KR19990076920A - L-카르노신을 함유하는 신부전증 치료용 조성물 - Google Patents
L-카르노신을 함유하는 신부전증 치료용 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명에서 신부전증 치료 방법 및 치료 조성물을 제공한다. 본 발명에 따라, 신부전증 환자에게 L-카르노신 치료 유효량을 함유하는 정맥내 용액 또는 투석 용액을 제공한다. 부분적으로, L-카르노신은 신부전증 환자에서 L-카르노신 결핍을 예방할 것이다.
Description
신장이 더 이상 충분하게 기능을 하지 못할 정도로 신장 기능이 저하된 환자를 보조하기 위해 투석을 이용하는 방법이 알려져 있다. 투석은 일정한 환자에서 신장 기능을 보충하고 대신하는 방법을 제공한다. 두 가지 주요 투석 방법: 즉, 혈액 투석법 및 복막 투석법이 이용되고 있다.
혈액 투석법에서는 환자의 혈액을 인공 신장 투석 장치를 통하여 통과시킨다. 장치 내의 막이 혈액을 청정화하기 위한 인공 신장으로서 작용한다. 이는 특수한 기계를 필요로 하는 체외 처치이므로, 혈액 투석법에는 몇가지 고유한 단점이 있다.
혈액 투석법과 관련된 단점을 극복하기 위해, 복막 투석법이 개발되었다. 복막 투석에서는 반투과막으로서 환자 자신의 복막을 이용한다. 복막은 다수의 혈관과 모세관으로 인해 천연 반투과막으로서 작용할 수 있는 복강의 막을 형성하는 내벽이다.
복막 투석법에서는, 투석 용액을 카테테르를 이용하여 복막강에 도입시킨다. 충분한 시간이 지난 후, 투석액과 혈액 사이에 용해질의 교환이 이루어진다. 유체의 제거는 혈액에서 물을 유출시키기 위해 혈액으로부터 투석액으로 적당한 삼투 구배를 제공함으로써 이루어진다. 이는 혈액에 적절한 산-염기 전해질 및 유체 균형을 회복시키며, 투석 용액은 카테테르를 통하여 체강으로부터 간단히 배출된다.
투석, 및 신장 질병의 환자를 치료하기 위한 다른 방법을 이용함으로써 신부전증 환자가 생존할 수 있기는 하지만, 현재 사용되는 조성물 및 방법은 신부전증을 다루기 위해 필요한 모든 필수적인 치료제를 제공하지 못한다.
<발명의 요약>
본 발명은 신부전증 환자의 치료 방법 및 치료 조성물을 제공한다. 본 발명에 따라, 신부전증 환자에게 L-카르노신 치료 유효량을 함유하는 정맥내 용액 또는 투석 용액을 제공한다. 부분적으로, L-카르노신은 신부전증 환자에서 L-카르노신 결핍을 예방할 것이다.
이러한 목적을 위해, 본 발명의 한 실시태양에서는 L-카르노신을 함유하는 조성물의 치료 유효량을 비경구적 방법을 통하여 제공하는 단계를 포함하는 신부전증 환자의 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 한 실시태양에서, 상기 조성물을 환자에게 정맥내 투여한다.
본 발명의 한 실시태양에서, 상기 조성물을 환자에게 복막강을 통하여 투여한다.
본 발명의 한 실시태양에서, 상기 조성물은 아미노산을 함유한다.
본 발명의 한 실시태양에서, 상기 조성물은 탄수화물을 함유한다.
본 발명의 한 실시태양에서, 상기 조성물은 지방을 함유한다.
본 발명의 또 다른 실시태양에서는 L-카르노신을 함유하는 조성물의 치료 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 투석을 받고 있는 환자의 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 한 실시태양에서, 상기 조성물을 환자에게 비경구적으로 투여한다.
본 발명의 한 실시태양에서, 상기 조성물을 환자에게 복막강을 통하여 투여한다.
본 발명의 한 실시태양에서, 환자는 혈액 투석을 받고 있는 환자이다.
본 발명의 한 실시태양에서, 환자는 복막 투석을 받고 있는 환자이다.
본 발명의 또 다른 실시태양에서는 L-카르노신의 치료 유효량을 함유하는 복막 투석 용액을 제공한다.
본 발명의 한 실시태양에서, 상기 용액은 약 1.0 내지 약 40.0 mmol/ℓ의 L-카르노신을 함유한다.
본 발명의 한 실시태양에서, 상기 복막 투석 용액은 덱스트로스, 아미노산, 폴리펩티드, 폴리글르코스 및 글리세롤로 이루어진 군 중에서 선택된 삼투화제를 함유한다.
본 발명의 한 실시태양에서, 상기 복막 투석 용액은
약 100 내지 약 150 mEq/ℓ의 나트륨;
약 70 내지 약 140 mEq/ℓ의 염화물;
약 0.0 내지 약 45.0 mEq/ℓ의 락트산염;
약 0.0 내지 약 45.0 mEq/ℓ의 중탄산염;
약 0.0 내지 약 4.0 mEq/ℓ의 칼슘; 및
약 0.0 내지 약 4.0 mEq/ℓ의 마그네슘을 함유한다.
본 발명의 다른 실시태양에서는,
약 1.0 내지 약 40.0 mmol/ℓ의 L-카르노신;
약 0.0 내지 약 300 mmol/ℓ의 덱스트로스;
약 100 내지 약 150 mEq/ℓ의 나트륨;
약 70 내지 약 140 mEq/ℓ의 염화물;
약 0.0 내지 약 45.0 mEq/ℓ의 락트산염;
약 0.0 내지 약 45.0 mEq/ℓ의 중탄산염;
약 0.0 내지 약 4.0 mEq/ℓ의 칼슘; 및
약 0.0 내지 약 4.0 mEq/ℓ의 마그네슘을 함유하는 복막 투석 용액을 제공한다.
본 발명의 잇점은 신부전증 환자를 치료하는 개선된 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 잇점은 신부전증 환자를 치료하기 위한 개선된 조성물을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 잇점은 신부전증 환자를 위한 개선된 복막 투석 용액을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 잇점은 환자에게 복막 투석을 제공하기 위한 개선된 방법을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 잇점은 신부전증 환자에서 L-카르노신 결핍의 예방 방법을 제공하는 것이다.
더욱, 본 발명의 잇점은 신부전증 환자에서 전형적으로 발견되는 낮은 근육 카르노신 농도를 정상화시키는 것이다.
본 발명의 추가의 특징과 잇점은 하기 바람직한 실시태양의 상세한 설명 및 도면에 설명되어 있고, 그로부터 명백해질 것이다.
본 발명은 일반적으로 질병의 치료에 관한 것이다. 더 구체적으로, 본 발명은 신장 질병의 치료 방법 및 치료 조성물에 관한 것이다.
물론, 환자에서는 다양한 질병과 손상으로 인해 신부전증이 발병할 수 있다. 급성 신부전증은 직접적인 신소관 상해; 신허혈증; 및 관내 폐색에 의해 발병할 수 있다. 신부전증으로 인해 사구체 여과가 감소되고, 대사 폐기물, 물 및 전해질의 분비가 감소된다. 그 결과 유체의 과중, 전해질의 불균형 및 요독증후군으로 인해, 기관 기능 장애가 일어나고, 궁극적으로 사망에 이를 수 있다.
도 1A 및 1B는 8 mmol/ℓ의 L-카르노신을 함유하는 투석 용액에 대한 시간에 따른 투석 용액 중 L-카르노신의 수준을 그래프로 도시한 도면이다.
도 2A 및 2B는 도 1A 및 1B의 투석 용액을 주입한 2마리의 쥐에서 시간에 따른 혈장-카르노신 수준을 그래프로 도시한 도면이다.
도 3A 및 도 3B는 16 mmol/ℓ의 L-카르노신을 함유하는 투석 용액에 대한 시간에 따른 투석 용액 중 L-카르노신 수준을 그래프로 도시한 도면이다.
도 4A 및 도 4B는 도 3A 및 3B의 투석액을 주입한 2마리의 쥐에서 시간에 따른 혈장-카르노신 수준을 그래프로 도시한 도면이다.
본 발명은 신부전증을 치료하기 위한 개선된 방법 및 조성물을 제공한다. 본 발명에 따라, 신부전증 환자에게 L-카르노신 원을 투석 용액을 통하여 또는 정맥내 제공한다. L-카르노신이 L-카르노신 결핍을 예방하고(거나) 치료할 것으로 밝혀졌다. 이러한 면에서, 놀랍게도 L-카르노신이 환자의 복막 내에서 복막 투석 용액으로부터 혈장으로 효과적으로 전달된 후, 조직으로 흡수될 수 있는 것이 밝혀졌다.
디펩티드인 L-카르노신 (β-알라닐-L-히스티딘)은 골격근내 주요 비단백성 질소 성분 중 하나이다. 골격근에서, L-카르노신은 세포내 완충액으로서 작용하는 것으로 보인다. 또한, L-카르노신은 ATP의 활성인자이고, 히스티딘의 체내 저장물이다.
최근에 L-카르노신이 천연 항산화제로서 작용하는 것이 증명되었다. 이러한 면에서, L-카르노신은 유리 라디칼을 제거하고, 막 지질 산화를 감소시키며, 막-보호 및 면역 조절 효과를 유도한다.
만성 신부전증 환자에서, L-카르노신의 세포내 근육 농도가 상당하게 감소되는 것이 밝혀졌다. 예를 들면, 산성증 혈액 투석 환자에서, L-카르노신의 세포내 근육 농도는 약 46% 감소한다 (하기 실험예 1을 참조하시오). 본 발명자들은 L-카르노신의 감소 및 그러한 감소에 의해 유발된 완충능과 다른 대사 효과의 저하가 근육 피로, 면역 반응 손상, 지질 과산화의 증가 및 아테롬성 동맥 경화증의 위험을 일으킬 수 있는 것으로 가정하였다. 놀랍게도 L-카르노신을 함유하는 복막 투석 용액에서 혈장으로 및 혈장에서 근조직으로 L-카르노신의 효과적인 전달을 통하여 L-카르노신의 혈장 수준이 증가될 수 있는 것이 발견되었다.
따라서, 본 발명에 따라, 신부전증 환자에게 L-카르노신 치료 유효량을 함유하는 정맥내 용액 또는 복막 투석 용액을 제공한다.
본 발명의 한 실시태양에서, 복막 투석을 받고 있는 환자에게 L-카르노신을 함유하는 투석 용액을 주입한다. 앞서 지적한 바와 같이, L-카르노신을 투석 유체에 첨가했을 때, 복막강으로부터 흡수되는 것이 발견되었다. 하기 설명하는 바와 같이, 혈액 투석 환자 및 다른 비투석 신부전증 환자에서, L-카르노신을 다른 영양 성분과 함께 또는 그 없이 정맥내 투여할 수 있다.
본 발명에 따라, 복막 투석 용액에 바람직하게는 약 1.0 내지 약 40.0 mmol/ℓ의 L-카르노신이 존재할 것이다.
본 발명에 따라, L-카르노신을 함유하는 한 많은 상이한 복막 투석 용액 중 어느 것도 사용할 수 있다. 예를 들면, 복막 투석 용액은 임의의 공지된 삼투화제, 예를 들면, 덱스트로스, 글리세롤, 폴리글루코스, 폴리펩티드 및 아미노산을 함유할 수 있다.
본 발명의 한 실시태양에서, 복막 투석 용액은
약 100 내지 약 150 mEq/ℓ의 나트륨;
약 70 내지 약 140 mEq/ℓ의 염화물;
약 0.0 내지 약 45.0 mEq/ℓ의 락트산염;
약 0.0 내지 약 45.0 mEq/ℓ의 중탄산염;
약 0.0 내지 약 4.0 mEq/ℓ의 칼슘;
약 0.0 내지 약 4.0 mEq/ℓ의 마그네슘;
약 1.0 내지 약 40.0 mmol/ℓ의 L-카르노신; 및
약 0.0 내지 약 300 mmol/ℓ의 덱스트로스를 함유한다.
본 발명의 다른 실시태양에서, 복막 투석 용액은
약 100 내지 약 150 mEq/ℓ의 나트륨;
약 70 내지 약 140 mEq/ℓ의 염화물;
약 0.0 내지 약 45.0 mEq/ℓ의 락트산염;
약 0.0 내지 약 45.0 mEq/ℓ의 중탄산염;
약 0.0 내지 약 4.0 mEq/ℓ의 칼슘;
약 0.0 내지 약 4.0 mEq/ℓ의 마그네슘;
약 1.0 내지 약 40.0 mmol/ℓ의 L-카르노신; 및
약 0.0 내지 약 300 mmol/ℓ의 다른 삼투화제를 함유한다.
상기 설명한 바와 같이, 신부전증 환자에게 L-카르노신을 함유하는 정맥내 용액을 투여함으로써 본 발명을 또한 실행할 수 있다.
그러한 정맥내 용액에서는 바람직하게는 약 1.0 내지 약 80 mmol/ℓ의 L-카르노신을 함유할 것이다. 상기 용액을 일일 약 1 내지 3회 투여할 수 있다.
예를 들면, L-카르노신을 함유하는 정맥내 용액은
약 1 내지 약 80 mmol/ℓ의 L-카르노신;
약 0 내지 약 200 mEq/ℓ의 나트륨;
약 0 내지 약 100 mEq/ℓ의 칼륨;
약 0 내지 약 300 mEq/ℓ의 염화물;
약 0 내지 약 10 mEq/ℓ의 칼슘;
약 0 내지 약 10 mEq/ℓ의 마그네슘;
약 0 내지 약 20 mmol/ℓ의 인산염;
약 0 내지 약 100 mEq/ℓ의 중탄산염;
약 0 내지 약 100 mEq/ℓ의 락트산염;
약 0 내지 약 100 mEq/ℓ의 아세트산염;
약 0 내지 약 150 g/ℓ의 아미노산;
약 0 내지 약 100 g/ℓ의 디펩티드; 및
약 0 내지 약 300 g/ℓ의 지질을 함유한다.
제한의 의미가 아닌 예시적인 의미로서, 본 발명에 관한 실험예를 하기에 제공할 것이다:
실험예 1
산성증 교정 전후의 9명의 혈액 투석 환자에서 6개월 동안 및 15명의 건강한 대조군에서 근육 (m-) 카르노신(CARN) 및 히스티딘 (HIS) 수준 (대퇴 사두근의 피부 관통침 생검에 의해 시료를 채취하고, HPLC로 분석한다) 및 혈장 (p-) HIS을 취했다. 환자들은 영양 실조의 징후없이 양호한 임상 상태에 있었다.
결과를 평균±S.D로 나타냈다.
| St.HCO3(밀리몰/ℓ) | P-HIS(μmol/ℓ) | m-HIS(μmol/ℓ) | m-CARN(μmol/ℓ, i.c.H2O) | |
| 전 | 20.3±1.3 | 86±22 | 467±171a | 4697±1681a |
| 후 | 25.9±1.8 | 65±7a,b | 522±169 | 6122±2408a,b |
| 대조군 | 81±8 | 628±138 | 8621±1707 | |
| a= 대조군과 유의한 차이.b= 전-후의 유의한 차이 |
샘플링은 산성증 환자에서 근육 카르노신 농도가 대조군에 비해 46% 감소한 것을 증명한다. 이들 농도는 산성증 교정후 유의하게 증가하였지만, 정상 수준에 도달하지는 않았다. 혈장 HIS는 산성증 교정후에 저하되었고, 히스티딘의 i.c/e.c 구배는 5.4±1.8에서 7.9±1.8로 증가하였다.
이러한 관찰 결과는 산성증이 요독증에서 히스티딘 및 카르노신 대사에 영향을 끼치는 것을 제시한다. 본 발명자들은 i.c. 완충능이 감소된, 근육 카르노신의 낮은 수준이 요독증 환자의 근육 기능 장애에 관여할 수 있음과, 이러한 환경에서 산성증이 어떠한 역할을 할 수 있임을 추측하였다.
실험 2
본 연구의 목적은 예비(pilot) 실험으로 쥐에서 투석 유체로부터 혈장으로 L-카르노신의 섭취(uptake)를 시험하기 위한 것이다.
실험 동물: 수컷 스프라그-다울리 (Sprague-Dawley) 쥐, 체중 약 300g.
사용된 복막 투석 용액:
I: 다이아니일(Dianeal)(등록상표) 1.36% (백스터 헬쓰케어(Baxter Healthcare, 일리노이주 디어필드 소재)사로부터 입수가능) + L-카르노신 8 mmol/ℓ.
II: 다이아니일(등록상표) 1.36% (백스터 헬쓰케어사(일리노이주 디어필드 소재)로부터 입수가능) + L-카르노신 16 mmol/ℓ.
복강내 충전 용량: 25 ㎖.
투석액 샘플: (0.2 ㎖); 0, 10, 20, 60, 120, 240 분.
혈액 샘플: (0.2 ㎖); 0, 60, 120, 240 분.
분석: 투석액 및 혈장내 L-카르노신 및 L-히스티딘.
결과:
도 1A, 1B, 2A 및 2B는 L-카르노신 8 mmol/ℓ을 함유하는 복막 투석 용액 25㎖을 투여한 쥐 (A 및 B)에서의 결과를 그래프로 도시한다. 투석액 중 L-카르노신 농도는 급감하고, L-히스티딘 농도는 213 μmol/ℓ의 수준까지 연속적으로 증가하였다. 체류 시간 (240 분)의 끝에, L-카르노신의 투석액 중 농도는 처음 농도의 약 10%였다. L-카르노신의 혈장 수준은 0에서, 60분 후 432 및 677 μmol/ℓ로 증가하였고, 240분 후 113 및 224 μmol/ℓ로 점차 감소하였다. 혈장 L-히스티딘은 각각 72 및 80 μmol/ℓ에서, 120분 후 182 및 166 μmol/ℓ로 증가하였고, 240분 후 146 및 160 μmol/ℓ였다.
도 3A, 3B, 4A 및 4B는 L-카르노신 16 mmol/ℓ을 함유하는 복막 투석 용액 25 ㎖을 투여한 쥐 (C 및 D)에서의 결과를 그래프로 도시한다. 패턴은 쥐 (A 및 B)에서와 유사하였으며, L-카르노신 농도가 초기에 급감하였다. 체류 시간의 끝에, 농도는 처음 농도의 10% 미만이었다. 투석액 중 L-히스티딘은 점차 증가하여 297 μmol/ℓ에 도달하였다. 혈장 L-카르노신 농도는 쥐 (A 및 B)에서의 농도의 약 2배로 높았고, 또한 체류 시간의 끝에 더 높았다 (233 및 245 μmol/ℓ). 혈장 L-히스티딘은 증가하였고, 약 230 내지 270 μmol/ℓ에서 평탄하게 되었다.
복막 투석 유체 중 L-카르노신이 90% 이상 흡수되는 것으로 결정되었다. L-카르노신 16 mmol/ℓ을 함유하는 용액에서 약 360 μmol이 흡수되었고, 소량의 부(<5%)만이 세포외액 (체중의 20%로 가정한다)에 축적되었다. 투석액 및 혈장에서의 L-히스티딘의 증가는 L-카르노신이 그의 성분 아미노산으로 대사된 것을 지시한다.
그러나, 히스티딘 농도가 매우 적게 증가하므로, 이 결과는 대부분의 흡수된 L-카르노신이 변경되지 않고 골격근 및 다른 체세포로 흡수된 것을 제시한다. 따라서, 투석 유체에 L-카르노신을 첨가함으로써 세포내 L-카르노신 고갈을 교정할 수 있을 것이다.
당업계에 기술자에게 본 명세서에 설명된 바람직한 실시태양에 대한 다양한 변화와 변경이 명백할 것임이 이해되어야 한다. 본 발명의 취지 및 범위로부터 벗어나지 않고, 부가적인 잇점을 감소시키지 않으면서 상기와 같이 변화 및 변경을 할 수 있다. 따라서, 그러한 변화 및 변경은 첨부된 청구 범위에 포함되는 것으로 의도된다.
Claims (20)
- L-카르노신을 함유하는 조성물 치료 유효량을 비경구 방법을 통하여 제공하는 단계를 포함하는, 만성 신부전증 환자의 치료 방법.
- 제 1 항에 있어서, 상기 조성물을 환자에게 정맥내 투여하는 방법.
- 제 1 항에 있어서, 상기 조성물을 환자에게 복막강을 통하여 투여하는 방법.
- 제 1 항에 있어서, 상기 조성물이 아미노산원을 함유하는 방법.
- 제 1 항에 있어서, 상기 조성물이 탄수화물을 함유하는 방법.
- 제 1 항에 있어서, 상기 조성물이 지방을 함유하는 방법.
- L-카르노신을 함유하는 조성물 치료 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 투석을 받고 있는 환자의 치료 방법.
- 제 7 항에 있어서, 상기 조성물을 환자에게 비경구적으로 투여하는 방법.
- 제 7 항에 있어서, 상기 조성물을 환자에게 복막강을 통하여 투여하는 방법.
- 제 7 항에 있어서, 상기 환자가 혈액 투석을 받고 있는 환자인 방법.
- 제 7 항에 있어서, 상기 환자가 복막 투석을 받고 있는 환자인 방법.
- 제 7 항에 있어서, 상기 환자가 덱스트로스, 아미노산, 폴리펩티드, 폴리글루코스 및 글리세롤로 이루어진 군 중에서 선택된 삼투화제를 함유하는 복막 투석 용액을 투여받고 있는 환자인 방법.
- L-카르노신 치료 유효량을 함유하는 복막 투석 용액.
- 제 13 항에 있어서, 약 1.0 내지 약 40 mmol/ℓ의 L-카르노신을 함유하는 복막 투석 용액.
- 제 13 항에 있어서, 덱스트로스, 아미노산, 폴리펩티드, 폴리글루코스 및 글리세롤로 이루어진 군 중에서 선택된 삼투화제를 함유하는 복막 투석 용액.
- 제 13 항에 있어서,약 100 내지 약 150 mEq/ℓ의 나트륨;약 70 내지 약 140 mEq/ℓ의 염화물;약 0.0 내지 약 45.0 mEq/ℓ의 락트산염;약 0.0 내지 약 45.0 mEq/ℓ의 중탄산염;약 0.0 내지 약 4.0 mEq/ℓ의 칼슘; 및약 0.0 내지 약 4.0 mEq/ℓ의 마그네슘을 함유하는 복막 투석 용액.
- 제 15 항에 있어서, 삼투화제를 용액의 300 mmol/ℓ 까지 함유하는 복막 투석 용액.
- 약 1.0 내지 약 40 mmol/ℓ의 L-카르노신;약 0.0 내지 약 300 mmol/ℓ의 덱스트로스;약 100 내지 약 150 mEq/ℓ의 나트륨;약 70 내지 약 140 mEq/ℓ의 염화물;약 0.0 내지 약 45 mEq/ℓ의 락트산염;약 0.0 내지 약 45 mEq/ℓ의 중탄산염;약 0.0 내지 약 4.0 mEq/ℓ의 칼슘; 및약 0.0 내지 약 4.0 mEq/ℓ의 마그네슘을 함유하는 복막 투석 용액.
- L-카르노신;약 0 내지 약 200 mEq/ℓ의 나트륨;약 0 내지 약 100 mEq/ℓ의 칼륨;약 0 내지 약 300 mEq/ℓ의 염화물;약 0 내지 약 10 mEq/ℓ의 칼슘;약 0 내지 약 10 mEq/ℓ의 마그네슘;약 0 내지 약 20 mmol/ℓ의 인산염;약 0 내지 약 100 mEq/ℓ의 중탄산염;약 0 내지 약 100 mEq/ℓ의 락트산염;약 0 내지 약 100 mEq/ℓ의 아세트산염;약 0 내지 약 150 g/ℓ의 아미노산;약 0 내지 약 100 g/ℓ의 디펩티드; 및약 0 내지 약 300 g/ℓ의 지질을 함유하는 정맥내 용액.
- 제 19 항에 있어서, 약 1 내지 약 80 mmol/ℓ의 L-카르노신을 함유하는 정맥내 용액.
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