DE2936070A1

DE2936070A1 - Gallenwegespuelloesungen

Info

Publication number: DE2936070A1
Application number: DE19792936070
Authority: DE
Inventors: Antrag Auf Nichtnennung
Original assignee: Falk Pharm Praeparate Co GmbH
Current assignee: Falk Pharm Praeparate Co GmbH
Priority date: 1979-09-06
Filing date: 1979-09-06
Publication date: 1981-03-26

Description

Gallenwegespüllösungen
- Beschreibung -Vorausgeschickt sei, daß der nachfolgd gebrachte Begriff 11Gallenwege umfaßt: enterohepatische Gallengänge, Ductus hepaticus, Gallenblase, Ductus cysticus, Ductus choledochus.
Eine Methode der Gallensteinentfernung ist ihre Auflösung mittels einer Spülbehandlung im Gallenwegesystem.
Das Problem stellt sich in verschiedenen Situationen: 1. In der Literatur wird berichtet, daß bei Gallenoperationen zwecks Entfernung von Gallensteinen in 10 ß der Fälle Gallenst&ine zurückbleiben. Hier bietet sich als Methode der Wahl eine Spülung der Gallenwege über einen intraoperativ gelegten T-Drain.
2. Es gibt eine Vielzahl von Gallensteinträgern, deren Operation ein zu großes Risiko beinhalten wird. Hier ermöglicht die fortgeschrittene Technik der Endoskopie mittels Spülsonden eine gezielte örtliche Spülbehandlung zwecks Steinauflösung. Als Spüllösungen hat man bisher folgende Arten im wesentlichen verwandt: Unspezifische: isotone Kochsalzlösungen gegebenenfalls mit Heparinzusatz (ohne praktische Bedeutung) Spezifische - wäßrige: Lösungen gallensaurer Salze zur kolloidalen Auflösung der Hauptkomponente Cholesterin, gegebenenfalls zusammen mit Calcium-Chelatbildnern zur Lösung von Calcium-Bestandteilen Spezifische - nicht-wäßrige: partielle Ester von Polyolen mit mittelkettigen Fettsäuren, z.B. Glycerin-mono/di-octoat, zur Lösung von Cholesterin.
In ca. 10 % der Spülbehandlungen tre-ten Nebenwirkungen auf, besonders wenn es sich um Spülungen der enterohepatischen Gallenwege handelt. Durch primäre Epithelunverträglichkeiten und -schäden kommt es in solchen Fällen zu Entzündungen und oedematösen Schleimhautveränderungen mit Fieber und Schmerzen und den klinisehen Bildern von Cholangitis und Cholecystitis. Im weiteren Verlauf können aus dem Darmtrakt aufsteigende bakterielle Infektionen eventuell mit deletären Folgen stehen.
In den inoperablen Fällen stehen neben allgemeinen sehr oft spozifische Kontraindikationen (Cholangitis, Cholecystitis, Pankreavitis) einer Spülbehandlung entgegen bzw. machen eine solche zu einem nicht kalkulierbaren Risiko. Eine entzündungswidrige Cortison-Applikation in einer Spüllösung wäre hier kontraindiziert.
Es wurde nun gefunden, daß ein körpereigener Wirkstoff, das Dipeptid Carnosin (N-B-Al2nyI-L-histidin) oder seine Salze mit antiinflammatorischen, antiallergischen und antianaphylaktischen Eigenschaften als Zue.atz in einer enge von 0,15 - 10 Gew.- zu Gallenwegespüllösungen (mit verschiedenen konkrementspezifischen Lösungsagentien) diese nicht nur sehr gut epithelverträglich macht, sondern auch in Fällen bestehender spezifischer Kontraindikationen wie Cholangitis oder Cholecystitis diese zum Abklingen bringt bzw. die erhöhten Parameter wie Fieber, 3lutsenkungsreaktion, Leukozytenzahl, alkalische Phosphatase und Bilirubingehalt des Blutes zu senken bzw. zu normalisieren vermag.
So weit in solchen Fällen die steinauflösenden Agentien aufgrund anderer Ursachen (Steinzusammensetzung, Bindegewebsbarrieren) nicht zur Wirkung kommen können, vermag sich der Zustand der Patienten unter Einfluß der erfindungsgemäßen Gallenwegespüllösungen so zu normalisieren, daß ein chirurgischer Eingriff möglich wird.
Somit werden uch Gallenwege-Entzündungen (Cholangitis, Cholecystitis) über endoskopisch gelegte Sonden einer direkt-wirkender antiinflammatorischen behandlung mit erfindungsgemäßen Spüllösur.-gen ohne spezifische Konkrement Lösungsagentien zugänglich.
Der erfindungsgemäße Fortschritt besteht in der Tatsache, daß Carnosin und seine Salze (im Gegensatz zu kontraindizierten Cortisonen) nicht granulationshemmend sondern granulationsfördernd wirkt und keine immunsuppresiven Eigenschaften besitzt.
Erfindungsgemäß kann die Wirkung des Carnosins ergänzt werden durch seine Salzbildung mit einem spezifiFchen anionischen Partner von schleimhautprotektiver Wirkung, das Carbenoxolon (18B-Glycyrrhetinsäure-hydrogensuccinat) in Form des Carbonexolon-di-Carnosinsalzes.
Diese anionische Carbenoxolon-Komponente bewirkt von sich aus eine Steigerung der Mucinproduktion der Schleimhautepithelien, die Zellebensdauer wird verlängert bzw. die Epitheldesquamation verringert. Diese unmittelbaren histo-pharmakologischen Effekte bedingen einen potentiellen Schutz gegen Noxen, die durch Spüllösungen herangetragen werden können und ergänzen die anttinflammatorische Wirkung des Carnosins. Erfindungsgemäß vermag das ausgesprochen lipophile Carbenoxolon (1 Mol) mit Carnosin (2 Mol) ein gut wasserlösliches Salz zu bilden und in dieser l7orm auf dem Schleimhautepithel optimal zur Wirkung zu kommen. Bezüglich dieses Salzes wird auf die Patentanmeldung vom gleichen Tage der gleichen Anmelderin mit Bezeichnung 11Carbenoxolon-di-Carnosin-Salz, pharmazeutische Zubereitungen daraus und die Verwendung desselben für entzündungshemmende pharmazeutische Zubereitungen" verwiesen.
Weiterhin können auch vorteilhafterweise Komplexbildner für Calcium wie z.B. Athylendiamintetraessigsäure in einer Menge von vorzugsweise 0,1 - 10 Gew.- zum Einsatz kommen.
Bei den wäßrigen Gallenwegespüllösungen kommen im wesentlichen Salze von Gallensäuren wie Natrium-Cholat oder Natrium-Chenodesoxycholat in einem Anteil von vorzugweise 1 - 60 Gew.-% zum Einsatz.
Bei den im wesentlichen nicht-wäßrigen Lösungen muß ein (wenn auch geringfügiger) Wassergehalt vorhanden sein, da sonst Carnosin oder seine Salze nicht löslich sind. Die Glyceride mit noch freien Hydroxylgruppen haben von Natur aus ein gewisses Wasseraufnahmevermögen. Man kann dies aber durch Emulgatorbeigaben noch erhöhen, was eine altbekannte Technik ist. Im vorliegenden Fall kann es das Einarbeiten höherer Carnosin- (bzw. Carnosinsalz)Mengen ermöglichen.
Die Erfindung soll nun anhand von Beispielen näher erläutert werden. Als erstes wird ein Beispiel für die Wirksamkeit erfirdungsgemäßer Zubereitungen gegeben: Patientin mit einem größeren Stein in der Gallenblase und einem weiteren im Gallengang; inoperabel wegen mehrfacher Kontraindikationen: Cholagitis, Cholecystitis, Fieber. Es wurden nun erfindungsgemäße Zubereitungen perfundiert. Die diagnostischen Parameter verhielten sich wie folgt: Die alkalische Phosphatase fiel ab von 600 auf 300 E/l, Bilirubin von 2G auf 11 mg . Die Leukozytenzahl und Blutsenkungsreaktion sanken auf Normalwerte, Fieber verschwand, die Steine blieben vorerst unverändert.
Das Befinden der Patientin ist sehr gut. Der größere Stein in der Gallenblase wird aufgelöst. Die Patientin ist operabel, was aus Zeitgründen einer weiteren Spülbehandlung vorgezogen wird.
Zusammensetzungsbeispiele: 1.) Wässrige Lösungen Beisp. 1.) 43,03 g Natrium-Cholat 8,47 g Natriumchlorid 0,30 g Kaliumchlorid 5,00 g Carnosin ad 1000 ml aqua ad lniectabilia Beisp. 2.) 3,45 g Natrium-Chenodesoxycholat 8,00 g Natriumchlorid 0,30 g Naliumchlorid 1,0 g EDTA-tri-Carnosinsalz 7,oo g Carnosin au 1000 ml aqua ad i.
Beisp. 3.) 43,03 g Natriumcholat 7,00 g Natriumchlorid 0,30 g Kaliumchlorid 5,00 g EDTA-tri-Natriumsalz 12,00 g Carbenoxolon-di-Carnosin-Salz B.) Nicht-wässrige Lösungen Beispiel 4.) 800,00 g Glycerin-mono-octoat 2oo,oo g Glycerin-di-octoat 30,00 g Aqua ad iniectabilia 8,oo g Carnosin Beispiel 5.) 700,00 g Glycerin-mono-octoat 300,00 g Glycerin-di-octoat 36,00 g Pluronic F 68 (Poly (oxypropylen) blockpolymer mit Poly (oxylethylen) MG 8350 80,00 g Aqua ad iniectacilia 5,00 g EDTA-tri-Carnosinsalz 4,oo g Carnosin Beispiel 6.) 600,00 g Glycerin-mono-octoat 200,00 g Glycerin-di-octoat 200,00 g 1,2-Propylenglycol-mono-octoat 30,00 g Pluronic F 68 100,00 g Aqua ad iniectabilia 15,00 g Carbenoxolon-di-Carnosin-Salz 2,00 g EDTA-tri-Carnosin-Salz 1,00 g Cholsäure-Carnosin-Salz

Claims

P a t e n t a n s p r ü c h e 1.) Gallenwegesplüllösung gekennzeichnet durch einen einen Gehalt von 0,15 - 10 % Carnosin oder seiner Salze.

2.) Gallenwegespüllösung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie in wäßriger Form vorliegt und einen wechselnden Gehalt an Gallensauren aufweist.

3.) Gallenwegespüllösung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie im wesentlichen in nicht-wäßriger Form vorliegt, aus partiellen Estern von Polyolen mit vorzugsweise mittelkettigen Fettsäuren wie (j'iycerin-mono/di-cctcat besteht und einen Gehalt an Wasser oder einem tJasser-EmulOator-Gemisch bis zu 30 ,% aufweist 4.) Gallenwegespüllösung nach den vorhergehenden Ansprüchen, dadurch gekennzeichnet, daß sie einen Gehalt von 0,15 - 10 - an Carbenoxolon-di-Carnosinsalz aufweist.

5.) Gallenwegespüllösung nach den vorhergehenden Ansprüchen, dadurch gekennzeichnet, daß sie einen wechselnden Gehalt an Calciumkomplexbildnern wie Äthylendiamintetraessigsäure (EDTA) besitzt.

6.) Verwendung von Carnosin für Gallenwegespüllösungen.