JP2000503326A - Ｌ―カルノシンを含む腎不全の処置用の組成物 - Google Patents
Ｌ―カルノシンを含む腎不全の処置用の組成物Info
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Abstract
(57)【要約】
腎不全患者を処置するための方法および組成物を提供する。本発明に従って、腎不全患者は、治療有効量のＬ−カルノシンを含む静脈注射溶液あるいは透析溶液を提供される。部分的には、Ｌ−カルノシンは、腎不全患者のＬ−カルノシン欠乏が進行するのを防ぐ。
Description
【発明の詳細な説明】
Ｌ−カルノシンを含む腎不全の処置用の組成物
発明の背景
本発明は、一般的には、疾病の処置に関する。より具体的には、本発明は、腎
不全の処置用の方法および組成物に関する。
もちろん、種々の疾病および傷害(insult)によって、腎不全は患者に起こり得
る。急性腎不全は、以下から起こり得る：直接的腎管傷害；腎虚血；および管内
障害物。腎不全は、糸球体濾過の減少および代謝廃棄生成物、水および電解質の
分泌作用の減少を生じる。生じる流体過負荷、電解質失調および尿毒症性症候群
は、最後に死に至る器官機能不全を生じ得る。
腎機能が、腎臓がもはや満足に機能しないところまで低下している患者を補助
するために透析を用いることが知られている。透析は、一定の患者において腎機
能を補い代替する方法を提供する。以下の二つの主な透析方法が利用されている
：血液透析；および腹膜透析。
血液透析では、患者の血液を人工腎臓透析機械に通す。機械の膜が血液を浄化
するための人工腎臓としての役割をする。これは体外の特別の機械を必要とする
体外の処置なので、血液透析には特定の固有の欠点がある。
血液透析に関する欠点を克服するために、腹膜透析が開発された。腹膜透析は
、患者自身の腹膜を半透膜として利用する。腹膜は、多数の血管および毛細血管
が、自然の半透膜として振る舞い得ることによる腹部腔の膜状のライニング（li
ning）である。
腹膜透析では、透析溶液は、カテーテルを用いて腹膜腔に導入される。十分な
時間の後、透析物と血液との間で、溶質の交換が達成される。血液からの水の流
出を許容するための、血液から透析物への適切な浸透勾配を与えることによって
、流体の除去が達成される。これは、適切な酸−塩基電解質および流体バランス
が回復し、血液および透析溶液が単純にカテーテルを通じて、体腔から排出され
ることを許容する。
透析、および腎不全の患者を処置するための他の方法の使用は、腎不全の患者
が生存できるようにする処置を提供するけれども、最近使用されている組成物お
よび方法は、腎不全に立ち向かう(address)のに必要なすべての必要な治療剤を
与えることができない。
発明の要旨
本発明は、腎不全患者を処置する方法および組成物を提供する。本発明に従っ
て、腎不全患者は、治療有効量のＬ−カルノシンを含む静脈注射あるいは透析溶
液を提供される。Ｌ−カルノシンは、腎不全患者のＬ−カルノシン欠乏が進行す
るのを防ぐ。
この目的のために、一実施態様では、本発明は、非経口方法による治療有効量
のＬ−カルノシンを含む組成物を与える工程を包含する腎不全患者を処置する方
法を提供する。
一実施態様では、組成物は静脈注射で患者に投与される。
一実施態様では、組成物は腹膜腔を通じて患者に投与される。
一実施態様では、組成物はアミノ酸を含む。
一実施態様では、組成物は炭水化物を含む。
一実施態様では、組成物は脂質を含む。
他の実施態様では、本発明は、治療有効量のＬ−カルノシンを含む組成物を患
者に投与する工程を包含する透析を受ける患者を処置する方法を提供する。
一実施態様では、組成物は、患者に非経口投与される。
一実施態様では、組成物は、腹膜腔を通じて患者に投与される。
一実施態様では、患者は、血液透析を受ける。
一実施態様では、患者は、腹膜透析を受ける。
さらに他の実施態様では、本発明は、治療効果量のＬ−カルノシンを含む腹膜
透析溶液を提供する。
一実施態様では、溶液はおおよそ1.0〜約40.0mmol/LのＬ−カルノシンを含む
。
一実施態様では、非経口透析溶液は、ブドウ糖、アミノ酸、ポリペプチド、ポ
リグルコース、およびグリセロールからなる群から選ばれる浸透性の薬剤を含む
。
一実施態様では、腹膜透析溶液は以下を含む：
おおよそ100〜約150mEq/Lのナトリウム；
おおよそ70〜約140mEq/Lの塩素；
おおよそ0.0〜約45.0mEq/Lの乳酸塩；
おおよそ0.0〜約45.0mEq/Lの重炭酸塩；
おおよそ0.0〜約4.0mEq/Lのカルシウム；および
おおよそ0.0〜約4.0mEq/Lのマグネシウム。
さらに他の実施態様では、本発明は、以下からなる腹膜透析溶液を提供する：
おおよそ1.0〜約40.0mmol/LのＬ−カルノシン；
おおよそ0〜約300mmol/Lのブドウ糖。
おおよそ100〜約150mmol/Lのナトリウム；
おおよそ70〜約140mEq/Lの塩素；
おおよそ0.0〜約45.0mEq/Lの乳酸塩；
おおよそ0.0〜約45.0mEq/Lの重炭酸塩(B-carbonate)；
おおよそ0.0〜約4.0mEq/Lのカルシウム；および
おおよそ0.0〜約4.0mEq/Lのマグネシウム。
本発明の利点は、腎不全患者を処置するための改良された方法を提供すること
である。
本発明の別の利点は、腎不全患者を処置するための改良された組成物を提供す
ることである。
さらに、本発明の利点は、腎不全患者のための改良された腹膜透析溶液を提供
することである。
さらに、本発明の利点は、患者に腹膜透析を提供するための改良された方法を
提供することである。
さらに、本発明の利点は、腎不全患者におけるＬ−カルノシン欠乏を防ぐ方法
を提供することである。
さらに、本発明の利点は、腎不全患者に典型的に見られる低筋肉カルノシン濃
度を正常化することである。
本発明のさらなる特徴および利点は、本明細書中の好ましい実施態様の詳細な
説明および図面に記載され、かつ、それらから明らかである。
図面の簡単な説明
図１Ａおよび１Ｂは、Ｌ−カルノシン８mmol/Lを含む透析溶液の経時の透析溶
液中のＬ−カルノシンレベルを図示する。
図２Ａおよび２Ｂは、図１Ａおよび１Ｂの透析溶液を注入された２匹のラット
における経時の血漿カルノシンレベルを図示する。
図３Ａおよび３Ｂは、Ｌ−カルノシン16mmol/Lを含む透析溶液の経時の透析溶
液中のＬ−カルノシンレベルを図示する。
図４Ａおよび４Ｂは、図３Ａおよび３Ｂの透析溶液を注入された２匹のラット
における経時の血漿カルノシンレベルを図示する。
好ましい実施態様の詳細な説明
本発明は、腎不全の処置のための改良された方法および組成物を提供する。本
発明に従って、腎不全患者は、透析溶液または静脈注射により、Ｌ−カルノシン
の供給源を提供される。Ｌ−カルノシンは、Ｌ−カルノシン欠乏を防ぎおよび／
または処置することが見出された。この点に関しては、驚くことに、Ｌ−カルノ
シンは、患者の腹膜中の透析溶液から、血漿へ効果的に移され得て、そして次に
細胞に取り込まれることが見出された。
ジペプチドＬ−カルノシン（β−アラニル−Ｌ−ヒスチジン）は、骨格筋肉中
の主な非タンパク窒素成分の１つである。骨格筋肉中では、Ｌ−カルノシンは、
細胞内緩衝液として機能するように見える。さらに、Ｌ−カルノシンは、ＡＴＰ
のアクチベーターおよびヒスチジンの体内貯蔵所である。
Ｌ−カルノシンは、自然の抗酸化剤として作用することが、最近論証された。
この点に関しては、Ｌ−カルノシンは、フリーラジカルを捕集し、膜脂質酸化を
減じ、そして膜保護および免疫調節効果を誘発する。
慢性腎不全患者において、細胞内筋肉Ｌ−カルノシン濃度が著しく減少するこ
とが見出された。例えば、アシドーシス血液透析患者において、細胞内筋肉Ｌ−
カルノシン濃度は、およそ46％減少する（実施例１以下参照）。本発明者は、Ｌ
−カルノシンの減少、および緩衝能およびそのような減少によって起こる他の代
謝効果の減少は、筋肉疲労、免疫応答傷害、脂質過酸化の増加およびアテローム
性動脈硬化症のリスクを生じ得ることを仮定する。驚くべきことに、Ｌ−カルノ
シンを含む腹膜透析溶液から血漿へのおよび血漿から筋肉組織へのＬ−カルノシ
ンの効果的移行によって、Ｌ−カルノシンの血漿レベルは増加し得る。
それゆえに、本発明に従って、腎不全患者は、治療有効量のＬ−カルノシンを
含む静脈注射または腹膜透析溶液を提供される。
本発明の実施態様では、腹膜透析を受ける患者は、Ｌ−カルノシンを含む透析
溶液を注入される。上記のように、Ｌ−カルノシンが透析流体に添加される場合
、それは、腹膜腔から吸収されることが見出された。下記のように、血液透析患
者および他の非透析腎不全患者において、Ｌ−カルノシンは、他の栄養物と共に
あるいは他の栄養物を含まないで、静脈注射で与えられ得る。
本発明に従って、腹膜透析溶液中には、好ましくはおおよそ1.0〜約40.0mmol/
LのＬ−カルノシンが存在する。
本発明に従って、あらゆる種々の異なる腹膜透析溶液が、それらがＬ−カルノ
シンを含む限り使用され得る。例えば、腹膜透析溶液は、あらゆる公知の浸透性
薬剤、例えば、ブドウ糖、グリセロール、ポリグルコース、ポリペプチド、およ
びアミノ酸を含み得る。
実施態様において、腹膜透析溶液は以下を含む：
おおよそ100〜約150mEq/Lのナトリウム；
おおよそ70〜約140mEq/Lの塩素；
おおよそ0.0〜約45.0mEq/Lの乳酸塩；
おおよそ0.0〜約45.0mEq/Lの重炭酸塩；
おおよそ0.0〜約4.0mEq/Lのカルシウム；
おおよそ0.0〜約4.0mEq/Lのマグネシウム；
おおよそ1.0〜約40.01mmol/LのＬ−カルノシン；
おおよそ0.0〜約300mmol/Lのブドウ糖。
他の実施態様において、腹膜透析溶液は以下を含む：
おおよそ100〜約150mEq/Lのナトリウム；
おおよそ70〜約140mEq/Lの塩素；
おおよそ0.0〜約45.0mEq/Lの乳酸塩；
おおよそ0.0〜約45.0mEq/Lの重炭酸塩；
おおよそ0.0〜約4.0mEq/Lのカルシウム；
おおよそ0.0〜約4.0mEq/Lのマグネシウム；
おおよそ1.0〜約40.0mmol/LのＬ−カルノシン；
おおよそ0.0〜約300mmol/Lの他の浸透性薬剤。
上記のように、Ｌ−カルノシンを含む静脈注射の溶液を腎臓不全患者に投与す
ることによって、本発明はまた実施できる。
そのような静脈注射の溶液において、好ましくは溶液は、おおよそ1.0〜約80.
0mmol/LのＬ−カルノシンを含む。溶液は、おおよそ１〜３回／日、投与する。
Ｌ−カルノシンを含む静脈注射の溶液の例は以下を含む：
おおよそ1〜約80.0mmol/LのＬ−カルノシン；
おおよそ0〜約200mEq/Lのナトリウム；
おおよそ0〜約100mEq/Lのカリウム；
おおよそ0〜約300mEq/Lの塩素；
おおよそ0〜約10mEq/Lのカルシウム；
おおよそ0〜約10mEq/Lのマグネシウム；
おおよそ0〜約20mmol/Lのリン酸塩；
おおよそ0〜約100mEq/Lの重炭酸塩；
おおよそ0〜約100mEq/Lの乳酸塩；
おおよそ0〜約100mEq/Lの酢酸塩；
おおよそ0〜約150g/Lのアミノ酸；
おおよそ0〜約100g/Lのジペプチド；および
おおよそ0〜約300g/Lの脂質。
ここで、本発明に関する実験を例示するが、限定するものではない。実施例１
６ケ月に渡るアシドーシスの補正の前後の９人の血液透析患者および１５人の
健康なコントロールの、筋肉（ｍ−）カルノシン（ＣＡＲＮ）およびヒスチジン
（ＨＩＳ）レベル（大腿四頭筋の経皮針生検による採取、ＨＰＬＣによる分析）
および血漿（ｐ−）ＨＩＳを読み取った(take)。患者は栄養不良の徴候がなく良
好な臨床状態であった。
結果は、平均±Ｓ．Ｄ．で示した。
a= 標準と異なることを示す。 b=前後で異なることを示す。
サンプリングは、アシドーシス患者の筋肉カルノシン濃度はコントロールと比
較し46％減少したことを示した。これらの濃度は、アシドーシス補正後、顕著に
増加したが標準レベルには達しなかった。血漿ＨＩＳはアシドーシス補正後減少
し、そしてヒスチジンのｉ．ｃ／ｅ．ｃは5.4±1.8から7.9±1.8に増加した。
この観察は、尿毒症において、アシドーシスがヒスチジンおよびカルノシンの
代謝に影響することを示唆する。本発明者は、ｉ．ｃ．緩衝能減少を伴う低筋肉
カルノシンは、尿毒症患者の筋肉機能障害に関与し得、そしてアシドーシスがこ
の状況において役割を有し得ると推測する。実施例２
本研究の目的は、透析溶液からラット中の血漿へのＬ−カルノシンの取り込み
をパイロット実験で試験することであった。
実験動物： 雄 Sprague-Dawley ラット、体重 約300g
使用された腹膜透析溶液：
ルノシン16mmol/L
腹膜内充填体積：25ml
透析サンプル：（0.2ml）；0,10,20,60,120,240分。
血液サンプル：（0.2ml）；0,60,120,240分。
分析物：透析物および血漿中のＬ−カルノシンおよびＬ−ヒスチジン。
結果：
図１Ａ、１Ｂ、２Ａおよび２Ｂは、Ｌ−カルノシン８mmol/Lを含む25ml腹膜透
析溶液を施したラットＡおよびＢの結果を図示した。Ｌ−ヒスチジン濃度の213
μmol/Lレベル迄の連続的な増加と共に、透析物中のＬ−カルノシン濃度が急激
に低下した。ドウェル(dwell)の最後（240分）において、Ｌ−カルノシンの透析
物濃度は、最初の濃度の約10％であった。Ｌ−カルノシンの血漿レベルは60分後
、０から432〜677μmol/Lに増加し、240分後、徐々に113μmol/Lおよび224μmol
/Lまで減少した。血漿Ｌ−ヒスチジンは、120分後、72μmol/Lおよび80μmol/L
から、182μmol/Lおよび166μmol/Lに、および240分後、146μmol/Lおよび160μ
mol/Lに、それぞれ増加した。
図３Ａ、３Ｂ、４Ａおよび４Ｂは、Ｌ−カルノシン16mmol/Lを含む25ml腹膜透
析溶液を施したラットＣおよびＤにおける結果を図示する。Ｌ−カルノシン濃度
の最初の急激な低下について、パターンは、ラットＡおよびＢの場合と類似した
。ドウェルの最後に、濃度は最初の濃度の10％より低くなった。透析物のＬ−ヒ
スチジンは、徐々に増加して297μmol/Lに達した。血漿Ｌ−カルノシン濃度は、
ラットＡおよびＢの濃度のおおよそ２倍高く、そしてドウェルの最後においても
より高かった（233μmol/Lおよび245μmol/L）。血漿Ｌ−ヒスチジンは増加し、
230〜270μmol/Lあたりで横ばいになった。
腹膜透析流体中のＬ−カルノシンは、90％以上が吸収されたことが決定された
。Ｌ−カルノシン16mmol/L含有溶液から吸収された約360μmolのうち少量の部分
（＜５％）だけが、細胞外流体（体重の20％と仮定する）中に蓄積する。透析物
および血漿中のＬ−ヒスチジンの増加は、Ｌ−カルノシンが代謝されて、それを
構成するアミノ酸になることを示す。
しかし、ヒスチジン濃度の増加は小さいので、この結果は、吸収されたＬ−カ
ルノシンのほとんどが骨格筋肉および他の体細胞によって、修飾されないで吸収
されることを示唆する。それゆえに、Ｌ−カルノシンを透析流体に添加すること
によって、細胞内Ｌ−カルノシンの消耗(depletion)を直すことが実行可能であ
るべきである。
本明細書で記載した現在好ましい実施態様への種々の変形および改変は、当業
者に明白であることが理解されるべきである。そのような変形および改変は、本
発明の精神および範囲から逸脱することなしに、およびその付随する利点を減ず
ることなしになし得る。従って、このような変形および改変は、添付の請求の範
囲に包含されることが意図される。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考）
Ａ６１Ｋ 33/10 Ａ６１Ｋ 33/10
38/00 37/02
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １．慢性腎不全の患者を処置するための方法であって、非経口方法によって治療 有効量のＬ−カルノシン含有組成物を提供する工程を包含する方法。 ２．前記組成物が、静脈注射で患者に投与される、請求項１に記載の方法。 ３．前記組成物が、腹膜腔を通じて患者に投与される、請求項１に記載の方法。 ４．前記組成物が、アミノ酸の供給源を含む、請求項１に記載の方法。 ５．前記組成物が、炭水化物を含む、請求項１に記載の方法。 ６．前記組成物が、脂質を含む、請求項１に記載の方法。 ７．透析を受ける患者を処置するための方法であって、治療有効量のＬ−カルノ シン含有組成物を投与する工程を包含する方法。 ８．前記組成物が、非経口的に患者に投与される、請求項７に記載の方法。 ９．前記組成物が、腹膜腔を通じて患者に投与される、請求項７に記載の方法。 １０．前記患者が、血液透析を受ける、請求項７に記載の方法。 １１．前記患者が、腹膜透析を受ける、請求項７に記載の方法。 １２．前記患者が、ブドウ糖、アミノ酸、ポリペプチド、ポリグルコース、およ びグリセロールからなる群から選ばれる浸透性薬剤を含む腹膜透析溶液を受容す る、請求項７に記載の方法。 １３．治療有効量のＬ−カルノシンを含む、腹膜透析溶液。 １４．前記溶液が、おおよそ1.0〜約40mmol/LのＬ−カルノシンを含む、請求項1 3に記載の腹膜透析溶液。 １５．ブドウ糖、アミノ酸、ポリペプチド、ポリグルコース、およびグリセロー ルからなる群から選ばれる浸透性薬剤を含む、請求項13に記載の腹膜透析溶液。 １６．以下を含む、請求項13に記載の腹膜透析溶液： おおよそ100〜約150mEq/Lのナトリウム； おおよそ70〜約140mEq/Lの塩素； おおよそ0.0〜約45.0mEq/Lの乳酸塩； おおよそ0.0〜約45.0mEq/Lの重炭酸塩； おおよそ0.0〜約4.0mEq/Lのカルシウム；および おおよそ0.0〜約4.0mEq/Lのマグネシウム。 １７．前記浸透性薬剤が、300mmol/Lまでの溶液を含む、請求項15に記載の腹膜 透析溶液。 １８．以下を含む腹膜透析溶液： おおよそ1.0〜約40.0mmol/LのＬ−カルノシン； おおよそ0.0〜約300mmol/Lのブドウ糖； おおよそ100〜約150mmol/Lのナトリウム； おおよそ70〜約140mEq/Lの塩素； おおよそ0.0〜約45mEq/Lの乳酸塩； おおよそ0.0〜約45mEq/Lの重炭酸塩(B-carbonate)； おおよそ0.0〜約4.0mEq/Lのカルシウム；および おおよそ0.0〜約4.0mEq/Lのマグネシウム。 １９．慢性腎不全の患者を処置するための静脈注射溶液であって、以下を含む溶 液： Ｌ−カルノシン； おおよそ0〜約200mEq/Lのナトリウム； おおよそ0〜約100mEq/Lのカリウム； おおよそ0〜約300mEq/Lの塩素； おおよそ0〜約10mEq/Lのカルシウム； おおよそ0〜約10mEq/Lのマグネシウム； おおよそ0〜約20mmol/Lのリン酸塩； おおよそ0〜約100mEq/Lの重炭酸塩； おおよそ0〜約100mEq/Lの乳酸塩； おおよそ0〜約100mEq/Lの酢酸塩； おおよそ0〜約150g/Lのアミノ酸； おおよそ0〜約100g/Lのジペプチド；および おおよそ0〜約300g/Lの脂質。 ２０．前記溶液が、おおよそ1〜約80mmol/LのＬ−カルノシンを含む、請求項19 に記載の静脈注射溶液。
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