ES2223973T3 - Procedimiento de purificacion de acidos arilcarboxilicos. - Google Patents
Procedimiento de purificacion de acidos arilcarboxilicos.Info
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Abstract
Procedimiento que comprende: (A) formar una composición de producto de reacción que comprende un ácido arilcarboxílico o un ácido arilcarboxílico sustituido en un medio disolvente orgánico polar líquido mediante hidrocarboxilación catalizada con paladio de una arilolefina o arilolefina sustituida, en un medio líquido que comprende disolvente orgánico polar, agua, HCl y al menos un éter; (B) mezclar al menos una parte de dicha composición de producto de reacción con una solución acuosa de base inorgánica, para formar así una mezcla que comprende una fase acuosa que contiene sal inorgánica disuelta de dicho ácido arilcarboxílico o ácido arilcarboxílico sustituido y, antes y/o durante y/o después de dicha operación de mezcla, destilar al menos una parte sustancial del éter de la mezcla de reacción, de manera que permanezca una mezcla de fase orgánica residual y de dicha fase acuosa como un residuo de destilación; (C) separar las fases entre sí; (D) destilar impurezas orgánicas residuales de almenos una parte de la fase acuosa y proporcionar una solución acuosa que tiene una concentración de 10 a 35% en peso y, si es necesario, ajustar la concentración de dicha solución acuosa a dicho intervalo de 10-35% en peso por separación o adición de agua; (E) lavar al menos una parte de la solución acuosa con disolvente orgánico líquido sustancialmente no polar, al menos dos veces; (F) mezclar un ácido mineral no oxidante con al menos una parte de la fase acuosa en presencia de disolvente líquido sustancialmente no polar para formar (i) una fase orgánica constituida por una solución de ácido arilcarboxílico o ácido arilcarboxílico sustituido en disolvente líquido sustancialmente no polar y (ii) una fase acuosa; (G) separar al menos una parte de las fases entre sí; y (H) cristalizar el ácido arilcarboxílico o ácido arilcarboxílico sustituido en al menos una parte del disolvente orgánico líquido sustancialmente no polar.
Description
Procedimiento de purificación de ácidos
arilcarboxílicos.
Esta invención se refiere a la síntesis de
ciertos ácidos carboxílicos, o derivados de los mismos, tales como
sales o ésteres.
La vinilación catalizada por paladio de haluros
orgánicos proporciona un método muy conveniente para formar enlaces
carbono-carbono en posiciones vinílicas no
sustituidas. La reacción, presentada por Heck (Palladium Reagents
in Organic Synthesis, Academic Press, Canadá, 1985) puede
usarse para preparar compuestos orgánicos, productos farmacéuticos
y, especialmente, monómeros, excelentes. Por ejemplo, la reacción
permite una síntesis en una etapa de estirenos sustituidos a partir
de bromuros de arilo y es un método excelente para la preparación
de una amplia variedad de derivados de estireno. Heitz y otros,
Makromol Chem., 189, 119 (1968).
Los vinil-toluenos se han
presentado como el producto de un acoplamiento catalizado por
paladio homogéneo de etileno con bromotoluenos. La reacción se
realiza en un sistema disolvente de dos fases compuesto por
N,N-dimetilformamida y agua. R.A. DeVries y otros,
Organometallics, 13, 2405, (1994).
Las Patentes US Nos. 5.136.069 y 5.243.068 de
R.A. DeVries y otros describen la preparación de compuestos
vinílicamente insaturados mediante la reacción de un compuesto
orgánico halogenado con un compuesto precursor vinílicamente
insaturado hidrolíticamente estable, en presencia de (a) un
complejo de catalizador de paladio cerovalente homogéneo, (b) un
aceptor de haluro de hidrógeno inorgánico y (c) un diluyente que es
agua o una solución acuosa que contiene hasta 95% en volumen de
disolvente orgánico.
Se encontró que la arilación de propileno,
etileno, estireno y acrilato de metilo con yodobenceno era
catalizada por paladio metálico en metanol para dar metilestireno,
estireno, t-estilbeno y cinamato de metilo,
respectivamente. Sus rendimientos y selectividades se incrementaban
significativamente mediante la adición de acetato potásico en
exceso como un aceptor del ácido yodhídrico formado. Mori y otros,
Bull. Chem Soc., Japón, 46, 1505 (1973).
Se preparó una variedad de derivados de estireno
y 3-vinilpiridina en rendimientos de moderados a
buenos mediante la reacción catalizada por
paladio-tri-o-tolilfosfina
de etileno con bromuros de arilo o 3-bromopiridina,
respectivamente. (Plevyak y otros, J. Org. Chem., 43,
2454 (1970)).
Alper y otros en J. Chem. Soc. Chem.
Comm., 1983, 1270-1271, describen que
los alquenos pueden reaccionar con monóxido de carbono, agua, ácido
clorhídrico y una mezcla de paladio y cobre para producir el ácido
carboxílico de cadena ramificada hidrocarboxilado. Es necesario
oxígeno para tener éxito en la reacción.
Un procedimiento para preparar el ácido
carboxílico de cadena ramificada ibuprofeno se describe en la
Solicitud de Patente Japonesa (Kokai) No. 59-10545
(Mitsubishi Petrochemical, publicada en Enero de 1984), que muestra
que puede prepararse ibuprofeno haciendo reaccionar
p-isobutilestireno con monóxido de carbono y agua o
un alcohol en presencia de un catalizador de paladio(II) y un
peróxido, por ejemplo hidroperóxido de cumilo.
Un procedimiento para preparar ácidos
carboxílicos alifáticos sustituidos con arilo o sus ésteres
alquílicos se describe en la Patente US No. 5.315.026. Una olefina
sustituida con arilo en 1 se hace reaccionar con monóxido de carbono
en presencia de agua o un alcohol a una temperatura entre 25ºC y
200ºC. Una mezcla útil como un catalizador es un compuesto de
paladio y un compuesto de cobre con al menos un ligando estable a
los ácidos. Ligandos que pueden usarse incluyen substancias
donantes de electrones monodentadas o multidentadas que son las que
contienen los elementos P, N u O y las que contienen enlaces
múltiples tales como compuestos olefínicos. Ejemplos de tales
ligandos estables a los ácidos son trihidrocarbilfosfinas,
incluyendo trialquil- y triaril-fosfinas, tales
como tri-n-butil-, triciclohexil- y
trifenil-fosfinas; alquil(inferior)- y
aril-nitrilos, tales como benzonitrilo y
n-propionitrilo; ligandos que contienen electrones
pi, tales como un compuesto alílico o
1,5-ciclooctadieno; piperidina, piperazina,
tricloro-estannato(II), y
acetilacetonato.
La Patente US No. 5.536.870 describe la
preparación de olefinas sustituidas mediante el acoplamiento
catalizado por paladio de compuestos de vinilo o vinilo sustituido
con haluros orgánicos y también la formación de ácidos carboxílicos
y ésteres a partir de tales olefinas sustituidas. Los compuestos
olefínicos sustituidos se forman haciendo reaccionar un haluro
orgánico con un compuesto de vinilo o vinilo sustituido en presencia
de una cantidad catalíticamente eficaz de paladio o una sal de
paladio que tiene una valencia de 1 ó 2, y un ligando de fosfina
terciaria tal como neomentildifenilfosfina. Esta reacción se lleva
a cabo en presencia o ausencia de un disolvente tal como
acetonitrilo, tetrahidrofurano, dioxano o dimetilformamida. Una
utilidad importante de las olefinas sustituidas formadas de esta
manera es la conversión subsiguiente de tales olefinas sustituidas
en ácidos carboxílicos o derivados de los mismos tales como sales o
ésteres (por ejemplo, compuestos de profeno) mediante carbonilación
con monóxido de carbono usando sistemas catalíticos y condiciones
de reacción descritos en la Patente US No. 5.536.870.
Esta invención proporciona, entre otras cosas,
tecnología de procesamiento que permite la producción eficaz a gran
escala de ciertos ácidos carboxílicos alifáticos sustituidos
aromáticamente y sus derivados de ácido tales como sales o ésteres,
incluyendo compuestos de tipo profeno, que son agentes analgésicos o
antiinflamatorios bien conocidos.
Una modalidad de la invención consiste en un
procedimiento que comprende (A) formar una composición de producto
de reacción que comprende un ácido arilcarboxílico o un ácido
arilcarboxílico sustituido (por ejemplo, ácido
2-(6-metoxi-2-naftil)propiónico
racémico o ácido
2-(4-isobutilfenil)propiónico) en un medio
disolvente orgánico polar líquido mediante hidrocarboxilación
catalizada con paladio de una arilolefina o arilolefina sustituida
(por ejemplo,
6-metoxi-2-vinil-naftaleno
o 4-isobutilestireno), en un medio líquido que
comprende disolvente orgánico polar (preferentemente cetona), agua,
HCl y al menos un éter (por ejemplo, THF), (B) mezclar dicha
composición de producto de reacción con una solución acuosa de base
inorgánica (por ejemplo, una solución acuosa al 25% en peso de
NaOH, KOH), para formar así una mezcla que contiene una fase acuosa
que contiene sal inorgánica disuelta de dicho ácido arilcarboxílico
o ácido arilcarboxílico sustituido y, antes, durante o después de
dicha operación de mezcla, destilar al menos una parte sustancial
del éter de la mezcla de reacción, de manera que permanezca una
mezcla de fase orgánica residual y de dicha fase acuosa como un
residuo de destilación (destilando o residuo del calderín), (C)
separar las fases entre sí, (D) destilar impurezas orgánicas
residuales de la fase acuosa y, si es necesario, ajustar la
concentración de dicha fase acuosa a una solución al
10-35% en peso por separación o adición de agua,
(E) lavar la solución acuosa con disolvente orgánico líquido
sustancialmente no polar (preferentemente un disolvente a base de
hidrocarburo parafínico tal como hexano o heptano o un disolvente a
base de hidrocarburo aromático tal como tolueno o xileno),
preferentemente al menos dos veces, (F) mezclar un ácido mineral no
oxidante (por ejemplo, ácido sulfúrico) con la fase acuosa en
presencia de disolvente líquido sustancialmente no polar para
formar (i) una fase orgánica constituida por una solución de ácido
arilcarboxílico o ácido arilcarboxílico sustituido en disolvente
líquido sustancialmente no polar y (ii) una fase acuosa, (G)
separar las fases entre sí y (H) cristalizar el ácido
arilcarboxílico o ácido arilcarboxílico sustituido en el disolvente
líquido sustancialmente no polar.
Las modalidades previas y otras serán evidentes a
partir de la descripción subsiguiente y las reivindicaciones
adjuntas.
En la memoria descriptiva y las reivindicaciones
presentes, y a no ser que se especifique otra cosa en las mismas,
los siguientes términos tienen los siguientes significados:
"alquilo" significa alquilo de cadena lineal
o ramificada que tiene de 1 a 20 átomos de carbono e incluye, por
ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo,
butilo secundario, butilo terciario, pentilo, isopentilo,
neopentilo, hexilo, heptilo, octilo, 2-etilhexilo,
1,1,3,3-tetrametilbutilo, nonilo, decilo, dodecilo,
tetradecilo, hexadecilo, octadecilo y eicosilo, y "alquilo
C_{1} a C_{6}" significa alquilo con 1 a 6 átomos de
carbono.
"cicloalquilo" significa alquilo cíclico que
tiene de 3 a 7 átomos de carbono e incluye ciclopropilo,
ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo;
"cicloalquilo sustituido" significa
ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo
sustituido con al menos un substituyente seleccionada de aroílo
(según se define más adelante), halógeno (cloro, bromo, flúor o
yodo), amino, nitro, hidroxi, alquilo, alcoxi (que significa alcoxi
de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 10 átomos de carbono
e incluye, por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi,
isobutoxi, butoxi secundario, butoxi terciario, pentoxi, isopentoxi,
hexiloxi, heptiloxi, octiloxi, noniloxi y deciloxi), cicloalquiloxi
incluyendo ciclopentiloxi, ciclohexiloxi y cicloheptiloxi, ariloxi
incluyendo fenoxi y fenoxi sustituido con halo, alquilo o alcoxi,
haloalquilo que significa alquilo de cadena lineal o ramificada que
tiene de 1 a 8 átomos de carbono que están sustituidos con al menos
un halógeno e incluye, por ejemplo, clorometilo, bromometilo,
fluormetilo, yodometilo, 2-cloroetilo,
2-bromoetilo, 2-fluoretilo,
3-cloropropilo, 3-bromopropilo,
3-fluorpropilo, 4-clorobutilo,
4-fluorbutilo, diclorometilo, dibromometilo,
difluormetilo, diyodometilo, 2,2-dicloroetilo,
2,2-dibromoetilo, 2,2-difluoretilo,
3,3-dicloropropilo,
3,3-difluorpropilo,
4,4-diclorobutilo,
4,4-difluorbutilo, triclorometilo, trifluormetilo,
2,2,2-trifluoretilo,
2,3,3-trifluorpropilo,
1,1,2,2-tetrafluoretilo o
2,2,3,3-tetrafluorpropilo;
"arilo" significa fenilo, naftilo o
bifenilo;
"arilo sustituido" significa fenilo, naftilo
o bifenilo sustituido con al menos un substituyente seleccionado de
aroílo (según se define más adelante), halógeno (cloro, bromo,
flúor o yodo), amino, nitro, hidroxi, alquilo, alcoxi (que
significa alcoxi de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 10
átomos de carbono e incluye, por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi,
isopropoxi, butoxi, isobutoxi, butoxi secundario, butoxi terciario,
pentoxi, isopentoxi, hexiloxi, heptiloxi, octiloxi, noniloxi y
deciloxi), cicloalquiloxi incluyendo ciclopentiloxi, ciclohexiloxi
y cicloheptiloxi, ariloxi incluyendo fenoxi y fenoxi sustituido con
halo, alquilo o alcoxi, haloalquilo que significa alquilo de cadena
lineal o ramificada que tiene de 1 a 8 átomos de carbono que están
sustituidos con al menos un halógeno, e incluye, por ejemplo,
clorometilo, bromometilo, fluormetilo, yodometilo,
2-cloroetilo, 2-bromoetilo,
2-fluoretilo, 3-cloropropilo,
3-bromopropilo, 3-fluorpropilo,
4-clorobutilo, 4-fluorbutilo,
diclorometilo, dibromometilo, difluormetilo, diyodometilo,
2,2-dicloroetilo, 2,2-dibromoetilo,
2,2-difluoretilo,
3,3-dicloropropilo,
3,3-difluorpropilo,
4,4-diclorobutilo,
4,4-difluorbutilo, triclorometilo, trifluormetilo,
2,2,2-tri-fluoretilo,
2,3,3-trifluorpropilo,
1,1,2,2-tetrafluoretilo o
2,2,3,3-tetrafluorpropilo;
"cicloalquilalquilo" significa un resto
alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 8 átomos de
carbono que está sustituido con un grupo cicloalquilo que tiene de
3 a 7 átomos de carbono, e incluye, por ejemplo,
ciclopropilcarbinilo (es decir, carbinilo también puede denominarse
metilo en este contexto), ciclobutilcarbinilo,
ciclopentilcarbinilo, ciclohexilcarbinilo, cicloheptilmetilo,
2-ciclopropiletilo,
2-ciclopentiletilo,
2-ciclohexiletilo,
3-ciclopropilpropilo,
3-ciclopentilpropilo,
3-ciclohexilpropilo,
4-ciclopropilbutilo,
4-ciclopentilbutilo,
4-ciclohexilbutilo,
6-ciclopropilhexilo o
6-ciclohexilhexilo;
"aralquilo" significa un resto alquilo de
cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 8 átomos de carbono que
está sustituido con un grupo arilo o un grupo arilo sustituido que
tiene de 6 a 12 átomos de carbono, e incluye bencilo,
2-fenetilo, 2-metilbencilo,
3-metilbencilo, 4-metilbencilo,
2,4-dimetilbencilo,
2-(4-etilfenil)etilo o
3(3-propilfenil)propilo;
"aralquilo sustituido" significa aralquilo
sustituido con al menos un substituyente seleccionado de aroílo
(según se define más adelante), halógeno (cloro, bromo, flúor o
yodo), amino, nitro, hidroxi, alquilo, alcoxi (que significa alcoxi
de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 10 átomos de
carbono, e incluye, por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi,
butoxi, isobutoxi, butoxi secundario, butoxi terciario, pentoxi,
isopentoxi, hexiloxi, heptiloxi, octiloxi, noniloxi y deciloxi),
cicloalquiloxi incluyendo ciclopentiloxi, ciclohexiloxi y
cicloheptiloxi, ariloxi incluyendo fenoxi y fenoxi sustituido con
halo, alquilo o alcoxi, haloalquilo que significa alquilo de cadena
lineal o ramificada que tiene de 1 a 8 átomos de carbono que están
sustituidos con al menos un halógeno, e incluye, por ejemplo,
clorometilo, bromometilo, fluormetilo, yodometilo,
2-cloroetilo, 2-bromoetilo,
2-fluoretilo, 3-cloropropilo,
3-bromopropilo, 3-fluorpropilo,
4-clorobutilo, 4-fluorbutilo,
diclorometilo, dibromometilo, difluormetilo, diyodometilo,
2,2-dicloroetilo, 2,2-dibromoetilo,
2,2-difluoretilo,
3,3-dicloropropilo,
3,3-difluorpropilo,
4,4-diclorobutilo,
4,4-difluorbutilo, triclorometilo, trifluormetilo,
2,2,2-trifluoretilo,
2,3,3-trifluorpropilo,
1,1,2,2-tetrafluoretilo o
2,2,3,3-tetrafluorpropilo;
"alquiltio" significa un azufre divalente
con alquilo ocupando una de las valencias e incluye los grupos
metiltio, etiltio, propiltio, butiltio, pentiltio, hexiltio u
octiltio;
"heteroarilo" significa un anillo
monoheteroaromático o heteroaromático condensado de 5 a 10 miembros
que tienen al menos un heteroátomo e incluye los seleccionados de
nitrógeno, oxígeno y azufre e incluye, por ejemplo,
2-furilo, 3-furilo,
2-tienilo, 3-tienilo,
2-piridilo, 3-piridilo,
4-piridilo, pirazolilo, imidazolilo, pirimidilo,
piridazinilo, pirazinilo, benzimidazolilo, quinolilo, oxazolilo,
tiazolilo o indolilo;
"heteroarilo sustituido" significa un anillo
monoheteroaromático o heteroaromático condensado de 5 a 10 miembros
que tiene en el anillo al menos un heteroátomo seleccionado de
nitrógeno, oxígeno y azufre, anillo que está sustituido con al
menos un substituyente seleccionado de halógeno, amino, nitro,
hidroxi, alquilo, alcoxi y haloalquilo en el núcleo heteroaromático
mencionado previamente;
"alcanoílo" significa alcanoílo que tiene de
2 a 18 átomos de carbono e incluye, por ejemplo, acetilo,
propionilo, butirilo, isobutirilo, pivaloílo, valerilo, hexanoílo,
octanoílo, lauroílo o estearoílo;
"aroílo" significa benzoílo o naftoílo;
"aroílo sustituido" significa benzoílo o
naftoílo sustituido con al menos un substituyente, incluyendo los
seleccionados de halógeno, amino, nitro, hidroxi, alquilo, alcoxi y
haloalquilo, en el anillo de benceno o naftaleno;
"heteroarilcarbonilo" significa que el resto
de heteroarilo es un anillo mono-heteroaromático o
heteroaromático condensado de 5 a 10 miembros que tiene al menos un
heteroátomo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre según se
menciona previamente, e incluye, por ejemplo, furoílo, nicotinoílo,
isonicotinoílo, pirazolilcarbonilo, imidazolilcarbonilo,
pirimidinilcarbonilo o
benzimidazolil-carbonilo;
"heteroarilcarbonilo sustituido" significa
el heteroarilcarbonilo mencionado previamente que está sustituido
con al menos un substituyente seleccionado de halógeno, amino,
nitro, hidroxi, alcoxi y haloalquilo en el núcleo de heteroarilo; e
incluye, por ejemplo,
2-oxo-1,3-dioxolan-4-ilmetilo
o
2-oxo-1,3-dioxolan-5-ilo;
"vinilo" significa un substituyente
insaturado que tiene al menos un doble enlace insaturado y que
tiene la fórmula CH_{2}=CH-;
"vinilo sustituido" significa el
substituyente vinilo previo que tiene al menos uno de los protones
en el átomo de carbono terminal reemplazado por alquilo,
cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilo sustituido,
heteroarilo o heteroarilo sustituido;
"hidrocarbilo" significa un grupo
hidrocarbúrico univalente que contiene hasta 24 átomos de carbono
(es decir, un grupo que contiene sólo átomos de carbono e
hidrógeno) y que carece de insaturación olefínica y acetilénica, e
incluye alquilo, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido con alquilo,
cicloalquilo sustituido con cicloalquilo, cicloalquilalquilo,
arilo, arilo sustituido con alquilo, arilo sustituido con
cicloalquilo, aralquilo, aralquilo sustituido con alquilo y
aralquilo sustituido con cicloalquilo; y
"grupos hidrocarbilo funcionalmente
sustituidos" significa un grupo hidrocarbilo que está sustituido
con uno o más grupos funcionales seleccionados de átomos de
halógeno, amino, nitro, hidroxi, hidrocarbiloxi (incluyendo alcoxi,
cicloalquiloxi y ariloxi), hidrocarbiltio (incluyendo alquiltio,
cicloalquiltio y ariltio), heteroarilo, heteroarilo sustituido,
alcanoílo, aroílo, aroílo sustituido, heteroarilcarbonilo y
heteroarilcarbonilo sustituido;
"arilación" significa una reacción en la que
al menos un haluro de arilo, o al menos un haluro de arilo
sustituido o una combinación de al menos un haluro de arilo y al
menos un haluro de arilo sustituido se usa como un reaccionante en
la reacción con al menos un compuesto olefínico;
"líquido" significa que el material
mencionado existe en el estado de agregación líquido a 20ºC (y
preferiblemente a temperaturas por debajo de 20ºC).
Las arilaciones catalizadas con paladio de
olefinas con haluros de arilo son bien conocidas y se presentan en
la literatura. Véanse, por ejemplo, C.B. Ziegler, Jr. y R.F. Heck,
J. Org. Chem., 1978, 43, 2941 y las referencias
citadas allí, y la Patente de EE.UU. Nº 5.536.870 de
T-C Wu. Se emplea una reacción de arilación para
preparar un compuesto olefínico de la fórmula
(I)
\melm{\delm{\para}{R ^{2} }}{C}{\uelm{\para}{R ^{1} }}=
\melm{\delm{\para}{Ar}}{C}{\uelm{\para}{R ^{3} }}
donde Ar es arilo, arilo
sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, aralquilo
(especialmente bencilo) o aralquilo sustituido (especialmente
bencilo sustituido) y R^{1}, R^{2} y R^{3} son iguales o
diferentes y se seleccionan de átomos de hidrógeno, grupos
hidrocarbilo, grupos hidrocarbilo funcionalmente sustituidos y
átomos de halógeno. Esto se efectúa haciendo reaccionar al menos un
haluro de arilo y/o un haluro de arilo sustituido de la
fórmula
(II)Ar-X
donde Ar es como se define
previamente y X es un átomo de halógeno de un número atómico mayor
que 9, un grupo diazonio o triflato u otro grupo de salida, con al
menos un compuesto olefínico de la
fórmula
(III)
\melm{\delm{\para}{R ^{2} }}{C}{\uelm{\para}{R ^{1} }}=
\melm{\delm{\para}{H}}{C}{\uelm{\para}{R ^{3} }}
donde R^{1}, R^{2} y R^{3}
son como se definen previamente. El grupo arilo sustituido del
haluro de arilo sustituido es preferiblemente fenilo sustituido con
alquilo, naftilo sustituido con alcoxi, fenilo sustituido con
ariloxi o ariloxi sustituido (especialmente fenoxi), arilo
sustituido con flúor o fenilo sustituido con aroílo, y el átomo de
halógeno del haluro de arilo sustituido es preferiblemente un átomo
de bromo. Ejemplos de haluros de arilo sustituidos incluyen
compuestos en los que el grupo arilo sustituido es un grupo
isobutilfenilo, un grupo metoxinaftilo, un grupo fenoxifenilo, un
grupo fluorbifenililo, un grupo benzoilfenilo y donde el átomo de
halógeno es un átomo de cloro, yodo o, lo más preferiblemente,
bromo.
Los compuestos olefínicos preferidos de Fórmula
(III) son aquellos en los R^{1}, R^{2} y R^{3} son átomos de
hidrógeno, alquilo C_{1} a C_{6}, fenilo sustituido o no
sustituido y/o triclorometilo. Ejemplos incluyen compuestos de
Fórmula (III) en la que R^{1}, R^{2} y R^{3} son átomos de
hidrógeno, metilo y/o trifluormetilo. Se prefieren más las olefinas
en las que R^{3} es un átomo de hidrógeno, y se prefieren
especialmente vinil-olefinas en las que R^{1} es
un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1} a C_{6} y
R^{2} y R^{3} son átomos de hidrógeno. El etileno es el
reaccionante olefínico más preferido.
La reacción se efectúa en un medio líquido
formado a partir de (i) uno o más disolventes/diluyentes orgánicos
polares líquidos y (ii) una o más aminas secundarias o terciarias
que (1) hierve o hierven por debajo de la temperatura de ebullición
del disolvente/diluyente y solo se usa un disolvente/diluyente al
formar el medio o (2) que hierve o hierven por debajo de la
temperatura de dilución de al menos uno, pero no necesariamente la
totalidad, de los disolventes/diluyentes polares usados al formar
el medio si se usa más de un disolvente/diluyente al formar el
medio. El disolvente/diluyente debe tener al menos una polaridad
medible a una temperatura en el intervalo de 20 a 25ºC, y sin
embargo estar libre de funcionalidad que pudiera prevenir o
materialmente impedir, inhibir o interferir materialmente de otro
modo con la reacción de arilación. Ejemplos incluyen
tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, diglime, triglime,
acetonitrilo, propionitrilo, benzonitrilo,
N,N-dimetilformamida,
N,N-dimetilacetamida, dimetilsulfóxido,
nitrobenceno, sulfolano, acetona, butanona y ciclohexanona.
Disolventes/diluyentes preferidos son uno o más disolventes
apróticos que tienen cada uno una constante dieléctrica de al menos
10 (especialmente de 10 a 30) a una temperatura en el intervalo de
20 a 25ºC. Desde el punto de vista de la economía, las
hidrocarbilcetonas con 4 o más átomos de carbono en la molécula (por
ejemplo, de 4 a 8) son especialmente preferibles. Ejemplos incluyen
dietilcetona, metil-isobutil-cetona,
2-pentanona, 2-hexanona,
2-heptanona, 3-heptanona,
4-heptanona y cetonas similares líquidas, así como
mezclas de dos o más de tales cetonas. La más preferida es la
dietilcetona (3-pentanona). La reacción de arilación
tiende inherentemente a ser una reacción exotérmica, y el uso de
diluyentes que tienen una constante dieléctrica en el intervalo de
10 a 30 (según se mide a de 20 a 25ºC), tales como una cetona que
cumple este requisito, proporciona una reacción fácilmente
controlable.
Las aminas secundarias o terciarias se usan como
aceptores de haluro de hidrógeno y así preferiblemente se usan en
al menos una cantidad estequiométrica con relación al haluro de
arilo y/o el haluro de arilo sustituido que se usa. Sin embargo, es
posible, aunque menos deseable, usar una cantidad de amina menor
que la estequiométrica, permitiendo que la reacción con una cantidad
menor que la estequiométrica de amina avance sólo parcialmente, y
reciclando la mezcla de reacción para más reacción en presencia de
amina adicional añadida a la misma.
Puede hacerse uso de cualquier amina secundaria o
terciaria líquida que esté libre de funcionalidad que prevenga o
materialmente deteriore, inhiba o interfiera materialmente de otro
modo con la reacción de arilación, que hierva por debajo de la
temperatura de ebullición del disolvente/diluyente polar usado
cuando solo se usa uno al formar el medio líquido para la reacción,
o que hierva por debajo de al menos uno de una pluralidad de
disolventes/diluyentes polares usados en una cantidad al menos
sustancial (por ejemplo, al menos 20 ó 30% del volumen total del
disolvente/diluyente) cuando se usa más de uno al formar el medio
líquido para la reacción, y que tenga suficiente basicidad para
servir como un aceptor de haluro de hidrógeno para el HCl, HBr y/o
HI formado en la reacción de arilación. Se prefieren aminas
terciaria líquidas, Las aminas pueden ser poliaminas tales como,
por ejemplo, N,N,N',N'-tetrametiletilendiamina
(p.e. alrededor de 120-122ºC), pero en la mayoría de
los casos son preferibles las monoaminas. Entre las aminas líquidas
útiles que tienen puntos de ebullición adecuadamente bajos están la
dietilamina (pe 55ºC), la N,N-dimetiletilamina (pe.
36-38ºC), la N,N-dietilmetilamina
(pe 63-65ºC), la diisopropilamina (pe 84ºC), la
trietilamina (pe alrededor de 89ºC), la dipropilamina (pe alrededor
de 105-110ºC) y la
di-sec-butilamina (pe alrededor de
135ºC). La trietilamina es una amina particularmente preferida.
Medios líquidos formados por dietilcetona y
acetonitrilo (por ejemplo, en una relación en peso en el intervalo
de 1:9 a 4:1, y más preferiblemente en el intervalo de 1:3 a 3:1)
más trietilamina, o por dietilcetona y
N,N-dimetilformamida (por ejemplo, en una relación
en peso en el intervalo de 1:9 a 9:1) más trietilamina son medios
líquidos deseables típicos para usar en esta invención.
Medios líquidos formados por dietilcetona y
trietilamina o por
metil-isobutil-cetona y trietilamina
son particularmente preferidos.
La reacción se efectúa típicamente en presencia
de una cantidad catalíticamente eficaz de un sistema catalítico
formado por (a) paladio y/o al menos un compuesto de paladio en el
que el paladio tiene una valencia de cero, 1 ó 2, y (b) un ligando
de fosfina terciaria de la fórmula
(IV)R^{4}R^{5}R^{6}P
donde R^{4}, R^{5} y R^{6}
son iguales o diferentes y se seleccionan de alquilo, arilo, arilo
sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, aralquilo,
aralquilo sustituido, cicloalquilo y cicloalquilo sustituido, siendo
al menos uno de R^{4}, R^{5} y R^{6} arilo o arilo
sustituido. Preferiblemente, al menos uno de R^{4}, R^{5} y
R^{6} es arilo o arilo sustituido y al menos de uno de R^{4},
R^{5} y R^{6} es cicloalquilo o cicloalquilo
sustituido.
El uso de sales de paladio al formar los
catalizadores es preferible debido a que las composiciones de
catalizador formadas por sales de paladio parecen tener una mayor
actividad que las formadas por el propio paladio metálico. De las
sales, las más preferidas son sales de paladio(II) tales como
los haluros (cloruro, bromuro, yoduro) de Pd(II) y
carboxilatos (por ejemplo, acetato, propionato) de
Pd(II).
Un tipo altamente preferido de fosfina terciaria
(a veces denominada aquí "ligando") usada es uno o más
ligandos de fosfina terciaria de la fórmula
donde R' y R'' son iguales o
diferentes y son individualmente hidrógeno, alquilo, arilo o arilo
sustituido, Ar es fenilo, naftilo, fenilo sustituido o naftilo
sustituido y n es un número entero de 3 a 6. Preferiblemente R' y
R'' son iguales o diferentes y son alquilo C_{1} a C_{6}, Ar es
fenilo o naftilo y n es 3 ó 4. Lo más preferiblemente, R' es metilo
o etilo, R'' es alquilo ramificado C_{3} a C_{6}, Ar es fenilo y
n es 4. Especialmente preferido como el ligando de fosfina es la
neomentildifenilfosfina.
Las especies catalíticas activas se forman
preferiblemente in situ mediante la adición a la mezcla de
reacción de los componentes individuales precedentes. Sin embargo,
el catalizador puede preformarse externamente a la mezcla de
reacción y cargarse al reactor como una composición de catalizador
preformada.
Deseablemente, una pequeña cantidad aceleradora
de la reacción de agua se incluye o está presente en la mezcla de
reacción, según se describe en
US-A-6.080.888. Esta cantidad está
típicamente en el intervalo de 0,5 a 5% en peso del peso total de
toda la mezcla de reacción. Dentro del intervalo de 0,5 a 5% en
peso de agua, a menudo hay una cantidad óptima de agua que da la
velocidad de reacción más alta o máxima que desciende si se usa más
o menos agua. Esta cantidad óptima de agua puede variar dependiendo
de la identidad y las proporciones de los ingredientes usados al
formar la mezcla de reacción. Así, en cualquier situación dada puede
ser deseable realizar unos pocos experimentos preliminares con la
reacción particular que ha de efectuarse, en donde la cantidad de
agua se varía dentro del intervalo de 0,5 a 5% en peso para
localizar la cantidad de agua mejoradora de la velocidad óptima en
la mezcla. Preferiblemente, la cantidad de agua usada será
insuficiente para formar una segunda fase líquida (es decir, una
capa acuosa separada) en una mezcla que consiste en (i) la cantidad
del disolvente o los disolventes/el diluyente o los diluyentes
orgánicos líquidos seleccionados para el uso, (ii) la cantidad
seleccionada de la amina o las aminas secundarias y/o terciarias
líquidas seleccionadas para el uso y (iii) la cantidad seleccionada
de agua, cuando tal mezcla se agita durante 10 minutos a 25ºC y se
deja reposar durante 15 minutos a la misma temperatura. Así, cuando
se efectúa el procedimiento a gran escala con reciclado de
disolvente o disolventes y amina, la cantidad de agua arrastrada
del tratamiento del producto debe verificarse y/o controlarse de
modo que el contenido de agua de la mezcla de reacción permanezca a
o por debajo de 5% en peso del peso total de la misma. A la inversa,
si la cantidad de agua reciclada es insuficiente para mantener el
contenido de agua deseado en la mezcla de reacción, debe añadirse
agua adicional para llevar el contenido de agua hasta la cantidad
deseada dentro del intervalo precedente. Preferiblemente, las
mezclas de la reacción de arilación tienen un contenido de agua en
el intervalo de 1 a 3,5% en peso.
Al efectuar una operación en la que se usa una
mezcla de (i) un disolvente o disolventes/un diluyente o diluyentes
orgánicos líquidos, (ii) una amina o aminas secundarias y/o
terciarias y (iii) agua que no se separa en un sistema de dos
fases, la mezcla líquida de estos componentes puede sin embargo ser
turbia u opaca, pero una segunda fase líquida coalescida distinta
no existe y no debe existir como una capa separada en tal mezcla
líquida.
La reacción de arilación se realiza bajo
condiciones tales que se forma el compuesto olefínico de Fórmula
(I) previa. Tales condiciones requieren habitualmente una relación
equimolar de compuesto olefínico (Fórmula (III) previa) a haluro de
arilo y/o haluro de arilo sustituido (Fórmula (II) previa), aunque
se prefiere un exceso de compuesto olefínico. El catalizador de
paladio y el ligando de fosfina se usan típicamente en una relación
de 1 mol de haluro orgánico a 0,0005 moles de paladio o compuesto
de paladio. El ligando está presente en una proporción molar igual
o superior que el paladio o el compuesto de paladio. Debe apunarse
que los niveles de (a) paladio o compuesto de paladio y (b) ligando
pueden ser sustancialmente superiores (hasta 10 veces). Cuando se
emplean especies relativamente inactivas de compuesto olefínico o
haluro de arilo y/o haluro de arilo sustituido, por ejemplo,
olefinas altamente sustituidas y/o haluros de arilo sustituidos que
tienen substituyentes fuertemente donantes de electrones, pueden
requerirse estas cantidades superiores de catalizador y ligando.
Así, la relación molar de haluro de arilo y/o haluro de arilo
sustituido:Pd:ligando usada será generalmente una relación adecuada
dentro del intervalo de
200-20.000:1:1-20,
respectivamente.
Las temperaturas de reacción son bastante
moderadas, variando de aproximadamente 25ºC a 200ºC (preferiblemente
de 60ºC a 150ºC) siendo las presiones (para los compuestos vinílicos
gaseosos) de atmosférica hasta 20684 kPa (3000 psi)
(preferiblemente de 2068 a 6895 kPa (de 300 a 1000 psi)). Con los
sistemas catalíticos y los medios líquidos preferidos mencionadas
previamente, los tiempos de reacción son inusualmente cortos, dando
típicamente la reacción completa en el intervalo de 1 a 24 horas,
típicamente en el intervalo de 2 a 6 horas. Temperaturas superiores
y presiones inferiores tienden a provocar una formación de
subproductos incrementada.
Las condiciones preferidas y óptimas dependerán
en alguna extensión de la identidad de los ingredientes particulares
que se usan. Así, por ejemplo, cuando se forma
6-metoxi-2-vinilnaftaleno
(MVN) a partir de
2-bromo-6-metoxinaftaleno
(BMN) usando etileno como el reaccionante olefínico, una sal de
paladio (II) tal como PdCl_{2} y neomentildifenilfosfina (NMDP)
como catalizador o precursores de catalizador, una cetona de 4 a 8
átomos de carbono, especialmente dietilcetona, y una trialquilamina
de 4 a 9 átomos de carbono, especialmente trietilamina, como el
medio líquido, y una cantidad aceleradora de la reacción de agua,
la relación molar de BMN:Pd:NMDP está preferiblemente en el
intervalo de 1000:3000:1:2-10, respectivamente, la
relación molar de amina:BMN puede estar en el intervalo de
0,1-2:1 y preferiblemente en el intervalo de
1-2:1, respectivamente, la relación molar de
cetona:amina está preferiblemente en el intervalo de
1,0-4,0:1, respectivamente, el peso de agua basado
en el peso total de BMN + cetona + amina + ingrediente catalítico
de Pd + ligando de fosfina terciaria + agua está preferiblemente en
el intervalo de 1 a 3,5% en peso, la temperatura de reacción está
típicamente en el intervalo de 60 a 150ºC y preferiblemente en el
intervalo de 80 a 100ºC y la presión del etileno usada está
preferiblemente en el intervalo de 2758 a 6895 kPa (de 400 a 1000
psig). Bajo estas condiciones, la reacción se completa en de 1 a 24
horas, y a menudo en de 2 a 6 horas, con conversiones y
rendimientos de MVN (ambos basados en el BMN usado) de 70% a 99%,
tales como, por ejemplo, 95% de conversión y 85% de rendimiento. Ha
de entenderse claramente que las condiciones precedentes dadas en
este párrafo son, según se indica, condiciones preferidas para
llevar a cabo la reacción especificada. Sobre la base de la
información presentada en esta descripción, un experto en la
técnica podría fácilmente trabajar fuera de los intervalos dados en
este párrafo y todavía alcanzar buen resultado de acuerdo con esta
invención. Así, esta invención no se limita al uso de las
condiciones dadas en este párrafo, y está dentro del alcance de
esta invención cuando se realiza la reacción especificada
apartándose de uno cualquiera o más de tales intervalos, siempre que
se considere necesario o deseable en cualquier situación dada.
Para mejores resultados, la mezcla de reacción de
arilación global está esencialmente libre de sólidos cuando está a
las temperaturas de reacción, excepto para alguna precipitación de
paladio y la formación de algunos coproductos sólidos tales como
sal de hidrohaluro de amina y productos formados mediante la
interacción del haluro de arilo y/o el haluro de arilo sustituido
(por ejemplo, BMN) con el producto vinilado (por ejemplo MVN) y/o
mediante la dimerización de tal producto vinilado que puede
producirse a medida que avanza la reacción. Puesto que la reacción
tiende a ser exotérmica, es deseable utilizar reactores equipados
con bobinas de enfriamiento internas, camisas de enfriamiento u
otros medios de enfriamiento altamente eficaces para alcanzar un
control de la temperatura adecuado.
Unos pocos ejemplos de parámetros de reacción de
laboratorio deseables en la reacción de BMN con etileno usando
PdCl_{2} y NMDP a 95ºC y 2896 kPa (420 psig) de etileno son como
sigue:
- a)
- Relaciones molares de NMDP:Pd en el intervalo de 5:1-6:1 dan velocidades de reacción relativamente rápidas.
- b)
- Relaciones molares de BMN:Pd:NMDP de 2000:1:6, 2500:1:5 y 3000:1:10 dan conversiones altas y buenos rendimientos; relaciones de 3000:1:6 y 3500:1:5 pueden ponerse en práctica pero dan conversiones inferiores.
- c)
- A medida que la velocidad del agitador se incrementa desde 300 a 1500 rpm, los tiempos de reacción hasta la terminación disminuyen en casi 2 horas.
- d)
- Con una relación molar de BMN:Pd:NMDP de 2000:1:6, presiones de etileno que varían de 1310 a 6584 kPa (de 190 psig a 955 psig) a 95ºC dan buenos resultados. Así, a 1310 kPa (190 psig) el rendimiento de MVN era 86%, y a 6205 kPa (9000 psig) el rendimiento era 96%. A las presiones superiores del intervalo, los tiempos de reacción eran más cortos y la cantidad de subproductos sólidos formados era menor.
- e)
- Con una relación molar de BMN:Pd:NMDP de 2000:1:6, los rendimientos de MVN son superiores y la cantidad de subproductos sólidos formados es inferior cuando se usan concentraciones de BMN en el extremo inferior del intervalo de 20 a 35% en peso que en el extremo superior del intervalo.
- f)
- Las reacciones con una relación molar de BMN:Pd:NMDP de 2000:1:6 usando 1,6% en peso de agua como acelerador de la reacción avanzan a una velocidad de reacción superior a 95ºC que a 85ºC.
- g)
- La velocidad máxima de reacción se alcanza con 3% en peso de agua cuando se trabaja a 95ºC, 2896 kPa (420 psig) de etileno, una relación molar de BMN:Pd:NMDP de 2000:1:6, a una concentración de BMN de 30% en peso. La velocidad es 150% de la velocidad cuando no está presente agua añadida. Bajo estas condiciones particulares, niveles de agua superiores a 4% hacían que la reacción se detuviera con una conversión menor que la completa.
- h)
- El uso de disolvente DEK reciclado en cuatro pruebas sucesivas era satisfactorio; no se encontraron nuevas impurezas en las soluciones de producto de MVN después de cuatro reciclados. La adición de agua de relleno cuando era necesaria para mantener el nivel deseado de agua en la mezcla de reacción es deseable para alcanzar el efecto acelerador de la reacción beneficioso del agua de prueba a prueba.
Por lo tanto, al producir
6-metoxi-2-vinilnaftaleno
(MVN) a partir de
2-bromo-6-metoxinaftaleno
(BMN) mediante reacción con etileno, usando una sal de
paladio(II), tal como PdCl_{2}, y neomentildifenilfosfina
(NMDP) como catalizador o precursores del catalizador, la mezcla de
reacción preferida es una mezcla que comprende una cetona de 4 a 8
átomos de carbono (especialmente dietilcetona) y una trialquilamina
de 4 a 9 átomos de carbono (especialmente trietilamina). Este medio
de reacción contiene preferiblemente una cantidad aceleradora de la
reacción de agua en el intervalo de 1 a 3,5% en peso del peso total
de la mezcla de reacción. La relación molar de BMN:Pd:NMDP está
preferiblemente en el intervalo de 1000:3000:1:2-10,
respectivamente (por ejemplo, una relación molar de BMN:Pd:NMP de
2000:1:6), la relación molar de amina:BMN está preferiblemente en
el intervalo de 1-2:1, respectivamente, la relación
molar de cetona:amina está preferiblemente en el intervalo de
1,0-4,0:1, respectivamente, la temperatura de
reacción está preferiblemente en el intervalo de 80 a 110ºC (por
ejemplo, 95ºC) y la presión del etileno usado está preferiblemente
en el intervalo de 400 a 1000 psig (por ejemplo, 2896 kPa (420
psig)).
La reacción de arilación produce una mezcla de
reacción que comprende compuesto aromático olefínicamente
sustituido, hidrohaluro de amina y uno o más de los disolventes
orgánicos polares. De acuerdo con una de las modalidades preferidas
de esta invención, una solución acuosa concentrada de base
inorgánica, tal como K_{2}CO_{3}, NaHCO_{3}, que tiene una
basicidad mayor que la de la amina o las aminas del hidrohaluro de
amina, y más preferiblemente una solución acuosa concentrada de
hidróxido de metal alcalino, se mezcla con al menos una porción
(preferiblemente, la totalidad) de la mezcla de reacción para
convertir el hidrohaluro de amina de la misma en amina libre y sal
de haluro inorgánica tal como haluro de metal alcalino, y para
formar (i) una fase acuosa que contiene sal de haluro disuelta,
(ii) una fase orgánica que comprende compuesto aromático
olefínicamente sustituido, amina y uno o más de los disolventes
orgánicos polares. Aunque es bien conocido por los expertos en la
técnica, se considera necesario, o al menos prudente, apuntar que
debido a que la conversión del hidrohaluro de amina en amina libre
y, por ejemplo, "haluro de metal alcalino" se efectúa en
presencia de agua, el "haluro de metal alcalino", o al menos
una porción sustancial del mismo, existe en forma iónica mientras
está disuelto en el agua. Así, de acuerdo con principios químicos
conocidos, el agua contiene cationes de metal alcalino y cationes
haluro. Sin embargo, los químicos se referirán comúnmente a esto
como formación de haluro de metal alcalino debido a que al retirar
el agua en efecto existirían como tal haluro de metal alcalino.
Así, cuando se hace referencia en la memoria descriptiva y las
reivindicaciones de la misma a convertir el hidrohaluro de amina en
amina libre y sal de haluro tal como haluro de metal alcalino, debe
entenderse que esto significa que la mezcla resultante contiene la
amina liberada y la sal de haluro en cualesquiera formas químicas
que existan en el ambiente y bajo las condiciones usadas.
La solución concentrada de hidróxido de metal
alcalino puede formarse disolviendo óxido o hidróxido, o ambos, de
metal alcalino en agua. Los óxidos y/o hidróxidos de metal alcalino
preferidos son los de sodio o potasio, o mezclas de los mismos.
Estos son abundantes y menos costosos que los óxidos e hidróxidos
de litio, rubidio y cesio, que, sin embargo, podrían usarse. Si se
desea, la solución de hidróxido sódico o hidróxido potásico puede
formarse a partir de cantidades pequeñas o incluso traza de uno o
más de estos otros óxidos y/o hidróxidos de metal alcalino más
costosos junto con cantidades grandes de los óxidos y/o hidróxidos
sódicos y/o potásicos. De nuevo, ha de apuntarse que, en la
solución acuosa, el hidróxido de metal alcalino se ioniza de modo
que la solución contiene, de acuerdo con principios químicos bien
establecidos, cationes de metal alcalino y aniones hidroxilo. Por lo
tanto, la referencia en la memoria descriptiva y las
reivindicaciones de la misma a una solución de hidróxido de metal
alcalino significa que el hidróxido de metal alcalino está en
cualquier forma química que exista mientras está en una solución
acuosa concentrada.
Ya se efectúe en fases o toda de una vez,
finalmente debe emplearse, y en la mayoría de los casos se emplea,
al menos una cantidad estequiométrica de la base orgánica, con
relación a la cantidad de hidrohaluro de amina presente en la
mezcla de reacción.
En cuanto a la concentración de estas soluciones
de bases inorgánicas, es deseable usar soluciones que contengan el
equivalente de al menos 10 por ciento en peso de una base, tal como
un hidróxido de metal alcalino, que se usa. Pueden usarse
soluciones acuosas saturadas de hidróxido de metal alcalino, pero
típicamente la concentración será al menos ligeramente menor que
esta. Soluciones acuosas preferidas contienen el equivalente de 20
a 50% en peso de hidróxido sódico o de hidróxido potásico, o de
ambos. Las soluciones acuosas particularmente preferidas contienen
el equivalente de 23 a 27% en peso de hidróxido sódico y/o
hidróxido potásico. La más preferida es una solución acuosa de
hidróxido sódico al 25% en peso.
Preferiblemente, la solución acuosa de base
inorgánica, tal como hidróxido de metal alcalino, se usa en una
cantidad que produce una solución de haluro de metal alcalino que
contiene el equivalente de al menos 30% en peso de bromuro sódico,
y más preferiblemente el equivalente de al menos 40 a 50% en peso de
bromuro sódico, y esto hace más fácil la separación de fases
consiguiente si la fase acuosa tiene las densidades superiores de
tales soluciones concentradas. Además, menos disolvente o
disolventes/diluyente o diluyentes orgánicos y amina o aminas es
soluble en las fases acuosas que tienen tales concentraciones
superiores de haluro metálico, y así se reducen de ese modo las
pérdidas de disolvente.
Las condiciones para mezclar la solución de base
inorgánica, tal como la solución de hidróxido de metal alcalino,
con la mezcla de reacción de arilación no son críticas. Todo lo que
se requiere es asegurar que estos materiales estén suficientemente
bien mezclados para que se establezca un contacto íntimo entre
estos materiales. Las temperaturas estarán típicamente en el
intervalo de 40 a 70ºC, pero pueden usarse otras temperaturas.
Períodos de agitación en el intervalo de 5 a 15 minutos serán
normalmente suficientes, pero pueden usarse períodos más
prolongados de hasta 30 minutos o más (por ejemplo, una hora o
más), si se desea.
Después de mezclar, la mezcla resultante se deja
separar o se hace que se separe en las fases orgánica y acuosa,
habitualmente dejando que la mezcla repose en estado inactivo.
Períodos de reposo de una hora o menos son habitualmente
suficientes. De hecho, cuando se trata una mezcla de reacción de
arilación con solución de hidróxido sódico suficientemente
concentrada para producir una fase acuosa que contiene
40-45% en peso de bromuro sódico, las fases se
separan rápidamente, por ejemplo, en tan poco como 15 minutos. Por
otra parte, la interfase de las fases es clara y fácil de detectar
ya que tienden a flotar coproductos oligómeros en la parte superior
de tal fase acuosa concentrada. A continuación, las fases se
separan entre sí, por ejemplo mediante decantación o, más
habitualmente, drenando la capa acuosa inferior.
A continuación, sustancialmente toda la amina se
destila del resto de la fase orgánica bajo condiciones de
temperatura y presión bajas que suprimen la oligomerización térmica
del compuesto aromático olefínicamente sustituido contenido en la
fase líquida residual. Esta destilación puede realizarse a
cualquier presión reducida adecuada, tal como, por ejemplo, en el
intervalo de 6,67 a 80 kPa (de 50 a 600 mm de Hg) y preferiblemente
a presiones en el intervalo de 26,66 a 46,66 kPa (de 200 a 350 mm
de Hg). La amina residual, si está presente en cantidades excesivas
en el resto de la fase orgánica después de la destilación, puede
tener efectos adversos sobre la reacción de carboxilación
consiguiente. Por ejemplo, cantidades excesivas de tal amina
residual pueden hacer que la reacción de carboxilación se detenga
prematuramente con pérdida consecuente de conversiones y
rendimientos. La cantidad de tal amina residual que puede tolerarse
en el resto de la fase orgánica después de la destilación puede
variar dependiendo de factores tales como el tratamiento de la fase
orgánica, la identidad del compuesto aromático olefínicamente
sustituido contenido en la misma y las condiciones que han usarse
en la reacción de carboxilación. Así, en cualquier situación dada,
puede ser deseable realizar unos pocos experimentos preliminares
para determinar la cantidad de amina que puede tolerarse sin
efectos adversos significativos. Así, se retira suficiente amina de
modo que la amina residual, si la hay, que permanece en el resto de
la fase orgánica no provoca (a) una reducción de más de 5% en la
conversión del compuesto aromático olefínicamente sustituido
contenido en el resto de tal fase orgánica, y (b) una pérdida de
más de 5% de rendimiento de producto carboxilado en la
carboxilación consiguiente en comparación con una carboxilación
idéntica de otra porción de la misma fase orgánica original de la
que la amina se ha retirado rigurosamente hasta la extensión
posible sin reducir significativamente el contenido de compuesto
aromático olefínicamente sustituido de la fase orgánica.
Preferiblemente, la cantidad de amina residual, si la hay, que
permanece en el resto de la fase orgánica es suficientemente pequeña
de modo que (a) no se produce más de 1% de reducción en la
conversión del compuesto aromático olefínicamente sustituido
contenido en el resto de tal fase orgánica y (b) no se produce más
de 1% de pérdida de rendimiento de producto carboxilado en la
carboxilación consiguiente en comparación con una carboxilación
idéntica de otra porción de la misma fase orgánica original de la
que la amina se ha retirado rigurosamente hasta la extensión
posible sin reducir significativamente el contenido de compuesto
aromático olefínicamente sustituido de la fase orgánica. Para
asegurar que no existen efectos adversos materiales de la amina
sobre la reacción de carboxilación, se mantienen preferiblemente las
cantidades residuales de amina por debajo de uno (1) por ciento en
peso del destilando restante después de la destilación de la amina
del mismo.
Preferiblemente, el disolvente orgánico líquido
de relleno se mezcla con la mezcla líquida durante o después de la
destilación de la amina, con lo que la mezcla líquida para la
carboxilación comprende además al menos una porción
(preferiblemente, la totalidad) del destilando y el disolvente de
relleno. Aunque pueden usarse diversos disolventes, el disolvente
de relleno preferiblemente comprende al menos un éter,
preferiblemente un monoéter cíclico líquido tal como
tetrahidrofurano, metiltetrahidrofurano o tetrahidropirano, o un
diéter cíclico tal como 1,3-dioxolano o
1,4-dioxano, o una mezcla de tales materiales con o
sin uno o más éteres acíclicos tales como éter dietílico,
metil-terc-butil-éter o similares.
El disolvente de relleno más preferido es el tetrahidrofurano ya
que este material parece ejercer un efecto mejorador de la
velocidad sobre la reacción de carboxilación. Se espera que al menos
algunos tetrahidrofuranos sustituidos con alquilo también puedan
comportarse de esta manera.
Cuando se usa una mezcla de acetonitrilo y una
cetona líquida que tiene un punto de ebullición por encima de la
amina, tal como dietilcetona y/o
metil-isobutil-cetona, como el
disolvente o diluyente en la reacción de arilación, preferiblemente
se emplean variaciones secundarias en el procedimiento de
tratamiento. En uno de tales procedimientos (1) el acetonitrilo se
destila de la mezcla de reacción de arilación, (2) la solución
acuosa concentrada de base inorgánica se mezcla con el producto de
reacción residual para formar las fases acuosa y orgánica (como
previamente), (3) las fases se separan y (4) la amina se destila de
la fase orgánica. A continuación, el disolvente de relleno (por
ejemplo, tetrahidrofurano) se añade a la fase orgánica y la fase
orgánica resultante se utiliza a continuación en la reacción de
carboxilación descrita más a fondo en lo sucesivo. Otro de tales
procedimientos implica (1) mezclar la solución acuosa concentrada de
base inorgánica con la mezcla de reacción de arilación, (2) separar
las fases y (3) destilar el acetonitrilo y la amina de la fase
orgánica separada. A continuación, el disolvente de relleno se
añade a la fase orgánica y la fase orgánica resultante se utiliza a
continuación en la reacción de carboxilación.
Otro procedimiento para efectuar el tratamiento
del producto de reacción de arilación implica usar un procedimiento
de lavado acuoso diluido. En esta modalidad, el procedimiento
comprende mezclar con al menos una porción de la composición de
productos de reacción de arilación un ácido acuoso diluido para
formar de ese modo (i) una fase orgánica que contiene la arilolefina
o arilolefina sustituida y (ii) una fase acuosa ácida que contiene
hidrohaluro de amina disuelto, y separar al menos una porción de
estas fases entre sí. El ácido acuoso diluido es preferiblemente
ácido clorhídrico acuoso diluido, por ejemplo en el intervalo de 1
a 20% en peso de HCl acuoso. La cantidad usada debe ser suficiente
para formar una fase acuosa ácida que contiene sustancialmente todo
el hidrohaluro de amina, que puede separarse fácilmente de la fase
orgánica que comprende el disolvente o los disolventes polares y la
arilolefina o arilolefina sustituida. Al menos una porción de la
fase orgánica separada es adecuada a continuación como alimentación
a una carboxilación catalizada por paladio para formar ácido o
éster arilcarboxílico o ácido o éster arilcarboxílico sustituido,
de acuerdo con condiciones y procedimientos descritos más adelante
aquí. Antes de efectuar la reacción de carboxilación, un disolvente
etéreo, tal como un disolvente de éter cíclico (tetrahidrofurano,
metiltetrahidrofurano o 1,4-dioxano), puede
añadirse a la fase orgánica separada para mejorar la reacción de
carboxilación consiguiente. Para ajustar el disolvente etéreo
añadido, la fase orgánica separada puede someterse a una etapa de
separación por arrastre o destilación para retirar algo del
disolvente o los disolventes polares de la fase orgánica separada,
antes de añadir el disolvente etéreo. El disolvente polar separado
por arrastre puede usarse como disolvente de reciclado en el
procedimiento de arilación.
También es deseable recuperar la amina secundaria
y/o terciaria de la fase acuosa separada. Esto se efectúa mezclando
entre sí al menos una porción de la fase acuosa separada y una base
inorgánica fuerte para formar amina libre y una solución acuosa de
haluro inorgánico. Bases fuertes adecuadas incluyen NaOH, KOH,
NH_{4}OH, Na_{2}O, K_{2}O, Ca(OH)_{2},
Na_{2}CO_{3}, K_{2}CO_{3}, CaO, y otras bases inorgánicas
de basicidad comparable. Esto da como resultado la formación de una
fase acuosa y una fase orgánica que consiste esencialmente en la
amina o las aminas libres. La separación de estas fases proporciona
la amina para usar como reciclado. La amina puede purificarse
mediante destilación, si es necesario.
En esta operación, el compuesto aromático
olefínicamente sustituido se convierte en un compuesto de la
fórmula
(V)H ---
\melm{\delm{\para}{R ^{2} }}{C}{\uelm{\para}{R ^{1} }}---
\melm{\delm{\para}{Ar}}{C}{\uelm{\para}{R ^{3} }}--- C(O)OZ
donde Ar, R^{1}, R^{2} y
R^{3} son como se definen previamente, y Z es un átomo de
hidrógeno, un átomo de metal alcalino (preferiblemente Na o K), un
grupo hidrocarbilo (preferiblemente alquilo de 1 a 6 átomos de
carbono), o un grupo hidrocarbilo funcionalmente sustituido. Los
procedimientos y las condiciones para efectuar la carboxilación que
conduce a la formación de compuestos de Fórmula (V) se describen
más adelante. Mediante modificaciones adecuadas de o adiciones
adecuadas a tales procedimientos, pueden producirse compuestos de
Fórmula (V) en los que Z puede ser cualquiera de una variedad de
otros grupos, ejemplificaciones no limitativas de los cuales
incluyen amonio, amonio cuaternario, medio equivalente de un átomo
metálico divalente, un tercio de equivalente de un catión metálico
trivalente,
etc.
La carboxilación catalítica del compuesto de
Fórmula (I) se efectúa con monóxido de carbono y agua y/o alcohol,
y se realiza a una temperatura de entre 25ºC y 200ºC,
preferiblemente 25-120ºC, y lo más preferiblemente
25-100ºC. También pueden usarse temperaturas
superiores. Los mejores rendimientos se obtienen cuando la
temperatura se mantiene a un nivel relativamente bajo a lo largo de
la reacción.
La presión parcial de monóxido de carbono en el
recipiente de reacción es al menos 0 kPa (0 psig) a temperatura
ambiente (o la temperatura a la que se carga el recipiente).
Cualesquiera presiones superiores de monóxido de carbono pueden
usarse hasta los límites de presión del aparato de reacción. Una
presión de hasta 20684 kPa (3000 psig) es conveniente en el
procedimiento. Se prefiere más una presión de 0 a 20684 kPa (de 0
a 3000 psig) a la temperatura de reacción y la más preferida es una
presión de 0 a 6895 kPa (de 0 a 1000 psig). Debe apuntarse que la
presencia de oxígeno es indeseable en la reacción de
hidrocarboxilación de esta invención. De ahí que una atmósfera de
monóxido de carbono al 100% sea la más preferida para llevar a cabo
este procedimiento. Sin embargo, pueden incorporarse diversos gases
inertes en la masa de reacción (nitrógeno o argón), siendo el único
criterio que el procedimiento no debe frenarse hasta el punto de
requerir períodos excepcionalmente largos para completar la
reacción.
Como se apunta previamente, la carboxilación se
efectúa en presencia de una cantidad apropiada de agua o alcohol
alifático. Hablando estrictamente, cuando la reacción se efectúa en
presencia de agua, es una reacción de hidrocarboxilación, y cuando
se efectúa en presencia de un alcohol, puede denominarse una
reacción de hidrocarbalcoxilación. Por consiguiente, a no ser que
se indique o especifique otra cosa, el término "carboxilación"
se usa aquí en un sentido genérico para indicar tanto
hidrocarboxilación (usando agua) como hidrocarbalcoxilación (usando
un alcohol).
En el caso de la hidrocarboxilación de MVN, debe
usarse al menos un (1) mol de agua por mol del MVN y se emplean
típicamente cuatro moles de agua por mol del MVN. Merece la pena
apuntar que una cantidad excesiva de agua puede inhibir o incluso
destruir la reacción. El efecto de grandes excesos de alcoholes en
la hidrocarbalcoxilación de MVN no se ha estudiado con detalle,
pero parecería prudente evitar el uso de cantidades excesivas. Así,
se sugieren cantidades en el intervalo de hasta 10% en peso en la
mezcla de reacción. En reacciones de carboxilación con otros
compuesto de Fórmula (I), puede usarse a veces una cantidad en
exceso de agua y/o alcohol. En tales casos, aunque posiblemente
puede no haber un límite superior real para la cantidad de agua o
alcohol excepto el impuesto por el uso práctico (por ejemplo, el
tamaño del recipiente de reacción y la cinética de la reacción),
una cantidad de hasta 100 moles, y preferiblemente hasta 50 moles
por mol de los compuestos de Fórmula (I) puede considerarse para
usar en el procedimiento, y se prefiere más una cantidad de 2 a 24
moles de agua o alcohol por mol de tal compuesto olefínico. El
producto de la reacción es un ácido carboxílico (cuando Z en la
Fórmula (V) es un átomo de hidrógeno) o un éster de ácido
carboxílico (cuando Z en la Fórmula (V) es alquilo o alquilo
sustituido).
La presente invención abarca la formación de
cualesquiera racematos e isómeros ópticos individuales de los
compuestos de Fórmula (V) que tengan un átomo de carbono quiral.
Por ejemplo, cuando compuestos de Fórmula (V) en la que el ácido es
ácido
2-(6-metoxi-2-naftil)propiónico
se someten a resolución según se enseña en la Patente de EE.UU. Nº
4.246.164, se produce el compuesto analgésico naproxeno.
Si se desea, cualquier alcohol que produce un
éster del ácido carboxílico puede usarse en la práctica de esta
invención. En una modalidad preferida, se usan los alcoholes
alifáticos de 1 a 6 átomos de carbono. Ejemplos de los alcoholes
que han de usarse en esta modalidad incluyen alcohol metílico,
alcohol etílico, alcohol n-propílico, alcohol
isopropílico, alcoholes n-, iso-, sec- y
terc-butílico, los alcoholes pentílicos (alcohol
isoamílico, especialmente para formar el éster de ácido
(\pm)-2-(6-metoxi-2-naftil)propiónico)
o los alcoholes hexílicos. El alcohol metílico se prefiere
altamente y el alcohol etílico es el más altamente preferido.
También pueden usarse otros alcoholes, glicoles o hidroxicompuestos
aromáticos. En el sentido más amplio, estos alcoholes proporcionan
una fuente de iones alcóxido para esta reacción. Sin embargo,
también puede usarse cualquier otra "fuente de iones alcóxido".
La fuente de tales iones alcóxido es de un compuesto seleccionado
del grupo que consiste en HC(OR_{1})_{3},
(R)_{2}C(OR_{1})_{2},
HC(O)OR_{1}, B(OR_{1})_{3},
Ti(OR_{1})_{4} y Al(OR_{1})_{3},
donde R es hidrógeno o individualmente igual o diferente de
R_{1}, y R_{1} es alquilo o alquilo sustituido.
En algunos casos, la reacción de carboxilación se
inicia bajo condiciones neutras, es decir, sin ácido añadido. Sin
embargo, al menos en el caso de la hidrocarboxilación de MVN, la
inclusión de HCl acuoso en la mezcla de reacción se considera
importante, si no casi esencial, para la operación más eficaz. Así,
en una modalidad preferida de esta invención, la reacción de
hidrocarboxilación se inicia en presencia de iones haluro que se
proporcionan mejor mediante el uso de un ácido halogenado,
especialmente ácido clorhídrico, que preferiblemente es un ácido
acuoso que puede tener por ejemplo una concentración de hasta 25% en
peso, pero preferiblemente tiene una concentración en el intervalo
de 5 a 15% en peso y más preferiblemente en el intervalo de 7 a 15%
en peso. Se prefiere especialmente usar HCl acuoso aproximadamente
al 10% en peso. El HCl acuoso diluido también proporciona agua para
efectuar la hidrocarboxilación. Puede usarse HCl gaseoso para
generar ácido clorhídrico in situ cuando está presente agua
cuando se efectúa esta reacción. Pueden usarse HBr y ácido
bromhídrico, pero estos parecen menos eficaces basándose en los
estudios efectuados hasta la fecha. Pueden considerarse otros
ácidos para el uso pero hasta la fecha el material más eficaz es el
ácido clorhídrico acuoso. Puede usarse cualquier proporción adecuada
de ácido clorhídrico, típicamente una cantidad aceleradora de la
reacción en el intervalo que proporciona hasta un mol de ion
hidrógeno por mol de compuesto de Fórmula (I), y preferiblemente una
cantidad que proporciona en el intervalo de 0,1 a 0,5 moles de ion
hidrógeno por mol de los compuestos de Fórmula (I). En el caso de
la carboxilación de MVN, el intervalo preferido es una relación
molar de HCl:MVN de 0,1 a 0,3, más preferiblemente de 0,15 a 0,27,
y lo más preferiblemente de 0,18 a 0,22.
El procedimiento de carboxilación catalítica de
esta invención se efectúa en presencia de una cantidad promotora de
la reacción de (i) paladio y/o al menos un compuesto que contiene
paladio en el que el paladio tiene una valencia de cero, 1 ó 2 (lo
más preferiblemente 2) o (ii) una mezcla de (a) paladio y/o al
menos un compuesto de paladio, y (b) al menos un compuesto de cobre,
con (iii) al menos una fosfina terciaria del tipo descrito
previamente. Cuando no se emplea un compuesto de cobre, el paladio
y/o uno o más compuestos de paladio usados al formar el catalizador
a veces se denomina o se denominan colectivamente aquí por
comodidad "el ingrediente de Pd", y la combinación de paladio
y/o uno o más compuestos de paladio y uno o más compuestos de cobre
usada al formar el catalizador (cuando se emplea un compuesto de
cobre) se denomina a veces aquí colectivamente por comodidad "el
ingrediente de Pd-Cu".
Así, en general, el ingrediente de Pd y el
ligando de fosfina terciaria son el mismo tipo de materiales que
los descritos previamente en relación con la reacción de arilación.
En efecto, los mismos tipos preferidos de materiales preferidos
para usar en la reacción de arilación se prefieren para usar en la
reacción de carboxilación. Sin embargo, se emplea catalizador
reciente para cada una de tales reacciones. No necesita usarse en
estas dos reacciones la misma especie de ingrediente de Pd ni la
misma especie de ligando de fosfina terciaria. Cualquiera de tales
componentes o ambos podrían ser diferentes. Así, por ejemplo,
podrían usarse cloruro de paladio(II) y trifenilfosfina en la
arilación y podrían usarse acetato de paladio(II) y
tri-o-tolilfosfina en la
carboxilación, o viceversa, pero en el caso más preferido se usan de
hecho las mismas especies (PdCl_{2} y neomentildifenilfosfina) en
ambas de tales reacciones.
Como en el caso de la reacción de arilación, las
especies catalíticas activas se forman preferiblemente in
situ mediante la adición a la mezcla de reacción de los
componentes individuales. Sin embargo, el catalizador puede
preformarse externamente a la mezcla de reacción y cargarse al
reactor como una composición catalítica preformada.
Cuando se desea usar un compuesto de cobre al
formar el sistema catalítico de carboxilación, pueden usarse
complejos de cobre tales como acetilacetonatos de cobre,
alquilacetoacetatos de cobre u otras formas queladas de cobre. Sin
embargo, los compuestos de cobre preferidos para este uso son sales,
especialmente sales de cobre divalentes, tales como los haluros
(cloruro, bromuro, yoduro) de cobre(II) y los carboxilatos
de cobre(II) tales como acetato de cobre(II) y
propionato de cobre(II).
En una modalidad, el ingrediente de Pd y los
compuestos de cobre son sales inorgánicas y se añaden como un
complejo preformado de, por ejemplo, un complejo formado a partir de
cloruro o bromuro de paladio(II), cloruro o bromuro de
cobre(II) y monóxido de carbono, o cualquier otro complejo
similar. En una modalidad preferida, se forman especies catalíticas
activas in situ mediante la adición a la mezcla de reacción
de los componentes individuales, es decir, (i) al menos una fosfina
terciaria y al menos un compuesto de paladio tal como las sales
inorgánicas o de carboxilato de paladio(II), o (ii) al menos
una fosfina terciaria, al menos un compuesto de cobre y al menos un
compuesto de paladio tal como las sales inorgánicas o carboxílicas
de paladio(II) y cobre(II). Estas sales inorgánicas
incluyen los cloruros, bromuros, nitratos y sulfatos. Compuestos de
paladio y/o cobre orgánicos que pueden usarse incluyen complejos y
sales tales como los carboxilatos, por ejemplo los acetatos o
propionatos. En una modalidad preferida, se usan
neomentildifenilfosfina, cloruro de cobre(II) y cloruro de
paladio(II) y se añaden individualmente o juntos,
simultáneamente o secuencialmente. En otra modalidad preferida, se
usan neomentildifenilfosfina y cloruro de paladio(II) y se
añaden individualmente o juntos, simultáneamente o
secuencialmente.
El ingrediente de Pd o el ingrediente de
Pd-Cu puede estar soportado sobre carbono, sílice,
alúmina, zeolita, arcilla y otros materiales polímeros, pero el uso
de un sistema catalítico homogéneo es definitivamente
preferible.
La cantidad del ingrediente de Pd o del
ingrediente de Pd-Cu empleada es preferiblemente tal
que proporciona de 4 a 8000 moles del compuesto de Fórmula (I) por
mol del ingrediente de Pd o por moles totales del ingrediente de
Pd-Cu. Se prefiere más una cantidad para
proporcionar de 40 a 4000 moles (lo más preferiblemente de 20 a
2000 moles) de los compuestos de Fórmula (I) por mol del
ingrediente de Pd o por moles totales del ingrediente de
Pd-Cu. El procedimiento de esta invención se
efectúa en presencia de al menos un mol de la fosfina terciaria por
mol del ingrediente de Pd o por moles totales del ingrediente de
Pd-Cu. Más preferiblemente, se usan de 1 a 40 moles
de fosfina terciaria por mol del ingrediente de Pd o por moles
totales del ingrediente Pd-Cu, y lo más
preferiblemente se usan de 1 a 20 moles de fosfina terciaria por mol
del ingrediente de Pd o por moles totales del ingrediente de
Pd-Cu.
La presencia de un disolvente no siempre se
requiere en la reacción de carboxilación, aunque es deseable en
algunas circunstancias. Los disolventes que pueden usarse incluyen
uno o más de los siguientes: cetonas, por ejemplo, acetona,
metil-etil-cetona, dietilcetona,
metil-n-propil-cetona,
acetofenona o ciclohexanona; éteres lineales, poliéteres y éteres
cíclicos, por ejemplo, éter dietílico, éter
di-n-propílico, éter
di-n-butílico,
etil-n-propil-éter, glime (el éter
dimetílico de etilenglicol), diglime (el éter dimetílico de
dietilenglicol), tetrahidrofurano, dioxano,
1,3-dioxolano y compuestos similares; e
hidrocarburos aromáticos, por ejemplo tolueno, etilbenceno, xilenos
y compuestos similares. Los alcoholes también son adecuados como
disolventes, por ejemplo, metanol, etanol,
1-propanol, 2-propanol, isómeros de
butanol o isómeros de pentanol. También pueden usarse ésteres,
tales como acetato de etilo. Cuando se usa como disolvente un éster
o un alcohol, el producto es habitualmente el éster correspondiente
del ácido carboxílico. Los más altamente preferidos son éteres,
especialmente tetrahidrofurano, o mezclas de uno o más éteres y una
o más cetonas, especialmente mezclas de tetrahidrofurano y
dietilcetona. Cuando se usan disolventes, la cantidad puede ser
hasta 100 ml por gramo de los compuestos de Fórmula (I), pero el
procedimiento se efectúa lo más ventajosamente en presencia de 1 a
30 ml por gramo del compuesto de Fórmula (I).
En las modalidades específicas de esta invención
en las que se produce un éster, por ejemplo éster alquílico de
ibuprofeno, el éster puede convertirse convenientemente en el ácido
(el propio ibuprofeno) mediante métodos de hidrólisis
convencionales. También puede emplearse hidrólisis básica si se
desea producir sales farmacéuticamente aceptables en las que el
catión es sodio, potasio, calcio, hidrogenocarbonato o un compuesto
de amonio cuaternario.
Según se apunta previamente, la reacción de
carboxilación forma una composición de productos de reacción que
comprende ácido arilcarboxílico o ácido arilcarboxílico sustituido
(por ejemplo, ácido
2-(6-metoxi-2-naftil)propiónico
o ácido 2-(4-isobutilfenil)propiónico
racémico) o un éster del mismo (dependiendo de si se usa agua o un
alcohol en el procedimiento de carboxilación) y un medio líquido
que comprende un disolvente orgánico polar (preferiblemente una o
más cetonas), agua y/o alcohol, HCl y preferiblemente al menos un
éter (por ejemplo, THF) con una temperatura de ebullición por
debajo de la de al menos uno de tales disolventes polares. También,
están presentes residuos de catalizador y típicamente algunos
coproductos formados durante la reacción.
De acuerdo con una modalidad preferida de esta
invención, el ácido arilcarboxílico o el ácido arilcarboxílico
sustituido se convierte in situ en una sal inorgánica de tal
ácido mediante la reacción con una solución acuosa de base
inorgánica (etapa de neutralización). Además, cuando la composición
de productos de reacción contiene (i) al menos un éter de bajo
punto de ebullición (por ejemplo, THF) y/o (ii) al menos un
disolvente polar de bajo punto de ebullición, donde cualquiera o
ambos de tales materiales de bajo punto de ebullición hierve o
hierven por debajo de la temperatura de ebullición de al menosº un
disolvente polar contenido en la mezcla de productos de reacción,
alguno o la totalidad de tales materiales de bajo punto de
ebullición se destilan de la composición de productos de reacción
(etapa de destilación). Si las partes superiores del reactor son
susceptibles al ataque por HCl acuoso, la etapa de neutralización
debe preceder o al menos efectuarse simultáneamente con la etapa de
destilación. Por otra parte, si las partes superiores del reactor
están formadas por materiales de construcción resistentes a los
ácidos, la etapa de destilación puede preceder a y/o seguir a y/o
efectuarse simultáneamente con la etapa de neutralización; el HCl
en la mezcla no provocará una corrosión excesiva de las partes
superiores del reactor incluso si la destilación precede a la
neutralización. En cualquier secuencia en la que se efectúen la
etapa de neutralización y la etapa de destilación, una mezcla de
fase orgánica residual y una fase acuosa que contiene sal
inorgánica disuelta del ácido arilcarboxílico o el ácido
arilcarboxílico sustituido permanece en el reactor como un residuo
de destilación (destilando o residuo del matraz). Estas fases se
separan entre sí. La fase acuosa se somete a continuación a una
destilación, preferiblemente a o cerca de presión atmosférica, para
retirar impurezas orgánicas residuales, tales como, por ejemplo,
THF y DEK. En este punto, es deseable asegurar que la fase acuosa
residual tenga una concentración en el intervalo de 10 y 35% en peso
de sal inorgánica disuelta del ácido arilcarboxílico o el ácido
arilcarboxílico sustituido y, cuando es necesario, ajustar la
concentración de la fase acuosa hasta 10 y 35% en peso de solución
mediante la retirada o la adición de agua. La solución acuosa se
lava (se extrae) a continuación con disolvente orgánico líquido
sustancialmente no polar (preferiblemente un disolvente parafínico o
un disolvente hidrocarbúrico aromático, tal como tolueno o xileno),
preferiblemente al menos dos veces. El ácido arilcarboxílico o el
ácido arilcarboxílico sustituido libre se produce a continuación
mezclando ácido mineral no oxidante (por ejemplo, ácido sulfúrico)
con la fase acuosa en presencia de un disolvente líquido
sustancialmente no polar para formar (i) una fase orgánica compuesta
por una solución de ácido arilcarboxílico o ácido arilcarboxílico
sustituido en disolvente líquido sustancialmente no polar y (ii)
una fase acuosa. Después de separar estas fases entre sí, el ácido
arilcarboxílico o ácido arilcarboxílico sustituido se cristaliza en
el disolvente líquido sustancialmente no polar.
La solución acuosa de base inorgánica usada en la
etapa de neutralización previa es preferiblemente una solución de
10 a 50% en peso de NaOH o KOH. Sin embargo, otras bases
inorgánicas que pueden usarse incluyen Na_{2}O, K_{2}O,
Ca(OH)_{2}, CaO, Na_{2}CO_{3}, K_{2}CO_{3},
y otras bases inorgánicas de basicidad similar. Tales soluciones se
usan en una cantidad al menos suficiente para neutralizar el ácido
arilcarboxílico o ácido arilcarboxílico sustituido y el HCl
presente en la composición de productos de reacción.
Cuando la reacción de carboxilación se efectúa
usando un alcohol de modo que está presente un éster del ácido
arilcarboxílico o el ácido arilcarboxílico sustituido en la
composición de productos de reacción, se prefiere saponificar el
éster in situ mezclando una solución acuosa concentrada de
una base inorgánica fuerte, tal como NaOH o KOH, con la composición
de productos de reacción y aplicar suficiente calor (por ejemplo,
calentar hasta una temperatura en el intervalo de hasta 80ºC) para
formar la sal inorgánica del ácido arilcarboxílico o el ácido
arilcarboxílico sustituido. A continuación, se lleva a cabo el
procedimiento de tratamiento para el producto de carboxilación según
se describe previamente.
Los materiales de bajo punto de ebullición
recuperados en la etapa de destilación inicial se reciclan
preferiblemente para usar en la reacción de hidrocarboxilación.
Ejemplos de compuestos que pueden producirse
mediante el uso de la invención incluyen ibuprofeno, ácido
2-(4-isobutilfenil)propiónico (Patentes US
Nos. 3.228.831 y 3.385.886); ácido
2-(3-fluor-4-bifenilil)propiónico
(también conocido como flurbiprofeno) (Patente US No. 3.755.427);
ácido
2-(6-metoxi-2-naftil)propiónico
racémico que puede resolverse hasta ácido
d-2-(6-metoxi-2-naftil)propiónico
(también conocido como naproxeno) (Patente US No. 3.637.767); ácido
\alpha-dl-2-(3-fenoxifenil)propiónico
(también conocido como fenoprofeno) (Patente US No. 3.600.437) y
ácido 2-(3-benzoilfenil)propiónico (también
conocido como cetoprofeno) (Patente US No. 3.641.127). Según se
describe aquí, el precursor bromado de cada uno de los compuestos
previos se hace reaccionar con un compuesto olefínico de Fórmula
(III) (lo más preferiblemente etileno) en un medio líquido orgánico
en una fase (lo más preferiblemente una mezcla de una cetona
líquida, especialmente dietilcetona, y una amina secundaria o
terciaria líquida, tal como una trialquilamina, especialmente
trietilamina), que también contiene preferiblemente la cantidad
aceleradora de la reacción descrita previamente de agua) en
presencia de un sistema catalítico de paladio (según se describe
aquí), que se forma a partir de Pd, sal de Pd(I) o
preferiblemente sal de Pd(II) y un ligando de fosfina
terciaria tal como neomentildifenilfosfina. La amina debe
seleccionarse para evitar la eliminación del hidruro beta bajo las
condiciones de reacción y no debe reaccionar con la olefina o el
precursor bromado en una extensión apreciable. El precursor bromado
substituye al etileno para proporcionar la olefina sustituida que
se trata a continuación como se describe previamente, y a
continuación se carboxila (usando monóxido de carbono y un sistema
catalítico de paladio-fosfina o
paladio-cobre-fosfina según se
describe aquí) para producir el producto ácido correspondiente (si
el agua forma parte o la totalidad del sistema disolvente) o el
éster correspondiente (si un alcohol, tal como alcohol metílico,
etílico o isoamílico, se usa como la totalidad o parte del
disolvente).
Algunas de las reacciones previas pueden
ejemplificarse como sigue:
En las reacciones previas, la presión de etileno
debe ser de 345 a 20684 kPa (de 50 a 3000 psi), preferiblemente de
2068 a 6895 kPa (de 300 a 1000 psi), la temperatura es de 30ºC a
200ºC (preferiblemente de 60ºC a 150ºC). Las temperaturas y las
presiones se seleccionan para minimizar la formación de
subproductos. Se usa paladio (es decir, se carga al reactor)
preferiblemente en la forma de sus sales (por ejemplo, acetato o
cloruro de Pd(II)) junto con un ligando de fosfina terciaria
según se describe previamente, prefiriéndose una
cicloalquildi(alquilfenil)fosfina tal como
neomentilditolilfosfina, y prefiriéndose particularmente una
cicloalquildifenilfosfina tal como neomentildifenilfosfina.
Los precursores bromados están frecuentemente
disponibles comercialmente y/o pueden ser preparados fácilmente por
los expertos en la técnica. Por ejemplo, Aldrich Chemical Company
vende m-bromofenol y m-bromoanisol,
mientras que Albernarle PPC (Thann, Francia) vende
2-bromo-6-metoxinaftaleno.
Los precursores bromados de ibuprofeno puede prepararse mediante
bromación usando catalizadores de Friedel-Crafts
estándar (por ejemplo, bromuro de zinc o bromuro férrico). El
precursor bromado de cetoprofeno puede prepararse mediante la
bromación de benzoato de metilo (o un éster hidrocarbúrico inferior
similar) usando cloruro de aluminio seguido por hidrólisis con
NaOH, conversión en el cloruro de ácido (por ejemplo, con
SOCl_{2}) y reacción con benceno (de nuevo, usando un catalizador
de Friedel-Crafts tal como AlCl_{3}). El precursor
para el ácido
(\pm)-2-(6-metoxi-2-naftil)propiónico,
a saber,
2-bromo-6-metoxinaftaleno,
se elabora mejor mediante el procedimiento descrito en
US-A-5.792.886.
Además de los compuestos de profeno descritos
previamente, otros compuestos de profeno que pueden prepararse bajo
condiciones apropiadas mediante el uso de esta invención para
convertir los precursores bromados correspondientes mediante
reacción con etileno incluyen ácido protizínico, ácido
tiaprofénico, indoprofeno, benoxaprofeno, carprofeno, pirprofeno,
pranoprofeno, alminoprofeno, suprofeno y loxoprofeno.
Los siguientes ejemplos se dan para ilustrar el
procedimiento de esta invención y no se consideran una limitación
de la misma. A no ser que se especifique otra cosa, todas las
partes y porcentajes son en peso.
Las siguientes denominaciones se usan en los
ejemplos:
BMN es
2-bromo-6-metoxinaftaleno.
TEA es trietilamina.
DEK es dietilcetona.
NMDP es neomentildifenilfosfina.
MVN es
6-metoxi-2-vinilnaftaleno.
THF es tetrahidrofurano.
ACN es acetonitrilo.
Como se sabe bien en la técnica, los términos o
las denominaciones "ácido
2-(6-metoxi-2-naftil)propiónico
racémico" y "ácido
(\pm)-2-(6-metoxi-2-naftil)propiónico"
significan exactamente lo mismo. Por comodidad, se usa a veces
"racemato sódico" en los ejemplos para referirse al
2-(6-metoxi-2-naftil)propionato
sódico racémico.
El Ejemplo 1 ilustra un procedimiento global
preferido para producir ácido
2-(6-metoxi-2-naftil)propiónico
racémico a gran escala (1000 galones) usando DEK reciente.
Se cargan a un reactor de 1000 galones, 750 kg de
BMN, 1305 kg de DEK, 368 kg de TEA, 0,3 kg de PdCl_{2}, 3,1 kg de
NMDP y 37 kg de agua. El reactor se cierra herméticamente, se
presuriza hasta 689 kPa (100 psig) con etileno y la temperatura del
reactor se ajusta hasta 95ºC. El reactor se presuriza a
continuación hasta 2930-3103 kPa
(425-450 psig) con etileno y se mantiene a esta
presión hasta que la captación de etileno se completa. El reactor se
enfría hasta 60ºC y el etileno en exceso se evacua del reactor. La
reacción lleva típicamente 4-6 horas para llegar
hasta la terminación y da típicamente una conversión de BMN >95%
y un rendimiento de MVN de 85-95%.
Se añaden al producto de reacción de la reacción
de arilación 557 kg de una solución acuosa de hidróxido sódico al
25% en peso. La mezcla se agita durante 15 minutos a
50-60ºC y a continuación se deja reposar durante 15
minutos. La solución acuosa de la parte inferior se drena del
recipiente. La fase orgánica se somete a continuación a destilación
a presión reducida, típicamente en el intervalo de 26,66 a 45,66
kPa (200 mm de Hg a 350 mm de Hg) para separar por destilación TEA
hasta un nivel en que la relación en peso de TEA:MVN es menor que
0,016. Después de añadir THF a la fase orgánica residual
(destilando o residuo del matraz) para formar una mezcla en la que
la relación en peso de THF:DEK es aproximadamente 1:1, esta mezcla
se filtra para retirar sólidos (residuos del catalizador de paladio
y coproducto oligómero o dímero).
Se cargan a un reactor de 100 galones una
solución de THF-DEK-MVN filtrada
producida como en el procedimiento de tratamiento previo, que
contiene 550 kg de MVN, 825 kg de DEK y 825 kg de THF, seguido por
0,3 kg de PdCl_{2}, 0,64 kg de CuCl_{2}, 3,1 kg de NMDP y 200
kg de HCl al 10% en peso. La reacción se presuriza a continuación
hasta 689 kPa (100 psig) con monóxido de carbono y la temperatura
del reactor se ajusta hasta 70ºC. El reactor se presuriza a
continuación hasta 2482 kPa (360 psig) con monóxido de carbono y se
mantiene a esta presión hasta que la captación de monóxido de
carbono se completa. El reactor se enfría a continuación y la
presión se evacua. La reacción lleva típicamente 4-8
horas para llegar hasta la terminación con una conversión de MVN
>95% y un rendimiento de ácido
2-(6-metoxi-2-naftil)propiónico
racémico de 90%.
Se añade hidróxido sódico acuoso (solución al 25%
en peso) al reactor para convertir el ácido
2-(6-metoxi-2-naftil)
propiónico racémico en
2-(6-metoxi-2-naftil)propionato
sódico racémico y para neutralizar el HCl que permanece en la
mezcla de reacción. El THF se destila a continuación de la mezcla
de reacción a presión atmosférica. (Estas etapas de neutralización y
destilación pueden invertirse si los materiales de construcción de
la parte superior del reactor son resistentes a HCl). La fase
acuosa resultante se separa de la fase orgánica que está compuesta
principalmente por DEK e impurezas. Los materiales orgánicos
residuales (por ejemplo, DEK) contenidos en la fase acuosa se
destilan de la fase acuosa de
2-(6-metoxi-2-naftil)propionato
sódico racémico a presión atmosférica. Esta solución de racemato
sódico es deseablemente una solución al 10-35% en
peso y, si es necesario, la concentración se ajusta para estar en
este intervalo mediante la retirada o la adición de agua. La fase
acuosa de racemato sódico se lava a continuación con tolueno para
retirar impurezas neutras. Típicamente, se usan de uno a tres
lavados con tolueno, preferiblemente al menos dos. Se mantiene una
temperatura adecuada, típicamente 60-80ºC, para
evitar que el
2-(6-metoxi-2-naftil)propionato
sódico racémico precipite. La solución acuosa se acidifica a
continuación con ácido sulfúrico en presencia de tolueno a 97ºC. La
fase acuosa se separa de la parte inferior del reactor y la
solución en tolueno de ácido
(\pm)-2-(6-metoxi-2-naftil)propiónico
se lava con agua (típicamente dos veces) a 95ºC para retirar ácido
sulfúrico residual. Se cristaliza a continuación ácido
2-(6-metoxi-2-naftil)propiónico
racémico en la solución de tolueno.
El Ejemplo 2 ilustra un procedimiento global
preferido para producir ácido
2-(6-metoxi-2-naftil)propiónico
racémico a gran escala (3785 l) (1000 galones) usando disolvente de
reciclado (principalmente DEK y TEA) procedente de un procedimiento
efectuado como en el Ejemplo 1 previamente.
Se cargan a un reactor de 3785 l (1000 galones),
750 kg de BMN, una mezcla de disolvente de reciclado (mezcla de DEK
y TEA que contenía típicamente 1% en peso de agua) para dar
aproximadamente 1305 kg de DEK y 368 kg de TEA. Se carga al reactor
un catalizador que consiste en 0,3 kg de PdCl_{2} y 3,1 kg de
NMDP. Se añade agua reciente (si es necesario) para elevar el
contenido de agua de la mezcla de reacción hasta aproximadamente
1,6% en peso. La reacción se presuriza a continuación hasta 689 kPa
(100 psig) con etileno y la temperatura del reactor se ajusta hasta
95ºC. El reactor se presuriza a continuación hasta
2930-3030-3103 kPa
(425-450 psig) con etileno y se mantiene a esta
presión hasta que se completa la captación de etileno. El reactor
se enfría hasta 60ºC y el etileno en exceso se evacua del reactor.
La reacción lleva típicamente 4-6 horas para llegar
hasta la terminación y da típicamente una conversión de BMN >95%
y un rendimiento de MVN de 85-95%.
Se añade sosa cáustica acuosa (solución acuosa de
NaOH al 25%) a la mezcla de reacción que contiene MVN para liberar
la TEA de la sal de hidrobromuro de trietilamina. La capa acuosa se
separa a continuación de la capa orgánica y la TEA se recupera a
continuación de la mezcla de MVN, DEK y TEA mediante destilación.
El destilado compuesto por DEK, TEA y agua se recicla a
continuación para usar en la reacción de arilación. Se añade THF al
residuo de destilación (destilando o residuo del matraz) compuesto
principalmente por mezcla de MVN/DEK más algunos sólidos, para
producir una mezcla de MVN que contiene THF y DEK en una relación
en peso de 1:1 adecuada para la carboxilación. La mezcla resultante
se filtra parar retirar los sólidos de la misma. Se añaden
catalizador reciente y HCl en las proporciones correspondientes a
las del Ejemplo 1 y la reacción de hidrocarboxilación se lleva a
cabo como en el Ejemplo 1. A continuación, el ácido
(\pm)-2-(6-metoxi-2-naftil)propiónico
se convierte en ácido
(\pm)-2-(6-metoxi-2-naftil)propionato
sódico mediante la adición de solución acuosa de hidróxido sódico
al 25% en peso y se lleva a cabo el resto del procedimiento de
tratamiento y recuperación del producto racémico del Ejemplo 1.
El procedimiento del Ejemplo 1 previo puede
efectuarse de la misma manera, excepto por la omisión de la cantidad
aceleradora de la reacción de agua en la reacción de arilación. La
reacción avanza, pero avanza más lentamente que si el agua está
presente en la reacción de arilación. Esto se ilustra en el presente
Ejemplo 3.
Se efectuó una serie de 12 pruebas de arilación
en un reactor de 2 litros en el que las proporciones de los
ingredientes y las condiciones de reacción usadas eran, excepto por
algunas pequeñas diferencias sin consecuencias, las mismas de
prueba a prueba, siendo la única variable independiente el contenido
de agua y la cantidad de la misma. Las mezclas de reacción estaban
compuestas por 300 g de BMN, 529-530 g de DEK,
147-148 g de TEA, 0,112-0,116 g de
PdCl_{2} y 1,23-1,26 g de NMDP. Se efectuaron
varias pruebas sin agua añadida, y el resto tenían cantidades
medidas de agua añadida. Todas las reacciones se realizaron a 95ºC
bajo etileno a 2896-3103 kPa (de 420 a 450 psig). El
criterio para la velocidad de reacción era una velocidad máxima de
consumo de etileno durante cada reacción. Así, cuanto más alto era
este valor, mejor. Los resultados de estas pruebas en cuanto a las
velocidades de reacción se resumen en la tabla.
La inclusión o la presencia de pequeñas
cantidades de agua en el intervalo de 0,5 a 5 por ciento del peso
total de la mezcla de reacción de arilación como un acelerador de
la reacción en la reacción de arilación está de acuerdo con el
contenido de, y se describe a fondo en,
US-A-6.080.888.
El trabajo experimental ha mostrado que es
ventajoso llevar a cabo la separación de sólidos del producto de
reacción de arilación después de la separación de la amina libre y
la reposición del disolvente mediante adición de THF o un
disolvente similar (como en los Ejemplos 1 y 2), en vez de antes de
tal separación y adición de disolvente. En particular, el tiempo de
filtración se reduce significativamente de esta manera.
Según se apunta previamente, si en la reacción de
arilación se usa más de un disolvente/diluyente, la amina no tiene
que hervir por debajo de todos estos disolventes/diluyentes. En
cambio, debe hervir por debajo de al menos uno de los
disolventes/diluyentes que constituyen una porción sustancial (por
ejemplo, al menos 20 ó 30%) del peso total de tales
disolventes/diluyentes. Por ejemplo, una reacción efectuada
generalmente como en el Ejemplo 1 previamente, que usa una mezcla
1:1 (peso:peso) de acetonitrilo (ACN) y dietilcetona (DEK) como los
disolventes/diluyentes, implica una situación en la que la
trietilamina hierve por encima del ACN pero por debajo de la DEK.
En tal caso, pueden usarse diferentes procedimientos de
tratamiento. En uno de tales procedimientos, el ACN puede
destilarse (separarse por arrastre) de la mezcla de reacción y a
continuación la solución acuosa de base inorgánica se añade seguido
por la separación de fases y la destilación de la trietilamina de
la fase orgánica restante. Otro procedimiento implica añadir la
solución acuosa de base inorgánica, efectuar la separación de fases
y a continuación separar por destilación el ACN y la trietilamina,
dejando la solución de dietilcetona.
Ejemplos adicionales de la práctica de esta
invención se dan a continuación.
Un reactor de acero inoxidable con camisa, de
75,7 l (20 galones), equipado con un agitador mecánico, se carga
con 19,45 kg de acetonitrilo (ACN) y 12,45 kg de
2-bromo-6-metoxinaftaleno
(BMN) y 4,8 g de PdCl_{2}. El reactor se presuriza y se evacua
tres veces con nitrógeno a 345 kPa (50 psig). El reactor se carga a
continuación con 5,3 kg de ACN y 5,64 kg de trietilamina (TEA). El
agitador se ajusta a 158 rpm y el reactor se presuriza y se evacua
tres veces con nitrógeno a 552 kPa (80 psig). El reactor se purga a
continuación durante 10 minutos con nitrógeno. A continuación, una
mezcla de 48,6 g de neomentildifenilfosfina (NMDP) disuelta en 0,35
kg de TEA se carga al reactor. El agitador se ajusta a 412 rpm y el
reactor se calienta con vapor de agua sobre la camisa. La
temperatura del reactor está inicialmente en el intervalo de
91-109ºC, mientras que la presión varía de
2841-3578 kPa (412-519 psig). La
reacción produce un choque térmico y, después de 30 minutos, la
temperatura asciende hasta 109ºC con agua de enfriamiento a 26ºC en
la camisa. El tiempo de reacción total es 1,75 horas con una
conversión de BMN de 100%. El reactor se enfría, se libera y el
contenido del reactor se transfiere a un reactor forrado de vidrio
de 113,5 l (30 galones) para el tratamiento.
La solución de
6-metoxi-2-vinilnaftaleno
(MVN) en bruto en el reactor de 113,5 l (30 galones) se separa por
arrastre a 44 kPa (330 mm de Hg) para retirar el ACN. El tiempo de
separación por arrastre total es 6,33 horas con una temperatura
máxima de la parte inferior de 91ºC. La temperatura final de la
parte superior es 68ºC. Se usa reflujo cero durante los primeros 35
minutos de operación. La relación de reflujo se gradúa a
continuación hasta cinco y se añaden 34,95 kg de dietilcetona (DEK)
al contenido del reactor. La relación de reflujo permanece en cinco
durante la separación por arrastre.
Después de cargar 9,25 kg de NaOH al 25% al
producto de reacción separado por arrastre en el reactor de 113,5 l
(30 galones), la mezcla resultante se agita durante 30 minutos. A
continuación, el agitador se corta y la fase acuosa se deja
sedimentar durante 1,75 horas. La mezcla se somete a separación de
fases a 57ºC y la fase acuosa se recoge y se descarta. La fase
orgánica y la capa revuelta ("rag layer") en el reactor se
separan por arrastre para retirar TEA. La presión de separación por
arrastre es 43,99 kPa (330 mm de Hg). El tiempo de separación por
arrastre total es 4,9 horas. La columna se inicia bajo reflujo
total durante los primeros 30 minutos de operación. La relación de
reflujo se disminuye a continuación hasta tres durante 3,5 horas. La
relación de reflujo se reduce hasta dos para el resto de la
separación por arrastre. La temperatura final de la parte superior
es 79ºC y la temperatura final de la parte inferior es 86ºC.
Se añaden a la mezcla separada por arrastre
enfriada en el reactor de 113,5 l (30 galones), 8 kg de
tetrahidrofurano (THF). La solución de MVN resultante se filtra a
través de un filtro de bolsa de 10 micrómetros y un filtro de
cartucho de 1 micrómetro.
Un reactor de Hastalloy de 75,7 l (20 galones) se
purga tres veces con nitrógeno a 552 kPa (80 psig) y a continuación
se cargan al reactor 3,8 g de PdCl_{2} y 8,8 g de CuCl_{2},
seguido por la solución de MVN. El reactor se purga tres veces más
con nitrógeno a 552 kPa (80 psig) y el agitador se gradúa a 118
rpm. Después de cargar 3,6 kg de THF y 3,55 kg de HCl al 10% al
reactor, el reactor se purga de nuevo tres veces con nitrógeno a
552 kPa (80 psig) y a continuación se burbujea nitrógeno a través
de un ramal sumergido durante 10 minutos. A continuación, una
mezcla de 42,2 g de NMDP y 0,35 kg de THF se carga al reactor y el
agitador se gradúa a 402 rpm. El reactor se presuriza y se evacua
tres veces con CO a 345 kPa (50 psig) y a continuación se calienta
hasta la temperatura de reacción y se presuriza con CO. La
temperatura de reacción está en el intervalo de 70 a 78ºC, mientras
que la presión varía de 1703 a 3103 kPa (de 247 a 450 psig).
Después de un tiempo de reacción total de 8,5 horas, el reactor se
enfría y se evacua y el contenido se transfiere a un reactor
revestido con vidrio de 113,5 l (30 galones) para el
tratamiento.
La mezcla de hidrocarboxilación se neutraliza con
2,05 kg de NaOH al 25%. Se separa por arrastre THF a presión
atmosférica del contenido del reactor de tratamiento durante 2,5
horas. Se carga agua (30,7 kg) 1,4 horas al separador por arrastre.
La temperatura final de la parte superior es 97ºC y la temperatura
final de la parte inferior es 108ºC. Se añaden al contenido del
reactor separado por arrastre 7 kg de NaOH al 25% y la mezcla se
agita durante 30 minutos a 50-60ºC. Después de un
tiempo de sedimentación de 35 minutos, las fases acuosa y orgánica
se separan entre sí. La fase acuosa se carga de nuevo al reactor de
tratamiento junto con 10 kg de tolueno. Esta mezcla se agita durante
15 minutos y se deja que se sedimente durante 30 minutos a 55ºC.
Las fases se separan de nuevo. La fase acuosa se carga de nuevo al
reactor de tratamiento junto con 10 kg de tolueno, la mezcla se
agita durante 15 minutos y a continuación se deja sedimentar. La
mezcla se calienta a continuación hasta 65ºC y las fases se separan
entre sí. La fase acuosa se carga de nuevo al reactor junto con 10
kg de tolueno. La mezcla se agita durante 15 minutos y se deja que
se sedimente durante 30 minutos a 70ºC y se realiza una separación
de fases final. La fase acuosa separada es una solución acuosa de
color ámbar claro de
(\pm)-2-(6-metoxi-2-naftil)propionato
sódico.
Se repite el procedimiento del Ejemplo 4
sustancialmente como se describe, con los siguientes cambios
principales:
La carga inicial al primer reactor es 21,4 kg de
dietilcetona (DEK), 12,4 kg de BMN y 4,6 g de PdCl_{2}. La
segunda carga es 3,2 kg de DEK y 6,34 kg de TEA. La purga con
nitrógeno de 10 minutos después de la adición del TEA se elimina.
La carga de NMDP (50,9 kg) se añade como una solución en 0,27 kg de
DEK. La presurización con etileno se empieza hasta 689 kPa (100
psig) antes de comenzar el calentamiento de los reaccionantes. Esta
reacción de arilación se efectúa a 92-98ºC y
2710-2958 kPa (393-429 psig)
El tratamiento de MVN implica la adición de 10,15
kg de DEK, el calentamiento hasta 75ºC, seguido por el lavado con
sosa cáustica, una separación de fases, un lavado con agua, otra
separación de fases y la separación por arrastre de TEA con una
temperatura final de la parte superior de 79ºC y una temperatura
máxima de la parte inferior de 97ºC.
El disolvente de hidrocarboxilación es una mezcla
de DEK residual y 8,2 kg de THF añadido. Los otros componentes
cargados son 3,5 g de PdCl_{2}, 7,9 g de CuCl_{2}, 3,25 kg de
HCl al 10%, 37,9 g de NMDP en 160 g de DEK. La reacción de
hidrocarboxilación se realiza durante 8,7 horas, con temperaturas en
el intervalo de 74 a 84ºC y presiones en el intervalo de 2213 a
3282 kPa (de 321 a 476 psig).
El ácido
(\pm)-2-(6-metoxi-2-naftil)propiónico
en bruto se separa por arrastre de THF, se convierte en
(\pm)-2-(6-metoxi-2-naftil)propionato
sódico y se lava tres veces con 5 kg de tolueno para dar una
solución acuosa de
(\pm)-2-(6-metoxi-2-naftil)propionato
sódico.
Un reactor de acero inoxidable con camisa, de
75,7 l (20 galones), equipado con un agitador mecánico, se carga
con 12,8 kg de ACN, 12,45 kg de DEK y 12,4 kg de
2-bromo-6-metoxinaftaleno
(BMN), 4,6 g de PdCl_{2} y 50,9 g de NMDP. El reactor se
presuriza y se evacua tres veces con nitrógeno a 345 kPa (50 psig).
El reactor se carga a continuación con 6,27 kg de TEA. El agitador
se gradúa a 158 rpm y el reactor se presuriza y se evacua con
nitrógeno a 345 kPa (50 psig). El agitador se gradúa hasta 416 rpm,
el reactor se presuriza hasta 689 kPa (100 psig) con etileno y se
calienta con agua templada en la camisa. La temperatura de reacción
varía de 87 a 98ºC mientras que la presión varía de 2717 a 3158 kPa
(de 394 a 558 psig). El tiempo de reacción total es 3,5 horas con
una conversión de BMN de 99,6% en 2 horas. El reactor se enfría, se
libera y el contenido del reactor a 60ºC se transfiere para el
tratamiento a un reactor forrado con vidrio de 113,5 l (30 galones)
equipado con una columna de 15,24 cm (6 pulgadas). El reactor de
75,7 l (20 galones) se carga a continuación con 12,5 kg de DEK, que
se calienta a continuación hasta 60ºC y se transfiere al reactor de
113,5 l (30 galones).
La solución de
6-metoxi-2-vinilnaftaleno
(MVN) en bruto en el reactor de 113,5 l (30 galones) se separa por
arrastre a 20 kPa (150 mm de Hg) para retirar el ACN. El tiempo de
separación por arrastre total es 4 horas con una temperatura máxima
de la parte inferior de 73ºC. La temperatura final de la parte
superior es 59ºC. Las relaciones de reflujo usadas son 5:1 durante
1,9 horas, 3:1 durante 1,6 horas y 4:1 durante 1,5 horas.
Después de cargar 9,3 kg de NaOH al 25% al
producto de reacción separado por arrastre en el reactor de 113,5 l
(30 galones), la mezcla resultante se agita durante 15 minutos a
35ºC. A continuación, el agitador se corta y la fase acuosa se deja
sedimentar durante 30 minutos. La mezcla se somete a separación de
fases y la fase orgánica se lava en el reactor con 1,2 kg de agua
con agitación durante 15 minutos. Después de dejar un período de
sedimentación de 30 minutos, se realiza otra separación de fases.
Una separación por arrastre de TEA de la fase orgánica se efectúa a
20 kPa (150 mm de Hg). El tiempo de separación por arrastre total
es 5,25 horas. La temperatura más alta de la parte superior es 59ºC
y la temperatura máxima de la parte inferior es 91ºC. Las relaciones
de reflujo eran 50:1 en el comienzo y, cuando la columna se
estabilizaba, la relación de reflujo se reducía hasta 5:1 durante
2,25 horas y 7:1 durante las 2,5 horas finales de la separación por
arrastre. El producto de reacción se diluye a continuación mediante
la adición al reactor de 12,05 kg de THF y 2,05 kg de DEK. La
solución resultante se filtra a continuación a través de un filtro
de bolsa de 10 micrómetros y un filtro de cartucho de 1
micrómetro.
La solución de MVN filtrada se carga a un reactor
de Hastalloy de 75,7 l (20 galones) seguido por 4,65 kg adicionales
de DEK. A continuación, se cargan al reactor 4,6 g de PdCl_{2} y
10,5 g de CuCl_{2}. El reactor se purga tres veces con nitrógeno
a 345 kPa (50 psig) y se cargan 4,2 kg de HCl al 10%. El reactor se
presuriza hasta 552 kPa (80 psig) con nitrógeno y se evacua. Una
solución de 50,9 g de NMDP en 255 g de DEK se carga al reactor y el
reactor se presuriza y se evacua dos veces con nitrógeno a 345 kPa
(50 psig) con el agitador funcionando sólo cuando se presuriza. La
velocidad del agitador se gradúa a 399 rpm y el reactor se
presuriza y se evacua tres veces con CO a 345 kPa (50 psig),
agitando de nuevo sólo durante la presurización. El reactor se
presuriza a continuación hasta 1931 kPa (280 psig) con CO y se
calienta hasta 75ºC. La temperatura de reacción se mantiene en el
intervalo de 73 a 77ºC mientras la presión varía de 2337 a 2413 kPa
(339 a 350 psig). Después de un tiempo de reacción total de 6 horas
el reactor se enfría y se evacua y el contenido se transfiere a un
reactor revestido de vidrio de 113,5 l (30 galones) para el
tratamiento.
La mezcla de hidrocarboxilación se neutraliza con
2,15 kg de NaOH al 25%. Se separa por arrastre THF de la mezcla de
hidrocarboxilación a presión atmosférica durante 1,2 horas. La
temperatura final de la parte inferior es 100ºC y la temperatura
final de la parte superior es 92ºC. Se carga agua (30,7 kg) 1,4
horas al separador por arrastre. La temperatura final de la parte
superior es 97ºC y la temperatura final de la parte inferior es
108ºC. Se añade DEK (4,95 kg) al contenido del reactor separado por
arrastre, seguido por 14 kg de agua y 7,55 kg de NaOH al 25% y la
mezcla se agita durante 30 minutos a 70-80ºC.
Después de un tiempo de sedimentación de 30 minutos, las fases
acuosa y orgánica se separan entre sí. La fase acuosa se carga de
nuevo al reactor de tratamiento y se separa por arrastre de DEK con
una temperatura final de la parte inferior de 95ºC y una
temperatura final de la parte superior de 95ºC. Se añade una carga
de agua de 2,0 kg junto con 5,15 kg de tolueno. Esta mezcla se
agita durante 20 minutos y se deja sedimentar durante la noche con
agua templada a 60ºC en la camisa. Las fases se separan a
continuación. La fase acuosa se lava dos veces más con tolueno (la
primera vez con 5,1 kg, la segunda vez con 4,95 kg) cada vez
seguido por una separación de fases. El producto se recupera como
una solución acuosa de
(\pm)-2-(6-metoxi-2-naftil)propionato
sódico.
El reactor de acero inoxidable con camisa, de
75,7 l (20 galones), se carga con 12,5 kg de ACN, 12,5 kg de
metil-isobutil-cetona (MIBK) y 12,45
kg de BMN, 4,6 g de PdCl_{2} y 50,9 g de NMDP. El reactor se
presuriza y se evacua tres veces con nitrógeno a 345 kPa (50 psig).
A continuación, se cargan 6,8 kg de TEA. El agitador se gradúa a
160 rpm y el reactor se presuriza y se evacua con nitrógeno a 345
kPa (50 psig). El agitador se gradúa a 415 rpm, el reactor se
presuriza hasta 689 kPa (100 psig) con etileno y se calienta con
agua templada en la camisa. La temperatura de reacción varía de 94
a 100ºC mientras la presión varía de 2675 a 2979 kPa (de 388 a 432
psig). El tiempo de reacción total es 2,6 horas, pero la reacción
alcanza una conversión de 99% en 1,8 horas. El reactor se enfría y
la presión de etileno se evacua. Después de mantener durante 16
horas con el agitador en funcionamiento, el reactor se calienta
hasta aproximadamente 60ºC y el contenido del reactor se transfiere
al reactor de tratamiento revestido con vidrio de 113,5 l (30
galones). El reactor de 75,7 l (20 galones) se carga con 12,4 kg de
MIBK, que a continuación se calientan hasta 60ºC y también se
transfieren al reactor de tratamiento.
La solución de MVN en bruto se separa por
arrastre a 20 kPa (150 mm de Hg) para retirar el ACN. El tiempo de
separación por arrastre total es 3,3 horas con una temperatura
máxima de la parte inferior de 76ºC. Se usa una relación de reflujo
de 50 para atravesar la columna. Después de que la columna se
estabilice, la relación de reflujo se reduce hasta cinco. Esta
relación de reflujo se mantiene durante 45 minutos y a continuación
se reduce hasta tres durante 30 minutos. La relación de reflujo se
gradúa a dos durante los siguientes 55 minutos antes de cambiar
finalmente hasta reflujo cero durante los últimos 25 minutos.
Después de enfriar hasta 47ºC, se cargan 9,4 kg
de NaOH al 25% a la mezcla separada por arrastre. La temperatura cae
con la adición de la sosa cáustica. El reactor se agita durante 15
minutos y a continuación el agitador se corta y se deja que la fase
acuosa se sedimente durante 30 minutos. Las fases se separan y se
carga un lavado acuoso de 1,05 kg a la fase inorgánica y se mezcla
con la misma durante 20 minutos. Esto se deja sedimentar durante 80
minutos y la fase acuosa se separa de la parte inferior del
reactor.
La presión de separación por arrastre de TEA es
inicialmente 20 kPa (150 mm de Hg) y se disminuye a lo largo de la
separación por arrastre hasta un valor final de 9,33 kPa (70 mm de
Hg). El tiempo de separación por arrastre total es 4,25 horas con
una temperatura máxima de la parte inferior de 78ºC. La columna se
inicia con una relación de reflujo cero para los 35 primeros minutos
de operación. La relación de reflujo se fija a continuación a cinco
y se mantiene así durante 25 minutos. La relación de reflujo se
disminuye hasta dos durante las 3,25 horas finales de la separación
por arrastre. Se cargan a la mezcla de productos separada por
arrastre 8,1 kg de THF y la solución de MVN resultante se filtra a
través de un filtro de bolsa de 10 micrómetros y un filtro de
cartucho de 1 micrómetro. Se cargan 4,05 kg adicionales de THF al
reactor de tratamiento y esto también se filtra.
La solución de MVN se transfiere al reactor de
hidrocarboxilación previo. Se cargan a este 4,3 g de PdCl_{2} y
9,8 g de CuCl_{2}. El reactor se purga una vez con nitrógeno a
345 kPa (50 psig). El agitador se gradúa a 118 rpm y se cargan 3,95
kg de HCl al 10%. El reactor se presuriza hasta 552 kPa (80 psig)
con nitrógeno y se evacua dos veces (agitando durante la
presurización, sin agitación durante la evacuación). Se carga una
solución de 47,6 g de NMDP en 248 g de DEK. La velocidad del
agitador se fija a 401 rpm y el reactor se presuriza y se evacua
tres veces con CO a 345 kPa (50 psig) (agitando durante la
presurización, sin agitación durante la evacuación). El reactor se
presuriza a continuación hasta 1903 kPa (276 psig) con CO y se
calienta hasta 75ºC. La temperatura del reactor varía de 72 a 80ºC
y el intervalo de presión es de 2303 a 2448 kPa (de 334 a 355
psig). La reacción se corta después de 8,8 horas.
La solución de ácido
(\pm)-2-(6-metoxi-2-naftil)propiónico
se carga a un reactor de tratamiento y se neutraliza con 2,0 kg de
NaOH al 25%. El THF se separa por arrastre a presión atmosférica
durante 20 minutos. La temperatura final de la parte inferior es
79ºC y la temperatura final de la parte superior es 77ºC. La mezcla
separada por arrastre se enfría hasta 60ºC y a esto se cargan 14,0
kg de agua y 8,0 kg de sosa cáustica. La mezcla se agita durante 30
minutos a 75ºC. El agitador se corta y se deja que el contenido del
reactor se sedimente durante 30 minutos. Las fases se separan. La
solución acuosa se carga de nuevo al reactor y se deja agitando
durante 16 horas. La solución acuosa se separa a continuación por
arrastre a presión atmosférica durante 1,5 horas. La fase acuosa de
la columna se separa de nuevo al reactor. Se realiza una separación
por arrastre más usando vapor de agua en la camisa. El destilado
adicional se drena de la columna después de la separación por
arrastre. La temperatura final de la parte inferior para el
separador por arrastre es 101ºC y la temperatura final de la parte
superior es 100ºC. Se añade una carga de 5,05 kg de tolueno a la
mezcla de productos separada por arrastre y la mezcla se agita
durante 20 minutos a 68ºC y a continuación se deja que se sedimente
durante 30 minutos. Las fases se separan para dar una solución
acuosa ámbar-naranja y una solución orgánica de
color verde oscuro. La solución acuosa se lava con 5,0 kg de
tolueno, dando una solución acuosa transparente de color púrpura
rojizo y una solución orgánica turbia de color verde oliva. El
tercer lavado con tolueno (5,05 kg, 71ºC) produce una solución
acuosa púrpura transparente y una solución orgánica amarilla
turbia.
Se repite el procedimiento del Ejemplo 7
sustancialmente como se describe, con los siguientes cambios
principales:
La carga inicial al primer reactor es 12,4 kg de
ACN, 12,65 kg de DEK, 12,45 kg de BMN elaborado como en el presente
Ejemplo 7, 4,6 g de PdCl_{2} y 51 g de NMDP. La segunda carga es
6,17 kg de TEA. Esta reacción de arilación de 2,5 horas se efectúa
a 88-99ºC y 2192-3158 kPa
(318-458 psig).
La destilación de ACN en el tratamiento de MVN es
a 20 kPa (150 mm de Hg) e implica un tiempo de separación por
arrastre total de 5,25 horas con una temperatura máxima de la parte
inferior de 71,8ºC. La presión de separación por arrastre de TEA es
inicialmente 20 kPa (150 mm de Hg) y se disminuye a lo largo de la
separación por arrastre de 4 horas hasta un valor final de 12 kPa
(90 mm de Hg).
El disolvente de hidrocarboxilación es una mezcla
de DEK residual y 12 kg de THF añadido. Los otros componentes
cargados son 4,1 g de PdCl_{2}, 9,2 g de CuCl_{2}, 3,65 kg de
HCl al 10%, 44,7 g de NMDP en 222 g de DEK. La reacción de
hidrocarboxilación se desarrolla durante 6,6 horas, con temperaturas
en el intervalo de 74 a 77ºC y presiones en el intervalo de 2296 a
2468 kPa (de 333 a 358 psig).
Como en el Ejemplo 7, el ácido
(\pm)-2-(6-metoxi-2-naftil)propiónico
en bruto se convierte en
(\pm)-2-(6-metoxi-2-naftil)propionato
sódico, separado por arrastre de THF, y se lava tres veces, cada
vez con 5 kg de tolueno, para dar una solución acuosa de
(\pm)-2-(6-metoxi-2-naftil)propionato
sódico.
Se repite el procedimiento del Ejemplo 7
sustancialmente como se describe, con los siguientes cambios
principales:
La carga inicial al primer reactor es 12,55 kg de
ACN, 12,5 kg de MIBK, 12,5 kg de BMN elaborado como en el presente
Ejemplo 7, 4,6 g de PdCl_{2} y 51 g de NMDP. La segunda carga es
6,19 kg de TEA. Esta reacción de arilación de 2,7 horas se efectúa
a 88-97ºC y 2558-3041 kPa
(371-441 psig).
La destilación de ACN en el tratamiento de MVN es
a 20 kPa (150 mm de Hg) e implica un tiempo de separación por
arrastre total de 3,8 horas con una temperatura máxima de la parte
inferior de 71ºC. La presión de separación por arrastre de TEA es
inicialmente 20 kPa (150 mm de Hg) y se disminuye a lo largo de la
separación de 5,3 horas hasta un valor final de 9,33 kPa (70 mm de
Hg).
El disolvente de hidrocarboxilación es una mezcla
de MIBK residual y 12 kg de THF añadido. Los otros componentes
cargados son 4,6 g de PdCl_{2}, 9,5 g de CuCl_{2}, 3,85 kg de
HCl al 10%, 47 g de NMDP en 226 g de DEK. La reacción de
hidrocarboxilación se efectúa durante 7 horas, con temperaturas en
el intervalo de 72 a 77ºC y presiones en el intervalo de 2296 a
2461 kPa (de 333 a 357 psig).
Como en el Ejemplo 7, el ácido
(\pm)-2-(6-metoxi-2-naftil)propiónico
en bruto se convierte en
(\pm)-2-(6-metoxi-2-naftil)propionato
sódico, se separa por arrastre de THF y se lava tres veces, cada
vez con 5 kg de tolueno, para dar una solución acuosa de
(\pm)-2-(6-metoxi-2-naftil)propionato
sódico.
\newpage
El Ejemplo 10 ilustra un procedimiento preferido
para producir material de partida de BMN para usar en la práctica
de esta invención.
Se cargan 2-naftol (144,8 g, 1,00
moles), EDC (537 g) y agua (162 g) a un reactor de 2 l equipado con
un condensador de reflujo, un agitador mecánico y un sistema de
adición de bomba peristáltica. El reactor se calienta hasta 55ºC
hasta que la mayoría del \beta-naftol se disuelve.
Se añade a continuación (por debajo de la superficie) bromo (336,9
g, 2,11 moles) a través de una bomba a una velocidad tal que se
mantiene la temperatura de reacción a 60ºC. Después de la adición
del bromo, la temperatura de reacción se mantiene a 60ºC durante
1,5 horas. La reacción se enfría a continuación ligeramente y la
fase inferior (HBr acuoso) se separa por sifonamiento. La solución
de EDC restante (841 g) se transfiere del reactor y se analiza
mediante GC. En una prueba efectuada de esta manera, el análisis
mostraba 0,4% de 2-naftol, 92,6% de
1,6-dibromo-2-naftol
(DBN) y 4,9% de otros isómeros.
Una solución de DBN (271 g, 0,9 moles) en
dicloruro de etileno (EDC) (551 g), obtenida a partir de la
reacción de bromación, se carga a un autoclave de Hastalloy B de
1000 ml. Se añaden carburo de volframio (82 g, 30% en peso) y
bromuro de tetrabutilamonio (0,2 g, 0,1% en peso) y el reactor se
cierra herméticamente. El reactor se purga con hidrógeno (345 kPa)
(50 psig) y se evacua tres veces y a continuación se presuriza con
hidrogeno y se calienta hasta 90ºC. Se mantiene una purga constante
de hidrógeno a una velocidad tal que la presión permanezca en el
intervalo de 827-862 kPa (120-125
psig). El análisis de una mezcla de reacción producida después de
5,5 horas de esta manera mostraba 90% de
6-bromo-2-naftol, 2%
de DBN y 2% de 2-naftol. La reacción se enfría hasta
temperatura ambiente, se evacua a los lavadores y se permite que el
catalizador se sedimente. La solución de EDC (747 g en una reacción
efectuada de esta manera) se retira a través del tubo
sumergido.
La solución de EDC formada como previamente se
transfiere a un reactor de vidrio Chemco de 1,4 litros (3 pintas)
con tapa de acero inoxidable. Se neutraliza en primer lugar con
ácido diluido y a continuación se concentra mediante destilación.
Se añade agua (50 ml) para retirar azeotrópicamente trazas de EDC
mantenidas en el residuo. Se cargan al reactor alcohol isopropílico
(242 g) e hidróxido sódico (44 g, 1,1 moles; 88 g de solución al
50%). El reactor se cierra herméticamente, se purga con nitrógeno y
se calienta hasta 70ºC. Se carga cloruro de metilo (MeCl) (66 g,
1,3 moles) durante un período de una hora a 276-345
kPa (40-50 psig). Después de agitar a 80ºC durante
otra hora, el alcohol isopropílico se retira mediante destilación.
El residuo se calienta hasta el estado fundido
(90-95ºC) y a continuación se lava con agua (400 g).
El agua se retira y el residuo se destila bajo vacío (0,133 kPa) (1
mm de Hg). Después de retirar pequeñas cantidades de materiales
volátiles, el BMN se destila a 160-165ºC como un
sólido blanco (se formaban 169 g en una operación efectuada de esta
manera). Se añadió alcohol isopropílico (490 g) y la solución se
calentó hasta reflujo y a continuación se enfrió lentamente hasta
10ºC. Se retira BMN sólido y se lava con alcohol isopropílico frío
(0ºC) (180 g) y a continuación se seca bajo vacío a
70-75ºC. El análisis del producto cristalino blanco
formado de esta manera mostraba 99,7% en peso de BMN.
El Ejemplo 10 implica procedimientos y contenidos
descritos a fondo en
US-A-5.792.886.
El Ejemplo 11 ilustra el procedimiento de
tratamiento por lavado con ácido diluido para separar el producto
de arilación y el uso de una amina secundaria o terciaria como el
aceptor de haluro de hidrógeno en la reacción de arilación.
Se añaden a un autoclave de acero inoxidable
agitado magnéticamente de 5 galones, DEK (3296 g), BMN (1502 g,
6,34 moles), NMDP (6,170 g, 19,0 milimoles), PdCl_{2} (0,574 g,
3,2 milimoles) y TEA (684 g, 6,76 moles). El reactor se purga con
nitrógeno y a continuación se rellena con etileno y se calienta
hasta 95ºC. La mezcla de reacción se agita durante 4,5 horas a 95ºC
bajo presión de etileno (4199 a 4413 kPa) (609 a 640 psig) y a
continuación se enfría hasta 60ºC y se evacua lentamente. El
reactor se vacía dando una mezcla de sólidos amarillos y líquido
amarillo. Una porción de 5000 g de esta mezcla de reacción se
vierte en un matraz de 12 l equipado con un agitador mecánico y una
salida inferior. Se añaden agua (695 g) y HCl acuoso al 10% en peso
(209 g) a la mezcla de reacción y la mezcla se agita y se calienta
hasta 65ºC, y a continuación se deja reposar y sedimentar. La fase
acuosa se retira de la fase orgánica amarilla. La fase orgánica se
lava una segunda vez con una mezcla de agua (250 g) y HCl acuoso al
10% en peso a 64ºC y la fase acuosa se separa de la fase orgánica
lavada que está compuesta principalmente por MVN y DEK. La fase
orgánica lavada se hidrocarboxila según se describe previamente,
preferiblemente después de separar por arrastre algo de la DEK y
reemplazarla por THF. Las fases acuosas contienen hidrocloruro de
trietilamina, del que puede recuperarse TEA mediante la adición de
una base fuerte tal como NaOH acuoso, seguido por una separación de
fases.
Debe entenderse que los reaccionantes y los
componentes mencionados mediante el nombre o la fórmula químicos en
cualquier parte en la memoria descriptiva o las reivindicaciones
presentes, ya se mencionen en singular o en plural, se definen
según existen antes de entrar en contacto con otra substancia
mencionada por el nombre químico o el tipo químico (por ejemplo,
otro reaccionante o un disolvente). No importa qué cambios,
transformaciones y/o reacciones químicos preliminares, si los hay,
tengan lugar en la mezcla o solución o medio de reacción resultante
ya que tales cambios, transformaciones y/o reacciones son el
resultado natural de reunir los reaccionantes y/o componentes
especificados bajo las condiciones requeridas de acuerdo con esta
descripción. Así, los reaccionantes y los componentes se identifican
como ingredientes que han de reunirse en relación con la
realización de una reacción química deseada o al formar una mezcla
que ha de usarse al efectuar una reacción deseada. De acuerdo con
esto, aun cuando las reivindicaciones puedan referirse más adelante
aquí a substancias, componentes y/o ingredientes en sentido
presente ("comprende" y/o "es"), la referencia es a la
substancia, el componente o el ingrediente según existía en el
momento justo antes de que se pusiera en contacto, se combinara o
se mezclara en primer lugar con una o más de otras substancias,
componentes y/o ingredientes de acuerdo con la presente
descripción. Sin limitar la generalidad a lo precedente, como un
ejemplo ilustrativo, en el que una reivindicación especifica que un
catalizador es un compuesto de paladio en combinación con un
ligando de fosfina terciaria, esta fraseología se refiere a la
constitución de las substancias individuales antes de que se
combinen y/o se mezclen separadamente o simultáneamente con uno o
más de otros materiales, y, además, en el momento en el que el
catalizador está realizando realmente su función catalítica, no
necesita tener su constitución original - en cambio, cualesquiera
transformaciones, si existen, que se produzcan in situ a
medida que se efectúa la reacción catalítica es lo que la
reivindicación pretende cubrir. Así, el hecho de que una substancia,
un componente o un ingrediente pueda haber perdido su identidad
original a través de una reacción o transformación química durante
el transcurso de las operaciones de contacto, combinación o mezcla,
si se efectúan de acuerdo con la descripción y con la aplicación
del sentido común y la experiencia normal de un químico, es así
totalmente intranscendente para una comprensión y apreciación
exactas del significado y la substancia verdaderos de esta
descripción y las reivindicaciones de la misma.
Claims (15)
1. Procedimiento que comprende:
(A) formar una composición de producto de
reacción que comprende un ácido arilcarboxílico o un ácido
arilcarboxílico sustituido en un medio disolvente orgánico polar
líquido mediante hidrocarboxilación catalizada con paladio de una
arilolefina o arilolefina sustituida, en un medio líquido que
comprende disolvente orgánico polar, agua, HCl y al menos un
éter;
(B) mezclar al menos una parte de dicha
composición de producto de reacción con una solución acuosa de base
inorgánica, para formar así una mezcla que comprende una fase
acuosa que contiene sal inorgánica disuelta de dicho ácido
arilcarboxílico o ácido arilcarboxílico sustituido y, antes y/o
durante y/o después de dicha operación de mezcla, destilar al menos
una parte sustancial del éter de la mezcla de reacción, de manera
que permanezca una mezcla de fase orgánica residual y de dicha fase
acuosa como un residuo de destilación;
(C) separar las fases entre sí;
(D) destilar impurezas orgánicas residuales de al
menos una parte de la fase acuosa y proporcionar una solución
acuosa que tiene una concentración de 10 a 35% en peso y, si es
necesario, ajustar la concentración de dicha solución acuosa a
dicho intervalo de 10-35% en peso por separación o
adición de agua;
(E) lavar al menos una parte de la solución
acuosa con disolvente orgánico líquido sustancialmente no polar, al
menos dos veces;
(F) mezclar un ácido mineral no oxidante con al
menos una parte de la fase acuosa en presencia de disolvente
líquido sustancialmente no polar para formar (i) una fase orgánica
constituida por una solución de ácido arilcarboxílico o ácido
arilcarboxílico sustituido en disolvente líquido sustancialmente no
polar y (ii) una fase acuosa;
(G) separar al menos una parte de las fases entre
sí; y
(H) cristalizar el ácido arilcarboxílico o ácido
arilcarboxílico sustituido en al menos una parte del disolvente
orgánico líquido sustancialmente no polar.
2. Procedimiento según la reivindicación 1, en
donde el ácido arilcarboxílico o ácido arilcarboxílico sustituido
en la composición de producto de reacción en A) es ácido
2-(6-metoxi-2-naftil)propiónico
racémico.
3. Procedimiento según la reivindicación 2, en
donde el disolvente orgánico polar en A) consiste esencialmente en
al menos una cetona líquida o al menos un nitrilo líquido o una
mezcla de ambos y en donde el éter o éteres en A) consisten
esencialmente en tetrahidrofurano.
4. Procedimiento según la reivindicación 3, en
donde la solución acuosa de base inorgánica de B) es una solución
acuosa al 10-50% en peso de hidróxido sódico o
hidróxido potásico, o bien de ambos, y en donde dicha solución se
mezcla con la composición de producto de reacción antes de efectuar
la destilación de B).
5. Procedimiento según la reivindicación 3, en
donde dicho disolvente orgánico líquido sustancialmente no polar es
al menos un hidrocarburo aromático líquido.
6. Procedimiento según la reivindicación 3, en
donde el ácido mineral no oxidante es ácido sulfúrico.
7. Procedimiento según la reivindicación 2, en
donde el disolvente orgánico polar en A) consiste esencialmente en
dietilcetona; en donde el éter o los éteres en A) consisten
esencialmente en tetrahidrofurano; en donde la solución acuosa de
base inorgánica de B) es una solución acuosa al
10-50% en peso de hidróxido sódico o hidróxido
potásico, o bien de ambos; en donde dicha solución de hidróxido
sódico o hidróxido potásico, o de ambos, se mezcla con la
composición de producto de reacción antes de efectuar la destilación
de B); en donde el ácido mineral no oxidante es ácido sulfúrico; y
en donde dicho disolvente orgánico líquido sustancialmente no polar
es al menos un hidrocarburo aromático líquido.
8. Procedimiento según la reivindicación 7, en
donde el disolvente orgánico polar en A) consiste esencialmente en
dietilcetona y en donde dicho hidrocarburo aromático líquido o
dichos hidrocarburos aromáticos líquidos consisten esencialmente en
tolueno.
9. Procedimiento según la reivindicación 1, en
donde el ácido arilcarboxílico o ácido arilcarboxílico sustituido
en la composición de producto de reacción en A) es ácido
2-(4-isobutilfenil)propiónico.
10. Procedimiento según la reivindicación 9, en
donde el disolvente orgánico polar en A) consiste esencialmente en
al menos una cetona líquida y en donde el éter o los éteres en A)
consisten esencialmente en tetrahidrofurano.
11. Procedimiento según la reivindicación 10, en
donde la solución acuosa de base inorgánica de B) es una solución
acuosa al 10-50% en peso de hidróxido sódico o
hidróxido potásico, o bien de ambos, y en donde dicha solución se
mezcla con la composición de producto de reacción antes de efectuar
la destilación de B).
12. Procedimiento según la reivindicación 10, en
donde dicho disolvente orgánico líquido sustancialmente no polar es
al menos un hidrocarburo aromático líquido.
13. Procedimiento según la reivindicación 10, en
donde el ácido mineral no oxidante es ácido sulfúrico.
14. Procedimiento según la reivindicación 9, en
donde el disolvente orgánico polar en A) consiste esencialmente en
dietilcetona; en donde el éter o los éteres en A) consisten
esencialmente en tetrahidrofurano; en donde la solución acuosa de
base inorgánica de B) es una solución acuosa al
10-50% en peso de hidróxido sódico o hidróxido
potásico, o bien de ambos; en donde dicha solución de hidróxido
sódico o hidróxido potásico, o de ambos, se mezcla con la
composición de producto de reacción antes de efectuar la destilación
de B); en donde el ácido mineral no oxidante es ácido sulfúrico; y
en donde dicho disolvente orgánico líquido sustancialmente no polar
es al menos un hidrocarburo aromático líquido.
15. Procedimiento según la reivindicación 14, en
donde el disolvente orgánico polar en A) consiste esencialmente en
dietilcetona y en donde dicho hidrocarburo aromático líquido o
dichos hidrocarburos aromáticos líquidos consisten esencialmente en
tolueno.
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