit der Arylierungsreaktion beschrieben. Tatsächlich sind dieselben bevorzugten Typen von Materialien, die für die Verwendung in der Arylierungsreaktion bevorzugt sind, für die Verwendung in der Carboxylierungsreaktion bevorzugt. Neuer Katalysator wird allerdings für jede Reaktion verwendet. Dieselbe Spezies an Pd-Bestandteil und dieselbe Spezies an tertiärem Phosphinliganden braucht in diesen zwei Reaktionen nicht verwendet zu werden. Entweder weichen diese Komponente ab oder beide können abweichen. Daher können z. B. Palladium(II)chlorid und Triphenylphosphin in der Arylierung verwendet werden und Palladium(II)acetat und Tri-o-tolylphosphin können in der Carboxylierung verwendet werden, oder andersherum, aber im meisten bevorzugt Fall werden dieselben Spezies (PdCl₂ und Neomenthyldiphenylphosphin) tatsächlich in beiden derartigen Reaktionen verwendet.
Wie im Falle der Arylierungsreaktion werden katalytisch aktive Spezies bevorzugt in situ durch Zugabe zur Reaktionsmischung der einzelnen Bestandteile gebildet. Allerdings kann der Katalysator extern zur Reaktionsmischung vorgebildet werden und als vorgebildete Katalysatorzusammensetzung in den Reaktor gegeben werden.
Wenn es gewünscht ist, eine Kupferverbindung zur Bildung des Carboxylierungskatalystorsystems zu verwenden, können Kupferkomplexe, wie Kupferacetylacetonate, Kupferalkylacetoacetate oder andere chelatisierten Formen von Kupfer verwendet werden. Die bevorzugten Kupferverbindungen für diese Verwendung sind allerdings Salze, insbesondere zweiwertige Kupfersalze, wie die Halogenide (Chlorid, Bromid, Iodid) von Kupfer(II) und die Carboxylate von Kupfer(II), wie Kupfer(II)acetat, Kupfer(II)propionat.
In einer Ausführungsform sind der Pd-Bestandteil und die Kupferverbindungen anorganische Salze und werden als ein vorgebildeter Komplex von z. B. einem Komplex, gebildet aus Palladium(II)chlorid oder Bromid, Kupfer(II)chlorid oder Bromid und Kohlenmonoxid oder jeglichem anderen ähnlichen Komplex zugegeben. In einer bevorzugten Ausführungsform werden die aktiven Katalysatorspezies durch Zugabe der einzelnen Bestandteile zur Reaktionsmischung in situ geformt, d. h. entweder (i) mindestens ein tertiäres Phosphin und mindestens eine Palladiumverbindung, wie die anorganischen oder Carboxylatsalze von Palladium(II), oder (ii) mindestens ein tertiäres Phosphin, mindestens eine Kupferverbindung und mindestens eine Palladiumverbindung, wie die anorganischen oder Carboxylatsalze von Palladium(II) und Kupfer(II). Diese armorganischen Salze schließen die Chloride, Bromide, Nitrate und Sulfate ein. Organische Palladium und/oder Kupferverbindungen, die verwendet werden können, schließen Komplexe und Salze, wie die Carboxylate, z. B. die Acetate oder Propionate, ein. In einer bevorzugten Ausführungsform werden Neomenthyldiphenylphosphin, Kupfer(II)chlorid und Palladium(II)chlorid verwendet und einzeln oder gemeinsam entweder gleichzeitig oder nacheinander zugegeben. In einer anderen bevorzugten Ausführungsform werden Neomenthyldiphenylphosphin und Palladium(II)chlorid verwendet und werden einzeln oder gemeinsam, entweder gleichzeitig oder nacheinander zugegeben.
Der Pd-Bestandteil oder der Pd-Cu-Bestandteil können auf Kohlenstoff, Siliciumdioxid, Aluminiumoxid, Zeolith, Ton oder anderen polymeren Materialien als Träger aufgezogen sein, aber die Verwendung eines homogenen Katalysatorsystems ist absolut bevorzugt.
Die Menge des verwendeten Pd-Bestandteils oder des Pd-Cu-Bestandteils ist bevorzugt so, dass 4–8000 Mole der Verbindung der Formel (I) pro Mol des Palladium-Bestandteils oder pro Gesamtmolen des Pd-Cu-Bestandteils zur Verfügung gestellt werden. Bevorzugter ist eine Menge, um 40–4000 Mole (am meisten bevorzugt 20–2000 Mole) der Verbindungen der Formel (I) pro Mol des Pd-Bestandteils oder pro Gesamtmole des Pd-Cu-Bestandteils zur Verfügung zu stellen. Das erfindungsgemäße Verfahren wird in Gegenwart von mindestens einem Mol des tertiären Phosphins pro Mol des Pd-Bestandteils oder pro Gesamtmolen an Pd-Cu-Bestandteil durchgeführt. Bevorzugter werden 1–40 Mole tertiäres Phosphin pro Mol des Pd-Bestandteils oder pro Gesamt molen an Pd-Cu-Bestandteil verwendet, und am meisten bevorzugt werden 1–20 Mole an tertiärem Phosphin pro Mol des Pd-Bestandteils oder pro Gesamtmolen des Pd-Cu-Bestandteils verwendet.
Die Anwesenheit eines Lösungsmittels ist in der Carboxylierungsreaktion nicht immer notwendig, obwohl es unter einigen Umständen wünschenswert ist. Diese verwendbaren Lösungsmittel schließen eins oder mehrere der folgenden ein: Ketone, z. B. Aceton, Methylethylketon, Diethylketon, Methyl-n-propylketon, Acetophenon oder Cyclohexanon, lineare-, Poly- und cyclische Ether, z. B. Diethylether, Di-n-propylether, Di-n-butylether, Ethyl-n-propylether, Glyme (der Dimethylether des Ethylenglycols) Diglyme (der Dimethylether des Diethylenglycols), Tetrahydrofuran, Dioxan, 1,3-Dioxolan und ähnliche Verbindungen, und aromatische Kohlenwasserstoffe, z. B. Toluol, Ethylbenzol, Xylole und ähnliche Verbindungen. Alkohole sind auch als Lösungsmittel geeignet, z. B. Methanol, Ethanol, 1-Propanol, 2-Propanolisomere von Butanol, Isomere von Pentanol. Ester können auch verwendet werden, wie Ethylacetat. Wenn ein Ester oder ein Alkohol als Lösungsmittel verwendet wird, ist das Produkt normalerweise der korrespondierende Ester der Carbonsäure. Höchst bevorzugt sind Ether, insbesondere Tetrahydrofuran, oder Mischungen von einem oder mehreren Ethern oder einem oder mehreren Ketonen, insbesondere Mischungen von Tetrahydrofuran und Diethylketon. Wenn Lösungsmittel verwendet werden, kann die Menge bis zu 100 ml pro g der Verbindungen der Formel (I) betragen, aber das Verfahren wird am vorteilhaftesten in Gegenwart von 1–30 ml pro g der Verbindung der Formel (I) durchgeführt.
In diesen speziellen Ausführungsformen dieser Erfindung, in denen ein Ester hergestellt wird, z. B. Ibuprofenalkylester, kann der Ester mit Hilfe konventioneller Verfahren der Hydrolyse bequem in die Säure (Ibuprofen selbst) umgewandelt werden. Basische Hydrolyse kann dann, wenn gewünscht, auch verwendet werden, um pharmazeutisch annehmbare Salze herzustellen, in denen das Kation Natrium, Kalium, Calcium, Hydrogencarbonat oder eine quartäre Ammoniumverbindung ist.
Aufarbeitung und Gewinnung von Carboxylierungsprodukt
Wie oben angemerkt, bildet die Carboxylierungsreaktion eine Reaktionsproduktzusammensetzung, die Arylcarbonsäure oder substituierte Arylcarbonsäure (z. B. racemische 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)propionsäure oder 2-(4-Isobutylphenyl)propionsäure) oder einen Ester davon (in Abhängigkeit davon, ob Wasser oder ein Alkohol in dem Carboxylierungsverfahren verwendet wird) und ein flüssiges Medium enthält, das polares organisches Lösungsmittel (bevorzugt ein oder mehrere Ketone) Wasser und/oder Alkohol, HCl und bevorzugt mindestens einen Ether (z. B. THF) mit einer Siedetemperatur unterhalb der von mindestens einem der polaren Lösungsmittel enthält. Außerdem liegen Katalysatorreste und typischerweise einige Co-Produkte vor, die während der Reaktion gebildet werden.
Entsprechend einer bevorzugten Ausführungsform dieser Erfindung wird die Arylcarbonsäure oder substituierte Arylcarbonsäure in situ durch Reaktion mit einer wässrigen Lösung von anorganischer Base in ein anorganisches Salz einer solchen Säure umgewandelt (Neutralisationsstufe). Zusätzlich werden, wenn die Reaktionsproduktzusammensetzung (i) mindestens einen niedrig siedenden Ether (z. B. THF) und/oder (ii) mindestens ein niedrig siedendes polares Lösungsmittel enthält, wobei jedes oder beide dieser niedrig siedenden Materialien unterhalb der Siedetemperatur von mindestens einem polaren Lösungsmittel sieden, das in der Reaktionsmischung enthalten ist, einige oder alle dieser niedrig siedenden Materialien aus der Reaktionsproduktzusammensetzung abdestilliert (Destillationsstufe). wenn die Reaktorüberstände für einen Angriff durch wässrige HCl anfällig sind, sollte die Neutralisationsstufe der Destillationsstufe voranstehen oder zumindest gleichzeitig durchgeführt werden. Wenn auf der anderen Seite die Reaktorüberstände aus säureresistenten Baumaterialien gebildet sind, kann die Destillationsstufe der Neutralisationsstufe voranstehen und/oder ihr folgen und/oder gleichzeitig mit ihr durchgeführt werden; das HCl in der Mischung wird keine exessive Korrosion der Reaktorüberstände verursachen, selbst wenn die Destillation der Neutralisation voransteht. In welcher Reihenfolge die Neutralisationsstufe und die Destillationsstufe auch immer durchgeführt werden, eine Mischung von organischer Rückstandsphase und einer wässrigen Phase, die gelöstes anorganisches Salz der Arylcarbonsäure oder substituierten Arylcarbonsäure enthält, die in dem Reaktor als Destillationsrückstand (Destillans oder Behälterrückstand) verbleibt. Diese Phasen werden voneinander getrennt. Die wässrige Phase wird dann einer Destillation unterzogen, bevorzugt bei oder nahe an atmosphärischem Druck, um verbliebene organische Verunreinigungen, wie z. B. THF und DEK, zu entfernen. An diesem Punkt ist es wünschenswert, sicherzustellen, dass die wässrige Rückstandsphase eine Konzentration im Bereich von 10 und 35 Gew.-% an gelöstem anorganischen Salz der Arylcarbonsäure oder substituierten Arylcarbonsäure hat und, wenn nötig, die Konzentration der wässrigen Phase durch Entfernung oder Zugabe von Wasser auf 10–35 Gew.-% Lösung einzustellen. Die wässrige Lösung wird dann mit im Wesentlichen nicht polaren flüssigen organischen Lösungsmitteln (bevorzugt einem paraffinischen Lösungsmittel oder einem aromatischen Kohlenwasserstofflösungsmittel, wie Toluol oder Xylol) gewaschen (extrahiert), bevorzugt mindestens zweimal. Die freie Arylcarbonsäure oder substituierte Arylcarbonsäure wird dann durch Mischen nicht-oxidierender Mineralsäure (z. B. Schwefelsäure) mit der wässrigen Phase in Gegenwart von im Wesentlichen nicht polarem flüssigen Lösungsmittel hergestellt, um (i) eine organische Phase, die aus einer Lösung aus Arylcarbonsäure oder substituierter Arylcarbonsäure in im Wesentlichen nicht polarem flüssigen Lösungsmittel besteht, und (ii) eine wässrige Phase zu bilden. Nach Trennen dieser Phasen voneinander wird Arylcarbonsäure oder substituierte Arylcarbonsäure aus dem im Wesentlichen nicht polaren flüssigen Lösungsmittel auskristallisiert.
Die wässrige Lösung von in der obigen Neutralisationsstufe verwendeter anorganischer Base ist bevorzugt eine 10–50 Gew.%ige Lösung von NaOH oder KOH. Jedoch schließen andere verwendbare anorganische Basen Na₂O, K₂O, Ca(OH₂), CaO, Na₂CO₃, K₂CO₃ und andere anorganische Basen ähnlicher Basizität ein. Solche Lösungen werden in einer Menge verwendet, die mindestens ausreicht, um die Arylcarbonsäure oder substituierte Arylcar bonsäure und die in der Reaktionsproduktzusammensetzung vorliegende HCl zu neutralisieren.
Wenn die Carboxylierungsreaktion unter Verwendung eines Alkohols durchgeführt wird, so dass ein Ester der Arylcarbonsäure oder der substituierten Arylcarbonsäure in der Reaktionsproduktzusammensetzung vorliegt, ist es bevorzugt, den Ester in situ durch Mischen einer konzentrierten wässrigen Lösung einer starken anorganischen Base, wie NaOH oder KOH, mit der Reaktionsproduktzusammensetzung zu verseifen und ausreichend Wärme (z. B. Erhitzen auf einen Temperaturbereich von bis zu 80 °C) bereitzustellen, um das anorganische Salz der Arylcarbonsäure oder substituierten Arylcarbonsäure zu bilden. Dann wird das Aufarbeitungsverfahren für das Carboxylierungsprodukt wie oben beschrieben durchgeführt.
Die in dem anfänglichen Destillationsschritt gewonnenen niedrig siedenden Materialien werden bevorzugt für die Verwendung in der Hydrocarboxylierungsreaktion zurückgeführt.
Beispiele von Verbindungen, die durch Verwendung der Erfindung hergestellt werden können, schließen Ibuprofen, 2-(4-Isobutylphenyl)propionsäure (US-A-3 228 831 und 3 385 886), 2-(3-Fluor-4-biphenylyl)propionsäure (auch als Flurbiprofen bekannt) (US-A-3 755 427), racemische 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)propionsäure, die zu D-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)propionsäure (auch bekannt als Naproxen) aufgelöst werden kann (US-A-3 637 767); α-DL-2-(3-Phenoxyphenyl)propionsäure (auch bekannt als Fenoprofen) (US-A-3 600 437) und 2-(3-Benzylphenyl)propionsäure (auch bekannt als Ketprofen) (US-A-3 641 127). Wie hierin beschrieben, wird die Bromvorstufe von jeder der obigen Verbindungen mit einer olefinischen Verbindung der Formel (III) (am meisten bevorzugt Ethylen) in einem einphasigen organischen flüssigen Medium (am meisten bevorzugt eine Mischung eines flüssigen Ketons, insbesondere Diethylketon und eines flüssigen sekundären oder tertiären Amins, wie Trialkylamin, insbesondere Triethylamin), das außerdem bevorzugt die oben beschriebene reaktionsbeschleunigende Menge an Wasser in Gegenwart eines Palladium-Katalysatorsystems (wie hierin beschrieben) enthält, das aus Pd, Pd(I)salz oder bevorzugt Pd(II)salz und einem tertiären Phosphinliganden, wie Neomenthyldiphenylphosphin gebildet ist, zur Reaktion gebracht. Das Amin sollte ausgewählt werden, Betahydrideliminierung unter Reaktionsbedingungen zu vermeiden und sollte nicht mit dem Olefin oder der Bromvorstufe in irgendeiner wahrnehmbaren Menge reagieren. Die Bromvorstufe substituiert auf das Ethylen, um das substituierte Olefin bereitzustellen, das dann, wie oben beschrieben, aufgearbeitet und dann carboxyliert wird (unter Verwendung von Kohlenmonoxid und einem Palladiumphosphin oder einem Palladiumkupferphosphin-Katalysatorsystem, wie hierin beschrieben), um das korrespondierende Säureprodukt (wenn Wasser einen Teil des oder das gesamte Lösungsmittelsystems bildet) oder den korrespondierenden Ester (wenn ein Alkohol, wie Methyl-, Ethyl- oder Isoamylalkohol als ein Teil des oder das gesamte Lösungsmittel verwendet wird) zu ergeben.
Einige der obigen Reaktionen können wie folgt beispielhaft dargestellt werden: IBUPROFEN:
FLURBUPROFEN:
KETOPROFEN:
NAPROXEN:
FENOPROFEN:
In den obigen Reaktionen sollte der Ethylendruck 345–20684 kPa (50–3000 psi) (bevorzugt 2068–6895 kPa (300–1000 psi)) betragen und die Temperatur beträgt 30°C–200°C (bevorzugt 60°C–150°C). Temperaturen und Drücke werden ausgewählt, um die Nebenproduktbildung zu minimieren. Palladium wird, bevorzugt in der Form seiner Salze (z. B. Pd(II)-acetat oder -chlorid), zusammen mit einem tertiären Phosphinliganden wie oben beschrieben, verwendet (d. h. in den Reaktor gegeben), wobei ein Cycloalkyldi(alkylphenyl)phosphin, wie Neomenthylditolylphosphin, bevorzugt ist und ein Cycloalkyldiphenylphosphin, wie Neomenthyldiphenylphosphin, besonders bevorzugt ist.
Die Bromvorstufen sind häufig kommerziell verfügbar und/oder können einfach vom Fachmann hergestellt werden. Zum Beispiel verkauft Aldrich Chemical Company m-Bromphenol und m-Bromanisol, während Albemarle PPC (Thann, France) 2-Brom-6-methoxynaphthalin verkauft. Die Bromvorstufen von Ibuprofen können durch Bromierung unter Verwendung von Standard-Friedel-Crafts-Katalysatoren (z. B. Zinkbromid oder Eisenbromid) hergestellt werden. Die Bromvorstufe von Ketoprofen kann durch Bromierung von Methylbenzoat (oder einem entsprechenden niederen Kohlenwasserstoffester) unter Verwendung von Aluminiumchlorid, gefolgt von NaOH-Hydrolyse, Umwandlung zum Säurechlorid (z. B. mit SOCl₂) und Reaktion mit Benzol (erneut einen Friedel-Crafts-Katalysator wie AlCl₃ verwendend) hergestellt werden. Die Vorstufe für (±)-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)propionsäure über 2-Brom-6-methoxynaphthalin wird am besten nach dem in der US-A-5 792 886 beschriebenen Verfahren hergestellt.
Zusätzlich zu den oben beschriebenen Profen-Verbindungen schliessen andere Profen-Verbindungen, die unter geeigneten Bedingungen durch Verwendung dieser Erfindung, Umwandlung der korrespondierenden Bromvorstufen mittels Reaktion mit Ethylen, hergestellt werden können, protizinische Säure, Tiaprofensäure, Indoprofen, Benoxaprofen, Carprofen, Pirprofen, Pranoprofen, Alminoprofen, Suprofen und Ioxoprofen ein.
Die folgenden Beispiele werden gegeben, um das erfindungsgemäße Verfahren zu veranschaulichen, und sind nicht als Beschränkung davon gedacht. Wenn nicht anders angegeben, sind alle Teile und Prozentsätze auf Gewicht bezogen.
Die folgenden Bezeichnungen werden in den Beispielen verwendet:
BMN ist 2-Brom-6-methoxynaphthlen,
TEA ist Triethylamin,
DEK ist Diethylketon,
NMDP ist Neomenthyldiphenylphosphin,
MVN ist 6-Methoxy-2-vinylnaphthalin,
THF ist Tetrahydrofuran,
ACN ist Acetonitril.
Wie dem Fachmann bekannt ist, meinen die Begriffe oder Bezeichnungen »racemische 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)propionsäure« und »(±)-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)propionsäure« exakt dasselbe. Der Einfachheit halber wird in den Beispielen manchmal »Natriumracemat« verwendet, um auf racemisches Natrium 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)propionat zu verweisen.
Beispiel 1 veranschaulicht ein bevorzugtes Gesamtverfahren zur Herstellung racemischer 2-(6-Methoxy-2-naphthy)propionsäure in einem großen 3785 l (1000 Gallon) Maßstab unter Verwendung von frischem DEK.
BEISPIEL 1
Arylierungsreaktion
In einen 3785 l (1000 Gallonen) Reaktor werden 750 kg BMN, 1305 kg DEK, 368 kg TEA, 0,3 kg PdCl₂, 3,1 kg NMDP und 37 kg Wasser gegeben. Der Reaktor wird versiegelt, mit Ethylen auf einen Druck von 789 kPa (100 psig) gebracht und die Reaktortemperatur wird auf 95°C eingestellt. Der Reaktor wird dann mit Ethylen auf 3030–3203 kPa (425–450 psig) unter Druck gesetzt und bei diesem Druck gehalten, bis die Ethylenaufnahme vollständig ist. Der Reaktor wird auf 60°C abgekühlt und überschüssiges Ethylen wird aus dem Reaktor abgelassen. Die Reaktion dauert typischerweise 4–6 Stunden, um vollständig zu sein, und ergibt typischerweise einen BMN-Umsatz >95% und eine MVN-Ausbeute von 85–95%.
Produktaufarbeitung und Lösungsmittelaustausch
Zu dem Reaktionsprodukt aus der Arylierungsreaktion werden 557 kg einer 25 Gew.-%igen wässrigen Natriumhydroxidlösung gegeben.
Die Mischung wird 15 Minuten lang bei 50–60°C gerührt und dann 15 Minuten lang stehen gelassen. Die untere wässrige Lösung wird aus dem Gefäß abgelassen. Die organische Phase wird dann Destillation bei verringertem Druck unterzogen, typischerweise im Bereich von 26,7 kPa (200 mm Hg) bis 46,7 kPa (350 mm Hg), um TEA auf ein Niveau abzudestillieren, bei dem das Gewichtsverhältnis von TEA : MVN weniger als 0,016 beträgt. Nach Zugabe von THF zu der verbliebenen organischen Phase (Destillans oder Gefäßrückstand), um eine Mischung, in der das THF DEK Gewichtsverhältnis ungefähr 1 : 1 ist, zu ergeben, wird diese Mischung filtriert, um Feststoffe (Palladium-Katalysatorrückstände und oligomeres oder dimeres Co-Produkt) abzufiltrieren.
Hydrocarboxylierungsreaktion
Eine filtrierte THF-DEK-MVN-Lösung, wie in dem obigen Aufarbeitungsverfahren hergestellt, die 550 kg MVN, 825 kg DEK und 825 kg THF enthält, wird, gefolgt von 0,3 kg PdCl₂, 0,64 kg CuCl₂, 3,1 kg NMDP und 200 kg 10 Gew.-% HCl, in einen 3785 l (1000 Gallonen) Reaktor gegeben. Der Reaktor wird dann mit Kohlenmonoxid auf 798 kPa (100 psig) unter Druck gesetzt und die Reaktortemperatur wird auf 70°C eingestellt. Der Reaktor wird dann mit Kohlenmonoxid auf 2582 kPa (360 psig) unter Druck gesetzt und bei diesem Druck gehalten, bis die Aufnahme von Kohlenmonoxid vollständig war. Der Reaktor wurde dann gekühlt und der Druck abgelassen. Die Reaktion benötigt typischerweise 4–8 Stunden, um vollständig mit >95% MVN-Umsatz und einer Ausbeute an racemischer 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)propionsäure von 90% abzulaufen.
Racemische Produktaufarbeitung und Gewinnung
Wässriges Natriumhydroxid (25 Gew.-% Lösung) wird zu dem Reaktor gegeben, um die racemische 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)propionsäure in racemisches Natrium-2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionat umzuwandeln und die in der Reaktionsmischung verbleibende HCl zu neutralisieren. Das THF wird dann bei atmosphärischem Druck von der Reaktionsmischung abdestilliert. (Diese Neutralisations- und Destillationsstufen können vertauscht werden, wenn die Baumaterialien des Reaktorüberstandes HCl-resistent sind). Die resultierende wässrige Phase wird von der organischen Phase abgetrennt, die im Wesentlichen aus DEK und Verunreinigungen besteht. Die in der wässrigen Phase enthaltenen zurückgebliebenen organischen Verbindungen (z. B. DEK) werden bei atmosphärischem Druck aus der wässrigen racemischen Natrium-2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionatphase abdestilliert. Diese Natriumracematlösung ist wünschenswerterweise eine 10–35 Gew.-%-Lösung und die Konzentration wird, wenn nötig, eingestellt, um in diesen Bereich zu fallen, indem Wasser entfernt oder zugegeben wird. Die wässrige Natriumracematphase wird dann mit Toluol gewaschen, um neutrale Verunreinigungen zu entfernen. Typischerweise werden 1–3 Toluolwaschungen, bevorzugt mindestens zwei, verwendet. Eine geeignete Temperatur, typischerweise 60–80°C wird erhalten, um das racemische Natrium-2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionat am Ausfallen zu hindern. Die wässrige Lösung wird dann mit Schwefelsäure in Gegenwart von Toluol bei 97°C angesäuert. Die wässrige Phase wird aus dem Boden des Reaktors entnommen und die Toluollösung von (±)-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)propionsäure wird mit Wasser (typischerweise zweimal) bei 95°C gewaschen, um verbliebene Schwefelsäure zu entfernen. Racemische 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)propionsäure wird dann aus der Toluollösung kristallisiert.
Beispiel 2 veranschaulicht ein bevorzugtes Gesamtverfahren zur Herstellung racemischer 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)propionsäure in einem großen 3785 l (1000 Gallonen) Maßstab unter Verwendung von rückgeführtem Lösungsmittel (hauptsächlich DEK und TEA) aus einem in Beispiel 1 oben durchgeführten Verfahren.
BEISPIEL 2
In einen 3785 l (1000 Gallonen) Reaktor werden 750 kg BMN, eine Mischung von rückgeführtem Lösungsmittel (DEK und TEA-Mischung, die typischerweise 1 Gew.-% Wasser enthält) gegeben, um ungefähr 1305 kg DEK und 368 kg TEA zu ergeben. Katalysator, der aus 0,3 kg PdCl₂ und 3,1 kg NMDP besteht, wird in den Reaktor gegeben. Frisches Wasser wird (wenn nötig) zugegeben, um den Wassergehalt der Reaktionsmischung auf ungefähr 1,6 Gew.-% zu erhöhen. Der Reaktor wird dann mit Ethylen auf 789 kPa (100 psig) unter Druck gesetzt und die Reaktortemperatur wird auf 95 °C eingestellt. Der Reaktor wird dann auf 3030–3203 kPa (425 –450 psig) unter Druck gesetzt und bei diesem Druck gehalten, bis die Ethylenaufnahme abgeschlossen ist. Der Reaktor wird auf 60°C gekühlt und überschüssiges Ethylen wird aus dem Reaktor entlassen. Die Reaktion benötigt typischerweise 4–6 Stunden, um zur Vollständigkeit abzulaufen und ergibt typischerweise einen >95% BMN-Umsatz und eine MVN-Ausbeute von 85–95%.
Wässriges Ätzmittel (25% wässrige NaOH-Lösung) wird zu der Reaktionsmischung gegeben, die MVN enthält, um das TEA aus dem Triethylaminhydrobromidsalz zu befreien. Die wässrige Schicht wird dann von der organischen Schicht getrennt, und das TEA wird dann von der MVN, DEK und TEA-Mischung durch Destillation wiedergewonnen. Das aus DEK, TEA und Wasser bestehende Destillat wird dann zur Verwendung in der Arylierungsreaktion zurückgeführt. THF wird zu dem Destillationsrückstand (Destillans oder Gefäßrückstand) gegeben, der im Wesentlichen aus MVN-DEK-Mischung + einigen Feststoffen besteht, um eine MVN-Mischung zu ergeben, die THF und DEK in einem Gewichtsverhältnis von 1 : 1, geeignet zur Carboxylierung, zu ergeben. Die resultierende Mischung wird filtriert, um die Feststoffe daraus zu entfernen. Frischer Katalysator und HCl werden in Verhältnissen zugegeben, die mit denen in Beispiel 1 korrespondieren, und die Hydrocarboxylierungsreaktion wird wie in Beispiel 1 durchgeführt. Dann wird die (±)-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)propionsäure durch Zugabe von 25 Gew.-% wässriger Natriumhydroxidlösung in Natrium-(±)-2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionat umgewandelt, und der Rest der racemischen Produktaufarbeitung und das Wiedergewinnungsverfahren von Beispiel 1 werden durchgeführt.
Das Verfahren von Beispiel 1 oben kann in derselben Weise durchgeführt werden, abgesehen vom Wegfall der reaktionsbeschleunigenden Menge an Wasser in der Arylierungsreaktion. Die Reaktion schreitet fort, aber schreitet langsamer fort als wenn Wasser in der Arylierungsreaktion vorliegt. Dies ist in Beispiel 3 hiervon veranschaulicht.
BEISPIEL 3
Eine Serie von 12 Arylierungsläufen wurde in einem 2 l-Reaktor durchgeführt, bei der die Verhältnisse der Bestandteile und der verwendeten Reaktionsbedingungen, abgesehen von kleinen inkonsequenten Abweichungen, von Lauf zu Lauf dieselben waren, wobei die einzige unabhängige Variable der Wassergehalt und die Menge davon waren. Die Reaktionsmischungen bestanden aus 300 g BMN, 529–530 g DEK, 147–148 g TEA, 0,112–0,116 g PdCl₂ und 1,23 –1,26 g NMDP. Einige Läufe wurden ohne zugesetztes Wasser durchgeführt und die restlichen hatten gemessene Mengen an zugesetztem Wasser. Alle Reaktionen wurden bei 95°C unter 2996– 3203 kPa (420–450 psig) Ethylen durchgeführt. Das Kriterium für die Reaktionsgeschwindigkeit war die Maximalgeschwindigkeit an Ethylenverbrauch während jeder Reaktion. Daher, je höher dieser Wert, desto besser. Die Ergebnisse dieser Läufe sind in Bezug auf die Reaktionsgeschwindigkeiten in der Tabelle zusammengefasst.
TABELLE
Der Einschluss oder die Anwesenheit von kleinen Mengen an Wasser im Bereich vom 0,5–5% des Gesamtgewichts der Arylierungsreaktionsmischung als ein Reaktionsbeschleuniger in der Arylierungsreaktion stimmt mit dem Inhalt von der US-A-6 080 888 überein und ist vollständig darin offenbart.
Experimentelle Arbeit hat gezeigt, dass es vorteilhaft ist, die Trennung von Feststoffen aus dem Arylierungsreaktionsprodukt nach der Abtrennung des freien Amins und der Wiederauffüllung des Lösungsmittels durch Zugabe von THF oder ähnlichem Lösungsmittel (wie in Beispielen 1 und 2) vorzunehmen, anstelle von vor einer derartigen Abtrennung und Lösungsmittelzugabe. Insbesondere wird die Filtrationszeit in dieser Weise erheblich reduziert.
Wie oben angemerkt, braucht das Amin, wenn in der Arylierungsreaktion mehr als ein Lösungsmittel/Verdünnungsmittel verwendet wird, nicht unterhalb aller dieser Lösungsmittel/Verdünnungsmittel sieden. Stattdessen sollte es unterhalb mindestens einem der Lösungsmittel/Verdünnungsmittel sieden, das einen wesentlichen Teil (z. B. mindestens 20 oder 30%) des Gesamtgewichts von derartigem Lösungsmittel/Verdünnungsmittel ausmacht. Z.B. schließt eine Reaktion, die im Wesentlichen wie in Beispiel 1 oben, unter Verwendung einer 1 : 1 (Gewicht : Gewicht) Mischung von Acetonitril (ACN) und Diethylketon (DEK) als Lösungsmittel/Verdünnungsmittel durchgeführt wird, eine Situation ein, in der das Triethylamin oberhalb des ACN aber unterhalb des DEK siedet. In einem solchen Fall können verschiedene Aufarbeitungsverfahren verwendet werden. In einem solchen Verfahren kann das ACN von der Reaktionsmischung abdestilliert (gestrippt) werden und dann die wässrige anorganische Basenlösung zugegeben werden, gefolgt von der Phasenabtrennung und Destillation des Triethylamins von der verbleibenden organischen Phase. Ein anderes Verfahren schließt die Zugabe der wässrigen anorganischen Baselösung, die Durchführung der Phasentrennung und das anschließende Abdestillieren des ACNs und des Triethylamins ein, um die Diethylketonlösung zurückzulassen.
Zusätzliche Beispiele der Anwendung dieser Erfindung sind unten gegeben.
BEISPIEL 4
Herstellung von 6-Methoxy-2-vinylnaphthalin
Ein 75,7 l (20 Gallonen) ummantelter Edelstahlreaktor, ausgestattet mit einem mechanischen Rührer, wird mit 19,45 kg Acetonitril (ACN) und 12,45 kg 2-Brom-6-methoxynaphthalin (BMN) und 4,8 g PdCl₂ gefüllt . Der Reaktor wird mit Stickstoff bei 445 kPa (50 psig) 3 × unter Druck gesetzt und entspannt. Der Reaktor wird dann mit 5,3 kg ACN und 5,64 kg Triethylamin (TEA) gefüllt. Der Rührer wird auf 158 U/min. eingestellt und der Reaktor wird 3 × mit Stickstoff auf 652 kPa (80 psig) unter Druck gesetzt und entspannt. Der Reaktor wird dann 10 Minuten lang mit Stickstoff gespült. Als nächstes wird eine Mischung von 48,6 g Neomenthyldiphenylphosphin (NMDP), die in 0,35 kg TEA gelöst sind, in den Reaktor gegeben. Der Rührer wird auf 412 U/min eingestellt und der Reaktor wird mit Dampf auf dem Mantel erhitzt. Die Reaktionstemperatur liegt anfänglich im Bereich von 91–109°C, während der Druck von 2941–3678 kPa (412– 519 psig) variiert. Die Reaktion liefert einen Hitzepeak und nach 30 Minuten steigt die Temperatur auf 109°C mit 26°C Kühlwasser auf dem Mantel. Die Gesamtreaktionszeit beträgt 1,75 Stunden mit einem BMN-Umsatz von 100%. Der Reaktor wird gekühlt, abgelassen, und die Reaktorinhalte werden in einen 113,6 1 (30 Gallonen) glasbeschichteten Reaktor für die Aufarbeitung gegeben.
Aufarbeitung von 6-Methoxy-2-vinylnaphthalin
Die Roh-6-Methoxy-2-vinylnaphthalin (MVN)-Lösung in dem 113,6 1 (30 Gallonen) Reaktor wird bei 44 kPa (330 mm Hg) gestrippt, um das ACN zu entfernen. Die Gesamtstripzeit beträgt 6,33 Stunden mit einer maximalen Temperatur der Böden von 91°C. Die Endüberstandstemperatur beträgt 68°C. Während der ersten 35 Minuten des Betriebs wird null-Rückfluss verwendet. Das Rückflussverhältnis wird dann auf 5 eingestellt und 34,95 kg Diethylketon (DEK) wird zu den Reaktorinhalten gegeben. Das Rückfiussverhältnis bleibt für die Dauer des Strippens bei 5.
Nachdem 9,25 kg 25% NaOH in das gestrippte Reaktionsprodukt in dem 113,5 l (30 Gallonen) Reaktor gegeben wurden, wird die resultierende Mischung 30 Minuten lang gerührt. Dann wird der Rührer ausgeschaltet und der wässrigen Phase wird es 1,75 Stunden lang ermöglicht, sich abzusetzen. Die Mischung wird bei 57 °C phasengetrennt und die wässrige Phase wird gesammelt und verworfen. Die organische Phase und Krustenschicht im Reaktor werden gestrippt, um TEA zu entfernen. Der Stripdruck beträgt 44 kPa (330 mm Hg). Die Gesamtstripzeit beträgt 4,9 Stunden.
Die Säule wird unter vollständigem Rückfluss während der ersten 30 Minuten des Betriebs gestartet. Das Rückflussverhältnis wird für 3,5 Stunden auf 3 gesenkt. Das Rückflussverhältnis wird für den Rest des Strippens auf 2 verringert. Die Endüberstandstemperatur beträgt 79°C und die Endbodentemperatur ist 86°C.
Zu der runtergekühlten gestrippten Mischung in dem 113,6 l (30 Gallonen) Reaktor werden 8 kg Tetrahydrofuran (THF) gegeben. Die resultierende MVN-Lösung wird durch einen 10 Mikron-Beutelfilter und einen 1 Mikron-Kartuschenfilter filtriert.
Hydrocarboxylierung von 6-Methoxy-2-vinylnaphthalin
Ein 75,7 l (20 Gallonen) Hastalloyreaktor wird 3 × mit 652 kPa (80 psig) Stickstoff gespült und dann werden 3,8 g PdCl₂ und 8,8 g CuCl₂, gefolgt von der MVN-Lösung, in den Reaktor gegeben. Der Reaktor wird drei weitere Male mit 652 kPa (80 psig) Stickstoff gespült und der Rührer wird auf 118 U/min eingestellt. Nach dem Füllen des Reaktors mit 3,6 kg THF und 3,55 kg 10% HCl wird der Reaktor erneut 3 × mit 652 kPa (80 psig) Stickstoff gespült, und dann wird 10 Minuten lang Stickstoff durch ein Tauchknie geblubbert. Als nächstes wird eine Mischung von 42,2 g NMDP und 0,35 kg THF in den Reaktor gegeben, und der Rührer wird auf 402 U/min eingestellt. Der Reaktor wird 3 × mit 445 kPa (50 psig) CO unter Druck gesetzt und entspannt und dann auf Reaktionstemperatur erhitzt und mit CO unter Druck gesetzt. Die Reationstemperatur liegt im Bereich von 70–78°C, während der Druck von 1803–3203 kPa (247–450 psig) variiert. Nach einer Gesamtreaktionszeit von 8,5 Stunden wurde der Reaktor gekühlt und entspannt und die Inhalte in einen 113,6 l (30 Gallonen) glasbeschichteten Reaktor für die Aufarbeitung überführt.
Produktaufarbeitung
Die Hydrocarboxylierungsmischung wird mit 2,05 kg 25%-iger NAOH neutralisiert. THF wird bei atmosphärischem Druck von den Aufarbeitungsreaktorbestandteilen über 2,5 Stunden abgestrippt. Wasser (30,7 kg) wird 1,4 Stunden lang in den Strip gegeben. Die Endüberstandstemperatur ist 97°C und die Endbodentempera tur ist 108°C. Zu den gestrippten Reaktorbestandteilen werden 7 kg 25% NaOH gegeben, und die Mischung wird 30 Minuten lang bei 50–60°C gerührt. Nach einer 35 minütigen Absetzzeit werden die wässrigen und organischen Phasen voneinander getrennt. Die wässrige Phase wird zusammen mit 10 kg Toluol in den Aufarbeitungsreaktor zurückgeführt. Diese Mischung wird 15 Minuten lang gerührt und 30 Minuten bei 55 °C stehengelassen. Die Phasen werden erneut getrennt. Die wässrige Phase wurde zusammen mit 10 kg Toluol in den Aufarbeitungsreaktor zurückgeführt, und die Mischung wurde 15 Minuten lang gerührt und dann stehengelassen. Die Mischung wird dann auf 65°C erhitzt und die Phasen voneinander getrennt. Die wässrige Phase wird erneut zurück in den Reaktor gegeben, zusammen mit 10 kg Toluol. Die Mischung wird 15 Minuten lang gerührt und bei 70°C 30 Minuten lang stehengelassen, und ein endgültiger Phasenschnitt wird vorgenommen. Die abgetrennte wässrige Phase ist eine klare bernsteinfarbene wässrige Lösung von Natrium-(±)-2-6-(Methoxy-2-naphthyl)propionat.
BEISPIEL 5
Das Verfahren von Beispiel 4 wird im Wesentlichen wie beschrieben und mit den folgenden grundsätzlichen Änderungen durchgeführt.
Die anfängliche Füllung des ersten Reaktors beträgt 21,4 kg an Diethylketon (DEK), 12,4 kg BMN und 4,6 g PdCl₂. Die zweite Füllung beträgt 3,2 kg DEK und 6,34 kg TEA. Die 10minütige Stickstoffspülung nach der TEA-Zugabe entfällt. Die NMDP-Füllung (50,9 kg) wird als eine Lösung on 0,27 kg DEK zugegeben. Das Unterdrucksetzen mit Ethylen wird auf 790 kPa (100 psig) begonnen bevor die Reaktanten erhitzt werden. Diese Arylierungsreaktion wird bei 92–98°C und 2810–3058 kPa (393– 429 psig) durchgeführt.
Die MVN-Aufarbeitung schließt die Zugabe von 10,15 kg DEK, das Erhitzen auf 75°C, gefolgt von ätzendem Waschen, einer Phasentrennung, einem Wasserwaschen, einer weiteren Phasentrennung und dem TEA-Strip mit einer Endüberstandstemperatur von 79°C und einer maximalen Bodentemperatur von 97°C ein.
Das Hydrocarboxylierungslösungsmittel ist eine Mischung von Rückstands-DEK und 8,2 kg zugegebenem THF. Die anderen Bestandteile, die zugegeben werden, sind 3,5 g PdCl₂, 7,9 CuCl₂, 3,25 kg 10% HCl, 37,9 g NMDP und 160 g DEK. Die Hydrocarboxylierungsreaktion wird 8,7 Stunden lang mit Temperaturen im Bereich von 74–84°C und Drücken im Bereich von 2313–3382 kPa (321 –476 psig) durchgeführt.
Die Roh-(±)-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)propionsäure wird von THF freigestrippt, in Natrium-(±)-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)propionat umgewandelt und 3 × mit 5 kg Toluol gewaschen, um eine wässrige Lösung von Natrium-(±)-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)propionat zu ergeben.
BEISPIEL 6
Herstellung von 6-Methoxy-2-vinylnaphthalin
Ein 76,7 l (20 Gallonen) Manteledelstahlreaktor, ausgestattet mit einem mechanischen Rührer, wird mit 12,8 kg ACN, 12,45 kg DEK und 12,4 kg 2-Brom-6-Methoxynaphthalin (BMN), 4,6 g PdCl₂, 50,9 g NMDP gefüllt. Der Reaktor wird 3 × mit 445 kPa (50 psig) Stickstoff unter Druck gesetzt und entspannt. Der Reaktor wird dann mit 6,27 kg TEA gefüllt. Der Rührer wird auf 158 U/min eingestellt, und der Reaktor wird mit 445 kPa (50 psig) Stickstoff unter Druck gesetzt und abgelassen. Der Rührer wird auf 416 U/min eingestellt und der Reaktor wird mit Ethylen auf 789 kPa (100 psig) unter Druck gesetzt und mit temperiertem Wasser auf dem Mantel erhitzt. Die Reaktionstemperatur reicht von 87– 98°C, während der Druck von 2817–3258 kPa (394–458 psig) variiert. Die Gesamtreaktionszeit beträgt 3,5 Stunden mit einem BNM-Umsatz von 99,6% in zwei Stunden. Der Reaktor wird gekühlt, entspannt, und die Reaktorbestandteile werden bei 60°C für die Aufarbeitung in einen 113,6 l (30 Gallonen) glasbeschichteten Reaktor überführt, der mit einer 15,24 cm (6 Inch) Säule ausgestattet ist. Der 75,7 l (20 Gallonen) Reaktor wird dann mit 12,5 kg DEK gefüllt, das dann auf 60°C erhitzt und in den 113,6 l (30 Gallonen) Reaktor überführt wird.
Aufarbeitung von 6-Methoxy-2-Vinylnaphthalin
Die Roh-6-Methoxy-2-vinylnaphthalin (MVN)-Lösung in dem 113,6 l (30 Gallonen) Reaktor wird bei 20 kPa (150 mm Hg) gestrippt, um das ACN zu entfernen. Die Gesamtstripzeit beträgt 4 Stunden, mit einer maximalen Bodentemperatur von 73°C. Die Endüberstandstemperatur beträgt 59°C. Die verwendeten Rückflussverhältnisse sind 5 : 1 für 1,9 Stunden, 3 : 1 für 1,6 Stunden und 4 : 1 für 1,5 Stunden.
Nach Zugabe von 9,3 kg 25% NaOH zu dem gestrippten Reaktionsprodukt in dem 113,6 l (30 Gallonen) Reaktor wird die resultierende Mischung 15 Minuten lang bei 35°C gerührt. Dann wird der Rührer ausgeschaltet und die wässrige Phase wird 30 Minuten lang stehen gelassen. Die Mischung wird phasengetrennt und die organische Phase wird in dem Reaktor mit 1,2 kg Wasser unter Rühren 15 Minuten lang gewaschen. Nach Zulassen eines Absetzungszeitraumes von 30 Minuten wird eine weitere Phasentrennung vorgenommen. Ein TEA-Strip der organischen Phase wird bei 20 kPa (115 mm Hg) durchgeführt. Die Gesamtstripzeit beträgt 5,25 Stunden. Die höchste Überstandstemperatur beträgt 59°C und die maximale Temperatur der Böden 91°C. Die Rückflussverhältnisse waren 50 : 1 bei Beginn und das Rückflussverhältnis wurde, als die Säule sich stabilisiert hatte, für 2,25 Stunden auf 5 : 1 und für die letzten 2,5 Stunden des Strippens auf 7 : 1 reduziert. Das Reaktionsprodukt wird dann durch Zugabe von 12,05 kg THF und 2,05 kg DEK in den Reaktor gelöst. Die resultierende Lösung wird dann durch ein 10 μm Beutelfilter und einen 1 μm Kartuschenfilter filtriert.
Hydrocarboxylierung von 6-Methoxy-2-vinylnaphthalin Die filtrierte MVN-Lösung wird in einen 75,7 l (20 Gallonen) Hastalloyreaktor gegeben, gefolgt von zusätzlichen 4,65 kg DEK. Dann werden 4,6 g PdCl₂ und 10,5 g CuCl₂ in den Reaktor gegeben. Der Reaktor wird 3 × mit 445 kPa (50 psig) Stickstoff gespült und 4,2 kg 10% HCl beladen. Der Reaktor wird mit Stickstoff auf 652 kPa (80 psig) unter Druck gesetzt und entspannt. Eine Lösung von 50,9 g NMDP und 255 DEK wird in den Reaktor gegeben und der Reaktor wird 2 × mit 445 kPa (50 psig) Stickstoff unter Druck gesetzt und entspannt, wobei der Rührer nur beim Unterdrucksetzen lief. Die Rührgeschwindigkeit ist auf 399 U/min eingestellt und der Reaktor wird unter 3 × mit 445 kPa (50 psig) CO unter Druck gesetzt und entspannt, wobei erneut nur während des Unterdrucksetzens gerührt wird. Der Reaktor wird dann mit CO auf 2030 kPa (280 psig) unter Druck gesetzt und auf 75°C erhitzt. Die Reaktionstemperatur wird im Bereich von 73– 77°C gehalten, während der Druck zwischen 2437–2513 kPa (339 –350 psig) variiert. Nach einer Gesamtreaktionszeit von 6 Stunden wird der Reaktor gekühlt und entspannt und die Inhalte werden in einen 113,6 l (30 Gallonen) glasbeschichteten Reaktor für die Aufarbeitung überführt.
Produktaufarbeitung
Die Hydrocarboxylierungsmischung wird mit 2,15 kg 25%-iger NaOH neutralisiert. THF wird bei atmosphärischem Druck über 1,2 Stunden aus der Hydrocarboxylierungsmischung abgestrippt. Die Endbodentemperatur beträgt 100°C und die Endüberstandstemperatur beträgt 92°C. Wasser (30,7 kg) wird 1,4 Stunden lang in den Strip geliefert. Die Endüberstandstemperatur beträgt 97°C und die Endbodentemperatur beträgt 108°C. DEK (4,95 kg) wird zu den gestrippten Reaktorinhalten gegeben, gefolgt von 14 kg Wasser und 7,55 kg 25% NaOH, und die Reaktionsmischung wird 30 Minuten lang bei 70–80°C gerührt. Nach einer 30minütigen Absetzzeit werden die wässrigen und organischen Phasen voneinander getrennt. Die wässrige Phase wird zurück in den Aufarbeitungsreaktor gegeben und von DEK freigestrippt, mit einer Endbodentemperatur von 95°C und einer Endüberstandstemperatur von 95°C. Eine 2,0 kg Wassercharge wird zusammen mit 5,15 kg Toluol zugegeben. Diese Mischung wird 20 Minuten lang gerührt und über Nacht mit auf 60°C temperiertem Wasser im Mantel stehen gelassen. Die Phasen werden dann getrennt. Die wässrige Phase wird zwei weitere Male mit Toluol (das erste Mal mit 5,1 kg, das zweite Mal mit 4,95 kg) gewaschen, jedesmal gefolgt von einer Phasentrennung. Das Produkt wird als eine Wasserlösung von Natrium(±)-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)propionat gewonnen.
BEISPIEL 7
Herstellung von 6-Methoxy-2-vinylnaphthalin
Der 75,7 l (20 Gallonen) Manteledelstahlreaktor wird mit 12,5 kg ACN, 12,5 kg Mehtylisobutylketon (MIBK) und 12,45 BMN, 4,6 g PdCl₂ und 50,9 g NMDP gefüllt. Der Reaktor wird mit 445 kPa (50 psig) Stickstoff unter Druck gesetzt und entspannt. Dann werden 6,8 kg TEA zugegeben. Der Rührer wird auf 160 U/min eingestellt und der Reaktor wird mit 445 kPa (50 psig) Stickstoff unter Druck gesetzt und entspannt. Der Rührer wird auf 415 U/min eingestellt, der Reaktor wird mit Ethylen auf 789 kPa (100 psig) gebracht und mit erwärmtem Wasser in dem Mantel erhitzt. Die Reaktionstemperatur reicht von 94–100°C, während der Druck von 2475–3079 kPa (388–432 psig) variiert. Die Gesamtreaktionszeit beträgt 2,6 Stunden, aber die Reaktion erreicht 99% Umsatz in 1,8 Stunden. Der Reaktor wird gekühlt, und der Ethylendruck wird abgelassen. Nach Stehenlassen für 16 Stunden mit dem Rührer in Betrieb wird der Reaktor auf ungefähr 60°C erhitzt, und der Reaktorinhalt wird in den 113,6 l (30 Gallonen) glasbeschichteten Aufarbeitungsreaktor überführt. Der 75,7 l (20 Gallonen) Reaktor wird mit 12,4 MIBK beschickt, das dann auf 60°C erhitzt und ebenfalls in den Aufarbeitungsreaktor überführt wird.
Aufarbeitung von 6-Methoxy-2-vinylnaphthalin
Die Roh-MVN-Lösung wird bei 20 kPa (150 mm Hg) gestrippt, um das ACN zu entfernen. Die Gesamtstripdauer beträgt 3,3 Stunden mit einer maximalen Temperatur der Böden von 76°C. Ein Rückflussverhältnis von 50 wird verwendet, um die Säule anzufahren. Nachdem die Säule stabilisiert ist, wird das Rückflussverhältnis auf 5 reduziert. Das Rückflussverhältnis wird 45 Minuten lang beibehalten und dann weitere 30 Minuten auf 3 verringert. Das Rückflussverhältnis wird die nächsten 55 Minuten auf 2 verringert, bevor es letztlich auf 0 Rückfluss für die letzten 25 Minuten umgestellt wird.
Nach Kühlen auf 47°C werden 9,4 kg 25%ige NaOH in die gestrippte Mischung gegeben. Die Temperatur fällt mit der Zugabe des Ätzmittels. Der Reaktor wird 15 Minuten lang gerührt, und dann wird der Rührer ausgeschaltet, und die wässrige Phase wird 30 Minuten lang stehen gelassen. Die Phasen werden getrennt und eine 1,05 kg Wasserwäsche wird zu der organischen Phase gegeben und 20 Minuten lang damit gemischt. Diese wird 80 Minuten lang stehen gelassen und die wässrige Phase wird von dem Boden des Reaktors entfernt.
Der TEA-Stripdruck beträgt anfänglich 20 kPa (150 mm Hg) und wird dann während des Strippens auf einen Endwert von 9,3 kPa (70 mm Hg) verringert. Die Gesamtstripzeit beträgt 4,25 Stunden mit einer maximalen Temperatur der Böden von 78°C. Die Säule wird mit einem null-Rückflussverhältnis für die ersten 35 Minuten des Betriebs angefahren. Das Rückflussverhältnis wird dann auf 5 eingestellt und wird für 25 Minuten gehalten. Das Rückflussverhältnis wird während der letzten 3,25 Stunden des Strippens auf 2 verringert. Zu der gestrippten Produktmischung werden 8,1 kg THF gegeben und die resultierende MVN-Lösung wird durch einen 10 μm Beutelfilter und einen 1 μm Kartuschenfilter filtriert. Zusätzliche 4,05 kg THF werden in den Aufarbeitungsreaktor gegeben und dann ebenfalls filtiert.
Hydrocarboxylierung von 6-Methyl-2-vinylnaphthalin
Die MVN-Lösung wird in den obigen Hydrocarboxylierungsreaktor überführt. Zu diesem werden 4,3 kg PdCl₂ und 9,8 g CuCl₂ gegeben. Der Reaktor wird einmal mit 445 kPa (50 psig) Stickstoff gespült. Der Rührer wird auf 118 U/min eingestellt und 3,95 kg 10% HCl werden zugegeben. Der Reaktor wird zweimal mit Stickstoff auf 652 kPa (80 psig) unter Druck gesetzt und entspannt (wobei nur während des Unterdrucksetzens und nicht während des Entspannens gerührt wurde). Eine Lösung von 47,6 g NMDP in 248 g DEK wird zugegeben. Die Rührgeschwindigkeit wird auf 401 U/min eingestellt und der Reaktor wird dreimal mit 445 kPa (50 psig) CO unter Druck gesetzt und entspannt (wobei während des Unterdrucksetzens und nicht während des Entspannens gerührt wurde). Der Reaktor wird dann mit CO auf 2003 kPa (276 psig) unter Druck gesetzt und auf 75°C erhitzt. Die Reaktortemperatur variiert von 72–80°C und der Druckbereich ist 2493– 2548 kPa (334–355 psig). Die Reaktion wird nach 8,8 Stunden abgebrochen.
Produktaufarbeitung
Die (±)-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)propionsäurelösung wird in einen Aufarbeitungsreaktor überführt und mit 2,0 kg 25% NaOH neutralisiert. THF wird bei atmosphärischem Druck über 20 Minuten gestrippt. Die Endbodentemperatur beträgt 79°C und die Endüberstandstemperatur 77°C. Die gestrippte Mischung wird auf 60°C gekühlt, und zu dieser werden 14,0 kg Wasser und 8,0 kg Ätzmittel gegeben. Die Mischung wird 30 Minuten lang bei 75°C gerührt. Der Rührer wird ausgeschaltet und den Inhalten des Reaktors wird 30 Minuten lang ermöglicht, sich abzusetzen. Die Phasen werden getrennt. Die wässrige Lösung wird zurück in den Reaktor gegeben und 16 Stunden lang gerührt. Die wässrige Lösung wird dann bei atmosphärischem Druck 1,5 Stunden lang gestrippt. Die wässrige Phase in der Säule wird zurück in den Reaktor gegeben. Ein weiteres Strippen wird unter Verwendung von Dampf auf dem Mantel vorgenommen. Zusätzliches Destillat wird von der Säule, die dem Strippen nachfolgt, entfernt. Die Endtemperatur der Böden für den Strip beträgt 101°C und die Endüberstandstemperatur 100°C. Eine 5,05 kg Charge Toluol wird zu der gestrippten Produktmischung gegeben, und die Mischung wird 20 Minuten lang bei 68°C gerührt, dann 30 Minuten lang absetzen gelassen. Die Phasen werden getrennt, um eine bernsteinorangefarbene wässrige und eine dunkelgrüne organische Lösung zu ergeben. Die wässrige Lösung wird mit 5,0 kg Toluol gewaschen und ergibt eine rötlich-purpurfarbene klare wässrige Lösung und eine milchig-olivgrüne organische Lösung. Das dritte Toluolwaschen (5,05 kg, 71°C) liefert eine klar-purpurne wässrige Lösung und eine milchig-gelbe organische Lösung.
BEISPIEL 8
Das Verfahren von Beispiel 7 wird im Wesentlichen wiederholt mit den folgenden prinzipiellen Änderungen:
Die anfängliche Füllung des ersten Reaktors beträgt 12,4 kg ACN, 12,65 DEK, 12,45 kg BNM, hergestellt wie in Beispiel 7 hiervon, 4,6 g PdCl₂ und 51 g NMDP. Die zweite Charge ist 6,17 kg TEA. Diese 2,5 Stunden Arylierungsreaktion wird bei 88–99 °C und 2292–3258 kPa (318–458 psig) durchgeführt.
Die ACN-Destillation in der MVN-Aufarbeitung erfolgt bei 20 kPa (150 mm Hg) und schließt eine Gesamtstripzeit von 5,25 Stunden mit einer maximalen Temperatur der Böden von 71,8°C ein. Der TEA-Stripdruck beträgt anfänglich 20 kPa (150 mm Hg) und wird während des vierstündigen Strippens auf einen Endwert von 12 kPa (90 mm Hg) abgesenkt.
Das Hydrocarboxylierungslösungsmittel ist eine Mischung von Rückstands-DEK und 12 kg zugegebenem THF. Die anderen Bestandteile, die zugegeben werden, sind 4,1 g PdCl₂, 9,2 g CuCl₂, 3, 65 kg 10% HCl, 44,7 g NMDP und 222 g DEK. Die Hydrocarboxylierungsreaktion läuft über 6,6 Stunden mit Temperaturen im Bereich von 74–77°C und Drücken im Bereich von 2396–2568 kPa (333–358 psig).
Wie in Beispiel 7 wird die Roh(±)-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)propionsäure in Natrium(±)-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)propionat umgewandelt, von THF abgestrippt und dreimal gewaschen, jedesmal mit 5 kg Toluol, um eine wässrige Lösung von Natrium(±)-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)propionat zu ergeben.
BEISPIEL 9
Das Verfahren von Beispiel 7 wird im Wesentlichen wie beschrieben und mit den folgenden grundsätzlichen Änderungen wiederholt:
Die anfängliche Füllung des ersten Reaktors ist 12,55 kg ACN, 12,5 kg MIBK, 12,5 kg BMN, hergestellt wie in Beispiel 7 hiervon, 4,6 g PdCl₂ und 51 g NMDP. Die zweite Charge ist 6,19 kg TEA. Diese 2,7 Stunden Arylierungsreaktion wird bei 88–97°C und 2658–3141 kPa (371–441 psig) durchgeführt.
Die ACN-Destillation in der MVN-Aufarbeitung erfolgt bei 20 kPa (150 mm Hg) und schließt eine Gesamtstripzeit von 3,8 Stunden mit einer maximalen Temperatur der Böden von 71°C ein. Der TEA-Stripdruck ist anfänglich 20 kPa (150 mm Hg) und wird während des 5,3-ständigen Strippens auf einen Endwert von 9,3 kPa (70 mm Hg) gesenkt.
Das Hydrocarboxylierungslösungsmittel ist eine Mischung aus Rückstands-MIBK und 12 kg zugesetztem THF. Die anderen zugesetzten Komponenten sind 4,6 g PdCl₂, 9,5 g CuCl₂, 3,85 kg 10 HCl, 47 g NMDP in 226 g DEK. Die Hydrocarboxylierungsreaktion wird 7 Stunden lang durchgeführt, mit Temperaturen im Bereich von 72–77°C und Drücken im Bereich von 2396–2561 kPa (333 –357 psig).
Wie in Beispiel 7 wird die Roh(±)-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)propionsäure in Natrium(±)-2-(Methoxy-2-naphthyl)propionat umgewandelt, von THF abgestrippt und dreimal gewaschen, jedesmal mit 5 kg Toluol, um eine wässrige Lösung von Natrium(±)-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)propionat zu ergeben.
Beispiel 10 veranschaulicht ein bevorzugtes Verfahren zur Herstellung von BMN-Ausgangsmaterial für die Verwendung in dieser Erfindung.
BEISPIEL 10
Bromierung von 2-Naphthol
2-Naphthol (144,8 g, 1,00 Mol), EDC (537 g) und Wasser (162 g) werden in einen mit Rückflusskühler, mechanischem Rührer und peristaltischem Pumpenzugabesystem ausgestatteten 2-Liter-Reaktor gegeben. Der Reaktor wird auf 55°C erhitzt, bis das meiste des β-Naphthols gelöst ist. Brom (336,9 g, 2,11 Mol) wird dann mit einer solchen Rate über eine Pumpe (unter der Oberfläche) zugegeben, dass die Reaktionstemperatur bei 60°C gehalten wird. Nach der Bromzugabe wird die Reaktionstemperatur 1,5 Stunden lang bei 60°C gehalten. Die Reaktion wird dann leicht gekühlt und die untere Phase (wässriges HBr) wird absiphoniert. Die verbleibende EDC-Lösung (841 g) wird aus dem Reaktor entfernt und mittels GC analysiert. In einem in dieser Weise durchgeführten Lauf ergab die Analyse 0,4% 2-Naphthol, 92,6% 1,6-Dibrom-2-naphthol (DBN) und 4,9% anderer Isomere.
Hydrodebromierung von 1,6-Dibrom-2-naphthol
Eine Lösung von DBN (271 g, 0,9 Mol) in Ethylendichlorid (EDC) (551 g), erhalten aus der Bromierungsreaktion, wird in einen 1000 ml Hastalloy-B-Autoklauen gegeben. Wolframcarbid (82 g, 30 Gew.-%) und Tetrabutylammoniumbromid (0,2 g, 0,1 Gew.-%) werden zugegeben und der Reaktor verriegelt. Der Reaktor wird dreimal mit Wasserstoff (445 kPa) (50 psig) gespült und dann mit Wasserstoff unter Druck gesetzt und auf 90°C erhitzt. Ein konstanter Strom an Wasserstoff wird in einer solchen Rate aufrecht erhalten, dass der Druck im Bereich von 927–962 kPa (120–125 psig) bleibt. Die Analyse einer Reaktionsmischung, die nach 5,5 Stunden in dieser Weise erhalten wurde, ergab 90 6-Brom-2-naphthol, 2% DBN und 2% 2-Naphthol. Der Reaktor wurde auf Raumtemperatur gekühlt, im Gaswäscher entspannt, und der Katalysator wurde absetzen gelassen. Die EDC-Lösung (747 g in einer Reaktion, die in dieser weise durchgeführt wurde), wurde durch das Tauchrohr entfernt.
Methylierung von 6-Brom-2naphthol mit MeCl
Die wie oben gebildete EDC-Lösung wurde in einen 1,4 l (3 Pints) Chemco-Glasreaktor mit Edelstahlkopf überführt. Es wurde zunächst mit verdünnter Säure neutralisiert und dann durch Destillation konzentriert. Wasser (50 ml) wurde zugegeben, um Spuren von im Rückstand verbliebenem EDC azeotrop zu entfernen. Isopropylalkohol (242 g) und Natriumhydroxid (44 g, 1,1 Mol; 88 g von 50%iger Lösung) werden in den Reaktor gegeben. Der Reak tor wird versiegelt, mit Stickstoff gespült und auf 70°C erhitzt. Methylchlorid (MeCl) (66 g, 1,3 Mol) wird über einen Zeitraum von einer Stunde 376–445 kPa (40–50 psig) zugegeben. Nach Rühren bei 80°C für eine weitere Stunde wird Isopropylalkohol durch Destillation entfernt. Der Rückstand wird auf geschmolzenen Zustand erhitzt (90–95°C) und dann mit Wasser (400 g) gewaschen. Das Wasser wird entfernt und der Rückstand unter Vakuum (0,19 kPa) (1 mm Hg) destilliert. Nach Entfernung kleiner Mengen an flüchtigen Materialien wird BMN bei 160–165 °C als weißer Feststoff (169 g wurden in einem in dieser Weise durchgeführten Verfahren erhalten) destilliert. Isopropylalkohol (490 g) wird zugegeben, und die Lösung wird unter Rückfluss erhitzt und dann langsam auf 10°C abgekühlt. Festes BMN wird entfernt und mit kaltem (0°C) Isopropylalkohol (180 g) gewaschen und dann unter Vakuum bei 70–75°C getrocknet. Die Analyse des weißen kristallinen Produkts, das in dieser Weise gebildet wurde, ergab 99,7 Gew.-% BMN.
Bespiel 10 schließt Verfahren und Inhalte ein, die vollständig in der US-A-5 792 886 beschrieben sind.
Beispiel 11 veranschaulicht das verdünnte Säure-Wasch-Aufarbeitungsverfahren für die Abtrennung des Arylierungsprodukts und die Verwendung des sekundären oder tertiären Amins als Wasserstoffhalogenidakzeptor in der Arylierungsreaktion.
BEISPIEL 11
In einen 18,93 l (5 Gallonen) magnetisch gerührten Edelstahlautoklaven werden DEK (3296 g), BNM (1502 g, 6,34 Mol), NMDP (6,170 g, 19,0 mMol), PdCl₂ (0,574 g, 3,2 mMol) und TEA (684 g, 6,76 Mol) gegeben. Der Reaktor wird mit Stickstoff gespült und dann mit Ethylen gefüllt und auf 95°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wird 4,5 Stunden lang bei 95°C unter Ethylendruck von 4299–4513 kPa) (609–640 psig) gerührt und dann auf 60°C abgekühlt und langsam entspannt. Der Reaktor wird entleert, eine Mischung an gelben Feststoffen und gelber Flüssigkeit ergebend. Ein 5000 g Teil dieser Reaktionsmischung wird in einen 12 l-Kolben, ausgestattet mit einem mechanischen Rührer und einem Bodenauslass, gegossen. Wasser (695 g) und 10 Gew.-% wässrige HCl (209 g) werden zu der Reaktionsmischung gegeben, und die Mischung wird gerührt und auf 65°C erwärmt und dann zum Absetzen stehengelassen. Die wässrige Phase wird von der gelben organischen Phase entfernt. Die organische Phase wird ein zweites Mal mit einer Mischung aus Wasser (250 g) und 10 Gew.-% wässriger HCl bei 64°C gewaschen, und die wässrige Phase wird von der gewaschenen organischen Phase getrennt, die im Wesentlichen aus MVN und DEK besteht. Die gewaschene organische Phase wird, wie oben beschrieben, hydrocarboxyliert, bevorzugt nach Abstrippen eines Teils des DEKs und Ersetzen desselbens mit THF. Die wässrigen Phasen enthalten Triethylaminhydrochlorid, von dem TEA durch Zugabe einer starken Base, wie wässrige NaOH, gefolgt durch Phasentrennung, zurückgewonnen werden kann.
Es sei darauf hingewiesen, dass die Reaktanten und Komponenten, auf die durch chemischen Namen oder Formel irgendwo in dieser Spezifikation und in den Ansprüchen hiervon Bezug genommen wird, ob im Singular oder im Plural Bezug genommen wird, so beschrieben werden, wie sie vorliegen, bevor sie in Kontakt mit einer anderen Substanz kommen, auf die durch chemischen Namen oder chemischen Typ (z. B. einen anderen Reaktanten oder ein Lösungsmittel) Bezug genommen ist. Es ist unerheblich, welche vorherigen chemischen Änderungen, Umwandlungen und/oder Reaktionen, wenn überhaupt, in der resultierenden Mischung der Lösung oder dem Reaktionsmedium stattgefunden haben, da solche Änderungen, Umwandlungen und/oder Reaktionen das natürliche Ergebnis des Zusammenbringens der spezifizierten Reaktanten und/oder Komponenten unter den für geeignet bezeichneten Bedingungen in dieser Offenbarung sind. Daher werden die Reaktanten und Komponenten als zur Durchführung einer gewünschten chemischen Reaktion oder zur Bildung einer zu verwendenden Mischung in der Durchführung einer gewünschten Reaktion zueinanderzubringende Bestandteile beschrieben. Entsprechend ist der Bezug, selbst wenn die Ansprüche im Anschluss auf Substanzen, Komponenten und/oder Bestandteile in der Gegenwartsform ("enthält", und/oder "ist") gerichtet sind, der Bezug auf die Substanz, Komponente oder den Bestandteil gerichtet, wie sie/er zu der Zeit direkt bevor sie/er erstmalig mit einer oder mehreren anderen Substanzen, Komponenten und/oder Bestandteilen in Übereinstimmung mit der vorliegenden Offenbarung kontaktiert, vermischt oder gemischt wurde, vorlag. Ohne die Allgemeingültigkeit des Vorherigen zu begrenzen, als ein veranschaulichendes Beispiel, wenn ein Anspruch beschreibt, dass ein Katalysator eine Palladiumverbindung in Kombination mit einem tertiären Phosphinliganden ist, beschreibt diese Ausdrucksform die Herstellung der individuellen Substanzen bevor sie kombiniert und/oder separat oder gleichzeitig mit einem oder mehreren anderen Materialien gemischt wurden und zusätzlich, dass der Katalysator zu der Zeit, zu der er letztlich seine katalytische Funktion ausführt, nicht seine Originalzusammensetzung haben muss, vielmehr sind welche Umwandlungen auch immer, wenn sie auftreten, die in situ passieren, wenn die katalytische Reaktion durchgeführt wird, das, was der Anspruch abdecken soll. Daher ist die Tatsache, dass eine Substanz, eine Komponente oder ein Bestandteil ihre Originalidentität durch eine chemische Reaktion oder Umformung während Inkontaktbringungs-, Mischungs- oder Vermischungs-Operationen verloren haben kann, wenn diese in Übereinstimmung mit der Offenbarung und mit der Anwendung von Allgemeinsinn und dem Fachwissen eines Chemikers geschieht, vollständig für ein akurates Verständnis und die Würdigung der wahren Bedeutung und Substanz dieser Offenbarung und der Ansprüche davon geeignet.

Claims

Verfahren, bei dem: a) eine Palladium-katalysierte Arylierung eines Olefins mit Arylhalogenid und/oder substituiertem Arylhalogenid in einem flüssigen Medium, das aus (i) einem oder mehreren flüssigen polaren organischen Lösungsmitteln/Verdünnungsmitteln und (ii) einem oder mehreren sekundären oder tertiären Aminen gebildet wird, das/die (1) unterhalb der Siedetemperatur des Lösungsmittels/Verdünnungsmittels siedet/sieden, wenn nur ein Lösungsmittel/Verdünnungsmittel verwendet wird, oder (2) das/die unterhalb der Siedetemperatur von mindestens einem aber nicht notwendigerweise allen der polaren Lösungsmittel/Verdünnungsmittel siedet/sieden, die zur Bildung des Mediums verwendet werden, wenn mehr als ein Lösungsmittel/Verdünnungsmittel verwendet wird, durchgeführt wird, um eine Reaktionsmischung zu bilden, die olefinisch substituierte aromatische Verbindung, Aminhydrohalogenid und eines oder mehrere der polaren organischen Lösungsmittel enthält; b) (i) eine konzentrierte wässrige Lösung einer anorganischen Base, die eine Basenstärke hat, die größer ist als die Basenstärke des einen oder der mehreren sekundären oder tertiären Amine, mit (ii) mindestens einem Teil der Reaktionsmischung gemischt wird, um Aminhydrohalogenid darin in freies Amin und Alkalimetallhalogenid umzuwandeln und um (i) eine wässrige Phase, die gelöstes-Alkalimetallhalogenid enthält, und (ii) eine organische Phase zu bilden, die olefinisch substituierte aromatische Verbindung, eine oder mehrere der polaren organischen Solventien und freies Amin enthält; c) die Phasen voneinander getrennt werden; d) im Wesentlichen alles des Amins aus der organischen Phase unter niedrigen Temperatur- und Druckbedingungen, die thermische Oligomerisation der olefinisch substituierten aromatischen Verbindung unterdrücken, die in der verbleibenden flüssigen Phase enthalten ist, abdestilliert wird, um dadurch ein Destillans zu bilden, das im Wesentlichen aus olefinisch substituierter aromatischer Verbindung und einem oder mehreren der polaren organischen Lösungsmittel zusammengesetzt ist; und e) eine Palladium-katalysierte Carboxylierung von mindestens einem Teil der olefinisch substituierten aromatischen Verbindung mit Kohlenmonoxid und Wasser und/oder Alkohol in einem flüssigen Medium durchgeführt wird, das mindestens einen Teil des Destillans umfasst.
Verfahren nach Anspruch 1, bei dem flüssiges organisches Ergänzungslösungsmittel während oder nach der Destillation in d) mit dem flüssigen Medium gemischt wird, wobei das flüssige Medium in e) ferner mindestens einen Teil des Destillans und des Ergänzungslösungsmittels umfasst.
Verfahren nach Anspruch 2, bei dem das Ergänzungslösungsmittel mindestens einen Ether umfasst.
Verfahren nach Anspruch 3, bei dem der Ether Tetrahydrofuran ist.
Verfahren nach Anspruch 1, bei dem mindestens eine stöchiometrische Menge des einen oder der mehreren sekundären oder tertiären Amine im Verhältnis zu dem Arylhalogenid und/oder substituiertem Arylhalogenid verwendet wird, und bei dem mindestens eine stöchiometrische Menge der anorganischen Base im Verhältnis zum Aminhydrohalogenid verwendet wird, das in der Reaktionsmischung enthalten ist, mit der die anorganische Base gemischt wird.
Verfahren nach Anspruch 1, bei dem das eine oder die mehreren polaren organischen Lösungsmittel/Verdünnungsmittel mindestens ein aprotisches Lösungsmittel mit einer Dielektrizitätskonstante von mindestens 10 bei einer Temperatur im Bereich von 20 bis 25°C umfasst/umfassen.
Verfahren nach Anspruch 1, bei dem das eine oder die mehreren polaren organischen Lösungsmittel/Verdünnungsmittel ein oder mehrere aprotische Lösungsmittel ist/sind, wobei jedes dieser Lösungsmittel eine Dielektrizitätskonstante im Bereich von 10 bis 30 bei einer Temperatur im Bereich von 20 bis 25°C hat.
Verfahren nach Anspruch 1, bei dem das eine oder die mehreren polaren organischen Lösungsmittel/Verdünnungsmittel mindestens ein Keton umfasst/umfassen und das eine oder die mehreren sekundären oder tertiären Amine tertiäres Amin ist/sind.
Verfahren nach Anspruch 8, bei dem das Keton Diethylketon ist und das tertiäre Amin ein flüssigen Trialkylamin ist.
Verfahren nach Anspruch 1, bei dem das eine oder die mehreren polaren organischen Lösungsmittel/Verdünnungsmittel mindestens ein Nitril umfasst/umfassen und das eine oder die mehreren sekundären oder tertiären Amine tertiäres Amin ist/sind.
Verfahren nach Anspruch 10, bei dem das Nitril Acetonitril ist und das tertiäre Amin ein flüssiges Trialkylamin ist.
Verfahren nach Anspruch 1, bei dem das eine oder die mehreren polaren organischen Lösungsmittel/Verdünnungsmittel mindestens ein Nitril und mindestens ein Keton umfasst/umfassen, und das eine oder die mehreren sekundären oder tertiären Amine tertiäres Amin ist/sind.
Verfahren nach Anspruch 12, bei dem das Nitril Acetonitril ist, bei dem das Keton Diethylketon ist und das tertiäre Amin ein flüssiges Trialkylamin ist.
Verfahren nach Anspruch 9, bei dem das Trialkylamin Triethylamin ist.
Verfahren nach Anspruch 1, bei dem die Konzentration des Alkalimetallhalogenids in der im Wesentlichen homogenen wässrigen Phase, die in b) gebildet wird, mindestens 40 Gew.-% beträgt.
Verfahren nach Anspruch 1, bei dem die konzentrierte wässrige Lösung der anorganischen Base (i) eine konzentrierte wässrige Natriumhydroxidlösung oder (ii) eine konzentrierte wässrige Kaliumhydroxidlösung oder (iii) eine konzentrierte wässrige Natriumhydroxid- und Kaliumhydroxidlösung ist.
Verfahren nach Anspruch 16, bei dem die konzentrierte wässrige Lösung der anorganischen Base eine 20 bis 50 gew.-%ige wässrige Natriumhydroxidlösung ist.
Verfahren nach Anspruch 1, bei dem das Arylhalogenid und/oder das substituierte Arylhalogenid ein substituiertes Arylmonobromid ist, das Olefin ein vinylisches Olefin ist und die jeweiligen Palladiumkatalysatoren, die bei der Durchführung der Arylierung in a) und der Carboxylierung in e) verwendet werden, beide aus mindestens (i) mindestens einem Salz von Palladium, in dem Palladium eine Wertigkeit von 1 oder 2 hat und (ii) mindestens einem tertiären Phosphinliganden gebildet werden, der mindestens eine phenyl- oder alkylsubstituierte Phenylgruppe im Molekül hat.
Verfahren nach Anspruch 18, bei dem die jeweiligen Palladiumkatalysatoren beide mindestens aus (i) mindestens einem Palladium(II)salz und (ii) mindestens einem tertiären Phosphinliganden gebildet werden, der in dem Molekül (A) eine Cycloalkylgruppe oder alkylsubstituierte Cycloalkylgruppe und entweder (B) zwei phenyl- oder alkylsubstituierte Phenylgruppen oder (C) eine Phenylgruppe und eine alkylsubstituierte Phenylgruppe hat.
Verfahren nach Anspruch 18, bei dem die jeweiligen Palladiumkatalysatoren beide mindestens aus (i) mindestens einem Palladium(II)salz und (ii) Neomenthyldiphenylphosphin gebildet werden.
Verfahren nach Anspruch 18, bei dem die jeweiligen Palladiumkatalysatoren beide aus (i) mindestens einem Palladium(II)carboxylatsalz und/oder mindestens einem Palladium(II)halogenid ausgewählt aus Palladium(II)chlorid, Palladium(II)bromid und Palladium(II)iodid und (ii) Neomenthyldiphenylphosphin gebildet werden.
Verfahren nach Anspruch 1, bei dem das Arylhalogenid und/oder substituierte Arylhalogenid ein substituiertes Arylmonobromid ist, das Olefin ein vinylisches Olefin ist, der Palladiumkatalysator, der zur Durchführung der Arylierung in a) verwendet wird, aus mindestens (i) mindestens einem Salz von Palladium, in dem Palladium eine Wertigkeit von 1 oder 2 hat, und (ii) mindestens einem tertiären Phosphinliganden gebildet wird, der mindestens eine phenyl- oder alkylsubstituierte Phenylgruppe im Molekül hat, und der Palladiumkatalysator, der zur Durchführung der Carboxylierung in e) verwendet wird, mindestens aus (i) mindestens einem Salz von Palladium, in dem das Palladium eine Wertigkeit von 1 oder 2 hat, (ii) mindestens einem tertiären Phosphinliganden, der mindestens eine phenyl- oder alkylsubstituierte Phenylgruppe im Molekül hat, und (iii) mindestens einer Kupferverbindung gebildet wird.
Verfahren nach Anspruch 22, bei dem der Palladium-katalysator, der bei der Durchführung der Arylierung in a) verwendet wird, mindestens aus (i) mindestens einem Palladium(II)salz und (ii) mindestens einem tertiären Phosphinliganden gebildet wird, der im Molekül (A) eine Cycloalkylgruppe oder alkylsubstituierte Cycloalkylgruppe und entweder (B) zwei phenyl- oder alkylsubstituierte Phenylgruppen oder (C) eine Phenylgruppe und eine alkylsubstituierte Phenylgruppe hat, und der Palladiumkatalysator, der zur Durchführung der Carboxylierung in e) verwendet wird, mindestens aus (i) mindestens einem Palladium(II)salz, (ii) mindestens einem tertiären Phosphinliganden, der im Molekül (A) eine Cycloalkylgruppe oder alkylsubstituierte Cycloalkylgruppe und entweder (B) zwei phenyl- oder alkylsubstituierte Phenylgruppen oder (C) eine Phenylgruppe und eine alkylsubstituierte Phenylgruppe hat und (iii) mindestens einer Kupferverbindung gebildet wird.
Verfahren nach Anspruch 23, bei dem die mindestens eine Kupferverbindung, die zur Bildung des Palladiumkatalysators, der zur Durchführung der Carboxylierung in e) verwendet wird, ein Kupfer(II)salz ist.
Verfahren nach Anspruch 18, bei dem der Palladium-katalysator, der bei der Durchführung der Arylierung in a) verwendet wird, mindestens aus (i) mindestens einem Palladium(II)salz und (ii) Neomenthyldiphenylphosphin gebildet wird und der Palladiumkatalysator, der zur Durchführung der Carboxylierung in e) verwendet wird, mindestens aus (i) mindestens einem Palladium(II)salz, (ii) Neomenthyldiphenylphosphin und (iii) mindestens einem Kupfer(II)salz gebildet wird.
Verfahren nach Anspruch 22, bei dem der Palladium-katalysator, der bei der Durchführung der Arylierung in a) verwendet wird, aus (i) mindestens einem Palladium(II)carboxylatsalz und/oder mindestens einem Palladium(II)halogenid, das aus Palladium (II) Chlorid, Palladium(II)bromid und Palladium(II)iodid ausgewählt ist, und (ii) Neomenthyldiphenylphosphin gebildet wird, und der Palladiumkatalysator, der zur Durchführung der Carboxylierung in e) verwendet wird, aus (i) mindestens einem Palladium(II)carboxylatsalz und/oder mindestens einem Palladium(II)halogenid, das aus Palladium(II)Chlorid, Palladium(II)bromid und Palladium(II)iodid ausgewählt ist, (ii) Neomenthyldiphenylphosphin und (iii) mindestens einem Kupfer(II)salz gebildet wird.
Verfahren nach Anspruch 26, bei dem das mindestens eine Kupfer(II)salz ein Kupfer(II)chlorid, -bromid oder -iodid ist.
Verfahren nach Anspruch 1, bei dem das Arylhalogenid und/oder substituierte Arylhalogenid ein substituiertes Arylmonochlorid und/oder ein substituiertes Arylmonobromid und/oder ein substituiertes Arylmonoiodid ist und das Olefin mindestens eine Verbindung der Formel
ist, in der R¹, R² und R³ Wasserstoffatome, C₁- bis C₆-Alkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Phenyl und/oder Trifluormethyl sind.
Verfahren nach Anspruch 28, bei dem die substituierte Arylgruppe des substituierten Arylmonohalogenids mit Alkyl substituiertes Phenyl, mit Alkoxy substituiertes Naphthyl, mit Aryloxy substituiertes Phenyl, mit Fluor substituiertes Aryl oder mit Aroyl substituiertes Phenyl ist.
Verfahren nach Anspruch 29, bei dem R¹, R² und R³ Wasserstoffatome, Methyl und/oder Trifluormethyl sind.
Verfahren nach Anspruch 28, bei dem die substituierte Arylgruppe des substituierten Arylmonohalogenids eine Isobutylphenylgruppe ist und R¹, R² und R³ Wasserstoffatome sind.
Verfahren nach Anspruch 28, bei dem die substituierte Arylgruppe des substituierten Arylmonohalogenids eine Methoxynaphthylgruppe ist und R¹, R² und R³ Wasserstoffatome sind.
Verfahren nach Anspruch 28, bei dem die substituierte Arylgruppe des substituierten Arylmonohalogenids eine Phenoxyphenylgruppe ist und R¹, R² und R³ Wasserstoffatome sind.
Verfahren nach Anspruch 28, bei dem die substituierte Arylgruppe des substituierten Arylmonohalogenids eine Fluorbiphenylgruppe ist und R¹, R² und R³ Wasserstoffatome sind.
Verfahren nach Anspruch 28, bei dem die substituierte Arylgruppe des substituierten Arylmonohalogenids ein Benzoylphenylgruppe ist und R¹, R² und R³ Wasserstoffatome sind.
Verfahren nach Anspruch 1, bei dem flüssiges organisches Ergänzungslösungsmittel während oder nach der Destillation in d), aber bevor die Palladium-katalysierte Carboxylierung in e) durchgeführt wird, mit dem flüssigen Medium gemischt wird und die Rückstandsfeststoffe, die in der resultierenden Mischung vorliegen, daraus entfernt werden, bevor die Palladium-katalysierte Carboxylierung in e) durchgeführt wird, wodurch (i) das flüssige Medium in e) ferner mindestens einen Teil des Destillans und des Ergänzungslösungsmittels enthält und (ii) das flüssige Medium in e) vor der Durchführung der Palladium-katalysierten Carboxylierung in e) einen reduzierten Gehalt an Feststoffen hat, wenn überhaupt irgendwelche.
Verfahren nach Anspruch 36, bei dem die Rückstandsfeststoffe, die in der resultierenden Mischung vorliegen, aus dieser durch Filtrieren der resultierenden Mischung entfernt werden.
Verfahren nach Anspruch 36, bei dem das flüssige organische Ergänzungslösungsmittel im Wesentlichen aus Tetrahydrofuran besteht.
Verfahren, bei dem: a) eine Palladium-katalysierte Arylierung von Ethylen mit 2-Brom-6-methoxynaphthalin in einem flüssigen Medium durchgeführt wird, das aus (i) einem oder mehreren flüssigen polaren organischen Lösungsmitteln/Verdünnungsmitteln und (ii) mindestens einer stöchiometrischen Menge in Bezug auf das 2-Brom-6-methoxynapthalin eines oder mehrerer sekundärer oder tertiärer Amine gebildet wird, das die (1) unterhalb der Siedetemperatur des Lösungsmittels/Verdünnungsmittels siedet/sieden, wenn nur ein Lösungsmittel/Verdünnungsmittel zur Bildung des Mediums verwendet wird, oder (2) das/die unterhalb der Siedetemperatur von mindestens einem aber nicht notwendigerweise allen der polaren Lösungsmittel/Verdünnungsmittel, die zur Bildung des Mediums verwendet werden, siedet/sieden, wenn mehr als ein Lösungsmittel/Verdünnungsmittel verwendet wird, um das Medium zu bilden, um eine Reaktionsmischung zu bilden, die 6-Methoxy-2-vinylnaphthalin, Aminhydrobromid und eines oder mehrere der polaren organischen Lösungsmittel umfasst, b) mindestens eine stöchiometrische Menge einer konzentrierten wässrigen Alkalimetallhydroxidlösung mit mindestens einem Teil der Reaktionsmischung gemischt wird, um das Aminhydrobromid darin in freies Amin und Alkalimetallbromid umzuwandeln und um (i) eine wässrige Phase mit darin gelöstem Alkalimetallbromid und (ii) eine organische Phase zu bilden, die 6-Methoxy-2-vinyl naphthalin und eines oder mehrere der polaren organischen Lösungsmittel umfasst; c) die Phasen voneinander getrennt werden, d) im Wesentlichen alles des Amins aus der organischen Phase unter niedrigen Temperatur- und Druckbedingungen, die thermische Oligomerisation des 6-Methoxy-2-vinylnaphthalins unterdrücken, das in der verbleibenden flüssigen Phase enthalten ist, um dadurch ein Destillans zu bilden, das im Wesentlichen aus 6-Methoxy-2-vinylnaphthalin und einem oder mehreren der polaren organischen Lösungsmittel zusammengesetzt ist; und e) eine Palladium-katalysierte Carboxylierung von mindestens einem Teil der olefinisch substituierten aromatischen Verbindung mit Kohlenmonoxid und Wasser und/oder Alkohol in einem flüssigen Medium durchgeführt wird, das mindestens einen Teil des Destillans umfasst.
Verfahren nach Anspruch 39, bei dem das flüssige organische Ergänzungslösungsmittel während oder nach der Destillation in d) aber bevor die Palladium-katalysierte Carboxylierung in e) durchgeführt wird, mit dem flüssigen Medium gemischt wird, wodurch das flüssige Medium in e) ferner mindestens einen Teil des Destillans und des Ergänzungslösungsmittels umfasst.
Verfahren nach Anspruch 40, bei dem die Rückstandsfeststoffe, die in der resultierenden Mischung vorliegen, aus dieser abgetrennt werden, wodurch das flüssige Medium in e) vor der Durchführung der Palladium-katalysierten Carboxylierung in e) einen reduzierten Feststoffgehalt hat, wenn überhaupt irgendeinen.
Verfahren nach Anspruch 41, bei dem die Rückstandsfeststoffe, die in der resultierenden Mischung vorliegen, aus dieser durch Filtrieren der resultierenden Mischung vor der Durchführung der Palladium-katalysierten Carboxylierung in e) entfernt werden.
Verfahren nach Anspruch 42, bei dem die Carboxylierung in e) durch (1) Mischen von mindestens einem Palladium(II)salz, mindestens einem tertiären Phosphinliganden und wässriger Salzsäure mit dem filtrierten flüssigen Medium in e) und (2) Durchführung der Carboxylierung unter Druckatmosphäre aus Kohlenmonoxid durchgeführt wird.
Verfahren nach Anspruch 43, bei dem die katalysierte Arylierung von Ethylen in a) durch Mischen von mindestens einem Palladium(II)salz und mindestens einem tertiären Phosphinliganden mit dem flüssigen Medium aus a) und der Durchführung der Arylierung unter einer Druckatmosphäre aus Ethylen durchgeführt wird.
Verfahren nach Anspruch 44, bei dem das flüssige Medium in a) im Wesentlichen vollständig aus Diethylketon und Tri-ethylamin gebildet wird.
Verfahren nach Anspruch 45, bei dem das flüssige organische Ergänzungslösungsmittel Tetrahydrofuran ist.
Verfahren nach Anspruch 46, bei dem die Destillation in c) im Bereich von 6,67 bis 46,66 kPa (50 bis 350 mm Hg) durchgeführt wird, um das Triethylamin auf ein Niveau abzudestillieren, bei dem das Gewichtsverhältnis von Triethylamin : 6-Methoxy-2-vinylnaphthalin 0,016 oder niedriger ist.
Verfahren nach Anspruch 47, bei dem die konzentrierte wässrige Alkalimetallhydroxidlösung (i) eine konzentrierte wässrige Natriumhydroxidlösung, (ii) eine konzentrierte wässrige Kaliumhydroxidlösung oder (iii) eine konzentrierte wässrige Natriumhydroxid- und Kaliumhydroxidlösung ist und die Konzentration einer solchen Lösung so ist, dass eine wässrige Lösung von sol chem (solchen) Alkalimetallbromid(en) bereitgestellt wird, die ein spezifisches Gewicht von mindestens 1,08 g/ml hat, wenn bei 25°C gemessen wird.
Verfahren nach Anspruch 47, bei dem die konzentrierte wässrige Alkalimetallhydroxidlösung eine 20 bis 50 gew.-%ige wässrige Natriumhydroxidlösung ist.
Verfahren nach Anspruch 42, bei dem die Carboxylierung in e) durch (1) Mischen mindestens eines Palladium(II)salzes, mindestens eines Kupfersalzes, mindestens eines tertiären Phosphinliganden und wässriger Salzsäure mit dem gefilterten flüssigen Medium aus e) und (2) Durchführung der Carboxylierung unter einer Druckatmosphäre aus Kohlenmonoxid durchgeführt wird.
Verfahren nach Anspruch 50, bei dem die katalysierte Arylierung von Ethylen in a) durch Mischen mindestens eines Palladium(II)salzes und mindestens eines tertiären Phosphinliganden mit dem flüssigen Medium in a) und Durchführung der Arylierung unter einer Druckatmosphäre aus Ethylen durchgeführt wird.
Verfahren nach Anspruch 51, bei dem das flüssige Medium in a) im Wesentlichen vollständig aus Diethylketon und Tri-ethylamin gebildet wird.
Verfahren nach Anspruch 52, bei dem das flüssige organische Ergänzungslösungsmittel Tetrahydrofuran ist.
Verfahren nach Anspruch 53, bei dem die Destillation in c) im Bereich von 6,67 bis 46,66 kPa (50 bis 350 mm Hg) durchgeführt wird, um Triethylamin auf ein solches Niveau abzudestillieren, bei dem das Gewichtsverhältnis von Triethylamin : 6-Methoxy-2-vinylnaphthalin 0,016 oder niedriger ist.
Verfahren nach Anspruch 54, bei dem die konzentrierte wässrige Alkalimetallhydroxidlösung (i) eine konzen trierte wässrige Natriumhydroxidlösung, (ii) eine konzentrierte wässrige Kaliumhydroxidlösung oder (iii) eine konzentrierte wässrige Natriumhydroxid- und Kaliumhydoxidlösung ist und die Konzentration einer solchen Lösung so ist, dass sie eine wässrige Lösung von solchem (solchen) Alkalimetallbromid(en) liefert, die ein spezifisches Gewicht von mindestens 1,08 g/ml hat, wenn bei 25°C gemessen wird.
Verfahren nach Anspruch 1, bei dem das Olefin ein Vinylolefin ist und die wässrige Phase, die gelöstes Alkalimetallhalogenid enthält, ein spezifisches Gewicht von mindestens 1,08 g/ml hat, wenn bei 25°C gemessen wird.
Verfahren nach Anspruch 56, bei dem in a) das Arylhalogenid und/oder das substituierte Arylhalogenid ein substituiertes Arylbromid ist, so dass das Aminhydrohalogenid ein Aminhydrobromid ist und das gelöste Alkalimetallhalogenid ein anorganisches Bromidsalz ist; in (a) das flüssige polare organische Lösungsmittel mindestens eine stöchiometrische Menge von einem oder mehreren sekundären oder tertiären Aminen als Wasserstoffhalogenidakzeptor enthält und in (b) mindestens eine stöchiometrische Menge der konzentrierten wässrigen Lösung der anorganischen Base mit der Reaktionsproduktzusammensetzung gemischt wird.
Verfahren nach Anspruch 57, bei dem die konzentrierte wässrige Lösung (i) eine 20 bis 50 gew.-%ige wässrige Natriumhydroxidlösung, (ii) eine 20 bis 50 gew.-%ige wässrige Kaliumhydroxidlösung oder (iii) eine 20 bis 50 gew.-%ige wässrige Natriumhydroxid- und Kaliumhydroxidlösung ist.
Verfahren nach Anspruch 58, bei dem die Destillation unter Temperatur und Druckbedingungen durchgeführt wird, die irgendeine thermisch induzierte Reaktion und/oder Zersetzung des Arylolefins oder des substitu ierten Arylolefins verhindern oder mindestens minimieren.
Verfahren nach Anspruch 59, bei dem das Arylhalogenid und/oder substituierte Arylhalogenid ein substituiertes Arylbromid ist, so dass das Aminhydrohalogenid ein Aminhydrobromid und das gelöste Alkalimetallhalogenid ein anorganisches Bromidsalz ist.
Verfahren nach Anspruch 60, bei dem die konzentrierte wässrige Lösung (i) eine 20 bis 50 gew.-%ige wässrige Natriumhydroxidlösung, (ii) eine 20 bis 50 gew.-%ige wässrige Kaliumhydroxidlösung oder (iii) eine 20 bis 50 gew.-%ige wässrige Natriumhydroxid- und Kaliumhydroxidlösung ist.
Verfahren nach Anspruch 61, bei dem das substituierte Arylbromid 2-Brom-b-methoxynaphthalin ist.
Verfahren nach Anspruch 62, bei dem das flüssige polare organische Lösungsmittel im Wesentlichen aus Diethylketon besteht, das eine oder die mehreren sekundären oder tertiären Amine im Wesentlichen aus Triethylamin besteht/bestehen und die konzentrierte wässrige Lösung eine 23 bis 27 gew.-%ige wässrige Natriumhydroxidlösung ist.
Verfahren nach Anspruch 61, bei dem das substituierte Arylbromid 4-Bromisobutylbenzol ist.
Verfahren nach Anspruch 64, bei dem das flüssige polare organische Lösungsmittel im Wesentlichen aus Diethylketon und Acetonitril besteht und das eine oder die mehreren sekundären oder tertiären Amine im Wesentlichen aus Triethylamin besteht/bestehen.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 65, wobei die Palladium-katalysierte Carboxylierung eine Palladium-katalysierte Hydrocarboxylierung ist.
Verfahren nach Anspruch 66, bei dem die Hydroxylierung unter Verwendung von wässriger HCl durchgeführt wird.