DE69735162T2

DE69735162T2 - L-carnosin enthaltende mittel zur behandlung von nierenversagen

Info

Publication number: DE69735162T2
Application number: DE69735162T
Authority: DE
Inventors: Jonas BERGSTRÖM
Original assignee: Baxter International Inc
Current assignee: Baxter International Inc
Priority date: 1996-10-31
Filing date: 1997-10-21
Publication date: 2006-08-17
Anticipated expiration: 2017-10-22
Also published as: KR19990076920A; CA2241458A1; JP2009051850A; EP0869788A1; US6017942A; US5968966A; BR9706908A; JP4364307B2; DE69735162D1; JP2000503326A; EP0869788B1; WO1998018467A1

Description

HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft Peritoneal-Dialyse und die Behandlung von Nierenerkrankung.
Selbstverständlich kann aufgrund einer Vielzahl von Erkrankungen und Versagen Nierenversagen in einem Patienten auftreten. Akutes Nierenversagen kann resultieren von: direkter Nierentubusverletzung; Nierenischämie und intratubulärem Verschluss. Nierenversagen führt zu verringerter glomerulärer Filtration und verringerter Sekretion von metabolischen Abfallprodukten, Wasser und Elektrolyten. Die resultierende Flüssigkeitsüberladung, Elektrolytungleichgewicht und urämischem Syndrom kann zu Organdysfunktion führen, die schließlich zum Tod führt.
Es ist bekannt, Dialyse zu verwenden, um einen Patienten zu unterstützen, dessen Nierenfunktion bis auf einen Punkt verringert ist, an dem die Nieren nicht mehr ausreichend funktionieren. Die Dialyse stellt ein Verfahren zum Ergänzen und Ersetzen von Nierenfunktion in bestimmten Patienten bereit. Zwei grundsätzliche Dialyseverfahren werden verwendet: Hämodialyse-Dialyse und Peritoneal-Dialyse.
In der Hämodialyse wird das Blut des Patienten durch eine künstliche Nierendialyse Maschine geleitet. Eine Membran in der Maschine wirkt als eine künstliche Niere für die Reinigung des Blutes. Weil es eine extrakorporale Behandlung ist, die spezielle Maschinerie benötigt, gibt es einige inhärente Nachteile bei der Hämodialyse.
Um diese Nachteile, die mit der Hämodialyse assoziiert sind, zu überwinden, wurde die Peritoneal-Dialyse entwickelt. Die Peritoneal-Dialyse verwendet das eigene Peritoneum des Patienten als eine semipermeable Membran. Das Peritoneum ist die Membran, die den abdominalen Hohlraum auskleidet, das aufgrund einer großen Vielzahl von Blutgefäßen und Kapillaren in der Lage ist, als eine natürliche semipermeable Membran zu wirken.
In der Peritoneal-Dialyse wird eine Dialyselösung in den Peritoneal-Hohlraum unter Verwendung eines Katheters eingeführt. Nach einem ausreichenden Zeitraum wird ein Austausch von gelösten Stoffen zwischen dem Dialysat und dem Blut erreicht. Die Flüssigkeitsentfernung wird erreicht, indem ein geeigneter osmotischer Gradient von dem Blut zu dem Dialysat bereitgestellt wird, um den Wasserausfluss aus dem Blut zu erlauben. Dies erlaubt es dem geeigneten Säure-Base Elektrolyt und Flüssigkeitsgleichgewicht zu dem Blut zurückzukehren, und die Dialyselösung wird einfach aus dem Körperhohlraum durch den Katheter ausgeleitet.
Obwohl die Verwendung von Dialyse und anderer Verfahren zur Behandlung von Patienten mit Nierenerkrankung Behandlungen bereitstellen, die es den Patienten mit Nierenversagen erlauben zu überleben, können die gegenwärtig verwendeten Zusammensetzungen und Verfahren nicht alle notwendigen therapeutischen Agenzien bereitstellen, die notwendig sind, um Nierenversagen anzugehen.
Die WO-A-95/29675 offenbart eine Nährstoffzusammensetzung für enterale oder parenterale Verabreichung, die hohe Mengen an Protein enthält und Carnosin als einen Fänger von freien Radikalen einschließt, um die Nierenverletzung durch freie Radikale zu verhindern und um eine hormonelle Wirkung zu begrenzen und um zelluläre Aktivität zu verringern, um eine Erholung von einem akuten Nierenversagen zu verbessern.
Die DE-A-2936070 offenbart eine Spüllösung zum Auflösen von Gallensteinen und enthält Carnosin als ein antiinflammatorisches Mittel.
Die vorliegende Erfindung stellt die Verwendung von L-Carnosin in der Herstellung einer Peritoneal-Dialyse-Lösung zur Behandlung eines Patienten mit chronischem Nierenversagen bereit.
Die Erfindung stellt auch eine Peritoneal-Dialyse-Lösung enthaltend eine therapeutisch wirksame Menge von L-Carnosin bereit.
Die Dialyselösung kann Kohlenhydrate, Aminosäuren oder Fette enthalten.
In einer Ausführungsform enthält die Lösung 1,0 bis 40,0 mmol/l L-Carnosin.
In einer Ausführungsform enthält die Peritoneal-Dialyse-Lösung ein osmotisches Mittel, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Dextrose, Aminosäuren, Polypeptiden, Polyglucose und Glycerol.
In einer Ausführungsform der Peritoneal-Dialyse-Lösung enthält diese:
100 bis 150 mEq/l Natrium;
70 bis 140 mEq/l Chlorid;
0,0 bis 45,0 mEq/l Lactat;
0,0 bis 45,0 mEq/l Bicarbonat;
0,0 bis 4,0 mEq/l Calcium; und
0,0 bis 4,0 mEq/ Magnesium.
In noch einer weiteren Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung eine Peritoneal-Dialyse-Lösung bereit, die enthält:
1,0 bis 40,0 L-Carnosin mmol/l;
0 bis 300 Dextrose mmol/l;
100 bis 150 Natrium mmol/l;
70 bis 140 Chlorid mmol/l;
0,0 bis 45,0 Lactat mEq/l;
0,0 bis 45 B-Carbonat mEq/l;
0,0 bis 4,0 Calcium mEq/l; und
0,0 bis 4,0 Magnesium mEq/l.
Ein Vorteil der vorliegenden Erfindung ist es, die geringen Muskel Carnosin Konzentrationen, die typischerweise in Patienten mit Nierenversagen gefunden werden, zu normalisieren.
Zusätzliche Merkmale und Vorteile der vorliegenden Erfindung werden beschrieben in, und werden ersichtlich aus der detaillierten Beschreibung der gegenwärtig bevorzugten Ausführungsformen und der Figuren.
KURZBESCHREIBUNG DER FIGUREN
Die 1A und 1B stellen graphisch jeweils die L-Carnosin und L-Histidin Mengen in Dialyselösungen über die Zeit für eine Dialyselösung enthaltend L-Carnosin in 8 mmol/l dar.
Die 2A und 2B stellen graphisch jeweils die Plasma L-Carnosin und L-Histidin Mengen über die Zeit in zwei Ratten, die mit der Dialyselösung aus den 1A und 1B infundiert wurden, dar.
Die 3A und 3B stellen graphisch jeweils die L-Carnosin und L-Histidin Mengen in der Dialyselösung über die Zeit für eine Dialyselösung enthaltend L-Carnosin in 16 mmol/l dar.
Die 4A und 4B stellen graphisch jeweils die Plasma L-Carnosin und L-Histidin Mengen über die Zeit in zwei Ratten, die mit der Dialyselösung aus den 3A und 3B infundiert wurden, dar.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER GEGENWÄRTIG BEVORZUGTEN AUSFÜHRUNGSFORMEN
Der vorliegenden Erfindung folgend werden Patienten mit Nierenversagen durch eine Dialyselösung mit einer Quelle an L-Carnosin versorgt. Es wurde gefunden, dass das L-Carnosin eine L-Carnosin Defizienz verhindern und/oder behandeln wird. In dieser Hinsicht wurde überraschend gefunden, dass L-Carnosin wirksam von einer Peritoneal-Dialyse-Lösung im Peritoneum des Patienten zu Plasma transferiert werden kann und anschließend von Gewebe aufgenommen wird.
Das Dipeptid L-Carnosin (β-Alanyl-L-Histidin) ist einer der Haupt Nichtproteinstickstoff Bestandteile in Skelettmuskeln. In Skelettmuskeln erscheint es, dass L-Carnosin als ein intrazellulärer Puffer wirkt. Zusätzlich ist L-Carnosin ein Aktivator von ATP und ein Körperspeicher von Histidin.
Es wurde kürzlich gezeigt, dass L-Carnosin als ein natürliches Antioxidans wirkt. In dieser Hinsicht fängt L-Carnosin freie Radikale, verringert die Membran Lipidoxidation und zeigt membranprotektive und immunmodulierende Wirkungen.
Es wurde gefunden, dass in Patienten mit chronischem Nierenversagen die intrazelluläre Muskelkonzentration von L-Carnosin signifikant verringert ist. Zum Beispiel sind in azidotischen Hämodialyse Patienten die intrazellulären Muskelkonzentrationen von L-Carnosin um ungefähr 46 % (siehe Experiment Nr. 1 infra) verringert. Der Erfinder nimmt an, dass die Verringerung von L-Carnosin und die verringerte Pufferkapazität und andere metabolische Wirkungen, die durch eine solche Verringerung verursacht werden, zu Muskelermüdung, beeinträchtigter Immunantwort, erhöhter Lipidperoxidation und dem Risiko von Arteriosklerose führen kann. Es wurde überraschend gefunden, dass Plasmamengen von L-Carnosin durch den wirksamen Transfer von L-Carnosin aus einer Peritoneal-Dialyse-Lösung, die es enthält, zu Plasma und von Plasma zu den Muskelgeweben erhöht werden können.
Folglich werden der Erfindung folgend Patienten mit Nierenversagen mit Peritoneal-Dialyse-Lösungen versorgt, die eine therapeutisch wirksame Menge von L-Carnosin enthalten.
Exemplarisch und nicht einschränkend werden jetzt Experimente bezüglich der vorliegenden Erfindung angegeben:
Experiment 1
Es wurden Muskel (m-) Carnosin (CARN) und Histidin (HIS) Mengen (entnommen durch perkutane Nadelbiopsie des Quadriceps femoris Muskels, Analyse durch HPLC) und Plasma (p-) HIS aus 9 Hämodialyse Patienten vor und nach dem Abgleich der Azidose über einen 6 Monatszeitraum und aus 15 gesunden Kontrollen entnommen. Die Patienten befanden sich in gutem klinischen Zustand ohne Anzeichen von Mangelernährung.
Die Ergebnisse sind als Mittelwerte ± Standardabweichung angeben.

a

= signifikante Abweichung von den Kontrollen;

b

= signifikante Abweichung vorher – nachher

Die Probenentnahme zeigte, dass die Muskel Carnosin Konzentrationen in dem azidösen Patienten um 46 % im Vergleich zu den Kontrollen verringert war. Diese Konzentrationen erreichten, obwohl sie signifikant nach der Azidose Korrektur anstiegen, keine normalen Mengen. Der Plasma HIS fiel nach der Azidose Korrektur, und der i.c/e.c Gradient von Histidin erhöhte sich von 5,4 ± 1,8 auf 7,9 ± 1,8.
Diese Beobachtungen legen nahe, dass die Azidose einen Einfluss auf den Histidin und Carnosin Metabolismus in der Urämie besitzt. Der Erfinder nimmt an, dass geringes Muskel Carnosin mit verringerter i.c. Pufferkapazität in die Muskelfunktionsstörung von urämischen Patienten involviert ist, und dass die Azidose in diesem Zusammenhang eine Rolle spielen kann.
Experiment 2
Das Ziel der Studie war es, in Pilotexperimenten die Aufnahme von L-Carnosin aus Dialyseflüssigkeit in Plasma in Ratten zu untersuchen.
Versuchstiere: männliche Sprague-Dawley Ratten, Gewicht ungefähr 300 g.
Verwendete Peritoneal-Dialyse-Lösungen:

I: Dianeal^® 1,36 % (erhältlich von Baxter Healthcare of Deerfield, IL) + L-Carnosin 8 mmol/l
II: Dianeal^® 1,36 % (erhältlich von Baxter Healthcare of Deerfield, IL) + L-Carnosin 16 mmol/l
Intraperitoneales Füllvolumen: 25 ml
Dialysatproben: (0,2 ml); 0, 10, 20, 60, 120, 240 Min.
Blutproben: (0,2 ml); 0, 60, 120, 240 Min.
Analysen: L-Carnosin und L-Histidin in Dialysat und Plasma.

Ergebnisse:
Die 1A, 1B, 2A und 2B stellen graphisch die Ergebnisse in den Ratten A und B dar, die 25 ml Peritoneal-Dialyse-Lösung enthaltend L-Carnosin 8 mmol/l erhielten. Es gab einen starken Abfall in der L-Carnosin Konzentration in dem Dialysat zusammen mit einem kontinuierlichen Anstieg in der L-Histidin Konzentration bis auf eine Menge von 213 μmol/l. Am Ende der Verweildauer (240 Min.) betrug die Dialysat Konzentration von L-Carnosin ungefähr 10 % der ursprünglichen Konzentration. Die Plasmamengen von L-Carnosin stiegen von 0 auf 432–677 μmol/l nach 60 Min., anschließend fielen sie schrittweise auf 113 und 224 μmol/l nach 240 Min. ab. Plasma L-Histidin stieg von jeweils 72 und 80 μmol/l auf 182 und 166 μmol/l nach 120 Min. und 146 und 160 μmol/l nach 240 Min.
Die 3A, 3B, 4A und 4B stellen graphisch die Ergebnisse in den Ratten C und D dar, die 25 ml Peritoneal-Dialyse-Lösung enthaltend L-Carnosin 16 mmol/l erhielten. Die Muster waren genauso wie für die Ratten A und B, mit einem anfänglichen schnellen Abfall in der L-Carnosin Konzentration. Am Ende der Verweildauer war die Konzentration weniger als 10 % der ursprünglichen Konzentration. Dialysat L-Histidin stieg schrittweise auf 297 μmol/l. Die Plasma L-Carnosin Konzentration war ungefähr zweimal so hoch wie die Konzentration in den Ratten A und B und waren auch höher (233 und 245 μmol/l) am Ende der Verweildauer. Plasma L-Histidin stieg auf 230–270 μmol/l an und erreichte ein Plateau.
Es wurde bestimmt, dass L-Carnosin in Peritoneal-Dialyse-Flüssigkeit zu 90 % oder mehr absorbiert wird. Von ungefähr 360 μmol, die aus einer Lösung enthaltend L-Carnosin 16 mmol/l absorbiert werden, reichert sich nur ein kleiner Teil (< 5 %) in der extrazellulären Flüssigkeit an (geschätzt 20 % des Körpergewichts). Der Anstieg in L-Histidin im Dialysat und im Plasma zeigt, dass L-Carnosin in seine Aminosäure Bestandteile metabolisiert wird.
Weil jedoch der Anstieg in der Histidin Konzentration klein ist, legen die Ergebnisse nahe, dass das Meiste des absorbierten L-Carnosin unmodifiziert durch den Skelettmuskel und andere Körperzellen aufgenommen wird. Deshalb sollte es möglich sein, intrazelluläre L-Carnosin Verknappung durch Hinzufügen von L-Carnosin zu der Dialyseflüssigkeit zu korrigieren.

Claims

Verwendung von L-Carnosin in der Herstellung einer Peritoneal-Dialyse-Lösung zur Behandlung von chronischem Nierenversagen in einem Patienten.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Lösung eine Aminosäuren-Quelle einschließt.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Lösung Kohlenhydrate einschließt.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Lösung Fette einschließt.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei die Lösung ein osmotisches Mittel, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Dextrose, Aminosäuren, Polypeptiden, Polyglucose und Glycerol, enthält.
Peritoneal-Dialyse-Lösung, enthaltend eine therapeutisch wirksame Menge von L-Carnosin.
Peritoneal-Dialyse-Lösung nach Anspruch 6, wobei die Lösung 1,0 bis 40 mmol/l L-Carnosin enthält.
Peritoneal-Dialyse-Lösung nach Anspruch 6, enthaltend ein osmotisches Mittel, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Dextrose, Aminosäuren, Polypeptiden, Polyglucose und Glycerol.
Peritoneal-Dialyse-Lösung nach Anspruch 6, enthaltend: 100 bis 150 mEq/l Natrium; 70 bis 140 mEq/l Chlorid; 0,0 bis 45,0 mEq/l Lactat; 0,0 bis 45 mEq/l Bicarbonat; 0,0 bis 4,0 mEq/l Calcium; und 0,0 bis 4,0 mEq/l Magnesium
Peritoneal-Dialyse-Lösung nach Anspruch 8, wobei das osmotische Mittel bis zu 300 mmol/ der Lösung umfaßt.
Peritoneal-Dialyse-Lösung nach Anspruch 6 und umfassend: 1,0 bis 40 L-Carnosin mmol/l; 0,0 bis 300 Dextrose mmol/l; 100 bis 150 Natrium mmol/l; 70 bis 140 Chlorid mEq/l; 0,0 bis 45 Lactat mEq/l; 0,0 bis 45 B-Carbonat mEq/l; 0,0 bis 4,0 Calcium mEq/l; und 0,0 bis 4,0 Magnesium mEq/l.