DE69724987T2 - Substituierte amylose als matrix für verzögerte arzneistoffabgabe - Google Patents

Substituierte amylose als matrix für verzögerte arzneistoffabgabe Download PDF

Info

Publication number
DE69724987T2
DE69724987T2 DE69724987T DE69724987T DE69724987T2 DE 69724987 T2 DE69724987 T2 DE 69724987T2 DE 69724987 T DE69724987 T DE 69724987T DE 69724987 T DE69724987 T DE 69724987T DE 69724987 T2 DE69724987 T2 DE 69724987T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
amylose
tablets
tablet
drug
substituent
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
DE69724987T
Other languages
English (en)
Other versions
DE69724987D1 (de
Inventor
Louis Cartilier
Iskandar Moussa
Chafic Chabli
Stephane Buczkowki
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Universite de Montreal
Original Assignee
Universite de Montreal
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Universite de Montreal filed Critical Universite de Montreal
Publication of DE69724987D1 publication Critical patent/DE69724987D1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE69724987T2 publication Critical patent/DE69724987T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

  • GEBIET DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine Dosierungseinheit mit Langzeitwirkung.
  • Insbesondere bezieht sich die Erfindung auf eine pharmazeutische Tablette, die als Matrix für die Depotwirkung des in der Tablette enthaltenen Arzneistoffes substituierte Amylose aufweist.
  • KURZBESCHREIBUNG DES STANDES DER TECHNIK
  • Ein System, das Arzneimittel kontrolliert abgibt
  • Viele Jahre war die Synthese neuer aktiver Zusätze mit verbesserter therapeutischer Effizienz eine der wichtigsten Achsen in der pharmazeutischen Forschung. Bedenkt man, dass dies weiterhin ein wesentlicher Trend ist, wurde des weiteren den Charakteristiken der kontrollierten Arzneimittelverabreichung oder der pharmakologischen Aktivität vermehrt Aufmerksamkeit geschenkt. Dies führte daher zu der Entwicklung neuer pharmazeutischer Dosierungsformen, die eine kontrollierte Arzneimittelabgabe erlauben.
  • Unter den vielen oralen Dosierungsformen, die zur kontrollierten Arzneimittelabgabe verwendet werden können, sind die Tabletten wegen ihrer hocheffizienten Herstellungstechnologie in der pharmazeutischen Industrie von größtem Interesse.
  • Für die Kontrolle der Arzneimittelabgabe in einer Tablette wurden viele Systeme vorgeschlagen. In solchen Systemen wird die Arzneimittelabgabe durch Diffusion, Lösungsmittelaktivierung, Polymerquellung, chemische Reaktionen oder Osmose kontrolliert. Meistens wird die Kombination zweier oder mehrerer Mechanismen, die den Fickschen Gesetzen folgen [Segot-Chicq S. et al, S. T. P. Pharma, 1, 25–36, (1985)], angewandt.
  • Insoweit wurden verschiedene Polymerarten zur Verwendung als Matrix für die kontrollierte Arzneimittelabgabe vorgeschlagen. Beispiele für solche Polymere sind Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylalkohol, Polyethylenoxid, Zellulose und ihre Derivate, Silikon und Polyhydroxyethylmethacrylsäureester [Korsmeyer R., Diffusion controlled systems: hydrogels, Kap. 2, pp. 15–37 in Polymers for controlled drug delivery, Ed. Tarcha p., CRC Press, Boca Raton, USA, 1991; Salomon et al., Pharm. Acta Helv., 55, 174–182, (1980); Buri P. et al., Pharm. Acta Helv. 55, 189–197 (1980)].
  • Charakteristische Merkmale eines idealen Systems, das Arzneimittel kontrolliert abgibt
  • Trotz aller existierender Systeme besteht immer noch Bedarf an einem "idealem" System, das Arzneimittel kontrolliert abgibt, welches eine konstante Arzneimittelabgabe erlaubt und leicht herzustellen ist.
  • Matrixtabletten, die durch unmittelbares Verpressen einer Mischung aus einem Arzneimittel und einem Polymer erhalten werden können, wären der einfachste Weg, um dieses Ziel zu erreichen. Vorzugsweise sollten diese Tabletten außerdem gute mechanische Eigenschaften (z. B. Tablettenhärte und Bruchfestigkeit) aufweisen, um den Erfordernissen des Herstellungsprozesses und den nachfolgenden Transport- und Verpackungsanforderungen zu genügen. Außerdem sollten die als Matrix verwendeten erhaltenen Polymere leicht zu. syn thetisieren sein, eine in einem Schritt erfolgende Verfahrensweise wäre der Idealfall. Die erhaltenen Polymere sollten ebenfalls biokompatibel, biologisch abbaubar und nicht toxisch sein mit der Einschränkung, dass die biologisch abbaubaren synthetischen Polymere den Nachteil haben, möglicherweise nach Absorption der abgebauten Produkte Toxizität zu bewirken.
  • Polysaccharidische biologisch abbaubare Matrizes
  • Polysaccharidische biologisch abbaubare Matrizes für Tabletten sind von Interesse, da der Abbau eines Naturproduktes wie Stärke im menschlichen Körper auf natürlichem Wege stattfindet [Kost J. et al., Biomaterials, 11, 695–698, (1990)].
  • Stärke besteht aus zwei verschiedenen Fraktionen, die sich zusammensetzen aus (1) Amylose, welche eine unverzweigte Fraktion ist, die etwa 4.000 Glucose-Einheiten enthält und (2) Amylopektin, welche eine verzweigte Fraktion ist, die etwa 100.000 Glucose-Einheiten enthält [Biliaderis C., Can. J. Physiol. Pharmacol. 69, 60–78, (1991)].
  • Stärke und vernetzte Stärke, die durch Behandlung mit Reagenzien wie Epichlorhydrin, Phosphoroxychlorid, Adipinanhydrid usw. erhalten wird, ist in der Lebensmittelindustrie (Eindicker, Verstärker der sensorischen Eigenschaften, Strukturen-Modifikator ...) und in der pharmazeutischen Industrie (Füllstoff, Bindemittel, Aufschlussmittel) weit verbreitet und wird in Übereinstimmung mit der Bundesbehörde zur Überwachung von Nahrungs- und Arzneimitteln verwendet [siehe nochmals Biliaderis C., Can. J. Physiol. Pharmacol. 69, 60–78, (1991)].
  • Stärke wird von Natur aus durch verschiedene amyolytische Enzyme hydrolisiert. Folglich ist die α-Amylase ein Endoenzym, spezifisch für die α-(1,4)-D-Glucopyrano-Bindungen, die innerhalb der Polyglucose-Brücken liegen. Das Abbaupro dukt der Stärkeamylolyse setzt sich hauptsächlich aus Oligosacchariden, Dextrinen und Maltose zusammen [Mateescu M. et al., Biochemie, 58, 875–877, (1976)].
  • Nicht modifizierte, modifizierte, derivatisierte oder vernetzte Stärke
  • Short et al. [US-Patent Nr. 3,633,677 und 4,072,535] offenbaren ein Bindemittel/Aufschlussmittel, das aus Stärke besteht, die durch die Verdichtung physikalisch modifiziert wird. Die als Ausgangsmaterial verwendete Stärke kann jegliche aus einer Wurzel, den Stengel oder der Frucht einer Pflanze gewonnene granuläre Stärke sein. Sie kann modifiziert, derivatisiert oder vernetzt sein. Kontrollierte Abgabeeigenschaften sind jedoch nicht beschrieben. Des weiteren offenbaren diese Patente nicht die spezifische Rolle der in der Stärke vorhandenen Amylose oder geben einen Hinweis darauf. Auch offenbaren sie nicht die Verwendung von Amylose zur Verbesserung der Bindeeigenschaften des Materials, noch geben sie einen Hinweis darauf.
  • Trubiano [US-Patent 4,369,308] offenbart modifizierte Stärken, die in kaltem Wasser schwach quellen und zur Verwendung als Aufschlussmittel in gepressten Tabletten geeignet sind. Dieses Ziel wird erreicht durch Vernetzen und Vorgelatinisieren in Anwesenheit von Wasser, einer im kalten Wasser unlöslichen, granulären Stärke, Trocknen der vernetzten, vorgelatinisierten Stärke wenn nötig und dann Pulverisieren der trockenen Stärke. Erneut sind keine Abgabeeigenschaften für die Stärken offenbart und die spezifische Rolle der in der Stärke vorhandenen Amylose wird nicht erörtert, auch nicht bei ihrer Verwendung zur Verbesserung der Aufschlusseigenschaften der Tablette.
  • McKee I. [US-Patent Nr. 3,034,911] offenbart eine Methode zur Herstellung von in kaltem Wasser löslichen, intakten granulären Stärken wie Stärkephosphat, Stärkesulfat und Carboxymethylstärke durch chemische Derivatisierung der Stärke. Die so hergestellten granulären Stärken werden in den Tabletten nur als Aufschlussmittel verwendet. Kontrollierte Abgabeeigenschaften sind nicht offenbart.
  • Nakano M. et. al. [Chem. Pharm. Bull. 35, 4346–4350, 1987)] offenbaren die Verwendung von physikalisch modifizierter Stärke (vorgelatinisierte Stärke) als Arzneistoffträger in Retardtabletten. Dieser Artikel erwähnt nicht die spezifische Rolle der in der Stärke vorhandenen Amylose, noch wird Amylose überhaupt erwähnt.
  • Van Arde P. et al. [Int. J. Pharm., 45, 145–152 (1988)] offenbaren die Verwendung von modifizierten Stärken, die durch Walzentrocknung oder Extrusionsvorgelatinisierung, Teilchen-Hydrolyse oder Vernetzung mit Natriumtrimetaphosphat erhalten wurden, als Arzneistoffträger in Retardtabletten. Noch einmal, der Artikel erwähnt nicht die spezifische Rolle der in der Stärke vorhandenen Amylose, noch wird Amylose überhaupt erwähnt.
  • Hermann J. et al. [Int. J. Pharm., 56, 51–63 & 65–70, (1989) and Int. J. Pharm., 63, 201–205, (1990)] offenbaren die Verwendung von thermisch modifizierten Stärken als hydrophile Matrizes für die kontrollierte orale Verabreichung. Dieser Artikel offenbart, dass thermisch modifizierte Stärken, die eine geringe Menge von Amylose (25% und weniger) enthalten, gute Depoteigenschaften gewähren im Gegensatz zu Stärken mit hohem Amylosegehalt, die schlecht kontrollierte Abgabeeigenschaften aufweisen. Daher wird die Rolle der in der Stärke vorhandenen Amylose negativ angesehen.
  • Nicht granuläre, alasartige und "kurz-kettige" Amylose
  • Nichols et al. [US-Patent Nr. 3,490,742] offenbaren ein Binde-Aufschluss-Mittel, das nicht granuläre Amylose aufweist. Dieses Material wird entweder durch Stärkefraktionierung oder durch Auflösen granulärer hoher Amylosestärke in Wasser bei erhöhter Temperatur zubereitet. Kontrollierte Abgabeeigenschaften sind nicht offenbart.
  • Alwood, et al. [US-Patent Nr. 5,108,758] offenbaren eine orale verzögernd abgebende Zusammensetzung, die eine aktive Verbindung und glasartige Amylose aufweist. Die Zusammensetzung ist speziell für das Erzielen einer selektiven Abgabe der aktiven Verbindung im Dickdarm angepasst. Die verzögerte Abgabe ist auf eine Ummantelung zurückzuführen. Glasartige Amylose ist eine der beiden Formen der vorwiegend amorphen Amylose, deren andere die gummiartige Form ist. Hier verzögert die glasartige Amylose die Abgabe der aktiven Verbindung aus der Zusammensetzung in einer wässrigen Umgebung, ermöglicht aber seine Abgabe, wenn es einem Enzym zugänglich ist, das in der Lage ist, Amylose zu spalten. Die in dieser Zusammensetzung verwendete Amylose wird aus glattkörniger Erbsenstärke gewonnen und durch Ausfällung mit n-Butanol aus einer wässrigen Lösung als ein Komplex gereinigt. Der Alkohol wird dann von der wässrigen Lösung dieses Komplexes durch Durchblasen eines geeigneten erwärmten Edelgases entfernt. Wie oben erwähnt, basiert der Abgabemechanismus auf einer enzymatischen Reaktion. Es gibt keine kontinuierliche Abgabe in dem Magen-Darm-Trakt, sondern nur eine verzögerte Abgabe wegen dem Abbau der Ummantelung im Dickdarm. Außerdem ist offenbart, dass die glasartige Amylose bevorzugt keine Hydroxy-Gruppen in einer derivativen Form enthalten sollte.
  • Wai-Chiu C. et al. [siehe europäische offengelegte Patentanmeldung Nr. EP-A-499,648] offenbaren einen Tablettenarzneistoffträger. Insbesondere offenbaren sie ein Stärkebindemittel und/oder Füllstoffmaterial, das nützlich bei der Herstellung von Tabletten, Pellets, Kapseln oder Granulat ist. Der Tablettenarzneistoffträger wird durch enzymatische Entzweigung der Stärke mit einer alpha-1,6-Glucanhydrolase zubereitet, um mindestens 20 Gew.-% "kurzkettige Amylose" zu gewinnen. Für diesen Arzneistoffträger werden keine kontrollierten Abgabeeigenschaften bean sprucht. Außerdem muss die (nicht modifizierte, modifizierte oder vernetzte) Stärke mit einer α-1,6-D-Glucanhydrolase enzymatisch behandelt werden, um entzweigt zu werden und die sogenannte "kurz-kettige Amylose" zu gewinnen. Folglich wird Stärke mit einem hohen Gehalt an Amylopektin offensichtlich bevorzugt und Amylose als ungeeignet verworfen, da es unmöglich ist, Amylose zu entzweigen, da Amylose keine Verzweigung aufweist. Die Rolle der Amylose wird nicht nur ignoriert, sondern negativ betrachtet.
  • In Bezug auf diese Quellenangabe muss ebenfalls betont werden, dass es "kurz-kettige Amylose" nicht gibt. Die in vorliegender Beschreibung und den beigefügten Ansprüchen verwendete Bezeichnung "Amylose" bezieht sich nur auf Amylose mit einer langen Kette bestehend aus mehr als 250 Glucose-Einheiten (zwischen 1.000 und 5.000 Einheiten nach der meisten Fachliteratur), die durch α-1,4-D-Glucose-Verbindungen in linearer Reihenfolge verbunden sind. Dies ist völlig verschieden von kurzen Ketten aus 20 bis 25 Glucose-Einheiten. In jedem Falle ist die dreidimensionale Struktur völlig verschieden, was erklärt, warum man verschiedenartiges Verhalten erhält.
  • vernetzte Amylose
  • Mateescu M. A, et al. [US-Patent Nr. 5,456,921] und Lenaerts V. et al. [J. Controlled Rel. 15, 39–46, (1991)] offenbaren, dass vernetzte Amylose ein hocheffizientes Werkzeug für die kontrollierte Abgabe von Arzneimitteln ist. Vernetzte Amylose wird durch Reaktion von Amylose mit einem Vernetzter wie Epichlorhydrin in einem alkalischen Medium hergestellt. Durch Variation des Verhältnisses von Epichlorhydrin zu Amylose in dem Reaktionsgefäß können verschiedene Vernetzungsgrade erhalten werden. Tabletten, die durch unmittelbares Verpressen einer trockenen Mischung aus vernetzter Amylose und einem Arzneimittel zubereitet werden, quellen in Lösung und weisen eine Langzeitabgabe des Arzneimittels auf. In Abhängigkeit von dem Grad der Vernet zung der Matrix werden verschiedene Quellgrade erhalten. Jedoch bei einem Grad der Vernetzung über 11 zeigt die gequollene Polymermatrix in vitro einen Zerfall über einen Zeitraum von etwa 90 Minuten. Eine Erhöhung des Grades der Vernetzung der Amylose führt zu einer Verlängerung der Arzneimittelabgabezeit, mit maximalen Werten für geringe Vernetzungsgrade. Eine weitere Erhöhung des Grades der Vernetzung führt zu einer beschleunigten Arzneimittelabgabe aus den vernetzten Amylosetabletten als Folge des Erosionsprozesses.
  • Mateescu M. A, et al. [internationale offengelegte Patentanmeldung Nr. WO 94/02121) und Dumoulin et al. [Intern. Symp. Control. Rel. Bioact. Mater. 20, 306–307, (1993)] offenbaren ein enzymatisch-kontrolliertes Arzneimittelabgabesystem, das auf der Zugabe von α-Amylase zu der vernetzten Amylose in einer Tablette basiert, um die Abgabekinetiken des Arzneimittels zu verändern. Die α-Amylase innerhalb der Tablette ist in der Lage, die α-1,4-Glucosid-Bindungen in der Amylose-Halbsynthetik-Matrix zu hydrolisieren. Steigende Mengen an α-Amylase (5–25 EU) in der Tablette bewirken eine signifikante Verringerung der Abgabezeit von 24 auf 6 Stunden. Folglich wird die Arzneimittelabgabe durch zwei aufeinanderfolgende Mechanismen kontrolliert: (a) Hydration und Quellen der vernetzten Amylosetabletten gefolgt von (b) innerer enzymatischer Hydrolyse der hydratisierten Gelphase.
  • Cartilier L. et al. [internationale offengelegte Patentanmeldung WO 94/21236] offenbaren Pulver vernetzter Amylose, die einen bestimmten Vernetzungsgrad zur Verwendung als Tablettenbindemittel und/oder Aufschlussmittel aufweisen. Die Tabletten werden durch unmittelbares Verpressen zubereitet. Die Konzentration der vernetzten Amylose beträgt in der Tablette weniger als 35 Gew.-%. Wenn Aufschlusseigenschaften benötigt werden, sind Vernetzungsgrade von 6–30, insbesondere von 15–30 bevorzugt.
  • Alle diese Patente, offengelegte Anmeldungen und Artikel beziehen sich auf vernetzte Amylose, die nicht mit linearer substituierter Amylose verwechselt werden sollte. Die Quell- und Arzneimittelabgabezeit der aus vernetzter Amylose hergestellten Tabletten ist sehr stark abhängig vom Vernetzungsgrad und weist ein äußerst spezifisches Verhaltensmuster auf, welches völlig verschieden von dem ist, wie es in vorliegender Erfindung erhalten wird.
  • Substituierte Amylose
  • Die EP-A-0 053 580 der Sandoz A. G. offenbart eine pharmazeutische Retardzusammensetzung, die ein pharmazeutisches Arzneimittel und ein biologisch abbaubares Polymer, welches durch Acylierung eines wasserlöslichen Polymers mit Hydroxy-Gruppen erhalten wurde, aufweist. Amylose wird als geeignetes Polymer erwähnt und speziell Amyloseazetat und Amylosebutyrat dienen als Beispiel. In diesem Dokument wird ein Azylierungsgrad des Hydroxy-Polymers beansprucht, der hoch genug ist, um das sich ergebende Produkt lypophil und wasserunlöslich zu machen. In diesem Dokument wird ebenfalls gefordert, dass das Arzneimittel in einem "innigen Gemisch" mit dem biologisch abbaubaren Polymer ist, dergleichen erreichbar durch Lösen des Arzneitmittels und des Polymers in einem organischen Lösungsmittel oder durch Schmelzen des Arzneimittels und des Polymers bei erhöhten Temperaturen. Bei der Verwendung wird die Arzneimittelabgabe ausschließlich durch den chemischen und/oder biochemischen Abbau der Ester-Brücken des lypophilen Polymers kontrolliert. Außerdem ist die Zusammensetzung ausschließlich für die parenterale Verabreichung formuliert.
  • JP-A-48 038 817 von K. Kagawa offenbaren ein Präparat, das ein Arzneimittel vermischt mit einem Bindemittel, welches aus einem Amyloseester oder Amyloseether mit einem Polymerisationsgrad von 15–40 besteht, enthält. Dieses Bindemittel wird durch Verflüssigung von Stärke mit einer Säure oder einem Enzym, gefolgt von einer Präzipitation mit Iod erhalten. Das Ergebnis dieses Prozesses ist ein Bindemittel, das notwendigerweise kristalliner Form ist und einem schnellen Zerfall ohne kontrollierten Abgabeeigenschaften unterliegt.
  • Die Zubereitung substituierter Amylose ist völliger Standard und Gegenstand einer Vielzahl von Dokumenten (siehe bspw. GB-A-978 495 von A. E. Staley Mfg. Co. und alle darin gelisteten Patente). Nach Wissen des Anmelders hat jedoch keines bisher in Betracht gezogen, ein derartiges Produkt als Träger in einer pharmazeutischen Retardtablette zur oralen Verabreichung zu verwenden.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Es wurde jetzt entdeckt, dass substituierte Amylose ein sehr interessanter Arzneistoffträger zur Herstellung von Tabletten, die Arzneimittel kontrolliert abgeben, ist. Die Vorteile eines solchen Arzneistoffträgers sind vielzählig und schließen insbesondere ein:
    1 – sehr leichte Synthese;
    2 – leichte Herstellung der Tabletten mittels direkten Verpressens,
    3 – eine große Bandbreite von Arzneimittelkonzentrationen in der Tablette ist möglich,
    4 – Vielseitigkeit der Matrix, die hydrophil ist;
    5 – gute mechanische Eigenschaften der Tabletten durch die direkte Verpressung; und
    6 – Sicherheit der substituierten Amylose.
  • Insbesondere wurde festgestellt, dass eine kontrollierte Abgabe über einen längeren Zeitraum erreicht wird, wenn substituierte Amylose als Matrix in einer Tablette verwendet wird mit einem beachtlichen nahezu linearen Profil und einer Abgabezeit von 9–20 Stunden.
  • Gemäß der Erfindung wird eine pharmazeutische Retardtablette zur Verfügung gestellt, die aus einer gepressten Mischung von mindestens zwei trockenen Pulvern einschließlich eines Pulvers eines pharmazeutischen Arzneimittels und einem Pulver einer Retardmatrix für das Arzneimittel besteht, wobei die Retardmatrix im wesentlichen aus unvernetzter subsituierter Amylose besteht, die durch Reaktion von Amylose in einem basischen Medium mit mindestens einem organischen Substituenten hergestellt wird, der eine reaktionsfähige Funktion aufweist, die mit den Hydroxy-Gruppen des Amylose-Moleküls reagiert, dadurch gekennzeichnet, dass:
    • – die substituierte Amylose ein Substituent-zu-Amylose-Verhältnis (ausgedrückt in Mol Substituent pro kg Amylose), das von 0,4 bis 7,0 reicht;
    • – die Amylose und mindestens ein organischer Substiuent in solchen Mengen vorhanden sind, dass die unvernetzte subsituierte Amylose, die während der Reaktion hergestellt und als Matrix verwendet wird, hydrophil ist; und
    • – die Tablette für die orale Verabreichung vorgesehen ist.
  • Wenn das (die) in der Tablette verwendete(n) Arzneimittel sehr leicht löslich ist (sind), kann das Pulver derartiger Arzneimittel bis zu 80 Gew.-% der Tablette ausmachen.
  • Wenn jedoch das (die) pharmazeutische(n) Arzneimittel sehr löslich ist (sind), sollte das Pulver eines solchen (solcher) Arzneimittels) 40 Gew.-% der Tablette nicht überschreiten.
  • Gemäß der Erfindung kann die Tablette ebenfalls von trockenem Überzugstyp sein. In einem solchen Fall enthält der innere Kern das Meiste des Pulvers des (der) besagten Arznei mittels) (z. B. könnte der Kern 95 Gew.-% des Arzneimittels enthalten, der Ausgleich besteht aus einem Füllstoff oder substituierter Amylose). Die Umhüllung besteht dann fast ausschließlich aus substituierter Amylose, um die erwünschte kontrollierte Abgabe zu erreichen.
  • Bevorzugt ist der organische Substituent aus der Gruppe bestehend aus Epoxyalkanen, Epoxyalkoholen, Epoxyethern, Epoxyarylen, Cycloalkenoxiden, Halogenalkanen, Halogenalkoholen, Alkyl- und Arylisocyanaten und Phosphoroxychlorid ausgewählt.
  • Der Einfachheit halber wird die gemäß vorliegender Erfindung hergestellte und verwendete substituierte Amylose als SA,X-n bezeichnet, wobei SA als Akronym für die substituierte Amylose steht, x der Code ist, der das verwendete Substituent definiert (G für Glycidol; B für 1,2-Epoxybutan; C für 1-Chlorbutan und D für 1,2-Epoxydodecan) und n den Grad der Substitution, ausgedrückt in Mol Substituent pro kg Amylose, darstellt. Zum Beispiel SA,G-1,1 bedeutet, dass die Amylose mit Glycidol in einem Verhältnis von 1,1 Mol Glycidol pro kg Amylose substituiert wurde.
  • Die Erfindung und ihre Vorteile sind besser verständlich mittels des Lesens der folgenden, nicht beschränkenden, detaillierten Beschreibung und den Beispielen, die Verweise beziehen sich auf die beigefügten Zeichnungen.
  • BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
  • Die 1a und 1b sind entsprechende 3-D- und 2-D-Darstellungen der chemischen Struktur von Amylose;
  • 2 ist eine Darstellung der verschiedenen Schritte der Synthese der substituierten Amylose;
  • 3 ist ein Diagramm, das die Abgabe der Fraktion an Acetaminophen von SA,G-0,4 Tabletten, in denen es enthalten ist, in Abhängigkeit von der Zeit dargestellt;
  • 4 ist ein Diagramm, das die Abgabe der Fraktion an Acetaminophen von SA,G-0,8 Tabletten in Abhängigkeit von der Zeit darstellt;
  • 5 ist ein Diagramm, das die Abgabe der Fraktion an Acetaminophen von SA,G-1,5 Tabletten in Abhängigkeit von der Zeit darstellt;
  • 6 ist ein Diagramm, das die Abgabe der Fraktion an Acetaminophen von SA,G-2,0 Tabletten in Abhängigkeit von der Zeit darstellt;
  • 7 ist ein Diagramm, das die Abgabe der Fraktion an Acetaminophen von SA,G-2,7 Tabletten in Abhängigkeit von der Zeit darstellt;
  • 8 ist ein Diagramm, das die Abgabe der Fraktion an Acetaminophen von SA,G-3,4 Tabletten in Abhängigkeit von der Zeit darstellt;
  • 9 ist ein Diagramm, das die Abgabe der Fraktion an Acetaminophen von SA,G-4,0 Tabletten in Abhängigkeit von der Zeit darstellt;
  • 10 ist ein Diagramm, das die Abgabe der Fraktion an Acetaminophen von SA,G-5,4 Tabletten in Abhängigkeit von der Zeit darstellt;
  • 11 ist ein Diagramm, das die Abgabe der Fraktion an Acetaminophen von SA,G-7,0 Tabletten in Abhängigkeit von der Zeit darstellt;
  • 12 ist ein Diagramm, das den Einfluss des Substituierungs-Grades auf die Abgabe des Acetaminophen, das von den SA,G-n Tabletten abgegeben wird, in Abhängigkeit von der Zeit zeigt;
  • 13 ist ein Diagramm, in dem der Effekt der Wirkung der Arzneimittelbeladung auf die Fraktion des Acetaminophens, das von SA,G-2,7 Tabletten abgegeben wird, in Abhängigkeit von der Zeit gezeigt ist;
  • 14 ist ein Diagramm, in dem der Effekt der Arzneimittelbeladung zeitabhängig von 100% Acetaminophen, das von SA,G-2,7 Tabletten abgegeben wird, gezeigt ist;
  • 15 ist ein Diagramm, das die Fraktion an Theophyllin, das von SA,G-2,7 Tabletten, in denen es ent halten ist, abgegeben wird, in Abhängigkeit von der Zeit angegeben ist;
  • 16 ist ein Diagramm, das die Fraktion von Natriumsalicylat, das von SA,G-2,7 Tabletten, in denen es enthalten ist, abgegeben wird, in Abhängigkeit von der Zeit angegeben ist;
  • 17 ist ein Diagramm, in dem die Kinetiken der Wasseraufnahme von SA,G-n Tabletten, in Abhängigkeit von der Zeit, angegeben ist;
  • 18 ist ein Diagramm, in dem die Gleichgewichtswasseraufnahme von SA,G-n Tabletten in Abhängigkeit von dem Substituierungs-Grad gezeigt ist;
  • 19 ist ein Diagramm, in dem die Zermahlungsstärke von SA,G-n Tabletten in Abhängigkeit von dem Substituierungs-Grad gezeigt ist;
  • 20 ist ein Diagramm, das die Fraktion von Acetaminophen, das von SA,B-2,0 Tabletten, in denen es enthalten ist, abgegeben wird, in Abhängigkeit von der Zeit;
  • 21 ist ein Diagramm, das die Fraktion von Acetaminophen, das von SA,D-2,0 Tabletten abgegeben wird, in Abhängigkeit von der Zeit zeigt;
  • 22 ist ein Diagramm, das die Fraktion von Acetaminophen, das von SA,C-2,7 Tabletten abgegeben wird, in Abhängigkeit von der Zeit zeigt;
  • 23 ist ein Diagramm, das die Fraktion von Acetaminophen, das von SA,C-5,4 Tabletten abgegeben wird, in Abhängigkeit von der Zeit zeigt;
  • 24 ist ein Diagramm, das die Fraktion von Hydrocortison, das von SA,G-2,7 Tabletten, in denen es zu 70% enthalten ist, abgegeben wird, in Abhängigkeit von der Zeit zeigt;
  • 25 ist ein Diagramm, das die Fraktion von Hydrocortison, das von SA,G-2,7 Tabletten, in denen es zu 80% enthalten ist, abgegeben wird, in Abhängigkeit von der Zeit zeigt;
  • 26 ist ein Diagramm, das die Fraktion von Acetaminophen, das von trocken überzogenen Tabletten, die einen Überzug aus SA,G-2,0 haben, abgegeben wird, in Abhängigkeit von der Zeit zeigt; und
  • 27 ist ein Diagramm, das die Fraktion an Acetaminophen, das von Trockenüberzugstabletten, welche eine Umhüllung aus SA,G-2,7 aufweisen, abgegeben wird, in Abhängigkeit von der Zeit zeigt.
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Vorbetrachtungen
  • Stärke ist die Hauptkomponente der Nahrung in den menschlichen Gesellschaften. Sie ist ebenfalls der größte Kohlenhydratspeicher aller höheren Pflanzen. In den pflanzlichen Speicherorganen ist die Stärke in Form von Körnern mit einer Größe, die zwischen 1 und 10 Micron liegt, deponiert.
  • Stärkekörner stellen eine macromolekulare Heterogenität dar. In der Tat kann, wie bereits oben erwähnt wurde, Stärke in zwei Polydisperse-Polyglucan-Komponenten unterschieden werden. Die erste ist Amylose, welche im wesentlichen ein lineares Polymer aus Glucopyranose-Einheiten besteht, welche durch α-D-(1,4)-Bindungen verbunden sind (siehe 1a und 1b). Die zweite Komponente ist Amylopectin, welches ein hochverzweigtes Polymer ist, das kurze Ketten aufweist, die mittels α-D-(1,6)-Verbindungen an die C-6-Hydroxymethyl-Positionen verschiedener Glucosereste gebunden sind. Amylose, welche die lineare Polymerkomponente darstellt, enthält um die 4.000 Glucose-Einheiten. Im Unterschied dazu enthält Amylopectin, welche die verzweigte Polymerkomponente darstellt, über 100.000 Glucose-Einheiten.
  • Folglich unterscheiden sich Amylose und Amylopectin nicht nur in ihrer chemischen Struktur sondern auch in ihrer Zugänglichkeit für die Verdauung, ihrer Stabilität in verdünnten wässrigen Lösungen, ihrer Geltextur und ihren Schichteigenschaften.
  • Im Falle der Amylose lässt sich die Verbindung zwischen den Gruppen auf einfache Art darstellen: α-Glc-(1→4)-α-(Glc)n-(1→4)-Glc. Die bevorzugte Konformation der Amylose ist eine Helix verschiedener Dimensionen, gewöhnlich linksdrehend, mit einem offenen Kern. Die Folge ist, dass die Hydroxy-Gruppe, die sich an dem C-6 befindet, die am meisten reaktiv ist, gefolgt von den Hydroxy-Gruppen an dem C-3 und letztendlich dem C-2 (siehe 1a). Somit ist es möglich, einen Substituenten zu verwenden und diese OH-Gruppen chemisch zu modifizieren mittels beispielsweise eines Veretherungsprozesses, was zu substituierter Amylose führt.
  • Substituierte Amylose Synthesen
  • Substituierte Amylose (SA) Synthesen sind in 2 dargestellt. Wie ersichtlich ist, wird SA durch Reaktion von Amylose mit einem Substituenten, typischerweise 1,2-Epoxypropanol in einem stark basischen Medium zubereitet.
  • Der Substituent der Verwendung finden kann, kann durch folgende Formel dargestellt werden: A-R wobei A eine Epoxy-Funktion, ein Halogen oder irgendeine andere geeignete organische Funktion z. B. eine Isocyanat- oder Phosphat-Gruppe darstellt, die in der Lage ist, mit den Hydroxy-Gruppen zu reagieren, welche in Position 2,3 und/oder 6 an dem Amylose-Molekül vorliegen, und R ein organisches Radikal darstellt.
  • Eine der bevorzugten substituierten Amylosen wird erhalten durch Verwendung von 1,2-Epoxypropanol (Glycidol) als Substituent. Es können jedoch interessante Polymere ebenfalls mit anderen Substituenten erhalten werden. In solchen Fällen hängen die kontrollierten Abgabeeigenschaften von der Länge der Kette R, der sterischen Behinderung durch R, dem Vorhandensein der Hydroxy-Gruppen an R oder den erhaltenen durch die Reaktion der Epoxy-Funktion, dem Vorhandensein von ionisierbaren Funktionen (z. B. -COOH) und/oder der Hydrophobizität des R ab. Eine Liste möglicher Substituenten ist in Tabelle 1 angegeben. Diese Liste ist jedoch nicht erschöpfend und wird nur zur Illustration der Erfindung gegeben.
  • TABELLE 1
    Figure 00170001
  • TABELLE 1 (FORTSETZUNG)
    Figure 00180001
  • TABELLE 1 (FORTSETZUNG)
    Figure 00190001
  • Wie bereits ausgeführt, kann die Substitution ebenfalls mittels einer Isocyanat-Gruppe (A ist -N=C=O) erreicht werden. Deshalb kann ein Isocyanat enthaltender Substituent nützlich sein für Ableitungen zum Verbinden eines Radikals R an die Hydroxyl-Gruppe der Amylose-Brücken mittels einer stabilen Urethan-Verbindung. Die Reaktion kann in einem organischen Lösungsmittel mit Triethylamin als basischen Katalysator oder in einem wässrigen basischen Medium folgendermaßen durchgeführt werden: [Amylose]-OH + R-N=C=O → [Amylose]-O2C NH-R
  • Die Substitution kann des weiteren durch Verwendung von Phosphoroxychlorid erreicht werden, um phosphorylierte Amylose zuzubereiten. In einem solchen Falle sind die Phosphat-Gruppen an die Amylose-Kette mittels der HydroxylGruppen in gleicher Weise angelagert, was dem Phosphoroxychlorid ermöglicht, mit der alkalischen Amylose folgendermaßen zu reagieren: [Amylose]-ONa + POCL3 + 4NaOH → [Amylose]-O-PO3Na3 + 3NaCl + 2H2O
  • Um die gewünschte substituierte Amylose zuzubereiten, wird die Amylose in einem alkalischen Medium (wie z. B. NaOH (1 N) gequollen, und auf 50°C erhitzt. Nach der Homogenisation wird eine gewünschte Menge des Substituenten schrittweise zugegeben. Nach vollständiger Homogenisation wird ein SA-Gel erhalten, welches dann neutralisiert wird. Auf 50°C erwärmtes destilliertes Wasser wird zugegeben, gefolgt von einer ausreichenden Menge an saurem Anhydrid, um einen pH von 7,0 zu erreichen. Zu dem erhaltenen Gel wird dann eine 85% v/v Aceton/Wasser-Lösung zugegeben und der Inhalt durch einen Büchner-Trichter gewaschen. Das gewonnene Gel wird zweimal mit 40%igem Aceton/Wasser gewaschen und zum Schluss dreimal zusätzlich mit 100%igem Aceton. Der erhaltene Feststoff wird über Nacht der Luft ausgesetzt.
  • Der Substitutions-Grad kann durch Veränderung des Verhältnisses von Substituent zu Amylose (Mol Substituent pro kg Amylose) eingestellt werden. Somit lagen z. B. verschiedene Substitutions-Grade, die mit Glycidol erhalten wurden, in einem Bereich von 0,1–10,0.
  • Die Verwendung von substituierter Amylose als Matrix für die Abgabe eines Arzneimittels über einen längeren Zeitraum
  • Wie bereits ausgeführt, ist die substituierte Amylose ein sehr interessanter Arzneistoffträger für die Zubereitung von Tabletten, die das Arzneimittel kontrolliert über einen längeren Zeitraum abgeben. Zu den Vorteilen zählen, dass die Synthese des Polymers sehr einfach ist, die Herstellung der Tabletten durch direkte Verpressung sehr einfach ist, die Möglichkeit besteht, die Arzneimittelkonzentration in der Tablette über einen breiten Bereich zu gestalten, die Matrix, welche hydrophil ist, vielseitig ist, gute mechanische Eigenschaften der Tablette vorliegen, welche durch direkte Pressung erhalten wird und die substituierte Amylose sicher ist.
  • Die pharmazeutischen Retardtabletten können erfindungsgemäß durch Komprimieren, was an sich bekannt ist, einer Mischung von zwei Pulvern einschließlich eines pharmazeutischen Arzneimittelpulvers in einer Menge von bis zu 80% Gew.-% der gesamten Tablette und substituierter Amylose, die als Matrix mit Depotwirkung wirkt, hergestellt werden. Wenn gewünscht können die Tabletten auch eine kleine Menge eines Gleitmittels und einen oder mehrere Füller ebenfalls in Pulverform einschließen. Falls gewünscht kann eine Mischung von zwei oder mehr Arzneimitteln anstelle von einem verwendet werden.
  • Die Methode zur Herstellung solcher Tabletten ist im Stand der Technik gut bekannt und erfordert keine weitere Beschreibung.
  • Die pharmazeutischen Retardtabletten gemäß vorliegender Erfindung können ebenfalls vom Trockenüberzugstyp sein. In diesem Falle kann, wenn das Arzneimittel schwer löslich ist, die Menge des Arzneimittels bis zu 75 Gew.-% des Gesamtgewichts der Tablette ausmachen. Bei starker Löslichkeit kann die Menge des Arzneimittels bis zu 55 Gew.-% des Gesamtgewichtes der Tablette ausmachen. Die Tabletten mit trockenem Überzug gemäß vorliegender Erfindung können ebenfalls durch direkte Pressung erhalten werden. Als erstes kann der Kern der Tablette durch Pressung einer Mischung des Arzneimittels mit einer sehr geringen Menge des Polymers zubereitet werden. Als zweites kann der Kern auf ein in einer Prägeplatte liegenden substituiertes Amylosepulver eingebettet werden und aus diesem wiedergewonnen werden. Dem folgt die Verpressung des Kern-Umhüllungs-Systems.
  • Noch einmal, diese Methode der Herstellung einer Trockenüberzugstablette ist allgemein bekannt und erfordert keine weitere Beschreibung.
  • Biologische Verbundeigenschaften
  • Versuche, die der Anmelder an SA,G-N Tabletten durchgeführt hat, zeigten eine starke Adhäsion zu den Glasgefäßen in vitro bei Substitutions-Graden, die höher als 4 sind im Falle der Verwendung von Glycidol als Substituenten. Somit können derartige Tabletten potentiell als biologische Verbunddosisformen verwendet werden.
  • Die Möglichkeit der Resistenz gegenüber alpha-Amylase und anderen Enzymen
  • Amylose wurde als sensitiv gegenüber alpha-Amylase beschrieben. Vernetzte Amylose wurde ebenfalls als sensitiv gegenüber α-Amylase bei geringen Vernetzungsgraden beschrieben. Bei hohen Vernetzungsgraden ist vernetzte Amylose nicht verwendbar für eine kontrollierte Abgabe, da es als Aufschlussmittel wirkt.
  • Einige Experimente, die der Anmelder durchgeführt hat, zeigten, dass bei sorgfältiger Auswahl des Substitutions-Mittels und dem Substitutions-Grad es möglich ist, die Amylose vor dem Abbau zu schützen und sogar die enzymatische Abbaurate des Polymers zu verändern. Dies öffnet die Tür zu einem sehr interessanten Gebiet der Forschung und Entwicklung mit vielversprechenden kommerziellen Anwendungen.
  • Zum Beispiel wurde bereits gezeigt, dass bei sorgfältiger Auswahl des Substitutions-Mittels und des Substitutions-Grades es möglich ist, die Amylose vor dem Abbau zu schützen und sogar die enzymatische Abbaurate des Polymers zu verändern.
  • Es wurde bspw. bereits gezeigt, dass die Substitution mittels Epoxydodecan eine sterische Behinderung und eine hydrophobe Umgebung kreiert, die das Polymer gegen den enzymatischen Abbau schützt.
  • Es könnte jedoch ebenfalls angenommen werden, dass ein hoher Substitutions-Grad das Eindringen des Enzyms in das Innere der Tablette wegen der hohen Viskosität des Polymers behindert.
  • Es kann ebenfalls nützlich sein, Substitutions-Mittel zu wählen, die Carboxyl-Gruppen (A-R-COOH) aufweisen, da die Carboxyl-Gruppen in der Lage wären, mit den Ca++ zu reagieren, wobei die alpha-Amylase, die diese Ionen braucht, um aktiv zu sein, inhibiert wird.
  • BEISPIEL 1
  • Substitution der Amylose mit Glycidol (1,2-Epoxypropanol)
  • 300 g Amylose (Hylon® VII, National Starch and Chemical Company) wurden zu auf 50°C erwärmtes 1,81 NaOH 1 N zugegeben. Die Mischung wurde 10 Minuten in einem Hobart-Planetenmischer bei erster Geschwindigkeit homogenisiert.
  • 60 g Glycidol (Sigma Chemical Company, St. Louis, USA, Charge-Nr. 84H3455, C3H6O2, FW = 74,08, d = 1,117 g/ml) wurden schrittweise zugegeben und die Homogenisierung wurde für weitere 15 Minuten bei gleicher Geschwindigkeit fortgesetzt.
  • Das erhaltene Gel wurde neutralisiert. Als erstes wurde auf 50°C erwärmtes 1,51 destilliertes Wasser zugegeben, gefolgt von dem notwendigen Volumen an saurem Anhydrid, um einen pH von 7,0 zu erhalten. Die Homogenisation wurde für weitere 5 Minuten bei gleicher Geschwindigkeit fortgesetzt.
  • Das erhaltene Gel wurde gleich in zwei separate 4-Liter-Becher übertragen. Es wurden zwei Liter einer 85%igen Aceton/Wasser-Lösung zu jedem der beiden zugegeben und von Hand umgerührt. Der Inhalt jedes Bechers wurde dann durch einen Büchner-Trichter gewaschen. Das Gel aus beiden Bechern wurde zweimal mit einer Mischung aus 40%igem Aceton/Wasser gewaschen und zum Schluss dreimal zusätzlich mit 100%igem Aceton. Das sich daraus ergebende Pulver wurde über Nacht der Luft ausgesetzt.
  • Wie bereits gesagt, wird das Produkt, das gemäß diesem Beispiel hergestellt wurde, nachfolgend als SA,G-2,7 (Substituierte Amylose, hergestellt mit Glycidol, welches einen Substitutions-Grad von 2,7 Mol Glycidol pro kg Amylose aufweist) bezeichnet.
  • BEISPIEL 2
  • Substitution der Amylose mit Glycidol mit verschiedenen Substitutions-Graden
  • Bei gleicher Verfahrensweise wie in Beispiel 1 wurde SA,G mit anderen Substitutions-Graden durch einfache Variation der Glycidol-Amylose-Rate erhalten. Diese Rate kann ausgedrückt werden in Form von Mol von Glycidol pro kg Amylose und wird durch den Substitutions-Grad definiert.
  • Das so erhaltene SA,G wird nachfolgend als SA,G-0,1, 0,4, 0,8, 1,1, 1,5, 2,0, 2,7, 3,4, 4,0, 5,4, 7,0 und 10,0 ausgewiesen. Tabelle 2 zeigt die relativen Mengen an Amylose und Glycidol, welche verwendet wurden, um die vorgenannten Substitutions-Grade zu erhalten.
  • TABELLE 2
    Figure 00250001
  • BEISPIEL 3
  • Die Wirkung des Substitutions-Grades des Polymers auf das in vitro Tablettenabgabeprofil
  • (a) Herstellung der Tabletten
  • Um die Vorteile der vorliegenden Erfindung zu illustrieren wurde Acetaminophen als Modell für Abgabeprofiluntersuchungen ausgewählt. Es wurden Chargen von Tabletten mit verschiedenen substituierten Amylose-Polymeren, die in Tabelle 2 gelistet sind, und mit Acetaminophen als Arzneimittel, mit einem Arzneimittelprozentsatz von 10 Gew.-%, zubereitet.
  • Das Arzneimittel und die substituierte Amylose SA,G-2,7 wurden manuell in einem Mörser gemischt. Die Tabletten, welche jede 400 mg wiegt, wurden bei einem Druck von 2,5 Tonnen/cm2 in einer IR 30-Tonnenpresse (C-30 Research & In dustrial Instruments Company, London, U. K.) gepresst. Der Durchmesser der Tabletten betrug 1,26 cm.
  • Dasselbe Verfahren wurde bei all den in Tabelle 2 aufgeführten Polymeren angewendet. Folglich wurden ebenfalls Tabletten, die SA,G-0,4, 0,8, 1,5, 2,0, 3,4, 4,0, 5,4 oder 7,0 mit 10% Acetaminophen enthalten, zubereitet.
  • (b) In vitro Arzneimittelabgabe aus den Tabletten
  • Tabletten, die wie vorhergehend offenbart in § (a) zubereitet wurden, wurden individuell in 900 ml eines Phosphatbufferlösungsmediums (pH = 7,34) bei 37°C in einen U. S. P. XX Auflösungsapparat gelegt, welcher mit einer rotierenden Schaufel (50 Umdrehungen/Minute) ausgerüstet ist. Die Arzneimittelabgabe wurde spektrophotometrisch (Acetaminophen: 242 nm) verfolgt und kontinuierlich aufgezeichnet. Die Ergebnisse der Arzneimittelabgabe wurden unter Verwendung der von Peppas [Lenaerts V. et al., J. Controlled Rel. 15, 39– 46 (1991)] vorgeschlagenen Gleichung Mt/M = ktn dargestellt, wobei Mt die Menge der Abgabe zur Zeit t ist; M die gesamte abgegebene Menge ist; t die Zeit ist; k die kinetische Konstante und n die Zahl ist, die den Abgabemechanismus charakterisiert.
  • Somit wurde jedes Abgabeprofil in Form der Koordinate Mt/M in Abhängigkeit von der Zeit (t) dargestellt. Jede Tablettenformulierung wurde dreifach getestet.
  • (c) Ergebnisse
  • Die Ergebnisse sind in den 3–12 dargestellt. Die 3–11 zeigen für jedes Polymer individuell das Abgabeprofil. 12 gibt einen allgemeinen Vergleich, welcher den Einfluss des Substitutions-Grades auf das Abgabeprofil des Acetaminophens aus dem SA,G-n Tabletten (n ist der Substitutions-Grad) zeigt.
  • Alle diese Figuren zeigen deutlich die kontrollierte und sich über einen längeren Zeitraum erstreckende Abgabe des Arzneimittels mit einem bemerkenswerten nahezu linearen Profil. Die Abgabezeit reicht von 9 bis zu 20 Stunden für alle untersuchten Substitutions-Grade. Von SA,G-0,4 bis SA,G-2,7 kann man erkennen, dass kein Einfluss des Substitutions-Grades auf das Abgabeprofil vorliegt. Bei höheren Graden kann man zuerst eine Erhöhung in der Abgabezeit, gefolgt von einer leichten Verringerung in der Abgabezeit, erkennen. Im Allgemeinen kann man sagen, dass nach dem Erreichen des Wertes von 0,4 der Substitutions-Grad keinen oder nur geringen Einfluss auf das Arzneimittelabgabeprofil hat. Es ist ebenfalls wert, darauf hinzuweisen, dass bei allen Experimenten mit einem Acetaminophen-Prozentsatz von 10% die Tabletten intakt blieben. Tabletten, welche substituierte Amylose mit einem geringen Substitutions-Grad (0,4– 1,5) enthielten, zeigten jedoch eine leichte Lamination, ohne große Wirkung auf die Arzneimittelabgaberate.
  • BEISPIEL 4
  • Wirkung der Tablettenarzneimittelbeladung auf das in vitro Tablettenabgabeprofil
  • (a) Herstellung der Tabletten
  • Um die Wirkung der Tablettenarzneimittelbeladung auf das in vitro Tablettenabgabeprofil zu untersuchen, wurde Acetaminophen als Modell für Abgabeprofiluntersuchungen ausgewählt. Es wurden Chargen von Tabletten mit dem substituierten Amylose-Polymer SA,G-2,7 und mit Acetaminophen als Arzneimittel, wobei der Arzneimittelprozentsatz im Bereich von 1 bis 40 Gew.-% lag, zubereitet.
  • Das Arzneimittel und die substituierte Amylose SA,G-2,7 wurden von Hand in einem Mörser gemischt. Tabletten, jede mit einem Gewicht von 400 mg, wurden bei einem Druck von 2,5 Tonnen/cm2 in einer IR 30-Tonnenpresse (C-30 Research and Industrial Instruments Company, London, U. K.) gepresst. Der Durchmesser der Tabletten betrug 1,26 cm.
  • Dasselbe Verfahren wurde mit verschiedenen Mengen an Acetaminophen in den Tabletten angewandt. Tabletten, welche 1,0, 5,0, 10,0, 20,0, 30,0 und 40,0% w/w an Acetaminophen enthielten, wurden so zubereitet.
  • (b) in vitro Arzneimittelabgabe aus den Tabletten
  • Tabletten, welche zubereitet wurden wie in § (a) offenbart, wurden individuell in 900 ml Phosphatbufferlösungsmedium, pH = 7,34, bei 37°C, in einem U. S. P. XX Aufschlussapparat, der mit einer rotierenden Schaufel (50 Umdrehungen/Minute) ausgerüstet ist, plaziert. Die Arzneimittelabgabe wurde spektrophotometrisch (Acetaminophen: 242 nm) verfolgt und kontinuierlich aufgezeichnet. Die Ergebnisse der Arzneimittelabgabe wurden unter Verwendung derselben Gleichung, wie sie bereits oben in Beispiel 3 (b) verwendet wurde, dargestellt.
  • Jedes Abgabeprofil wurde als Koordinate Mt/M als Funktion der Zeit (t) dargestellt. Jede Tablettenformulierung wurde dreifach getestet.
  • Die Ergebnisse sind in den 13 und 14 dargestellt. Ein charakteristisches Muster wurde in 14 beobachtet, welches eine maximale Abgabezeit für eine Konzentration des Arzneimittels von 10% demonstriert. Es gibt jedoch eine deutliche Kontrolle der Arzneimittelabgabe bei Konzentrationen in dem Bereich von 1 bis 40% an Acetaminophen, was das exzellente Potential dieses Arzneimittelabgabesystems bestätigt.
  • Das kann auf folgende Art erklärt werden. Man glaubt, dass die substituierte Amylose die Arzneimittelabgabe mittels zweier Mechanismen bei geringen Arzneimittelkonzentrationen und mittels dreier Mechanismen bei hohen Arzneimittelkonzentrationen kontrolliert. Im Falle der geringen Arzneimittelkonzentrationen wird. die Abgabe durch physikalisch kontrollierte Verbindung zwischen den linearen Ketten der substituierten Amylose und durch die Viskosität des Geles kontrolliert. Beide Phänomene treten in Anwesenheit von Wasser auf und bewirken die verspätete Abgabe des Arzneimittels durch die Verhinderung der Arzneimitteldiffusion im Inneren der Matrix. Die Quellergebnisse, die in Beispiel 6 dargestellt werden, bestätigen diese Theorie. Wenn sich die Arzneimittelkonzentration erhöht, tritt eine gewisse Erosion auf, welche mit den oben erwähnten Mechanismen konkurriert und den Abgabeprozess beschleunigt.
  • BEISPIEL 5
  • Die Wirkung der Art des Arzneimittels auf das in vitro Tablettenabgabeprofil
  • Um die Vielseitigkeit und die Vorteile der vorliegenden Erfindung zu illustrieren, wurden Acetaminophen, Theophyllin und Natriumsalicylat als Modelle für Abgabeprofiluntersuchungen ausgewählt. Chargen von Tabletten wurden mit dem substituierten Amylosepolymer SA,G-2,7 und dem Arzneimittel (Acetaminophen, Theophyllin oder Natriumsalicylat) mit einem Arzneimittelprozentsatz von 10% zubereitet.
  • Acetaminophen (10% w/w) und die substituierte Amylose SA,G-2,7 wurden von Hand in einem Mörser gemischt. Tabletten, mit einem Gewicht von jeweils 400 mg, wurden bei einem Druck von 2,5 Tonnen/cm2 in einer IR 30-Tonnenpresse (C-30 Research and Industrial Instruments Company, Londond, U. K.) gepresst. Der Durchmesser der Tabletten betrug 1,26 cm.
  • Dasselbe Verfahren wurde mit verschiedenen Arzneimitteln in den Tabletten angewendet. Somit wurden ebenfalls Tabletten, welche 10,0% w/w an Theophyllin oder Natriumsalicylat enthielten, zubereitet.
  • (b) in vitro Arzneimittelabgabe aus den Tabletten
  • Tabletten, welche wie in § (a) offenbart zubereitet wurden, wurden individuell in 900 ml Phosphatbufferlösungsmedium, pH = 7,34, bei einer Temperatur von 37°C, in einem U. S. P. XX Auflösungsapparat, welcher mit einer rotierenden Schaufel (50 Umdrehungen/Minute) ausgerüstet ist, plaziert. Die Arzneimittelabgabe wurde spektrophotometrisch (Acetaminophen: 242 nm, Theophyllin: 272 nm, Natriumsalicylat: 296 nm) verfolgt und kontinuierlich aufgezeichnet. Die Ergebnisse der Arzneimittelabgabe wurden unter Verwendung derselben Gleichung, wie sie in Beispiel 3 (b) verwendet wurde, dargestellt.
  • Somit wurde jedes Abgabeprofil als Koordinate Mt/M in Abhängigkeit von der Zeit (t) dargestellt. Jede Tablettenformulierung wurde dreimal getestet.
  • (c) Ergebnisse
  • Die Ergebnisse sind in den 7, 15 und 16 dargestellt. Es ist offensichtlich, dass für die drei Arzneimittel die kontrollierte und über einen längeren Zeitraum wirkende Abgabe erhalten wird, was die Vielseitigkeit des Systems und ihr kommerzielles Potential demonstriert. Es ist offensichtlich, dass andere Arzneimittel in die SA-Tabletten vorliegender Erfindung eingebracht werden können und ähnliche Abgabecharakteristiken über einen längeren Zeitraum aufweisen würden, vorausgesetzt natürlich, dass diese anderen Arzneimittel in Pulverform vorliegen und somit in eine Tablette verarbeitet werden können.
  • BEISPIEL 6
  • Quelluntersuchungen
  • (a) Herstellung der Tabletten
  • Es wurden Tabletten untersucht, die jeweils 400 mg wogen und in einer Hydraulikpresse bei einem Druck von 2,5 Tonnen/cm2 gepresst wurden. Sie enthielten 100 substituierte Amylose SA,G-0,4, 0,8, 1,1, 1,5, 2,0, 2,7, 3,4, 4,0, 5,4 und 7,0.
  • (b) Messung der Wasseraufnahme
  • Das Quellverhalten eines Polymers kann durch die Messung seiner Wasseraufnahmefähigkeit charakterisiert werden. Diese Messung hilft die Mechanismen der kontrollierten Arzneimittelabgabe zu verstehen.
  • Um die Wasseraufnahme der Tabletten, die wie in § (a) offenbart hergestellt wurden, aufzuzeichnen, wurde eine gravimetrische Methode verwendet. Die Messungen wurden dreifach registriert. In entsprechenden Zeitintervallen wurde jede Tablette aus dem Wasser mit Pinzetten herausgenommen, mit baumwollfreien Reinigungstüchern betupft, um die Lösung, die deren Oberfläche befeuchtete, zu entfernen, und gewogen. In jedem Zeitintervall wurden neue Proben gewogen. Die Quellstudien wurden in einem destillierten Wassermedium mit einem pH von 6,5 bei 37°C durchgeführt.
  • (c) Ergebnisse
  • Die Ergebnisse sind als Prozentsatz der Wasseraufnahme (100 × Gewicht des Wassers/Tablettengewicht) in Abhängigkeit von der Zeit (Stunden) dargestellt (siehe 17). Die Gleichgewichtswasseraufnahme wurde ebenfalls verwendet, um den Einfluss des Substitutions-Grades des Polymers auf das Quellverhalten dieser Polymere festzustellen (siehe 18). Es muss angemerkt werden, dass die Gleichgewichtsquellung in den Fällen von SA,G-4,0, 5,4 und 7,0 nicht erreicht wurde, da die Tabletten nicht ohne Schaden nach zehnstündiger Immersion herausgenommen werden konnten. Es ist jedoch immer noch möglich, eine Erhöhung der Wasseraufnahme in Abhängigkeit von dem Substitutions-Grad zu beobachten, sogar für diese hohen Substitutions-Grade.
  • Die Analysen der Wasseraufnahme in Abhängigkeit von der Zeit zeigen eine signifikante Erhöhung der Menge des aufgenommenen Wassers, wenn der Substitutions-Grad der Amylose ansteigt. Die aufgenommenen Mengen sind hoch, besonders für hohe Substitutions-Grade. Für die untersuchten Substitutions-Grade wurde keine Desagregation beobachtet. Überraschenderweise hat der Substitutions-Grad keine oder nur eine geringe Wirkung auf das Arzneimittelabgabeprofil, jedoch eine große auf die Quelleigenschaften. Man kann verhalten geltend machen, dass die Substitution der Glucosehydroxy-Gruppen durch Glycidol das Eindringen einer größeren Menge an Wasser ermöglicht. Dies wiederum ermöglicht eine vollständige Gelifizierung der Tablette, womit dem Arzneimittel bei der Diffusion und der Abgabe geholfen wird. Die Erhöhung des Substitutions-Grades gibt mehr und mehr neue Hydroxy-Gruppen, welche von den Glycidol-Molekülen stammen (siehe 2). Dieses behindert den molekularen Umbauprozess zu stark und beschleunigt die Arzneimittelabgaberate. Dies begünstigt jedoch ebenfalls die Wasseraufnahme und kreiert eine hochviskose Struktur, welche die Arzneimitteldiffusion verzögert. Dies könnte die beiden verschiedenen Muster, wie sie für das Quellen und die Arzneimittelabgabe beobachtet werden, erklären.
  • Es ist bemerkenswert, dass dieses spezielle Verhalten charakteristisch für diese neue Familie der Polymere ist.
  • BEISPIEL 7
  • Die Zubereitung der Tabletten für die Bruchstärkenuntersuchungen
  • Verschiedene Chargen von Tabletten mit verschiedenen Glycidol substituierten Amylosepolymeren, wie sie in Tabelle 3 beschrieben sind, wurden zubereitet, um ihre Bindungseigenschaften zu untersuchen.
  • Alle Tabletten, die so zubereitet wurden, enthielten ein α-Monohydrate-Lactose-100-Netz als Füllstoff und Magnesiumstearat als Gleitmittel. Diese beiden Produkte werden derzeit in der pharmazeutischen Industrie verwendet. Es ist bekannt, dass das α-Monohydrate-Lactose-100-Netz schlechte Bindungseigenschaften aufweist. Es ist ebenfalls bekannt, dass Magnesiumstearat zu einer Verringerung der Bruchstärke von Lactosetabletten führt. In Anbetracht der schlechten Bindungseigenschaften eines solchen Gleitmittels und eines solchen Füllstoffes wurden gute Ergebnisse erhalten. Dies illustriert die unerwarteten Bindungseigenschaften der substituierten Amylose.
  • Insbesondere enthielten die Tabletten, welche zubereitet wurden, in ihrer Zusammensetzung:
    α-Monohydrat-Lactose-100-Netz (MALLINCKRODT) als Füllstoff;
    verschiedene Konzentrationen an SA,G-1,1; SA,G-2,0; SA,G-4,0; und
    Magnesiumstearat (SIGMA CHEMICAL COMPANY, St. Louis, USA) als Gleitmittel.
  • Das gut bekannte Bindemittel Avicel PH 101® (FMC Corp., Philadelphia, USA) wurde in einigen Tabletten anstelle der substituierten Amylose für Vergleichszwecke ebenfalls ver wendet, da dieses Produkt eines der besten Bindemittel, welche derzeit auf dem Markt verfügbar sind, darstellt.
  • Üblicherweise wurde das α-Monohydrat-Lactose-100-Netz, das Magnesiumstearat und die substituierte Amylose von Hand in einem Mörser gemischt. Die Tabletten mit einem jeweiligen Gewicht von 500 mg wurden bei einem Druck von 2 Tonnen/cm2 in einer IR 30-Tonnenpresse (C-20 Research and Industrial Instruments Company, London, U. K.) gepresst. Der Durchmesser der Tabletten betrug 1,26 cm.
  • TABELLE 3
    Figure 00340001
  • BEISPIEL 8
  • Bruchstärkeuntersuchungen Bindungscharakteristiken der Tabletten
  • Die Bruchstärke der Tabletten, die in Beispiel 7 beschrieben sind, wurde mit dem Amtrex Schleuniger-4 M Tablettenhärtetester (Vector Corporation, Iowa, U.S.A.) gemessen. Von jeder Formulierung wurden 5 Tabletten bei jeder Bestimmung verwendet und die Durchschnittswerte in Kg-Druck ausgedrückt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 4 und 19 dargestellt.
  • Der gute Einfluss von SA,G-n auf die mechanischen Eigenschaften der Tabletten wird deutlich gezeigt, insbesondere wenn man auf die Performances der Tabletten, welche Avicel-PH101® enthalten, schaut. Der Einfluss des Substitutions-Grades ist ebenfalls gezeigt.
  • Dieses Beispiel zeigt deutlich, dass man durch direkte Pressung Tabletten mit kontrollierter Abgabe und mit guten mechanischem Eigenschaften erhalten kann. Dies ist ein weiterer Vorteil der Verwendung substituierter Amylose.
  • TABELLE 4 Härtetests für Tabletten die verschiedene Prozentsätze an SA,G-n oder Avicel® enthalten
    Figure 00360001
  • BEISPIEL 9
  • Modifikationen des Substituenten
  • (a) Die Synthese von substituierter Amylose mittels 1,2-Epoxybutan
  • Wie bereits ausgeführt, kann substituierte Amylose unter Verwendung anderer Substituenten als Glycidol zubereitet werden. In solchen Fällen hängen die kontrollierten Abgabeeigenschaften des Endproduktes von der Länge der Kette R, die an die Amylose angelagert wird, der durch R verursachten sterischen Hinderung, dem Vorhandensein von Hydroxy- Gruppen an R oder derer, die von der Reaktion des Epoxy oder anderer Funktionen herrühren, oder der Hydrophobie des R ab.
  • Als Modell für einen alternativen Substiuenten wurde 1,2-Epoxybutan ausgewählt. Die entsprechende substituierte Amylose wurde durch Reaktion von Amylose mit 1,2-Epoxybutan in einem stark basischen Medium zubereitet. Es wurden verschiedene Substitutions-Grade durch einfaches Variieren des Substituenten/Amylose-Verhältnisses (Mol des Substituenten pro kg der Amylose) erhalten.
  • Zuerst wurden 50 g Amylose (Hylon® VII, National Starch and Chemical Company) zu 300 ml NaOH 1 N zugegeben, welche auf 50°C erwärmt war. Die Mischung wurde für 15 Minuten in einem Cafrano-Rührer (Typ RZR50) bei 800 Umdrehungen/Minute homogenisiert. Es wurden 6 ml 1,2-Epoxybutan (Aldrich Chemical Company, St. Louis, USA, FW = 72,11, d = 0,837 g/ml) schrittweise zugegeben und die Homogenisierung für weitere 15 Minuten bei gleicher Geschwindigkeit fortgesetzt.
  • Das erhaltene Gel wurde dann neutralisiert. Es wurden 250 ml auf 50°C erwärmtes destilliertes Wasser zugegeben. Danach wurde eine ausreichende Menge an saurem Anhydrid zugegeben, um einen pH von 7,0 zu erreichen. Die Homogenisierung wurde für weitere 5 Minuten bei gleicher Geschwindigkeit fortgesetzt.
  • Das erhaltene Gel wurde in gleichen Teilen in zwei verschiedene 2-Liter-Becher transferiert. Jedem Becher wurden 300 ml einer 85%igen Aceton/Wasser-Lösung zugegeben und von Hand umgerührt. Der Inhalt jedes Bechers wurde dann durch einen Büchner-Trichter gewaschen. Das erhaltene Gel von beiden Bechern wurde zweimal mit 300 ml 40%igem Aceton/Wasser und zum Schluss dreimal zusätzlich mit 300 ml 100%igem Aceton gewaschen. Das erhaltene Pulver wurde über Nacht der Luft ausgesetzt.
  • Eines der Produkte, welche gemäß dieses Beispiels hergestellt wurde, ist nachfolgend hierin als SA,B-2,0 bezeichnet, wobei SA die substituierte Amylose bezeichnet, B der Code für 1,2-Epoxybutan ist und 2,0 den Substitutions-Grad ausdrückt, als Verhältnis der Mol des Substituenten pro kg Amylose.
  • (b) Herstellung der Tabletten
  • Es wurde Acetaminophen als Modell für eine Abgabeprofiluntersuchung der oben erwähnten SA,B-2,0 ausgewählt. Chargen von Tabletten wurden mit dem so zubereiteten SA,B-2,0 und Acetaminophen mit einem Arzneimittelprozentsatz von 10 Gew.-%, zubereitet.
  • Das Arzneimittel und die substituierte Amylose SA,B-2,0 wurden per Hand in einem Mörser gemischt. Die Tabletten, die jeweils 400 mg wiegen, wurden bei einem Druck von 2,5 Tonnen/cm2 in einer IR 30-Tonnenpresse (C-30 Research and Industrial Instruments Company, London, U. K.) gepresst. Der Durchmesser der Tabletten betrug 1,26 cm.
  • (c) in vitro Arzneimittelabgabe aus den Tabletten
  • Die Tabletten, welche wie in § (b) offenbart zubereitet wurden, wurden individuell in 900 ml Phosphatbufferlösungsmedium mit einem pH von 7,34, bei einer Temperatur von 37°C in einem U. S. P. XX Auflösungsapparat, welcher mit einer rotierenden Schaufel (50 Umdrehungen/Minute) ausgestattet ist, gegeben. Die Arzneimittelabgabe wurde spektrophotometrisch (Acetaminophen: 242 nm) verfolgt und kontinuierlich aufgezeichnet. Die Ergebnisse der Arzneimittelabgabe wurden unter Verwendung der in Beispiel 3 (b) gegebenen Gleichung ausgedrückt.
  • Jedes Abgabeprofil wurde als Koordinate Mt/M in Abhängigkeit von der Zeit (t) ausgedrückt. Jede Tablettenformulierung wurde dreifach getestet.
  • Die Ergebnisse sind in 20 dargestellt. Es wird eine kontrollierte Abgabe des Arzneimittels beobachtet. Was bereits für die durch Glycidol substituierte Amylose beobachtet werden konnte, wurde insbesondere auch für die durch 1,2-Epoxybutan substituierte Amylose beobachtet.
  • BEISPIEL 10
  • Modifikation des Substituenten
  • (a) Synthese von substituierter Amylose mittels 1,2- Epoxydodecan
  • Unter Verwendung derselben Verfahrensweise, wie sie hierin bereits in Beispiel 9 (a) offenbart ist, wurde substituierte Amylose unter Verwendung von 1,2-Epoxydodecan als Modell für einen alternativen Substituenten zubereitet. Insbesondere wurde die substituierte Amylose durch Reaktion von Amylose mit 1,2-Epoxydodecan (Aldrich Chemical Company, St. Louis, USA, FW = 184,32, d = 0,844 g/ml) in einem stark basischem Medium zubereitet. Verschiedene Substitutions-Grade wurden durch einfaches Variieren des Substituenten/Amylose-Verhältnisses (Mol des Substituenten pro kg Amylose) erhalten.
  • Eines der Produkte, welches gemäß diesem Beispiel zubereitet wurde, wird hierin nachfolgend als SA,D-2,0 bezeichnet, wobei SA die substituierte Amylose bezeichnet, D der Code für 1,2-Epoxydodecan ist und 2,0 den Substitutions-Grad als Verhältnis von Mol des Substituenten pro kg Amylose darstellt.
  • (b) Herstellung der Tabletten
  • Es wurde Acetaminophen als Modell für Abgabeprofiluntersuchungen der oben erwähnten SA,D-2,0 ausgewählt. Es wurden Chargen von Tabletten mit dem substituierten Amylosepolymer SA,D-2,0 und Acetaminophen als Arzneimittel mit einem Arzneimittelprozentsatz von 10 Gew.-% zubereitet.
  • Das Arzneimittel und die substituierte Amylose SA,D-2,0 wurden per Hand in einem Mörser gemischt. Die Tabletten, welche jeweils ein Gewicht von 400 mg aufwiesen, wurden mit einem Druck von 2,5 Tonnen/cm2 in einer IR 30-Tonnenpresse (C-30 Research and Industrial Instruments Company, London, U. K.) gepresst. Der Durchmesser der Tabletten betrug 1,26 cm.
  • (c) in vitro Arzneimittelabgabe aus den Tabletten
  • Die Tabletten, welche wie in § (b) offenbart, zubereitet wurden, wurden individuell in 900 ml eines Phosphatbufferlösungsmediums mit einem pH von 7,34 bei 37°C, in einen U. S. P. XX Auflösungsapparat, welcher mit einer rotierenden Schaufel (50 Umdrehungen/Minute) ausgerüstet ist, plaziert. Die Arzneimittelabgabe wurde spektrophotometrisch (Acetaminophen: 242 nm) verfolgt und kontinuierlich aufgezeichnet. Die Ergebnisse der Arzneimittelabgabe wurden unter Verwendung der in Beispiel 3 (b) verwendeten Gleichung ausgedrückt.
  • Somit wurde jedes Abgabeprofil als Koordinate von Mt/M in Abhängigkeit von der Zeit (t) dargestellt. Jede Tablettenformulierung wurde dreifach getestet.
  • Die Ergebnisse sind in 21 dargestellt. Wiederholt wurde eine kontrollierte Abgabe des Arzneimittels beobachtet. Es ist ebenfalls möglich, bei Vergleich der Ergebnisse in den 20 und 21 die Wirkung der Kettenlänge und ihrer Hydrophobie zu erkennen. Die Hydrophobie verringert das Eindringen des Wassers in die Tablette und verringert die Abgaberate des Arzneimittels.
  • Wenn man jetzt die mit SA,G-2,0 erhaltenen Ergebnisse zum Vergleich heranzieht (siehe 6), kann man erkennen, dass das Fehlen der OH-Endgruppen in der Substituentenkette die Wechselwirkungen zwischen den macromolekularen Ketten und somit die Viskosität zu verringern scheint, was zu einem geringen Abfall der Abgabezeit im Vergleich zu SA,G-2,0 führt. In jedem Falle existiert ein hohes Potential für die Anwendung von Substituenten, welche in Abhängigkeit von der Hydrophobie des Arzneimittels, welches abgegeben wird, ausgewählt werden.
  • BEISPIEL 11
  • Modifikation des Substituenten
  • (a) Die Synthese substituierter Amylose mittels 1-Chlorbutan
  • Es wurde die Synthese substituierter Amylose mittels einer Halogen-Funktion untersucht.
  • Unter Anwendung der im wesentlichen gleichen Verfahrensweise, wie sie bereits in Beispiel 9 (a) oben offenbart wurde, wurde substituierte Amylose unter Verwendung von 1-Chlorbutan als Modell eines alternativen Substituenten zubereitet. Der einzige Unterschied in dem Syntheseprozess bestand darin, dass vor der Zugabe des Reaktionspartners der pH-Wert leicht alkalisch eingestellt wurde, um den Abbau des besagten Reaktionspartners zu verhindern.
  • Verschiedene Substitutions-Grade wurden durch einfache Variation des Substituenten-Amylose-Verhältnisses (Mol Substitutent pro kg Amylose) erhalten.
  • Zwei Produkte, welche in Übereinstimmung mit diesem Beispiel zubereitet wurden, sind nachfolgend als SA,C-2,7 und SA,C-5,4 bezeichnet, wobei SA für die substituierte Amylose steht, C der Code für 1-Chlorbutan ist und 2,7 und 5,4 zwei Substitutions-Grade bezeichnet, welche als Verhältnis von Mol Substituent pro kg Amylose ausgedrückt sind.
  • (b) Herstellung der Tabletten
  • Acetaminophen wurde als Modell für eine Abgabeprofiluntersuchung der oben erwähnten SA,C-2,7 und SA,C-5,4 ausgewählt. Chargen von Tabletten wurden mit diesen beiden substituierten Amylosepolymeren und Acetaminophen als Arzneimittel mit einem Arzneimittelprozentsatz von 10 Gew.-% zubereitet.
  • Das Arzneimittel und die substituierte Amylose SA,C-2,7 und SA,C-5,4 wurden von Hand in einem Mörser gemischt. Die Tabletten, welche jeweils 400 mg wogen, wurden bei einem Druck von 2,5 Tonnen/cm2 in einer IR 30-Tonnenpresse (C-30 Research and Industrial Instruments Company, London, U. K.) gepresst. Der Durchmesser der Tabletten betrug 1,26 cm.
  • (c) in vitro Arzneimittelabgabe aus den Tabletten
  • Die Tabletten, welche wie in § (b) offenbart, zubereitet wurden, wurden individuell in 900 ml eines Phosphatbufferlösungsmediums mit einem pH von 7,34 bei 37°C, in einen U. S. P. XX Auflösungsapparat, welcher mit einer rotierenden Schaufel (50 Umdrehungen/Minute) ausgerüstet ist, plaziert. Die Arzneimittelabgabe wurde spektrophotometrisch (Acetaminophen: 242 nm) verfolgt und kontinuierlich aufgezeichnet. Die Ergebnisse der Arzneimittelabgabe wurden unter Verwendung der in Beispiel 3 (b) verwendeten Gleichung ausgedrückt.
  • Somit wurde jedes Abgabeprofil als Koordinate von Mt/M in Abhängigkeit von der Zeit (t) ausgedrückt. Jede Tablettenformulierung wurde dreifach getestet.
  • Die Ergebnisse sind in den 22 und 23 dargestellt. Noch einmal wurde eine gute kontrollierte Abgabe des Arzneimittels beobachtet.
  • Man kann also sehen, dass die Arzneimittelabgabe von dem Substitutions-Grad abhängig ist. Das demonstriert deutlich, dass man jegliche geeignete Funktion, welche in der Lage ist, mit den Hydroxy-Gruppen, die sich an dem Amylose-Molekül befinden, zu reagieren, geeignet ist, um letztendlich substituierte Amylose zu erhalten.
  • BEISPIEL 12
  • Die Wirkung der Tablettenbeladung auf das in vitro Tablettenabgabeprofil
  • Unter Verwendung genau derselben Verfahren, wie sie oben in Beispiel 4 offenbart sind, wurden Tabletten, welche 70 und 80 Gew.-% Hydrocortison als abzugebendes Arzneimittel und SA,G-2,7 als Matrix für das Arzneimittel enthielten, zubereitet und getestet.
  • Die so erhaltenen Ergebnisse sind in den 24 und 25 dargestellt. Wie man sehen kann, wird selbst bei bis zu 80% Arzneimittel innerhalb der Tabletten eine ausgezeichnete kontrollierte Abgabe erhalten. Dies ist äußerst ungewöhnlich für Tabletten, welche mit einem solchen hohen Anteil an Arzneimittel direkt gepresst wurden.
  • Es ist eine Tatsache, dass die Kontrolle der Arzneimittelabgabe nicht nur mittels Diffusion und Quellen sondern auch mittels physikalischer Erosion scheinbar zu erreichen ist.
  • BEISPIEL 13
  • Trockenüberzugstabletten
  • Trockenüberzugstabletten mit substituierter Amylose als Matrix wurden durch direktes Pressen zubereitet.
  • Die Kerne solcher Tabletten wurden durch Pressen einer Mischung aus 95 mg Acetaminophen mit 5 mg SA,G-5,4 in einer IR 30-Tonnenpresse zubereitet.
  • Dann wurden die Kerne in ein Polymerpulver in einer Prägeplatte gelegt und mit demselben Polymerpulver bedeckt, um eine den Kern umgebende Umhüllung zu formen.
  • Das Kern-Umhüllung-System wurde dann in der Prägeplatte gepresst, wodurch die erwünschten Trockenüberzugstabletten erhalten wurden.
  • Als das die Umhüllung bildende Polymerpulver wurde SA,G-2,0 und SA,G-2,7 jeweils in einer Menge von etwa 200 mg pro Tablette verwendet.
  • Die auf diese Weise hergestellten Trockenüberzugstabletten wurden in vitro getestet, wobei dieselben Verfahrensweisen, wie sie in allen vorherigen Beispielen offenbart sind, angewandt wurden.
  • Die erhaltenen Ergebnisse sind in den 26 und 27 gezeigt. Wie man sehen kann, wurde in beiden Fällen eine gute Kontrolle der Abgabe erreicht. Dies macht einem deutlich, dass in Übereinstimmung mit der Erfindung sehr große Mengen an Arzneimittel in eine Tablette eingebracht werden können und dennoch eine sehr gute Kontrolle der Abgabe erreicht werden kann. FIGURENÜBERSETZUNG Figur 1
    Amylose chemical structure chemische Struktur der Amylose
    (A) 3-D presentation (A) 3-D-Darstellung
    (B) 2-D presentation (B) 2-D-Darstellung
    Figur 2a
    (A) SUBSTITUTION THROUGH AN EPOXIDE FUNCTION (A) Substitution mittels einer Epoxid-Funktion
    Substituded Amylose substituierte Amylose
    Figur 2b
    (B) SUBSTITUTION THROUGH A HALIDE LEAVING GROUP (B) Substitution mittels einer Halogenidrestgruppe
    Substituted Amylose substituierte Amylose
    Figur 2c
    (C) SUBSTITUTION THROUGH AN ISOCYANATE GROUP (C) Substitution mittels einer Isocyanat-Gruppe
    Basic medium basisches Medium
    Substituted Amylose substituierte Amylose
    Figur 2d
    (D) SUBSTITUTION THROUGH (D) Substitution mittels eines
    PHOSPHORUS OXYCHLORIDE Phosphoroxychlorids
    Substituted Amylose substituierte Amylose
    Figur 3
    Fraction of Acetaminophen Released from SA,G-0.4 Tablets Fraktion des von SA,G-0,4-Tabletten abgegebenen Acetaminophens
    Time (hrs) Zeit (Stunden)
    Figur 4
    Fraction of Acetaminophen Released from SA,G-0.8 Tablets Fraktion des von SA,G-0,8-Tabletten abgegebenen Acetaminophens
    Time (hrs) Zeit (Stunden)
    Figur 5
    Fraction of Acetaminophen Released from SA,G-1.5 Tablets Fraktion des von SA,G-1,5-Tabletten abgegebenen Acetaminophens
    Time (hrs) Zeit (Stunden)
    Figur 6
    Fraction of Acetaminophen Released from SA,G-2.0 Tablets Fraktion des von SA,G-2,0-Tabletten abgegebenen Acetaminophens
    Time (hrs) Zeit (Stunden)
    Figur 7
    Fraction of Aceaminophen Re- leased from SA,G-2.7 Tablets Fraktion des von SA,G-2,7-Tabletten abgegebenen Acetaminophens
    Time (hrs) Zeit (Stunden)
    Figur 8
    Fraction of Acetaminophen Released from SA,G-3.4 Tablets Fraktion des von SA,G-3,4-Tabletten abgegebenen Acetaminophens
    Time (hrs) Zeit (Stunden)
    Figur 9
    Fraction of Acetaminophen Released from SA,G-4.0 Tablets Fraktion des von SA,G-4,0-Tabletten abgegebenen Acetaminophens
    Time (hrs) Zeit (Stunden)
    Figur 10
    Fraction of Acetaminophen Released from SA,G-5.4 Tablets Fraktion des von SA,G-5,4-Tabletten abgegebenen Acetaminophens
    Time (hrs) Zeit (Stunden)
    Figur 11
    Fraction of Acetaminophen Released from SA,G-7.0 Tablets Fraktion des von SA,G-7,0-Tabletten abgegebenen Acetaminophens
    Time (hrs) Zeit (Stunden)
    Figur 12
    Influence of the Degree of Substitution on the Release of Acetaminophen from SA,G-n Tablets Einfluss des Substitutions-Grades auf die Abgabe des Acetaminophens aus SA,G-n-Tabletten
    Time (hrs) Zeit (Stunden)
    SA,G-0,4 SA,G-0,4
    SA,G-0,8 SA,G-0,8
    SA,G-1,5 SA,G-1,5
    SA,G-2,0 SA,G-2,0
    SA,G-2,7 SA,G-2,7
    SA,G-3,4 SA,G-3,4
    SA,G-4,0 SA,G-4,0
    SA,G-5,4 SA,G-5,4
    Figur 13
    The Effect of Drug Loading on the Fraction of Acetamin. Released from SA,G-2.7 Tablets Die Wirkung der Arzneimittelbeladung auf die Fraktion des Acetaminophens, das von den SA,G-2,7-Tabletten abgegeben wird
    Time (hrs) Zeit (Stunden)
    Figur 14
    The Effect of Drug Loading on the Time of 100% Acetamin. Release from SA,G-2.7 Tablets Die Wirkung der Arzneimittelbeladung über die Zeit mit 100% Acetamin. Abgabe von SA,G-2,7-Tabletten
    Time of 100 Release (hrs) Zeit mit 100 Abgabe (Stunden)
    Loading % Beladung (%)
    Figur 15
    Fraction of Theophyllin Re- leased from SA,G-2.7 Tablets Fraktion des von SA,G-2,7-Tabletten abgegebenen Theophyllins
    Time (hrs) Zeit (Stunden)
    Figur 16
    Fraction of Sodium Salicyla- te Released from SA,G-2.7 Tablets Fraktion des von SA,G-2,7-Tabletten abgegebenen Natriumsalicylats
    Time (hrs) Zeit (Stunden)
    Figur 17
    Kinetics of Water Uptake of SA,G-n Tablets Die Kinetiken der Wasseraufnahme von SA,G-n-Tabletten
    Water uptake (%) Wasseraufnahme (%)
    Time (hrs) Zeit (Stunden)
    SA,G-0,4 SA,G-0,4
    SA,G-0,8 SA,G-0,8
    SA,G-1,5 SA,G-1,5
    SA,G-2,0 SA,G-2,0
    SA,G-2,7 SA,G-2,7
    SA,G-3,4 SA,G-3,4
    SA,G-4,0 SA,G-4,0
    SA,G-5,4 SA,G-5,4
    SA,G-0.4 SA,G-0,4
    SA,G-0.8 SA,G-0,8
    SA,G-1.1 SA,G-1,1
    SA,G-1.5 SA,G-1,5
    SA,G-2.0 SA,G-2,0
    SA,G-2.7 SA,G-2,7
    SA,G-3.4 SA,G-3,4
    SA,G-4.0 SA,G-4,0
    SA,G-5.4 SA,G-5,4
    SA,G-7.0 SA,G-7,0
    Figur 18
    The Equilibrium Water Uptake of SA,G-n Tablets versus the Substitution Degree Die Gleichgewichtswasseraufnahme von SA,G-n-Tabletten versus dem Substitutions-Grad
    Equilibrium Water uptake (%) Gleichgewichtswasseraufnahme (%)
    Substitution Degree (mol-Glycidol/Kg-Amylose) Substitutions-Grad (mol-Glycidol/Kg-Amylose)
    Figur 19
    Hardness test for tablets containing Lactose-100 mesh, various concentrations of Avicel PH101 or SA,G-n, and 0.5% of Magnesium stearate as a lubricant Härtetest für Tabletten, enthaltend Lactose-100-Netz, verschiedene Konzentrationen an Avicel PH101 oder SA,G-n, und 0,5% Magnesiumstearat als Gleitmittel
    Crushing strength (Kg force) Bruchstärke (Kg Druck)
    Loading (%) Beladung (%)
    SA,G-2.0 SA,G-2,0
    SA,G-4.0 SA,G-4,0
    Avicel PH101 Avicel PH101
    SA,G-1.1 SA,G-1,1
    Figur 20
    Fraction of Acetaminophen Released from SA,B-2.0 Tablets Fraktion von SA,B-2,0-Tabletten abgegebenen Acetaminophens
    Time (hrs) Zeit (Stunden)
    Figur 21
    Fraction of Acetaminophen Released from SA,D-2.0 Tablets Fraktion des von SA,D-2,0-Tabletten abgegebenen Acetaminophens
    Time (hrs) Zeit (Stunden)
    Figur 22
    Fraction of Acetaminophen Released from SA,C-2.7 Tablets Fraktion des von SA,C-2,7 Tabletten abgegebenen Acetaminophens
    Time (hrs) Zeit (Stunden)
    Figur 23
    Fraction of Acetaminophen Released from SA,C-5.4 Tablets Fraktion des von SA,C-5,4-Tabletten abgegebenen Acetaminophens
    Time (hrs) Zeit (Stunden)
    Figur 24
    Fraction ofAcetaminophen Released from SA,C-5.4 Tablets Fraktion des von SA,C-5,4-Tabletten abgegebenen Acetaminophens
    Time (hrs) Zeit (Stunden)
    Figur 24
    Fraction of Hydrocortisone released from SA,G-2.7 Tablets Fraktion des von SA,G-2,7-Tabletten abgegebenen Hydrocortisons
    70% w/w of Drug 70% w/w Arzneimittel
    Time (hrs) Zeit (Stunden)
    Figur 25
    Fraction of Hydrocortisone released from SA,G-2.7 Tablets Fraktion des von SA,G-2,7-Tabletten abgegebenen Hydrocortisons
    80% w/w of Drug 80% w/w Arzneimittel
    Time (hrs) Zeit (Stunden)
    Figur 26
    % of Acetaminophen released from Dry coated Tablets Core: SA,G-5.4 (5 mg), Acetaminophen (95 mg); Shell: SA,G-2.0 (200 mg) % des von Trockenüberzugstabletten abgegebenen Acetaminophens Kern: SA,G-5,4 (5 mg), Acetaminophen (95 mg); Umhüllung: SA,G-2,0 (200 mg)
    % released % abgegeben
    Time (hrs) Zeit (Stunden)
    Figur 27
    % of Acetaminophen released from Dry coated Tablets Core: SA,G-5.4 (5 mg), Acetaminophen (95 mg); Shell: SA,G-2.7 (200 mg) % des von Trockenüberzugstabletten abgegebenen Acetaminophens Kern: SA,G-5,4 (5 mg), Acetaminophen (95 mg); Umhüllung: SA,G-2,7 (200 mg)
    % released % abgegeben
    Time (hrs) Zeit (Stunden)

Claims (16)

  1. Pharmazeutische Depottablette (Retardtablette), bestehend aus einer gepressten Mischung von mindestens zwei trockenen Pulvern unter Einschluss eines Pulvers von mindestens einem pharmazeutischen Arzneistoff und eines Pulvers einer Depotmatrix für den Arzneistoff, wobei die besagte Depotmatrix im wesentlichen aus unvernetzt substituierter Amylose besteht, die durch Reaktion von Amylose in einem basischen Medium mit mindestens einem organischen Substituenten hergestellt wird, der eine reaktionsfähige Funktion aufweist, die mit den Hydroxy-Gruppen des Amylose-Moleküls reagiert, dadurch gekennzeichnet, daß: die substituierte Amylose ein Substituent-zu-Amylose-Verhältnis aufweist, ausgedrückt. in Mol Substituent pro kg Amylose, das von 0,4 bis 7,0 reicht; die Amylose und mindestens ein organischer Substituent in solchen Mengen vorhanden sind, dass die unvernetzt substituierte Amylose, die während der Reaktion hergestellt und als besagte Matrix verwendet wird, hydrophil ist; und die Tablette für orale Verabreichung vorgesehen ist.
  2. Tablette nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Mischung von trockenen Pulvern auch ein Gleitmittelpulver einschliesst.
  3. Tablette nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass das Gleitmittel Magnesiumstearat ist.
  4. Tablette nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Mischung aus trockenen Pulvern auch ein Füllstoffpulver einschliesst.
  5. Tablette nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass der Füllstoff Lactose ist.
  6. Tablette nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der organische Substituent aus der Gruppe ausgewählt wird, die aus Epoxyalkanen, Epoxyalkoholen, Epoxyethern, Epoxyaryl-Verbindungen, Cycloalkenoxiden, Halogenalkanen, Halogenalkoholen, Alkyl- und Arylisocyanaten und Phosphoroxychlorid besteht.
  7. Tablette nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass die reaktionsfähige Funktion des Substituenten eine Epoxygruppe ist.
  8. Tablette nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass der organische Substituent 1,2-Epoxypropanol ist.
  9. Tablette nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass der organische Substituent 1,2-Epoxybutan ist.
  10. Tablette nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass der organische Susstituent 1,2-Epoxydodecan ist.
  11. Tablette nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass die reaktionsfähige Funktion des Substituenten eine Halogenid ist.
  12. Tablette nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass der organische Substituent 1-Chlorbutan ist.
  13. Tablette nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass die reaktionsfähige Funktion des Substituenten eine Isocyanat-Gruppe ist.
  14. Tablette nach einem der Ansprüche 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass: der mindestens eine pharmazeutische Arzneistoff schwer löslich ist; und das Pulver des pharmazeutischen Arzneistoffs bis zu 80 Gewichts-% der gesamten Tablette ausmacht.
  15. Tablette nach einem der Ansprüche 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass: der mindestens eine pharmazeutische Arzneistoff sehr gut löslich ist; und das Pulver des pharmazeutischen Arzneistoffs bis zu 40 Gewichts-% der gesamten Tablette ausmacht.
  16. Tablette nach einem der Ansprüche 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass: die Tablette vom Trockenbeschichtungstyp ist und einen von einer Hülle umschlossenen Kern einschliesst; der Kern das meiste des Pulvers des mindestens einen pharmazeutischen Arzneistoffs einschliesst; und die Hülle wenigstens einen Teil des Pulvers der Depotmatrix einschliesst, die aus substituierter Amylose besteht.
DE69724987T 1996-10-30 1997-10-22 Substituierte amylose als matrix für verzögerte arzneistoffabgabe Expired - Lifetime DE69724987T2 (de)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/739,539 US5879707A (en) 1996-10-30 1996-10-30 Substituted amylose as a matrix for sustained drug release
US739539 1996-10-30
PCT/CA1997/000792 WO1998018451A2 (en) 1996-10-30 1997-10-22 Substituted amylose as a matrix for sustained drug release

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE69724987D1 DE69724987D1 (de) 2003-10-23
DE69724987T2 true DE69724987T2 (de) 2004-07-15

Family

ID=24972771

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE69724987T Expired - Lifetime DE69724987T2 (de) 1996-10-30 1997-10-22 Substituierte amylose als matrix für verzögerte arzneistoffabgabe

Country Status (13)

Country Link
US (1) US5879707A (de)
EP (1) EP0938300B1 (de)
JP (1) JP4477144B2 (de)
CN (1) CN1122535C (de)
AT (1) ATE249814T1 (de)
AU (1) AU719190B2 (de)
BR (2) BRPI9712618B1 (de)
CA (1) CA2271895C (de)
DE (1) DE69724987T2 (de)
ES (1) ES2207720T3 (de)
HU (1) HU225037B1 (de)
IL (1) IL129653A (de)
WO (1) WO1998018451A2 (de)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU1628599A (en) * 1997-12-05 1999-06-28 Medical College Of Georgia Research Institute, Inc. Regulation of t cell-mediated immunity by tryptophan
US6284273B1 (en) * 1998-02-24 2001-09-04 Vincent Lenaerts Cross-linked high amylose starch resistant to amylase as a matrix for the slow release of biologically active compounds
US6299907B1 (en) * 1998-06-12 2001-10-09 Kansas State University Research Foundation Reversibly swellable starch products
US6607748B1 (en) 2000-06-29 2003-08-19 Vincent Lenaerts Cross-linked high amylose starch for use in controlled-release pharmaceutical formulations and processes for its manufacture
EP1174127A1 (de) * 2000-07-21 2002-01-23 Nederlandse Organisatie Voor Toegepast-Natuurwetenschappelijk Onderzoek Tno Zuammensetzung zur zielgesteuerten Freigabe eines Wirkstoffs und Verfahren zur Herstellung einer solchen Zusammensetzung
CA2479350A1 (en) * 2002-03-15 2003-09-25 Cypress Bioscience, Inc. Ne and 5-ht reuptake inhibitors for treating visceral pain syndromes
US20040132826A1 (en) * 2002-10-25 2004-07-08 Collegium Pharmaceutical, Inc. Modified release compositions of milnacipran
US20060003004A1 (en) * 2002-10-25 2006-01-05 Collegium Pharmaceutical, Inc. Pulsatile release compositions of milnacipran
US8487002B2 (en) * 2002-10-25 2013-07-16 Paladin Labs Inc. Controlled-release compositions
TWI319713B (en) * 2002-10-25 2010-01-21 Sustained-release tramadol formulations with 24-hour efficacy
CA2513893A1 (en) * 2003-01-28 2004-08-12 Collegium Pharmaceutical, Inc. Multiparticulate compositions of milnacipran for oral administration
US20050186289A1 (en) * 2003-04-01 2005-08-25 Medical College Of Georgia Research Institute, Inc. Regulation of T cell-mediated immunity by D isomers of inhibitors of indoleamine-2,3-dioxygenase
US7598287B2 (en) * 2003-04-01 2009-10-06 Medical College Of Georgia Research Institute, Inc. Use of inhibitors of indoleamine-2,3-dioxygenase in combination with other therapeutic modalities
US20060172006A1 (en) * 2003-10-10 2006-08-03 Vincent Lenaerts Sustained-release tramadol formulations with 24-hour clinical efficacy
CA2491665A1 (fr) * 2004-12-24 2006-06-24 Louis Cartilier Formulation de comprime pour liberation soutenue de principe actif
DK1940467T3 (da) * 2005-09-09 2017-02-13 Paladin Labs Inc Lægemiddelsammensætning med langvarig frigivelse
US8241656B2 (en) * 2005-09-21 2012-08-14 Surmodics, Inc Articles including natural biodegradable polysaccharides and uses thereof
US20070071792A1 (en) * 2005-09-21 2007-03-29 Varner Signe E In VIVO formed matrices including natural biodegradale polysaccharides and ophthalmic uses thereof
CA2626547A1 (en) * 2005-10-21 2007-05-03 Medical College Of Georgia Research Institute, Inc. The induction of indoleamine 2,3-dioxygenase in dendritic cells by tlr ligands and uses thereof
EP1946780B1 (de) * 2005-11-11 2012-01-11 Asahi Kasei Chemicals Corporation Feste zubereitung mit kontrollierter freisetzung
WO2007084418A2 (en) * 2006-01-13 2007-07-26 Surmodics, Inc. Microparticle containing matrices for drug delivery
CA2723192A1 (en) * 2008-05-07 2009-11-12 Surmodics, Inc. Delivery of nucleic acid complexes from particles
US8901092B2 (en) 2010-12-29 2014-12-02 Surmodics, Inc. Functionalized polysaccharides for active agent delivery
DK3110452T3 (da) * 2014-02-27 2022-03-21 B Organic Films Corp Bioaktive midler indbefattet i funktionaliseret stivelse med en enkelthelix-v-struktur
CN104291973B (zh) * 2014-09-26 2016-08-24 广州市高士实业有限公司 缓释载体及其在盆栽作物所需水分或肥料的缓释中的应用
CN108450545B (zh) * 2018-04-12 2021-08-13 天津商业大学 利用回生淀粉制备果蔬保鲜剂
CN114196076B (zh) * 2021-12-31 2023-04-28 昆山京昆油田化学科技有限公司 一种起泡胶及其制备方法和凝胶材料

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3034911A (en) * 1959-03-25 1962-05-15 Nat Starch Chem Corp Tablet disintegrants
US3163579A (en) * 1962-02-15 1964-12-29 Nat Starch Chem Corp Method for the entrapment of choline salts
GB978495A (en) * 1962-07-25 1964-12-23 Staley Mfg Co A E Amylose solutions
US3490742A (en) * 1966-01-14 1970-01-20 Staley Mfg Co A E Compressed tablets
US3622677A (en) * 1969-07-07 1971-11-23 Staley Mfg Co A E Compressed tablets containing compacted starch as binder-disintegrant ingredient
US4072535A (en) * 1970-12-28 1978-02-07 A. E. Staley Manufacturing Company Precompacted-starch binder-disintegrant-filler material for direct compression tablets and dry dosage capsules
JPS4837817B1 (de) * 1970-12-31 1973-11-14
JPS5945002B2 (ja) * 1974-06-08 1984-11-02 ユニチカ株式会社 カルボキシアルキル化アミロ−スペレツトの製造法
DE3045135A1 (de) * 1980-11-29 1982-06-09 Sandoz-Patent-GmbH, 7850 Lörrach Pharmazeutische kompositionen enthaltende bioabbaubare polymere
US4369308A (en) * 1981-07-24 1983-01-18 National Starch And Chemical Corporation Low swelling starches as tablet disintegrants
US4985082A (en) * 1987-11-20 1991-01-15 Lafayette Applied Chemistry, Inc. Microporous granular starch matrix compositions
GB8812490D0 (en) * 1988-05-26 1988-06-29 Agricultural & Food Res Delayed release formulations
CA2041774C (en) * 1990-11-27 1994-04-19 Mircea A. Mateescu Use of cross-linked amylose as a matrix for the slow release of biologically active compounds
CA2032385A1 (en) * 1990-12-17 1992-06-18 Chung Wai-Chiu Enzymatically debranched starches as tablet excipients
AU4109493A (en) * 1992-04-20 1993-11-18 Bruce K. Redding Jr. Method and apparatus for the modification of starch and other polymers
NL9201195A (nl) * 1992-07-03 1994-02-01 Tno Preparaat voor de gereguleerde afgifte van een werkzame stof en werkwijze ter bereiding van een dergelijk preparaat.
EP0651634B1 (de) * 1992-07-24 1996-05-08 Labopharm Inc. Vernetztes polyhydroxyl-material zur enzymatisch gesteuerten arzneistofffreisetzung
US5616343A (en) * 1993-03-25 1997-04-01 Labopharm, Inc. Cross-linked amylose as a binder/disintegrant in tablets

Also Published As

Publication number Publication date
BR9712618B1 (pt) 2008-11-18
DE69724987D1 (de) 2003-10-23
JP4477144B2 (ja) 2010-06-09
EP0938300B1 (de) 2003-09-17
ATE249814T1 (de) 2003-10-15
WO1998018451A2 (en) 1998-05-07
HUP0000256A3 (en) 2000-08-28
JP2001502700A (ja) 2001-02-27
CA2271895A1 (en) 1998-05-07
IL129653A (en) 2005-06-19
HU225037B1 (en) 2006-05-29
BR9712618A (pt) 1999-12-21
EP0938300A2 (de) 1999-09-01
CN1122535C (zh) 2003-10-01
AU4768997A (en) 1998-05-22
BRPI9712618B1 (pt) 2009-07-21
WO1998018451A3 (en) 1998-08-06
AU719190B2 (en) 2000-05-04
US5879707A (en) 1999-03-09
HUP0000256A2 (hu) 2000-06-28
CN1235539A (zh) 1999-11-17
CA2271895C (en) 2002-08-20
IL129653A0 (en) 2000-02-29
ES2207720T3 (es) 2004-06-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69724987T2 (de) Substituierte amylose als matrix für verzögerte arzneistoffabgabe
DE69920669T2 (de) Quervernetzte stärke mit hohem amyloseanteil und funktionellen gruppen als matrix für langsame freisetzung pharmazeutischer wirkstoffe
DE69434640T2 (de) Heterodisperse Hydrogelsysteme zur verzögerten Freisetzung unlöslicher Arzneistoffe
DE69817008T2 (de) Niedrigtemperaturschichten
DE60120413T2 (de) Quervernetzte stark amylose haltige stärke zur verwendung in pharmazeutischen formulierungen mit kontrollierter freisetzung und verfahren zu ihrer herstellung
DE69901938T3 (de) Schnell zerfallende tablette
DE69831335T3 (de) Im magen verweilende orale dosierungsformen von wasserlöslichen arzneistoffen mit kontrollierter freisetzung
US4590062A (en) Dry direct compression compositions for controlled release dosage forms
US4882167A (en) Dry direct compression compositions for controlled release dosage forms
US3622677A (en) Compressed tablets containing compacted starch as binder-disintegrant ingredient
EP1124896B1 (de) Verfahren zur herstellung von sphärischen mikropartikeln mit glatter oberfläche, die ganz oder teilweise aus mindestens einem wasserunlöslichen linearen polysaccharid bestehen
DE60026357T2 (de) An- und abschwellende polymermischungen
DE69722247T2 (de) Pharmazeutische tablette mit verzögerter freisetzung, enthaltend eine matrix aus quervernetzter amylose und hydroxypropyl methylzellulose
DE60007298T2 (de) Methylcellulose mit verbesserter gelfestigkeit
DE3045135A1 (de) Pharmazeutische kompositionen enthaltende bioabbaubare polymere
DE2831778B2 (de) Verfahren zur Herstellung enzymhaldger Teilchen
EP1171101B1 (de) Verfahren zur herstellung einer wasserunlöslichen amorphen retardmatrix
EP2344197B1 (de) Tablettierhilfsstoff auf laktose- und cellulosebasis
DE60110666T2 (de) Feste Zubereitung enthaltend niedersubstituierte Hydroxypropylcellulose und Herstellungsverfahren
DE60103247T2 (de) Verfahren zur Herstellung von Formulierungen zur Direkttablettierung
DE1907546C3 (de) Schnell zerfallende feste Dosierungseinheiten
EP1123342A1 (de) Verfahren zur herstellung von sphärischen mikropartikeln, die ganz oder teilweise aus mindestens einem wasserunlöslichen verzweigungen enthaltenden polyglucan bestehen, sowie mit diesem verfahren erhältliche mikropartikel
EP0080673B1 (de) Oral applizierte Zubereitungsformen von Guar-Mehl
EP1069914B1 (de) Retardtablette hergestellt aus linearen wasserunlöslichen polysacchariden
EP0719286B1 (de) Dextranester, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur umhüllung oder einbettung von arzneimitteln

Legal Events

Date Code Title Description
8364 No opposition during term of opposition