DE69807073T2

DE69807073T2 - Herstellung von tri-iodo-benzol-verbindungen

Info

Publication number: DE69807073T2
Application number: DE69807073T
Authority: DE
Inventors: Magne Homestad; Dick Malthe-Soerenssen; Britt Sterud
Original assignee: Amersham Health AS
Current assignee: GE Healthcare AS
Priority date: 1997-05-23
Filing date: 1998-05-22
Publication date: 2003-10-09
Anticipated expiration: 2018-05-23
Also published as: CZ417299A3; WO1998052908A1; BR9809658A; NO995675D0; NO995675L; ES2183366T3; US6274762B1; AU7540498A; CN1257476A; EP0984922A1; KR100544932B1; GB9710725D0; CA2290529A1; EP0984922B1; PT984922E; CN1152854C; IL133099A0; NO327489B1; JP2001526677A; CZ296389B6

Description

Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von iodierten Röntgenkontrastmitteln und insbesondere Schlüsselzwischenprodukte dafür, insbesondere 2,4,6- Triiod-5-amino-N,N'-bis(2,3-dihydroxypropyl)isopropyl)isophthalamid.
Die Verwendung von iodierten Verbindungen als Kontrastmittel in der Röntgenbildgebung, z. B. in der CT-Bildgebung, hat sich allgemein etabliert. Solche Verbindungen enthalten im allgemeinen ein oder zwei triiodierte Benzolringe, und Beispiele solcher Verbindungen umschließen Iohexol, Iopentol, Iodixanol, Iopamidol und Ioversol. Die Verbindungen, welche einen einzelnen iodierten Benzolring enthalten, werden allgemein als Monomere bezeichnet, wohingegen jene, die zwei iodierte Benzolringe enthalten, als Dimere bezeichnet werden.
Da die iodierten Kontrastmittel wasserlöslich sein sollten, wird der Benzolring weiterhin durch solubilisierende Gruppen, z. B. Carboxylgruppen, hydroxylierte N- oder C-substituierte Amidgruppen oder Hydroxyalkylgruppen, substituiert.
Die industrielle Herstellung dieser iodierten Kontrastmittel schließt die Herstellung der chemischen Arzneimittelsubstanz, gefolgt von der Formulierung zu dem Arzneimittelprodukt, ein. Die Arzneimittelsubstanz wird gewöhnlich in einer Mehrstufensynthese hergestellt und anschließend vor der Formulierung sorgfältig gereinigt. Es ist in jeder Synthesestufe wichtig, die Ausbeute zu optimieren und die Bildung von Verunreinigungen zu minimieren, und in den Stufen, worin teure Reagenzien verwendet werden, ist es besonders wichtig, die Verwendung dieser Reagenzien zu optimieren. Die Iodierungsreagenzien sind teuer, und somit ist die Triiodierung des aromatischen Rings ein wichtiger Schritt, welcher im allgemeinen in einer späten Stufe in der Gesamtsynthese durchgeführt wird. In diesem Schritt ist es besonders wichtig, eine hohe Ausbeute mit geringen Verunreinigungen und einem minimalen Verlust des Iodierungsmittels zu erhalten.
Bei verschiedenen iodierten Kontrastmitteln umschließt der Iodierungsschritt die Umsetzung einer 2,4,6-unsubstituierten 5-Aminobenzoesäure oder einem Derivat davon (einer "5-AB") mit einem Ioddichloridsalz, z. B. Natriumiodchlorid (NaICl&sub2;), in einem wässrigen Medium unter Bildung einer 2,4,6-Triiod-5-amino-AB.
Gemäß der US-A-3,145,197 (Hoey) wird die 5-AB typischerweise durch Umsetzung mit einem deutlichen Überschuss eines Ioddichloridsalzes in einer wässrigen Chlorwasserstoffsäurelösung triiodiert. In diesem Verfahren wird die 5-AB in das wässrige Reaktionsmedium gegeben, und das Iodierungsmittel wird anschließend in ein oder zwei Chargen zugesetzt.
In der WO 89/09766 und der WO91/01296 (Mallinckrodt) wurde ein Iodierungsverfahren beschrieben, worin eine hergestellte Lösung einer AB und einer davor hergestellten Lösung eines Iodierungsmittels gleichzeitig zu einem heißen (74- 85ºC) Reaktionsmedium, in Portionen verteilt, innerhalb eines Zeitraums von Stunden zugesetzt werden sollten. In den beschriebenen Verfahren liegen über zwölf Zugaben an Portionen der 5-AB- und der Iodierungsmittel-Lösungen vor.
Die Mallinckrodt-Patentanmeldungen lehren somit im wesentlichen an jeder schrittweisen Zugabe des Iodierungsmittels zu der 5-AB vorbei und lehren anstelle dessen, dass die 5-AB und das Iodierungsmittel zusammen schrittweise zu der Reaktionsmischung zugesetzt werden sollten.
Wir haben nun gefunden, dass die Verschwendung bzw. der Verlust des Iodierungsmittels vermindert werden kann, die Ausbeute der triiodierten AB optimiert werden kann und ein niedriges Verunreinigungsprofil, insbesondere in Bezug auf die Azoverbindungen des triiodierten Produkts, erhalten werden kann, wenn das Iodierungsmittel in zwei oder mehr Portionen zu einem Reaktionsmedium zugesetzt wird, enthaltend die AB, und die Temperatur des Reaktionsmediums geändert wird, und bevorzugt erhöht wird, während der Iodierung.
Somit stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung, welche einen 2,4,6-triiodierten Benzolring enthält, zur Verfügung, wobei das Verfahren das Umsetzen einer 2,4,6-unsubstituierten 5-Aminobenzoesäure oder eines Derivates hiervon mit einem Iodhalogenid-Iodierungsmittel in einem wässrigen Reaktionsmedium umfasst, dadurch gekennzeichnet, dass das Iodierungsmittel zu einem die 5-Aminobenzoesäure oder ein Derivat hiervon enthaltenden, wässrigen Medium bei zwei verschiedenen Temperaturbereichen zugesetzt wird: (A) eine oder mehrere primäre Portionen des Mittels werden bei einer Temperatur im Bereich von 40-70ºC zugesetzt, und dann werden eine oder mehrere sekundäre Portionen des Mittels bei einer Temperatur im Bereich von 75-95ºC zugesetzt, oder (B) eine oder mehrere primäre Portionen des Mittels werden bei einer Temperatur im Bereich von 75-95ºC zugesetzt, und dann werden eine oder mehrere sekundäre Portionen des Mittels bei einer Temperatur von 60-70ºC zugesetzt.
Die Verfahrensvariante (A) ist im allgemeinen bevorzugt, wobei das Iodierungsmittel zuerst bei einer niedrigeren Temperatur und anschließend bei einer höheren Temperatur verwendet wird. Es ist ebenso bevorzugt, dass mindestens zwei Portionen des Mittels in der ersten (primären) Zugabestufe zugesetzt werden, obwohl eine einzelne Portion verwendet werden kann, wenn dies erwünscht ist. Somit wird das Iodierungsmittel bevorzugt in mindestens zwei primären Portionen zu einem wässrigen Medium, enthaltend die 5-Aminobenzoesäure oder das Derivat, bei einer Temperatur in einem Bereich von 40-70ºC zugesetzt, die Temperatur des wässrigen Mediums wird auf innerhalb des Bereichs 75-95ºC erhöht, und das Iodierungsmittel wird in mindestens einer sekundären Portion zu dem Reaktionsmedium zugesetzt, während das Reaktionsmedium bei einer. Temperatur in dem Bereich von 75-95ºC gehalten wird. Die vorliegende Erfindung wird nachstehend detailliert hauptsächlich im Hinblick auf dieses bevorzugte Verfahren beschrieben.
Die in dem Verfahren der vorliegenden Erfindung verwendete 5-AB ist bevorzugt ein 5-Aminobenzamid, insbesondere bevorzugt ein 5-Aminobenzamid, welches am Amidstickstoff alkyliert ist, bevorzugt durch eine geradkettige oder verzweigte C&sub1;&submin;&sub6;- Alkylgruppe, insbesondere eine hydroxylierte Alkylgruppe, z. B. eine Gruppe, welche bis zu 6 Hydroxylgruppen enthält, insbesondere eine Gruppe, welche 2, 3 oder 4 Hydroxylgruppen enthält, z. B. eine 2-Hydroxyethyl-, 2,3-Dihydroxypropyl-, 1,3-Dihydroxyprop-2-yl-, Hydroxymethyl-, 1,3-Dihydroxy-2-hydroxymethylprop- 2-yl- 2,3,4-Trihydroxybutyl- oder 1,3,4-Trihydroxybut-2-yl-Gruppe. Noch mehr bevorzugt ist die 5-AB ein 5-Aminoisophthalamid, und besonders bevorzugt sind beide Amidstickstoffe derartig substituiert, wie es oben für den Benzamidstickstoff diskutiert wurde. Alternativ kann die verwendete 5-AB eine 5-Amino-N-alkylisophthalamidsäure oder ein Salz bzw. Ester davon sein, bevorzugt eine Verbindung, in der die N-Alkylgruppe derartig vorliegt, wie es oben für die 5-Aminobenzamide diskutiert wurde.
Besonders bevorzugt ist die 5-AB 5-Amino-N,N'-bis(2,3-dihydroxypropyl)isophthalamid, eine Schlüsselzwischenverbindung bei der Herstellung von Iohexol, wie sie in der SE 7706792-4 (Nyegaard) beschrieben ist.
Die 5-AB wird bevorzugt in einer Eingangskonzentration von 0,10 bis 0,27 kg/L, insbesondere von 0,18 bis 0,25 kg/L, ganz besonders von 0,20 bis 0,23 kg/L, verwendet.
Das Iodhalogenid-Iodierungsmittel, welches in dem Verfahren der vorliegenden Erfindung verwendet wird, ist Iodchlorid oder ein anderes Iodhalogenid. Dieses kann hergestellt werden durch Zugabe von molekularem Iod und einem anderen molekularen Halogen zu einer Alkalimetallhalogenid-Lösung, z. B. durch Zugabe von I&sub2; und Cl&sub2; zu einer NaCl- oder KCl-Lösung. Die Herstellung von KICl&sub2; und NaICl&sub2; in dieser Weise ist ein gut etabliertes Verfahren. In der nachstehenden Diskussion wird sich allgemein auf Iodchlorid bezogen, da dieses das bevorzugte Iodhalogenid darstellt. Nichtsdestotrotz können andere Iodhalogenide verwendet werden, und die Diskussion ist auf solch andere Iodhalogenide in gleicher Weise anwendbar.
In dem erfindungsgemäßen Verfahren betragen die Portionen von Iodchlorid bevorzugt 30-55% w/w, besonders bevorzugt 45-52% w/w, insbesondere ungefähr 50% w/w wässrige Lösungen, wobei sich die Prozentangaben auf den ICl-Gehalt beziehen. Die Portionen können unterschiedliche Konzentrationen aufweisen, allerdings besitzen sie angenehmerweise allesamt im wesentlichen dieselbe ICl- Konzentration, bevorzugt ungefähr 50% w/w.
In der bevorzugten Methodik zur Durchführung des Verfahrens betragen die primären Portionen bevorzugt 2 bis 6, besonders bevorzugt 3, Portionen insgesamt. Nach der ersten Portion, welche bevorzugt 1,0 bis 2,5 Äquivalenten, insbesondere 1,1 bis 2,0 Äquivalenten, und ganz besonders 1,2 bis 1,45 Äquivalenten, der 5- AB entspricht, werden die nachfolgenden primären Portionen bevorzugt dann zugegeben, wenn die verbleibende Menge an Iodchlorid in der Reaktionsmischung in dem Bereich von 0,05 bis 1,0% w/w, bevorzugt von 0,075 bis 0,5% w/w und insbesondere von 0,1 bis 0,4% w/w, liegt. Die anschließenden primären Portionen enthalten bevorzugt ungefähr gleiche Mengen Iodchlorid. Die Gesamtiodchloridzugabe in den primären Portionen beträgt bevorzugt 2,05 bis 2,85, besonders bevorzugt 2,3 bis 2,8, Äquivalente der Eingangs-5-AB. Mit einem Äquivalent wird ein Molverhältnis von 1 : 3 von Iodchlorid zu den Iodierungsstellen, von denen drei (Positionen 2, 4 und 6) in der 5-AB existieren, gemeint.
Die sekundären Portionen sollten ausreichen, um die zugegebene Gesamtmenge Iodchlorid auf 3,05 bis 3,20 Äquivalente zu erhöhen, und umschließen bevorzugt die Zugabe in den sekundären Portionen von insgesamt 0,2 bis 0,9 Äquivalenten Iodchlorid. Eine einzelne sekundäre Portion ist bevorzugt, obwohl mehrfache, z. B. zwei oder drei, Portionen ebenso verwendet werden können. Die sekundäre Portion (oder Portionen) wird (werden) bevorzugt dann zugegeben, wenn der Iodchlorid-Gehalt der Reaktionsmischung in dem Bereich von 0,05 bis 0,5 oder 0,7% w/w, insbesondere 0,1 bis 0,4% w/w, liegt. In den Fällen, in denen mehr als eine sekundäre Portion zugesetzt wird, sollte die Zugabe der anschließenden sekundären Portionen bevorzugt erfolgen, wenn der Iodchlorid-Gehalt der Reaktionsmischung in dem Bereich von 0,1 bis 1,2% w/w, insbesondere von 0,4 bis 0,75% w/w, liegt.
Die Menge an zugegebenem Iodchlorid in den sekundären Portionen sollte minimiert werden, um die Bildung der triiodierten Azo-Verunreinigung zu minimieren.
Bevorzugt wird Iodchlorid in vier Portionen zugegeben (drei primäre und eine sekundäre).
Auf diese Weise werden die verwendete Menge an ICl und unerwünschte oxidierte Derivate der Ausgangsmaterialien minimiert.
Die Portionen werden im allgemeinen jeweils innerhalb einer Zeitdauer von 3 bis 10 Minuten zugesetzt, in Abhängigkeit der zugesetzten Menge.
Für die Zugabe der anfänglichen primären Portion wird der pH der Reaktionsmischung, zu welcher sie zugesetzt wird, im allgemeinen auf 2,0 bis 4,0, bevorzugt auf 2,0 bis 3,5 und ganz besonders bevorzugt auf ungefähr 3,0, z. B. durch Zugabe von Natriumhydroxid, eingestellt. Für die nachfolgenden Portionen wird der pH bevorzugt durch Zugabe einer Base auf 1,5 bis 3,0, bevorzugt auf 1,5 bis 2,5 und ganz besonders bevorzugt auf ungefähr 2, eingestellt. Während der Umsetzung variiert der pH, z. B. von 3 bis 0 oder sogar -1, vom Anfangs- bis zum Endpunkt nach jeder Portionszugabe.
Für die Zugabe der primären Portionen Iodchlorid wird die Temperatur des Mediums in dem Bereich von 40 bis 70ºC, bevorzugt von 50 bis 70ºC und ganz besonders bevorzugt von 55 bis 65ºC, insbesondere bei ungefähr 65ºC, gehalten. In einigen Fällen beträgt der bevorzugte Bereich 40 bis 50ºC, insbesondere 50 bis 60ºC, z. B. 50 bis 55ºC. Wahlweise kann die Temperatur graduell während dieses Schritts, z. B. von 40 oder 50 auf 70ºC erhöht werden.
Während der Zugabe der sekundären Portionen wird die Temperatur des Reaktionsmediums in dem Bereich von 75 bis 90 oder 95ºC, bevorzugt von 78 bis 85ºC, gehalten. Wiederum kann die Temperatur graduell während dieser Stufe, z. B. von 75 bis 90 oder 95ºC, erhöht werden.
Zwischen den primären und sekundären Portionen wird die Temperatur der Reaktionsmischung auf eine Temperatur in dem Bereich von 75 bis 90 oder 95ºC erhöht. Dieses kann Teil der graduellen Erhöhung der Reaktionsmischungstemperatur sein oder kann einen einzelnen Temperaturerhöhungsschritt repräsentieren. Bevorzugt wird die Temperatur zwischen primärer und sekundärer Portions- Zugabe innerhalb einer Zeitdauer von 20 bis 90 Minuten, insbesondere von 40 bis 70 Minuten, erhöht.
Nachdem die letzte Portion Iodchlorid zugesetzt wurde, lässt man die Reaktion solange fortschreiten, bis der verbleibende Iodchlorid-Gehalt des Reaktionsmediums im allgemeinen in dem Bereich von 0,2 bis 1,20 w/w, bevorzugt von 0,30 bis 0,90% w/w, insbesondere von 0,40 bis 0,75% w/w, liegt. Die Gesamtreaktionszeit von der Zugabe der ersten primären Portion bis zum Ende der Reaktion liegt im allgemeinen im Bereich von 6 bis 20 Stunden, bevorzugt von ungefähr 8 bis 14 Stunden.
Wenn die Verfahrensvariante (B) verwendet wird, können ungefähr 80% des Iodierungsmittels in dem ersten höheren Temperaturbereich (in ein oder mehreren Portionen) und ungefähr 20% bei dem zweiten niedrigeren. Temperaturbereich, wiederum in ein oder mehreren Portionen, zugegeben werden.
Die Umsetzung wird durch Zugabe eines Reduktionsmittels (z. B. Natriumbisulfit oder Natriumdithionit) gequenscht bzw. abgebrochen, um oxidierte Nebenprodukte zu entfernen. Nach Ausfällen wird das 2,4,6-triiodierte Produkt anschließend gesammelt und wahlweise gereinigt, bevor es weiter verwendet wird, z. B. in einer Acylierungsreaktion zur Einführung einer wahlweise hydroxylierten C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonylgruppe an dem 5-Aminostickstoff oder einer Kupplungsreaktion unter Bildung eines primären Produkts.
Die Verfahren, welche das 2,4,6-triiodierte Produkt der Iodierung verwenden und diese weiter umsetzen, z. B. zur Herstellung einer chemischen Arzneimittelsubstanz, werden als unter den Umfang des Verfahrens der vorliegenden Erfindung fallend angesehen.
Die Aufarbeitung und weitere Umsetzung, wie sie oben beschrieben ist, kann in einer dem Fachmann bekannten und herkömmlichen Weise bewirkt werden.
Während der Iodierungsreaktion sollten der pH, die Temperatur, der Iodhalogenid-Gehalt und die Gehalte an mono-, di- und triiodierten Produkten der Reaktionsmischung bevorzugt aufgezeichnet werden, entweder kontinuierlich oder auf der Basis einer wiederholten Probenentnahme, z. B. unter Verwendung von bekannten spektroskopischen oder chromatographischen Techniken. Die pH- oder Temperaturvariationen können durch Säure- oder Basenzugabe und durch Erwärmen oder Abkühlen kompensiert werden. Die Iodhalogenidvariation wird, wie oben beschrieben, den Zeitplan der Iodhalogenidportionszugabe und die Beendigung der Reaktion bestimmen.
Die Kontrolle bzw. Regulierung der Iodierungsreaktion auf diese Weise resultiert in einem minimalen Verlust von Iodhalogenid, einer Ausbeute an erwünschten Roh-Bisamid-Derivaten in dem Bereich von 92 bis 98%, oftmals 95 bis 97%, und einem niedrigen Verunreinigungsprofil, insbesondere im Hinblick auf die triiodierte Azo-Verunreinigung. 5-Amino-N-alkylisophthalamidsäure (oder ein Salz oder Ester) kann niedrigere Ausbeuten ergeben, z. B. 70 bis 85%.
Die Erfindung wird nachstehend unter Bezugnahme auf die folgenden Beispiele weiter beschrieben:

BEISPIEL 1

Es wurden 73,7 g 5-Amino-N,N'-bis(2,3-dihydroxypropyl)isophthalamid in 365 ml Wasser gelöst. Der pH wurde auf ungefähr 3 mittels Alkali eingestellt. Es wurden 90 g ICl, 50,9%, zu der Lösung bei 60 bis 65ºC zugesetzt, und diese wurde bei dieser Temperatur während der gesamten Umsetzung gehalten. Die Lösung wurde solange gerührt, bis die verbleibende ICl-Konzentration 0,26% betrug. Der pH wurde mittels Alkali auf 2,1 eingestellt.
Eine zusätzliche Portion an 42,1 g 50,9%igem ICl wurde zugesetzt und solange gerührt, bis die restliche ICl-Konzentration 0,28% betrug. Der pH wurde mittels Alkali auf 2,1 eingestellt.
Eine zusätzliche Portion von 29,3 g 50,9%igem ICl wurde zugesetzt und solange gerührt, bis die verbleibende ICl-Konzentration 0,36% betrug. Der pH wurde mittels Alkali auf 2,2 eingestellt.
Eine zusätzliche Portion von 34,6 g 50,9%igern ICl wurde zugesetzt. Die Lösung wurde bei 75 bis 85ºC solange gerührt, bis die verbleibende ICl-Konzentration 0,58% betrug. Die Reaktionszeit betrug ungefähr 5 Stunden. Der Endpunkt der Umsetzung wurde zusätzlich durch Flüssigchromatographie bestimmt. Die Ausbeute an Rohprodukt betrug 94%. Der Gehalt an Azo-Verbindungs-Verunreinigung war geringer als 0,1%.

BEISPIEL 2

Es wurden 73,7 g 5-Amino-N,N'-bis(2,3-dihydroxypropyl)isophthalamid in 365 ml Wasser gelöst. Der pH wurde mittels Alkali auf 3,1 eingestellt. Es wurden 128,7 g 50,5%igem ICl zu der Lösung bei 50 bis 60ºC zugesetzt und bei derselben Temperatur solange gerührt, bis die ICl-Konzentration 0,17% betrug. Der pH wurde mittels Alkali auf 2,6 eingestellt.
Eine zusätzliche Portion von 34,0 g 50,5%igem ICl wurde zugesetzt und solange gerührt, bis die verbleibende ICl-Konzentration 0,24% betrug. Der pH wurde mittels Alkali auf 2,1 eingestellt.
Eine zusätzliche Portion von 38,8 g 50,5%igern ICl wurde zugegeben. Die Lösung wurde solange bei 80 bis 90ºC gerührt, bis die verbleibende ICl-Konzentration 0,47% betrug. Die Reaktionszeit war ungefähr 5 Stunden. Der Endpunkt der Reaktion wurde zusätzlich durch Flüssigchromatographie bestimmt. Die Ausbeute an Rohprodukt betrug 93%. Der Gehalt an Azo-Verbindungs-Verunreinigung war geringer als 0,1%.

BEISPIEL 3

Es wurden 73,7 g 5-Amino-N,N'-bis(2,3-dihydroxypropyl)isophthalamid in 365 ml Wasser gelöst. Der pH wurde mittels Alkali auf 3,2 eingestellt. Es wurden 81,7 g ICl, 50,4%, zu der Lösung bei 60 bis 65ºC zugesellt, und diese wurde bei dieser Temperatur während der gesamten Umsetzung erhalten. Die Lösung wurde solange gerührt, bis die verbleibende ICl-Konzentration 0,22% betrug. Der pH wurde mittels Alkali auf 2,0 eingestellt.
Eine zusätzliche Portion von 42,5 g 50, 4%igern ICl wurde zugesetzt und solange gerührt, bis die verbleibende ICl-Konzentration 0,23% betrug. Der pH wurde mittels Alkali auf 2,1 eingestellt.
Eine zusätzliche Portion von 38,6 g 50,4%igem ICl wurde zugesetzt und solange gerührt, bis die verbleibende ICl-Konzentration 0,42% betrug. Der pH wurde mittels Alkali auf 2,2 eingestellt.
Eine zusätzliche Portion von 42,5 g 50,4%igem ICl wurde in zwei Schritten zugesetzt. Die erste Portion, 2/5 der Gesamtmenge, wurde bei 60ºC zugesetzt, der Rest, sobald die Temperatur 80ºC erreicht hatte. Die Lösung wurde bei 75 bis 85ºC solange gerührt, bis die verbleibende ICl-Konzentration 0,58% betrug. Die Reaktionszeit betrug ungefähr 5 Stunden. Der Endpunkt der Reaktion in diesem Schritt wurde zusätzlich durch Flüssigchromatographie bestimmt. Die Ausbeute an Rohprodukt betrug 95%. Der Gehalt an Azo-Verbindungs-Verunreinigung war geringer als 0,1%.

BEISPIEL 4

Es wurden 72,5 g 5-Amino-1,3-benzoldicarbonsäure in 970 ml Wasser bei Raumtemperatur suspendiert. Der pH wurde auf ungefähr 1 mittels Chlorwasserstoffsäure eingestellt. Es wurden 328 g ICl (48,5%) innerhalb einer Zeitdauer von 25 Minuten (40ºC) zugesetzt und dort weitere 30 Minuten lang gehalten.
Eine zusätzliche Portion von 78,7 g ICl wurde zugesetzt (80ºC). Die Reaktionsmischung wurde bei dieser Temperatur 4, 5 Stunden lang gehalten. Der Endpunkt der Reaktion wurde durch Flüssigchromatographie bestimmt. Die Reaktionsmischung wurde durch Zugabe von Natriumpyrolsulfit gequenscht.
Nach Abkühlen auf 20ºC wurde das kristalline Produkt abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Die Ausbeute an 5-Amino-2,4,6-triiod-1,3-benzoldicarbonsäure betrug 77%.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung einer einen 2,4,6-triiodierten Benzolring enthaltenden Verbindung, wobei das Verfahren das Umsetzen einer 2,4,6-unsubstituierten 5-Aminobenzoesäure oder eines Derivats hiervon mit einem Iodhalogenid-Iodierungs mittel in einem wäßrigen Reaktionsmedium umfaßt, dadurch gekennzeichnet, daß das Iodierungsmittel einem die 5-Aminobenzoesäure oder ein Derivat hiervon enthaltenden, wäßrigen Medium bei zwei verschiedenen Temperaturbereichen zugesetzt wird: (A) eine oder mehrere primäre Portionen des Mittels werden bei einer Temperatur im Bereich von 40 bis 70ºC zugesetzt, und dann werden eine oder mehrere sekundäre Portionen des Mittels bei einer Temperatur im Bereich von 75 bis 95ºC zugesetzt, oder (B) eine oder mehrere primäre Portionen des Mittels werden bei einer Temperatur im Bereich von 75 bis 95ºC zugesetzt, und dann werden eine oder mehrere sekundäre Portionen des Mittels bei einer Temperatur von 60 bis 70ºC zugesetzt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei das Iodierungsmittel einem die 5-Aminobenzoesäure oder ein Derivat hiervon enthaltenden, wäßrigen Medium bei einer Temperatur im Bereich von 40 bis 70ºC zugesetzt wird, die Temperatur des wäßrigen Mediums auf den Bereich von 75 bis 95ºC angehoben wird, und das Iodierungsmittel in mindestens einer sekundären Portion zu dem Reaktionsmedium gegeben wird, während das Reaktionsmedium sich bei einer Temperatur im Bereich von 75 bis 95ºC befindet.

3. Verfahren nach Anspruch 1, wobei das Iodierungsmittel in mindestens zwei primären Portionen zu einem die 5-Aminobenzoesäure oder ein Derivat hiervon enthaltenden, wäßrigen Medium bei einer Temperatur im Bereich von 40 bis 70ºC zugesetzt wird, die Temperatur des wäßrigen Mediums auf den Bereich von 75 bis 95ºC angehoben wird, und das Iodierungsmittel in mindestens einer sekundären Portion zu dem Reaktionsmedium gegeben wird, während das Reaktionsmedium sich bei einer Temperatur im Bereich von 75 bis 95ºC befindet.

4. Verfahren nach mindestens einem der vorangehenden Ansprüche, wobei die 5-Aminobenzoesäure oder Derivat hiervon ein 5-Amino-N,N'-bisalkylisophthalamid ist.

5. Verfahren nach Anspruch 4, wobei die 5-Aminobenzoesäure oder Derivat hiervon ein 5-Amino-N,N'-bis(2,3-dihydroxypropyl)-isophthalamid ist.

6. Verfahren nach mindestens einem vorangehenden Anspruch, wobei das Iodhalogenid Iodchlorid ist.