DE69802943T2 - Arzneizubereitung zur verabreichung von thiocolchicosid durch die mundschleimhaut - Google Patents
Arzneizubereitung zur verabreichung von thiocolchicosid durch die mundschleimhautInfo
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft neue feste pharmazeutische Zubereitungen für die Verabreichung von Thiocolchicosid über die Mundschleimhaut.
- Thiocolchicosid kann für die ergänzende Behandlung von schmerzhaften Muskelverspannungen verwendet werden.
- Das Arzneimittel Thiocolchicosid wird üblicherweise durch Injektion oder auf oralem Wege verabreicht. Die aus der Literatur bekannten Tatsachen verdeutlichen eine geringe biologische Verfügbarkeit von Thiocolchicosid nach der oralen Verabreichung sowie eine deutliche individuelle Variationsbreite. Das Phänomen kann überwiegend einem Effekt des ersten Durchgangs durch die Leber im Bereich des entero-hepatischen Zyklus zugeschrieben werden.
- Die festen pharmazeutischen Zubereitungen für die Verabreichung von Thiocolchicosid über die Mundschleimhaut, die Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind, ermöglichen die Überwindung dieser Nachteile. In der Tat eignet sich die Mundschleimhaut aufgrund ihrer Fläche und ihrer Gefäßversorgung gut für die Absorption des Wirkstoffs, vorausgesetzt, daß dieser durch eine geeignete pharmazeutische Formulierung mit dieser in engem Kontakt bleibt.
- Die vorliegende Erfindung betrifft zwei pharmazeutische Zubereitungen, die für die Verabreichung von Thiocolchicosid über die Mundschleimhaut geeignet sind. Diese Zubereitungen sind vorzugsweise wasserlöslich und dazu in der Lage, sich in einer geringen Menge einer physiologischen Flüssigkeit (Speichel) zu lösen, um in dieser Weise schnell eine dichte Lösung mit erhöhter Konzentration von Thiocolchicosid im Bereich des Verabreichungsortes, d. h. der Mundschleimhaut, zu ergeben. Sie stellen ausreichende Blutspiegel sicher, um die angestrebte therapeutische Wirkung sicherzustellen und ergeben die folgenden vorteilhaften Eigenschaften im Vergleich zu einer oralen Verabreichung von Thiocolchicosid:
- - eine erhöhte Thiocolchicosid-Konzentration im Verabreichungsgebiet;
- - eine schnellere therapeutische Wirkung; und
- - eine erhöhte biologische Verfügbarkeit von Thiocolchicosid.
- Die erste dieser Zubereitungen ermöglicht die sofortige Freigabe von Thiocolchicosid. Sie beruht auf einer schnellen Auflösung der pharmazeutischen Zubereitung, welche vorzugsweise auf sublingualem Wege verabreicht wird. Ein Teil des Wirkstoffs wird lokal absorbiert, während ein anderer über den Speichelzyklus aufgenommen wird.
- Die zweite erfindungsgemäße pharmazeutische Zubereitung ermöglicht eine Freisetzung über einen längeren Zeitraum. Diese Zubereitung ist besonders für die bukkale Absorption geeignet und verringert die Menge, die in den Speichelzyklus eingeht. Vorzugsweise wird diese pharmazeutische Zubereitung in den Raum zwischen dem Zahnfleisch und dem inneren Teil der Lippe, vorzugsweise der Oberlippe, eingebracht, um in dieser Weise eine übermäßige Speichelbildung zu vermeiden. Bei dieser Anordnung ermöglicht sie während einer längeren Zeitdauer die langsame Freisetzung des Wirkstoffs und die Sicherstellung einer verzögerten Freisetzung. Diese pharmazeutische Zubereitung ist gekennzeichnet durch eine schnelle Hydratation unter Bildung einer gelierten Masse mit einer hohen Viskosität und einem starken Haftvermögen an der Schleimhaut verknüpft mit einer langsamen Auflösung.
- Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen sind fest und können Thiocolchicosid in Mengen von 4 bis 20 mg pro Einheit enthalten. Vorzugsweise variiert die Thiocolchicosid-Menge von 4 bis 8 mg pro Einheit. Die erfindungsgemäßen Zubereitungen umfassen Gelatine in Mengen von 10 bis 50 Massen-% sowie gegebenenfalls andere pharmazeutisch annehmbare Trägermaterialien.
- Diese letzteren sind beispielsweise lösliche oder gelbildende Trägermaterialien oder Zusätze.
- Neben diesen löslichen oder gelbildenden Trägermaterialien können die pharmazeutischen Zubereitungen Geschmacksmaskierungsmittel enthalten, wie beispielsweise Aspartam, Saccharin, Cyclamate, Aromastoffe oder Citronensäure. Die pharmazeutische Zubereitung mit sofortiger Wirkstofffreisetzung umfaßt insbesondere Thiocolchicosid und Gelatine in den oben angegebenen Mengen und Verhältnissen. Die Anteile an Gelatine variieren von vorzugsweise 10 bis 35 Massen-%. Diese Zubereitung enthält weiterhin ein oder mehrere lösliche Trägermaterialien, die dazu geeignet sind, sich schnell in den physiologischen Flüssigkeiten zu lösen. Diese löslichen Trägermaterialien besitzen im allgemeinen eine Löslichkeit von mehr als 20% (g/100 ml).
- Diese löslichen Trägermaterialien sind beispielsweise Glycin oder Zucker, wie Mannitol, Sorbitol, Xylitol oder Glucose. Die Anteile dieser wasserlöslichen Trägermaterialien variieren von 30 bis 70 Massen-%. Vorzugsweise erstrecken sich diese Anteile zwischen 40 und 70 Massen-%.
- Die pharmazeutische Zubereitung mit verzögerter Wirkstofffreisetzung umfaßt insbesondere Thiocolchicosid in den oben angegebenen Mengenverhältnissen und Gelatine in Mengen von 10 bis 50 Massen-%. Die Gelatine-Anteile variieren vorzugsweise von 25 bis 50 Massen-%. Diese Zubereitung umfaßt weiterhin ein oder mehrere gelbildende Trägermaterialien, die dazu geeignet sind, sich schnell zu hydratisieren und die bioadhäsiven Eigenschaften zu entwickeln. Diese gelbildenden Trägermaterialien besitzen im allgemeinen eine Viskosität von mehr als 100 mPas (Millipascal pro Sekunde), gemessen in einer 1%-igen wäßrigen Lösung (g/100 ml) bei 25ºC.
- Diese gelbildenden Trägermaterialien sind beispielsweise lösliche makromolekulare Verbindungen natürlichen oder synthetischen Ursprungs, wie Collagen, Polyvinylpyrrolidon, Polyethylenglykol, lösliche Stärke, Cellulosederivate (Natriumcarboxymethylcellulose, Hydroxypropylethylcellulose und Hydroxypropylmethylcellulose), Xanthangummi, Guargummi, Natriumalginat, Polyvinylalkohole und β- Cyclodextrin. Die Anteile dieser gelbildenden Trägermaterialien variieren von 25 bis 55 Massen-%. Vorzugsweise liegen diese Anteile zwischen 30 und 50 Massen- %.
- Die pharmazeutischen Zubereitungen, welche die Durchführung der Erfindung ermöglichen, können in Form von festen Scheiben vorliegen, die durch Gefriertrocknung oder Gefriertrocknung gefolgt von einem Verpressen hergestellt werden können.
- Beispielsweise können die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen entweder durch direkte Gefriertrocknung der die verschiedenen Bestandteile enthaltenden Lösung in Gefäßen, welche Hohlräume mit den angestrebten Abmessungen aufweisen, oder durch Verpressen des Pulvers, welches man nach der Gefriertrocknung der Lösung erhält, indem man das gefriergetrocknete Material in einem Mörser vermahlt und durch Siebe mit den gewünschten Abmessungen siebt, erhalten werden.
- Vorzugsweise liegen die pharmazeutischen Zubereitungen in Form einer Scheibe mit einem Durchmesser von 12 bis 16 mm und einer Dicke von 2 bis 4 mm vor.
- Die folgenden Beispiele verdeutlichen die Erfindung.
- - Für eine durch Gefriertrocknung erhaltene Scheibe mit einem Gehalt von 4 mg Thiocolchisoid
- Thiocolchicosid: 4 mg
- Gelatine: 14 mg
- Glycin: 14 mg
- Mannitol: 20 mg
- Aspartam: 0,24 mg
- Citronensäure: 1 mg
- Himbeeraroma: 0,5 mg
- - Für eine durch Gefriertrocknung erhaltene Scheibe enthaltend 8 mg Thicolchicosid
- Thiocolchicosid: 8 mg
- Gelatine: 10 mg
- Glycin: 14 mg
- Mannitol: 20 mg
- Aspartam: 0,5 mg
- Citronensäure: 1 mg
- Himbeeraroma: 1 mg
- Man löst die Gelatine (700 mg) unter Rühren in einem Becherglas in 20 ml Wasser bei einer Temperatur von etwa 65ºC. Nach dem Abkühlen der Lösung gibt man nacheinander Thiocolchicosid (200 mg), Manntil (1 g), Glycin (700 mg), Aspartam (12 mg), Citronensäure (50 mg) und Himbeeraroma (25 mg) zu. Man überführt die in dieser Weise erhaltene Lösung in einen 25 ml-Meßkolben und bringt mit destilliertem Wasser auf das gewünschte Volumen. Man gießt 0,5 ml dieser Lösung, die 4 mg Thiocolchicosid enthält, in Schalen mit einer Vertiefung mit einer Oberfläche von 1,5 cm². Die Schalen werden während etwa einer Stunde auf 5ºC abgekühlt und werden anschließend während 12 Stunden bei einer Temperatur von -20ºC gehalten und dann in eine Gefriertrocknungseinrichtung eingebracht.
- - Für eine durch Gefriertrocknung erhaltene Scheibe mit einem Gehalt von 4 mg Thiocolchicosid
- Thiocolchicosid: 4 mg
- Gelatine: 14 mg
- Natriumcarboxymethylcellulose: 12 mg
- Aspartam: 0,3 mg
- Citronensäure: 1 mg
- Himbeeraroma: 0,5 mg
- - Für eine durch Gefriertrocknung erhaltene Scheibe mit einem Gehalt von 8 mg Thiocolchicosid
- Thiocolchicosid: 8 mg
- Gelatine: 10 mg
- Carboxymethylcellulose: 12 mg
- Aspartam: 1 mg
- Himbeeraroma: 0,5 mg
- Man löst die Gelatine (700 mg) unter Rühren bei einer Temperatur von etwa 65ºC in einem Becherglas in einem ausreichenden Volumen Wasser. Man gibt zu der in dieser Weise erhaltenen Lösung nacheinander unter Umrühren Natriumcarboxymethylcellulose (600 mg). Nach der vollständigen Auflösung gibt man Thiocolchicosid (200 mg), gefolgt von Aspartam (20 mg), Citronensäure (50 mg) und Himbeeraroma (25 mg) zu. Anschließend bringt man die Lösung in einem 25 ml-Meßkolben mit destilliertem Wasser auf das gewünschte Volumen. Man gießt dann 0,5 ml der Lösung, welche 4 mg Thiocolchicosid enthält, in hohle Schalen mit einer Oberfläche von 1,5 cm². Die Schalen werden während etwa einer Stunde abgekühlt, dann während 12 Stunden bei -20ºC gehalten und gefriergetrocknet.
- Die Mundschleimhaut von Schweinen, die nach histologischen Untersuchungen der Mundschleimhaut des Menschen ähnelt, wurde für diese Versuche verwendet.
- Die eingesetzte Schweine-Mundschleimhaut umfaßt eine Schleimhautschicht, jedoch auch einen Teil des darunterliegenden Bindegewebes und des Muskelgewebes. Die Untersuchung bewertet die Geschwindigkeit des Verschwindens des Thiocolchicosids der pharmazeutische Zubereitung.
- Man verwendet vertikale Diffusionszellen aus Glas mit einer Oberfläche von 3,91 cm² (Franz). Die einige Stunden nach dem Schlachten des Schweines isolierte Schleimhautprobe wird horizontal zwischen dem Donor-Behälter, welcher die pharmazeutische Zubereitung aufnimmt, und dem Rezeptor-Behälter, der die gegen den Donor-Behälter gerichtete Schleimhaut aufnimmt, montiert. Der Rezeptor-Behälter wird mit 19 ml entgaster physiologischer Lösung gefüllt. In den Donor-Behälter gibt man dann eine gefriergetrocknete Zubereitung, die 4 mg Thiocolchicosid enthält, zu welcher man 20 jtl entgaste physiologische Lösung zusetzt. Das Ganze wird anschließend mit Filterpapier bedeckt, welches mit einer physiologischen Lösung getränkt ist und mit einer Folie (parapellicule) abgedeckt ist. Die Zellen werden in ein auf 37ºC thermostatisiertes und bewegtes Bad eingetaucht. Nach für jede Zelle unterschiedlichen vorbestimmten Zeitintervallen (15, 30, 45 oder 60 Minuten) wird der in dem Donor-Behälter vorhandene Rückstand der Zubereitung entnommen und die Schleimhaut sorgfältig mit destilliertem Wasser gewaschen.
- Die erhaltenen Proben, das heißt, der zu den Waschlösungen zugesetzte Rückstand, werden verdünnt, durch Nylonfilter (0,2 um) filtriert und durch Flüssigchromatographie (HPLC) analysiert.
- Die Ergebnisse sind in der Fig. 2 dargestellt.
- a) Die Untersuchungen über die sofortige Freisetzung des Wirkstoffs werden an gesunden Freiwilligen weiblichen Geschlechts mit einem Alter zwischen 26 und 34 Jahren durchgeführt.
- Man spült den Mund mit 100 ml destilliertem Wasser und bringt darin die Zubereitung unter die Zunge ein und hält sie während der gesamten Untersuchung an dieser Position, ohne sie zu schlucken. Zu dem vorgesehenen Zeitpunkt wird der Speichel in einem Becherglas gesammelt und der Mund wird erneut mit destilliertem Wasser (3 · 20 ml) gespült. Der gewonnene Speichel und die Spüllösungen werden in einem Meßkolben mit destilliertem Wasser auf 200 ml gebracht, filtriert und durch Flüssigchromatographie (HPLC) analysiert.
- Die Ergebnisse sind in der Fig. 3 dargestellt.
- b) Untersuchungen an Zubereitungen mit verzögerter Wirkstofffreisetzung
- Man spült den Mund mit etwa 100 ml destilliertem Wasser. Die Zubereitung wird auf die Zahnfleischschleimhaut aufgebracht in den Raum zwischen dem Zahnfleisch und dem Innenbereich der Lippen. Nach Ablauf der vorbestimmten Zeitdauer, während der der gebildete Speichel abgesaugt und gesammelt wird, wird der Rückstand der Zubereitung gewonnen und der Mund mit destilliertem Wasser (2 · 20 ml) gespült. Man vereinigt die Spucke und die Spüllösungen und bringt sie in einem Meßkolben mit 200 ml Wasser auf das gewünschte Volumen, filtriert und analysiert durch HPLC.
- Die Ergebnisse sind in der Fig. 4 wiedergegeben.
- Die nachfolgenden Zeichnungen verdeutlichen die Ergebnisse.
- Die Fig. 1 verdeutlicht die Auflösungsprofile von zwei pharmazeutischen Zubereitungen (sofortige Freisetzung (o); zeitlich verzögerte Freisetzung ( ); Mittelwert ± Standardabweichung; n = 3).
- Die Messung erfolgt mit Hilfe einer Auflösungsvorrichtung mit konstantem Volumen, welche aus einem auf 37ºC thermostatisierten Bad gebildet ist, welches mit Hilfe einer Schlauchpumpe an ein Spektrophotometer für UV- bis sichtbarem Licht verbunden ist. Die die pharmazeutischen Zubereitungen enthaltenden Auflösungsgefäße werden bei 37ºC in 1000 ml Wasser eingebracht und mit 100 Umdrehungen pro Minute gerührt unter Anwendung der Drehrührmethode USP XIII. Die Bestimmung des gelösten Thiocolchicosids erfolgt durch spektrophotometrische Ablesung.
- Die Fig. 2 vergleicht die in vitro erhaltenen Thiocolchicosid-Absorptionsprofile über die Schweine-Mundschleimhaut ausgehend von pharmazeutischen Zubereitungen mit sofortiger Wirkstofffreisetzung ( ) und mit zeitlich verzögerter Freisetzung (o).
- Die Fig. 3 zeigt einen Vergleich zwischen den in vivo ( ) und in vitro (o) absorbierten Mengen an Thiocolchicosid ausgehend von einer pharmazeutischen Zubereitung mit sofortiger Wirkstofffreisetzung (Mittelwert ± Standardabweichung; n = 4).
- Die Fig. 4 zeigt den Vergleich zwischen den in vitro (o) und in vivo ( ) absorbierten Mengen von Thiocolchicosid ausgehend von einer pharmazeutischen Zubereitung mit zeitlich verzögerter Wirkstofffreisetzung.
- Die in den oben erwähnten Figuren dargestellten Ergebnisse verdeutlichen, daß:
- - die Lösungsprofile der beiden pharmazeutischen Zubereitungen unterschiedlich sind; in der Tat setzt die Zubereitung mit verzögerter Freisetzung die gesamte Thiocolchicosid-Menge in einem Zeitintervall von 30 Minuten frei, während die Zubereitung mit sofortiger Wirkstofffreisetzung sie in 3 Minuten freigibt;
- - die pharmazeutischen Zubereitungen zeigen gute Imprägnierungseigenschaften über die Schweineschleimhaut (Fig. 2) und ermöglichen eine bemerkenswerte Steuerung der Absorptionskinetik des Thiocolchicosids, welche sich deutlich unterscheidet bezüglich der Auflösungsgeschwindigkeit und der Absorptionsgeschwindigkeit.
- Weiterhin konnte anhand von in vivo-Untersuchungen an Freiwilligen bestätigt werden, daß die pharmazeutische Zubereitung mit sofortiger Wirkstofffreisetzung beim Kontakt mit der Sublingual-Schleimhaut eine diskrete Speichelbildung verursacht und sich auflöst unter dem Eindruck des sofortigen Verschwindens; während die pharmazeutische Zubereitung mit zeitlich verzögerter Wirkstofffreisetzung im Kontakt mit der Mundschleimhaut sich langsam hydratisiert und eine Masse bildet, die an der Schleimhaut anhaftet, ohne lokale Störungen oder Reizungen zu verursachen und ohne einen unangenehmen Geschmack zu hinterlassen.
Claims (14)
1. Feste pharmazeutische Zubereitung enthaltend Thiocolchicosid zur
Verabreichung von Thiocolchicosid über die Mundschleimhaut.
2. Feste pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch
gekennzeichnet, daß diese pharmazeutische Zubereitung 4 bis 20 mg Thiocolchicosid pro
Einheit, vorzugsweise 4 bis 8 mg pro Einheit, umfaßt.
3. Feste pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 2, dadurch
gekennzeichnet, daß diese pharmazeutische Zubereitung Gelatine in Mengen von 10 bis
50 Massen-% umfaßt.
4. Pharmazeutische Zubereitung zur sofortigen Freisetzung von
Thiocolchicosid nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß sie ein oder
mehrere lösliche Trägermaterialien in Mengen von 30 bis 70 Massen-% umfaßt.
5. Pharmazeutische Zubereitung zur sofortigen Freisetzung von
Thiocolchicosid nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß das oder die löslichen
Trägermaterialien aus Glycin oder Zucker, wie Mannitol, Sorbitol, Xylitol oder Glucose
ausgewählt sind.
6. Pharmazeutische Zubereitung zur verzögerten Freisetzung von
Thiocolchicosid nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß sie ein oder
mehrere gelierbare Trägermaterialien in Mengen von 20 bis 55 Massen-% umfaßt.
7. Pharmazeutische Zubereitung zur verzögerten Freisetzung von
Thiocolchicosid nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß das oder die gelierbaren
Trägermaterialien ausgewählt sind aus Collagen, Polyvinylpyrrolidon,
Polyethylenglykol, löslicher Stärke, Guargummi, Xanthangummi, Natriumalginat,
Polyvinylalkoholen, β-Cyclodextrin und Cellulosederivaten, wie
Natriumcarboxymethylcellulose, Hydroxypropylethylcellulose oder Hydroxypropylmethylcellulose.
8. Verfahren zur Herstellung der festen pharmazeutischen Zubereitungen nach
einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Lösung,
welche die Bestandteile der pharmazeutischen Zubereitung enthält, in Behältern
mit vorgebildeten Hohlräumen direkt gefriertrocknet.
9. Verfahren zur Herstellung der festen pharmazeutischen Zubereitungen nach
einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Lösung,
welche die Bestandteile der pharmazeutischen Zubereitung enthält, in der Masse
gefriertrocknet unter Bildung eines gefriergetrockneten Materials, worauf man das
in dieser Weise erhaltene gefriergetrocknete Material zerkleinert und siebt zur
Bildung eines Pulvers und das in dieser Weise erhaltene Pulver verpreßt.
10. Verwendung von Thiocolchicosid für die Herstellung eines Arzneimittels zur
Verabreichung über die Mundschleimhaut bei der ergänzenden Behandlung von
schmerzenden Muskelverspannungen.
11. Feste pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch
gekennzeichnet, daß sie:
Thiocolchicosid: 4 mg
Gelatine: 14 mg
Glycin: 14 mg
Mannitol: 20 mg
Aspartam: 0,24 mg
Citronensäure: 1 mg und
Himbeeraroma: 0,5 mg
enthält.
12. Feste pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch
gekennzeichnet, daß sie:
Thiocolchicosid: 8 mg
Gelatine: 10 mg
Glycin: 14 mg
Mannitol: 20 mg
Aspartam: 0,5 mg
Citronensäure: 1 mg und
Himbeeraroma: 1 mg
enthält.
13. Feste pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch
gekennzeichnet, daß sie:
Thiocolchicosid: 4 mg
Gelatine: 14 mg
Natriumcarboxymethylcellulose: 12 mg
Aspartam: 0,3 mg
Citronensäure: 1 mg und
Himbeeraroma: 0,5 mg
enthält.
14. Feste pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch
gekennzeichnet, daß sie:
Thiocolchicosid: 8 mg
Gelatine: 10 mg
Carboxymethylcellulose: 12 mg
Aspartam: 0,4 mg
Citronensäure: 1 mg und
Himbeeraroma: 1 mg
enthält.
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