DE69332959T2

DE69332959T2 - Lösungen für die Peritonealdialyse und deren Verwendung zum Verringern von Schädigungen an mesothelialen Zellen

Info

Publication number: DE69332959T2
Application number: DE69332959T
Authority: DE
Inventors: Andrzej Breborowicz; Dimirios G. Etobicoke Ontario Oreopulos
Original assignee: Baxter International Inc
Current assignee: Baxter International Inc
Priority date: 1992-02-04
Filing date: 1993-02-04
Publication date: 2004-05-13
Anticipated expiration: 2013-02-05
Also published as: JP3262620B2; ES2121941T3; EP0804931A3; GR3027714T3; DE69320078D1; ATE239503T1; ATE169223T1; DE69332959D1; US5597805A; EP0555087A1; EP0804931B1; EP0804931A2; JPH05345021A; DE69320078T2; DK0555087T3; US5955450A; EP0555087B1

Description

Die Erfindung betrifft Peritonealdialyselösungen, insbesondere solche, die bei der Durchführung der kontinuierlichen ambulanten Peritonealdialyse oder CAPD verwendet werden.
Hintergrund
Bei der Peritonealdialyse wird eine sterile wäßrige Lösung periodisch in den Peritonealraum infundiert. Durch die Diffusion durch die natürlichen Körpermembranen erfolgt ein Austausch zwischen der Lösung und dem Blutstrom. Die Diffusion entfernt die Abfallprodukte, die die Nieren normalerweise ausscheiden. Diese Abfallprodukte bestehen typischerweise aus gelösten Stoffen, wie Natrium- und Chloridionen, und anderen Verbindungen, die normalerweise durch die Nieren ausgeschieden werden, wie Harnstoff, Kreatinin und Wasser. Die Diffusion des Wassers durch die Peritonealmembran während der Dialyse wird als Ultrafiltration bezeichnet.
Eine Entzündung des Peritoneums, die als Peritonitis bezeichnet wird, stellt eine unerwünschte Komplikation bei der Peritonealdialyse dar. Diese Entründung kann zum Verlust von Mesothelzellen und einem einem übermäßigen Wachstum von fibrösem Bindegewebe in der Peritoneummembran führen, das als Fibrose bezeichnet wird. Diese Reaktionen können dazu führen, daß die Ultrafiltration während der Dialyse aufhört.
Außerdem kann Peritonitis zu einem verstärkten Proteinverlust beim Patienten führen, wobei sich der Patient nicht gut genug fühlt, um etwas zu essen, damit dieser Verlust ausgeglichen wird.
Um die Verringerung der normalen Ultrafiltrationsraten wieder auszugleichen, erhalten an Peritonitis leidende Peritonealdialysepatienten oft hypertonische Dialyselösungen, die typischerweise Glucose als gelösten osmotischen Stoff enthalten. Für diese Zwecke kann jedoch die Verwendung von hypertonischen Lösungen kontraproduktiv sein. Aufgrund ihres geringen pH-Wertes, der hohen Osmolarität und des Vorhandenseins von Glucose können diese Lösungen die erforderliche Regenerierung der Mesothelzellen hemmen. Sie können auch zum Wachstum von Fibroblasten führen, so daß Fibrose hervorgerufen wird.
Um den anabolischen Zustand des Patienten zu verbessern und den bei der Peritonitis auftretenden Proteinverlust zu ersetzen, können herkömmliche Dialyselösungen auch Gemische von für die Ernährung essentiellen Aminosäuren (wie Methionin, Tryptophan und Isoleucin) und für die Ernährung nicht essentiellen Aminosäuren (wie Glycin und Alanin) aufweisen. Das Vorhandensein dieser Aminosäuren kann jedoch ebenfalls kontraproduktiv sein. Viele dieser Aminosäuren können die Proliferation von Mesothelzellen hemmen.
Deshalb besteht Bedarf an Peritonealdialyselösungen, die ohne mögliche kontraproduktive Effekte während und unmittelbar nach einer Peritonitis verwendet werden können. Diese Lösungen würden den Ersatz von Mesothelzellen fördern, die Bildung von Fibroblasten minimieren und dem zugehörigen Ausfall der Ultrafiltration entgegenwirken, den die Peritonitis oft verursacht.
Kurze Beschreibung der Erfindung
Gemäß der vorliegenden Erfindung wird eine Peritonealdialyselösung gemäß Anspruch 1 angegeben und die Verwendung von Vitamin E, Procystein, Superoxid-Dismutase oder Chondroitinsulfat bei der Herstellung einer Peritonealdialyselösung gemäß Anspruch 7 angegeben.
Die Endung gibt verbesserte Peritonealdialyselösungen an, die während und nach Peritonitisschüben verwendet werden können, um den Patienten vor den entründlichen Reaktionen der Peritonitis, Fibrose und dem Ausfall der Ultrafiltration zu schützen. Die Erfindung gibt auch verbesserte Peritonealdialyselösungen an, die nach Peritonitisschüben verwendet werden können, um die Ultrafiltrationseigenschaften, die während der Peritonitis verlorengegangen sind, zumindest teilweise wiederherzustellen.
Die Peritonealdialyselösungen können während einer Peritonitis ein positives Stickstoffgleichgewicht aufrechterhalten, ohne daß die Proliferation der Mesothelzellen deutlich gehemmt wird. Gemäß diesem Gesichtspunkt der Erfindung werden zumindest einige einzelne Aminosäuren in der Dialyselösung durch Aminosäuren in ihrer Dipeptidform ersetzt.
Die Erfinder haben erkannt, daß bestimmte Aminosäuren die Proliferation von Mesothelzellen hemmen. Durch die Verwendung dieser Aminosäuren in ihrer Dipeptidform kommt es statt dessen zu deutlichen Verbesserungen der Proliferation der Mesothelzellen.
Vorzugsweise treten zumindest einige Aminosäuren, wie Methionin, Tryptophan oder Isoleucin, in ihrer Dipeptidform auf (zum Beispiel Glycin-Tryptophan), so daß diese vorteilhafte Wirkung erzielt wird.
Die Aufnahme von Aminosäuren in der Dipeptidform mit anderen essentiellen und nicht essentiellen Aminosäuren in eine Peritonealdialyselösung verbessert den anabolischen Zustand eines Patienten, der an Peritonitis leidet. Außerdem hemmt die Lösung die Regenerierung von Mesothelzellen nicht übermäßig, die für den Heilungsprozeß des Patienten notwendig ist.
Die Peritonealdialyselösung weist Verbindungen auf, die als Fänger für freie Radikale wirken, die im Peritonealraum vorhanden sind. Die Erfinder haben erkannt, daß die bei einer Peritonitis von den Peritonealzellen freigesetrten freien Radikale Mesothel- und Endothelzellen verletzen können und im übrigen zu einer Fehlfunktion der Peritonealmembran führen können. Das Vorhandensein von Verbindungen in einer Peritonealdialyselösung, die diese freien Radikale einfangen, verringert Verletzungen, die das Peritoneum sonst bei einer Peritonitis erleiden könnte. Diese Fänger sind aus Vitamin E, Procystein, Superoxid-Dismutase oder Chondroitinsulfat ausgewählt.
Die Erfinder haben auch erkannt, daß die Verwendung einer Dialyselösung, die Chondroitinsulfat enthält, die Permeabilität der Peritonealmembran bei der anschließenden Dialyse unter Verwendung herkömmlicher Lösungen ebenfalls vorteilhaft verändert. Chondroitinsulfat verbessert die Eigenschaften der Peritonealmembran bei der nachfolgenden Ultrafiltration, wenn eine herkömmliche Dialyselösung verwendet wird. Es verringert auch die Absorption von Glucose und den transperitonealen Verlust von Proteinen ohne eine Veränderung der Harnstoffdiffusion.
Chondroitinsulfat dient deshalb nicht nur als Fänger für freie Radikale, um die Zellverletzung zu minimieren, die durch eine Entründung während einer Peritonitis hervorgerufen wird, sondern kann auch nach einem Peritonitisschub verwendet werden, um den durch Peritonitis hervorgerufenen Verlust der Ultrafiltrationseigenschaften zumindest teilweise wieder auszugleichen.
Die Peritonealdialyselösung kann die Abbauprodukte von Hyaluronsäure als Zusatz zu einer Peritonealdialyselösung aufweisen, um die Regenerierung des Mesothels des Peritoneums ohne Fibrose zu verbessern. Die Erfinder nehmen an, daß diese Abbauprodukte, hauptsächlich Oligosaccharide, die Proliferation von Endothelzellen verstärken, ohne daß das Wachstum der Fibroblasten beeinflußt wird.
Durch die Verwendung dieser Zusatzverbindungen allein oder in Kombination wird das Formulieren von Peritonealdialyselösungen möglich, die der Verwendung während und unmittelbar nach der Entstehung von Peritonitis besonders angepaßt sind.
Diese Zusatzverbindungen können, allein oder in Kombination in Peritonealdialyselösungen verwendet, die Regenerierung der Mesothelzellen verbessern und das Wachstum von Fibroblasten verhindern. Sie können den Ernährungszustand eines Patienten während einer Peritonitis verbessern. Sie können das Ausmaß von Schädigungen, die bei einer Entründung der Peritonealmembran auftreten, wirksam verringern. Sie können die Peritonealmembran wieder in ihren Zustand vor der Peritonitis versetzen.
Diese vielen Merkmale und Vorteile der Erfindung werden anhand der folgenden ausführlichen Beschreibung in Verbindung mit den Zeichnungen und Ansprüchen noch deutlicher.
Kurze Beschreibung der Zeichnungsfiguren
Es zeigen:
1 eine graphische Darstellung des Durchschnittswertes der ⁸⁶Rb-Aufnahme von Human-Mesothelzellen (HMC) auf unterschiedlichen Wegen nach einer 7-tägigen Züchtung in einem Medium mit hohen Konzentrationen (90 mM) von Glucose, Glycerin und Manitol, als % einer Kontrolle angegeben, bei der die HMC in einem normotonen Medium gezüchtet wurden; und
2 eine graphische Darstellung der Ansammlung von ⁸⁶Rb innerhalb von 72 Stunden in HMC, die unterschiedlich hohen Glucosekonzentrationen ausgesetzt wurden, als % einer Kontrolle angegeben, bei der die HMC in einem normotonen Medium gezüchtet wurden.
Beschreibung der bevorzugten Ausführungsbeispiele
Nach einem Peritonitisschub erhält der CAPD-Patient typischerweise eine Glucose enthaltende, hypertonische Peritonealdialyselösung. Der Zweck besteht darin, dem Ausfall der Ultrafiltration entgegenzuwirken, zu dem es während einer Peritonitis häufig kommt.
Hypertonische Peritonealdialyselösungen mit Glucose können jedoch die Regenerierung von Mesothelzellen tatsächlich stören und dadurch die Gesundung des Patienten von entründlichen Effekten der Peritonitis stören. Solche Lösungen können das Wachstum der Fibroblasten unterstützen und zur Fibrose des Peritoneums beitragen.
Die Erfinder haben experimentell bestimmt, daß Kalium (mit seinem analogen ⁸⁶Rb gemessen) über drei verschiedene Wege in Human-Mesothelzellen (HMC) gelangt:

(1) durch einen aktiven Kanal, den das Glucosid Ouabain in einer von der Dosis abhängigen Weise versperrt, was der Aktivität der Na-K-ATPase-Pumpe im Plasmalemma entspricht;
(2) durch einen anderen aktiven Kanal, den der diuretische Wirkstoff Furosemid in einer von der Dosis abhängigen Weise versperrt, der jedoch nicht von Ouabain versperrt wird; und
(3) durch einen passiven Kanal, den weder Ouabain noch Furosemid versperrt.

Die Erfinder haben auch experimentell bestimmt, daß etwa 60% des Transports von ⁸⁶Rb durch den aktiven Kanal (1), die Na-K-ATPase-Pumpe, etwa 29% durch den aktiven Kanal (2) und etwa 11% durch den passiven Kanal (3) erfolgen.
Wie das folgende Beispiel zeigt, modifiziert der Einfluß der HMC auf das hyperosmolale Medium den Transport von ⁸⁶Rb auf allen drei Wegen in die Zellen.
BEISPIEL 1
Diese Untersuchung hat die Mechanismen ausgewertet, die den Transport von Kalium aus dem extrazellulären Raum in HMC in einer in vitro Kultur regeln.
HMC wurden mit dem Verfahren von Omentum abgetrennt, das bei Van Bronswwijk et al., "Cytotoxic Effects of Commercial Continuous Ambulatory Peritoneal Dialysis (CAPD) Fluids and of Bacterial Exoproducts on Human Mesothelial Cells in Vitro", Perit Dial Intern, 1989 (9): 197–202 beschrieben ist.
Die HMC wurden in 75 cm³ Kulturkolben geimpft und bis zum Zusammenfließen gezüchtet. Dann wurden die HMC mit einer Trypsin-EDTA-Lösung geerntet und in Kulturplatten mit 96 Vertiefungen geimpft und dort erneut bis zum Zusammenfließen gezüchtet. Die Untersuchung verwendete die zusammengeflossenen Mesothel-Monoschichten, die in den Platten mit 96 Vertiefungen gezüchtet worden waren.
Die HMC wurden 7 Tage mit verschiedenen osmotischen Lösungen im Kulturmedium gezüchtet (90 mM und mehr Glucose oder Glycerin oder Manitol). Nach dem Inkubieren wurde dem Medium das dem Kalium analoge ⁸⁶Rb zugegeben. Die Aufnahme von ⁸⁶Rb durch die HMC wurde gemessen und mit der Aufnahme in der HMC-Kontrolle verglichen, die keinen gelösten osmotischen Stoffen ausgesetzt worden waren (die HMC-Kontrolle war in einem normotonen Medium gezüchtet worden).
Wie 1 zeigt, nimmt der Transport durch den passiven Kanal (3) in HMC zu, die chronisch (mehr als 7 Tage) einer hohen Konzentration aller gelösten osmotischen Stoffe (90 mM) ausgesetzt worden waren. Manitol stimuliert auch den aktiven Transport durch den Kanal (1), Glucose und Glycerin verringerten jedoch beide den Transport durch den Kanal (1). Alle gelösten Stoffe verringerten auch den aktiven Transport durch den Kanal (2).
Wie 2 zeigt, nahm die intrazelluläre Akkumulation von ⁸⁶Rb in HMC, die für 72 Stunden erhöhten Glucosekonzentrationen ausgesetzt worden waren, im Vergleich zur Akkumulation in der HMC-Kontrolle proportional zur Glucosekonzentration ab.
Die Untersuchung zeigt, daß der chronische Einfluß einer hohen Glucosekonzentration (90 mM) auf die HMC die Aktivität der Na-K-ATPase-Pumpe (d.h. des Kanals (1)) verringert, die die hauptsächliche Pumpe darstellt, die für die intrazelluläre Akkumulation von Kalium verantwortlich ist. Die Aktivität des Kanals (2) nimmt als Folge des Einflusses einer hohen Glucosekonzentration auf die HMC ebenfalls ab.
Tatsächlich führt diese geringere Kapazität der HMC, Kalium aufzunehmen, zu einer verminderten Akkumulation von Kalium in den HMC. Das kann wiederum zu einer zellulären Fehlfunktion wie denen führen, die mit diabetischen Erkrankungen verbunden sind, die durch eine verringerte Na-K-ATPase-Aktivität entstehen. Siehe Greene et al., "Sorbitol, Phosphoinodsitides and Sodium – Potassium – ATPase in the Pathogenesis of Diabetic Complications", N Engl J Med 1987; 316: 599–606; und Yorek et al., "The Effect of Increased Glucose Levels on Na-K Pump Activity in Cultured Neuroblastoma Cells", J Neurochem 1988; 51: 605–610. Die Abnahme von Kalium in den HMC kann auch ernsthafte metabolische Anomalitäten, wie eine gestörte Proteinsynthese hervorrufen.
Siehe Lubin, "Intracellular Potassium and Control of Protein Synthesis", Fed Proc 1964; 23: 994–997.
Eine hohe Konzentration von Glycerin, jedoch nicht von Manitol, erzeugt die gleiche Wirkung wie Glucose. Das legt nahe, daß eine Verringerung der Aktivität der Na-K-ATPase-Pumpe vom Metabolismus des gelösten osmotischen Stoffs im Inneren der Zelle abhängt, da sowohl der Manitolzufluß als auch der -stoffwechsel in den HMC hinreichend gering sind.
Die Untersuchung zeigt auch, daß der chronische Einfluß von allen gelösten osmotischen Stoffen auf die HMC die passive Permeabilität (durch den Kanal (3)) des Plasmalemmas für ⁸⁶Rb verstärkt. Das kann auf dem "Auswaschen" von strukturellen Komponenten des Plasmalemmas beruhen, so daß es zu einer verstärkten Undichtigkeit und einem Verlust der intrazellulären Stoffwechselsubstrate kommt. Das kann ebenfalls zu einer zellulären Fehlfunktion führen.
Folglich kann eine verstärkte extrazelluläre Tonizität aufgrund einer hohen Glucosekonzentration zu einem Kaliumverlust der HMC sowohl über einen verminderten aktiven Zufluß, hauptsächlich durch die geringere Na-K-ATPase-Aktivität, als auch durch den Ablauf von ionenreichem Wasser ("Auswaschen") aus den Zellen aufgrund des negativen osmotischen Gradienten führen. Siehe auch Moreno et al., "Increase in Serum Potassium Resulting from the Administration of Hypertonic Mannitol and Other Solutions", J Lab Clin Med 1969; 73: 291–294.
Das Vorliegen dieser Fehlfunktionen fördert die Regenerierung von Mesothelzellen nicht, die während und nach einem Peritonitisschub für den Heilungsprozeß notwendig ist.
Die Peritonealdialyselösungen, die die Merkmale dieser Erfindung verkörpern, sind speziell für Patienten für die Verwendung während und unmittelbar nach Peritonitisschüben formuliert. Die Lösungen fördern den Heilungsprozeß, so daß eine Verletzung und schädliche physiologische Wirkungen der Peritonitis nach einer Dialysetherapie des Patienten vermieden oder zumindest minimiert werden.
Wie herkömmliche Peritonealdialyselösungen weisen die Lösungen, die die Merkmale dieser Erfindung verkörpern, folgendes auf:

(1) physiologische Salze, wie Natriumchlorid, Calciumchlorid und Natriumacetat in geeigneten Konzentrationen, um das normale Elektrolytprofil aufrechtruerhalten. Typische Konzentrationen betragen 116 bis 140 mÄqu./l Natrium, 0 bis 6 mÄqu./l Calcium und 100 bis 144 mÄqu./l Chlorid.
(2) Lactat oder Bicarbonat in geeigneten Konzentrationen, damit ein physiologisch tolerierbarer pH-Wert zwischen etwa 5 und etwa 7,4 erhalten bleibt. Typische Konzentrationen betragen 30 bis 45 mÄq./l Lactat; und
(3) Glycerin oder Glucosepolymere in einer ausreichenden Konzentration (mindestens 0,5 Gew.-%), um den erforderlichen osmotischen Druck zu erzeugen, damit Wasser durch Ultrafiltration aus dem Patienten entfernt wird.

Gemäß dieser Erfindung enthalten die Lösungen einen oder mehrere der folgenden Zusätze:

(4) ein Gemisch aus essentiellen und nicht essentiellen Aminosäuren, das als Quelle von zusätzlichem Stickstoff zur Unterstützung der Proteinsynthese für den Patienten und zum Ausgleich für das Protein dient, das der Patient aufgrund einer Peritonitis verliert. Vorzugsweise liegen zumindest einige dieser Aminosäuren in ihrer Dipeptidform vor, um die Proliferation der Mesothelzellen zu fördern, die während einer Peritonitis verlorengegangen sind.
(5) eine Verbindung, die freie Radikale einfängt, die von den Peritonealzellen erzeugt wurden, die zur Peroxidation des Peritoneums führen;
(6) Chondroitinsulfat, um zumindest einen Teil des durch eine Peritonitis verlorengegangenen transperitonealen Transports wieder auszugleichen;
(7) Verbindungen, die aus den Abbauprodukten von Hyaluronsäure bestehen, so daß die Regenerierung des Mesothels des Peritoneums ohne eine Fibrose verbessert wird.

Die folgenden Abschnitte beschreiben die mit dem jeweiligen Zusatz (4) bis (7) verbundenen Vorteile.
AMINOSÄURE-ZUSATZ (4)
Ein bevorzugtes Ausführungsbeispiel des Aminosäure-Zusatzes (4) weist, bezogen auf 1 l der Lösung, jeweils etwa 0,1 bis 10 mM der für die Ernährung essentiellen Aminosäuren Methionin, Tryptophan, Isoleucin, Valin, Leucin, Lysin, Histidin, Threonin und Phenylalanin auf, von denen zumindest einige in ihrer Dipeptidform vorliegen. Wenn sie als Dipeptide vorliegen, hemmen diese Aminosäuren die Proliferation der Mesothelzellen nicht so stark, wie es der Fall ist, wenn sie als einzelne Aminosäuren vorliegen.
Das besonders bevorzugte Ausführungsbeispiel beinhaltet zumindest Tryptophan in seiner Dipeptidform (Glycin-Tryptophan oder Gly-Trp), da die einzelne Aminosäure Tryptophan die Proliferation von Mesothelzellen stärker als eine andere einzelne Aminosäure hemmt.
Das Gemisch weist auch jeweils etwa 0,1 bis 10 mM Arginin, Alanin, Prolin, Glycin, Serin, Tyrosin, Cystein (Cystin) und andere einzelne, für die Ernährung nicht essentielle Aminosäuren auf, so wie es jeweils für die Aufrechterhaltung eines positiven Stickstoffgleichgewichts im Patienten erforderlich ist.
Das folgende Beispiel erläutert die Vorteile der Verwendung von Aminosäuren in einer Dialyselösung, von denen bestimmte in ihrer Dipeptidform vorliegen.
BEISPIEL 2
Diese Untersuchung wertete die Toxizität eines Gemischs aus essentiellen und nicht essentiellen Aminosäuren für Proliferation von HMC unter Bedingungen aus, die eine Peritonealdialyse simulieren.
Wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellte HMC wurden essentiellen und nicht essentiellen Aminosäuren ausgesetzt. Die nachteiligen Wirkungen wurden als Einfluß auf die Zellproliferation (durch das Einführen von 3H-Thymidin gemessen) und die Freisetzung von LDH aus dem Cytoplasma der Zellen gemessen.
Alle ausgewerteten Aminosäuren hemmten die Proliferation der HMC, wenn sie vorhanden waren. Tryptophan zeigte die stärkste Hemmwirkung.
Wenn die HMC für 24 Stunden Tryptophan in einer Konzentration von 5 mM ausgesetzt werden, nimmt deren Proliferation um 82% ab – verglichen mit der Proliferation von Zellen der HMC-Kontrolle, die nicht Tryptophan ausgesetzt worden waren. Nach 24-stündigem Einfluß verstärkte Tryptophan (5 mM) auch den Austritt von LDH aus der mesothelialen HMC-Monoschicht im Vergleich mit Zellen der HMC-Kontrolle um 740%.
Demgegenüber verringerte ein 24-stündiger Einfluß von Dipeptid-Tryptophan (Gly-Trp) in einer Konzentration von 5 mM die Proliferation der HMC nur um 30%, und die Freisetzung von LDH nahm nur um 180% zu – verglichen mit den Zellen der HMC-Kontrolle.
In einem weiteren Versuch wurden wachsende HMC zwei Gemischen ausgesetzt, die jeweils eine hohe Konzentration von Aminosäuren (1,1%) aufwiesen. Ein Aminosäuregemisch enthielt Tryptophan. Das andere Aminosäuregemisch enthielt anstelle von Tryptophan Gly-Trp. Die Konzentration beider Aminosuregemische wurde in 6 Stunden durch Verdünnen immer weiter bis auf 0,22% verringert. Die HMC wurden weitere 18 Stunden in Medien mit der geringen Konzentration (0,22%) inkubiert.
Das Tryptophan enthaltende Aminosäuregemisch verringerte das Einführen von 3H-Thymidin um 30% – verglichen mit der HMC-Kontrolle, die keinem Aminosäuregemisch ausgesetzt worden war. Das Aminosäuregemisch, in dem Tryptophan durch Gly-Trp ersetzt worden war, verringerte das Einführen von 3H-Thymidin nur um 17%. Die Aufnahme der Dipeptidform der Aminosäure in das Gemisch verringerte die unerwünschte Wirkung um etwa 50%.
ZUSATZ IN FORM EINES FÄNGERS FÜR FREIE RADIKALE (5)
Die Peritonitis aktiviert die Makrophagen des Peritoneums (wie von anderen bestätigt). Die Aktivierung der Makrophagen führt zu einer zunehmenden Entstehung von freien Radikalen. Die Erfinder nehmen an, daß die zunehmende Entstehung freier Radikale zur Peroxidation des Peritoneums führt.
Die Verwendung von Verbindungen, die freie Radikale einfangen, in Peritonealdialyselösungen minimiert oder vermindert die Peroxidation des Peritoneums bei Peritonitisschüben.
Die Erfinder haben auch gezeigt, daß das verstärkte Vorhandensein von freien Radikalen auch Mesothelzellen im Peritoneum beschädigt. Die freien Radikale verletzen möglicherweise auch Endothelzellen. Die freien Radikale können Hyaluronsäure und/oder Kollagen im Interstitium depolymerisieren, was zu einer Fehlfunktion der Peritonealmembran führt.
Die unerwünschten Effekte der Peritonitis können ebenfalls minimiert oder vermindert werden, wenn die Dialyselösung mit Fängern für freie Radikale ergänzt wird.
BEISPIEL 3
In einem Versuch verstärkte der Einfluß einer normalen Kochsalzlösung in den Peritonealräumen von Ratten für mehr als 6 Tage die Peroxidation der Peritonealmembran, die durch die Konzentration von Malondialdehyd im Omentum des Tieres gemessen wurde: 8,12 ± 0,51 μM/100 μg Gewebe (n = 7) bei Kontrollen, bei denen keine Kochsalzlösung infundiert worden war, im Vergleich mit 11,36 ± 1,07 μM/100 μg Gewebe (n = 12) bei Ratten, denen Kochsalzlösung infundiert worden war. In einem anderen Versuch wurde einer Gruppe von Ratten (n = 22) für mehr als 6 Tage eine Kochsalzlösung infundiert, die mit Vitamin E (0,1 g%) ergänzt worden war.
Einer anderen Kontrollgruppe von Ratten (n = 18) wurde für mehr als 6 Tage eine Kochsalzlösung allein infundiert. Bei den Ratten, denen die mit Vitamin E ergänzte Kochsalzlösung infundiert worden war, war die Konzentration von Malondialdehyd im Omentum (und folglich die Schwere der Peroxidation des Peritoneums) geringer (4,53 ± 0,30 μM/100 μg Gewebe) als bei Ratten, denen die Kochsalzlösung allein infundiert worden war (9,38 ± 0,90 μM/100 μg Gewebe).
Bei anderen in vitro Versuchen wurde beobachtet, daß die vom Xanthin/Xanthin-Oxidase-System erzeugten freien Radikale die Mesothelzellen verletzten. Die Verletzung wurde durch die Verwendung von Vitamin E (0,1 bis 1,0%) und Chondroitinsulfat (0,1%) verhindert.
In einem anderen Versuch wurde der Dialyselösung das Xanthin/Xanthin-Oxidase-System zugesetzt (2,5% Dextrose). Die Lösung wurde in den Peritonealraum von Ratten infundiert. Das verstärkte Vorliegen von freien Radikalen, die durch dieses infundierte Oxidase-System erzeugt worden waren, führte zu einem Verlust der Ultrafiltration und einer verstärkten Glucoseabsorption; die gleichen physiologischen Effekte wurden während Peritonitisschüben beobachtet. Dieses Ergebnis stellt eine weitere Verbindung zwischen dem vermehrten Vorliegen von freien Radikalen und den entzündlichen Effekten und der Verletzung bei Peritonitis her.
Der Zusatz von Vitamin E als Fänger von freien Radikalen (0,01%) verringerte die nachteiligen Wirkungen oder kehrte sie völlig um, die durch die freien Radikale hervorgerufen wurden, die vom Xanthin/Xanthin-Oxidase-System erzeugt worden waren. Der Fänger für freie Radikale hat bei einem verstärkten Vorliegen von freien Radikalen während einer Peritonitis den gleichen vorteilhaften Effekt.
Die Fänger werden aus der Gruppe ausgewählt, die aus Vitamin E, Procystein, Superoxid-Dismutase und Chondroitinsulfat besteht, und sind vorzugsweise in Konzentrationen von 0,01 bis 0,5 g% vorhanden.
ZUSATZ FÜR DIE WIEDERHERSTELLUNG DES TRANSPORTS (6)
Die Peritonitis kann den Transport des Peritoneums nachteilig verändern, was zu einer Verringerung der Ultrafiltration führt. Die Peritonea Idialyselösung kann Chondroitinsulfat aufweisen, um den Transport durch das Peritoneum nach einem Peritonitisschub zu verändern oder wiederherzustellen.
BEISPIEL 4
Mit Chondroitinsulfat (0,1 g%) ergänzte Kochsalzlösung wurde innerhalb eines Zeitraums von 6 Tagen in den Peritonealraum von Ratten infudiert. Dann wurde eine herkömmliche Peritonealdialyselösung mit 2,5% Dianeal (von Baxter Healthcare Corporation, Deerfield, Illinois vertrieben) in den Peritonealraum der Ratten infundiert.
Der chronische Einfluß des Chondroitinsulfats modifizierte die Permeabilität der Peritonealmembran während der anschließenden Dialyse mit einer herkömmlichen Dialyselösung. Die nach einem Verweilzeitraum von 4 Stunden gemessene Nettoultrafiltration war größer als die vor dem Einfluß von Chondroitinsulfat gemessene Ultrafiltration. Die Absorption von Glucose aus dem Dialysat und der Verlust von Proteinen durch das Peritoneum nahm ohne eine Veränderung der Harnstoffdiffusion im Vergleich mit den gleichen Transportparametern ebenfalls ab, die vor dem chronischen Einfluß von Chondroitinsulfat gemessen worden waren.
Dieses Beispiel erläutert die Vorteile der Verwendung von Chondroitinsulfat in einer Dialyselösung, um den Transport durch das Peritoneum nach einem Peritonitisschub wieder herzustellen.
In einem bevorzugten Ausführungsbeispiel ist das Chondroitinsulfat in einer Konzentration von 0,01 bis 0,5 g% vorhanden.
REGENERIERUNGSZUSATZ (7)
Die Wundheilung während der Fötuszeit ist durch die Heilung ohne Fibrose oder Narbenbildung gekennzeichnet. Es wird angenommen, daß dieser Heilungsprozeß zumindest teilweise durch die hohe Konzentration von Hyaluronsäure in der extramuralen Matrix der Wunde eines Fötus vermittelt wird. Durch Erhöhung der Konzentrationen von Hyaluronsäure in extrazellulären Fluiden von Erwachsenen wird die Heilung von Wunden ohne Fibrose verbessert.
Andere Untersuchungen haben gezeigt, daß Hyaluronsäure nicht selbst verantwortlich ist. Es wird angenommen, daß dessen Abbauprodukte (Oligosaccharide) die aktiven Mittel bei der Förderung einer von Fibrose freien Wundheilung darstellen. In in vitro Versuchen verstärken die Abbauprodukte von Hyaluronsäure, Oligosaccharide, die Proliferation von Endothelzellen ohne einen Einfluß auf das Fibroblastenwachstum.
Die Peritonealdialyselösung kann Abbauprodukte von Hyaluronsäure aufweisen, um die Regenerierung des Peritonealmesothels ohne Fibrose zu verbessern.
Die Dialyselösungen, die einen oder mehrere der Zusätze (4) bis (7) aufweisen, können, wenn sie steril sind, als Peritonealdialyselösung in einem herkömmlichen CAPD-Verfahren verwendet werden, wobei die Techniken und die Ausrüstung verwendet werden, die von Baxter Healthcare Corporation, Deerfield, Illinois entwickelt wurden und vertrieben werden.

Claims

Peritonealdialyselösung, die folgendes aufweist: physiologische Salze in ausreichenden Konzentrationen, um das Entfernen von gelösten Stoffen durch Diffusion aus dem Blut des Patienten durch die Peritonealmembran in die Lösung zu beeinflussen, und mindestens eine Verbindung, ausgewählt aus Vitamin E, Procystein und Superoxid-Dismutase, um freie Radikale einzufangen, die während einer Peritonitis von aktivierten Makrophagen des Peritoneums erzeugt werden.
Lösung nach Anspruch 1, wobei der Radikalfänger in einer Konzentration von 0,1 bis 1% vorliegt.
Lösung nach Anspruch 1 oder 2, die Abbauprodukte von Hyaluronsäure aufweist, um das Regenerieren des peritonealen Mesothels ohne eine Fibrose zu verbessern.
Lösung nach Anspruch 3, wobei die Abbauprodukte Oligosaccaride aufweisen.
Lösung nach einem der vorstehenden Ansprüche, die ferner einen gelösten osmotischen Stoff in ausreichenden Konzentrationen aufweist, um einen osmotischen Druck zu erzeugen, um das Entfernen von Wasser durch Diffusion aus dem Blut des Patienten durch die Peritonealmembran in die Lösung zu bewirken.
Lösung nach Anspruch 5, wobei der gelöste osmotische Stoff ein Polymer aufweist, das aus Glucose und Glycerin ausgewählt ist.
Verwendung von Vitamin E, Procystein, Superoxid-Dismutase oder Chondroitinsulfat zum Einfangen von freien Radikalen, die in einem Patienten während einer Peritonitis von Makrophagen des Peritoneums erzeugt werden, bei der Herstellung einer Peritonealdialyselösung, um eine Verletzung der Mesothelzellen zu verhindern.
Verwendung nach Anspruch 7, wobei die Lösung einem der Ansprüche 1 bis 6 entspricht.