HU225037B1 - Substituted amylose as a matrix for sustained drug release - Google Patents
Substituted amylose as a matrix for sustained drug release Download PDFInfo
- Publication number
- HU225037B1 HU225037B1 HU0000256A HUP0000256A HU225037B1 HU 225037 B1 HU225037 B1 HU 225037B1 HU 0000256 A HU0000256 A HU 0000256A HU P0000256 A HUP0000256 A HU P0000256A HU 225037 B1 HU225037 B1 HU 225037B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- amylose
- tablet
- tablets
- substituted
- release
- Prior art date
Links
- 229920000856 Amylose Polymers 0.000 title claims description 172
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 title claims description 17
- 238000013269 sustained drug release Methods 0.000 title 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 57
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 25
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 25
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 25
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 claims description 20
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 claims description 20
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 17
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 13
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical group [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 12
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N lactose group Chemical group OC1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O2)CO)[C@H](O1)CO GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 8
- RBACIKXCRWGCBB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Epoxybutane Chemical group CCC1CO1 RBACIKXCRWGCBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 7
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 7
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 7
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 6
- VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 1-chlorobutane Chemical group CCCCCl VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- MPGABYXKKCLIRW-UHFFFAOYSA-N 2-decyloxirane Chemical group CCCCCCCCCCC1CO1 MPGABYXKKCLIRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- GJOWSEBTWQNKPC-UHFFFAOYSA-N 3-methyloxiran-2-ol Chemical group CC1OC1O GJOWSEBTWQNKPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 claims description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 5
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 claims description 5
- 125000003700 epoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- -1 aryl isocyanates Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000001925 cycloalkenes Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000004482 other powder Substances 0.000 claims description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000003944 halohydrins Chemical class 0.000 claims description 2
- IQPQWNKOIGAROB-UHFFFAOYSA-N isocyanate group Chemical group [N-]=C=O IQPQWNKOIGAROB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 claims 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 169
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 90
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 64
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 45
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 40
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 36
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 36
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 32
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 28
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 28
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 26
- CTKINSOISVBQLD-UHFFFAOYSA-N Glycidol Chemical group OCC1CO1 CTKINSOISVBQLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 22
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 16
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 14
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 description 13
- 239000000463 material Substances 0.000 description 12
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 12
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 11
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 11
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 10
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 10
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 10
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 10
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 8
- 238000011160 research Methods 0.000 description 8
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 7
- 102000004139 alpha-Amylases Human genes 0.000 description 7
- 108090000637 alpha-Amylases Proteins 0.000 description 7
- 229940024171 alpha-amylase Drugs 0.000 description 7
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 6
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 6
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 6
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 6
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 6
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 6
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 6
- 125000002791 glucosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 6
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 6
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 6
- 229920000945 Amylopectin Polymers 0.000 description 5
- ABBQHOQBGMUPJH-UHFFFAOYSA-M Sodium salicylate Chemical compound [Na+].OC1=CC=CC=C1C([O-])=O ABBQHOQBGMUPJH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 5
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 5
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 5
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 5
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 description 5
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 description 5
- 229960004025 sodium salicylate Drugs 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 4
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 4
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 4
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 3
- BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N Epichlorohydrin Chemical compound ClCC1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Chemical group OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 3
- 230000007515 enzymatic degradation Effects 0.000 description 3
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 3
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 3
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- SZIFAVKTNFCBPC-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethanol Chemical compound OCCCl SZIFAVKTNFCBPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001685 Amylomaize Polymers 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 239000000227 bioadhesive Substances 0.000 description 2
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 2
- 239000000599 controlled substance Substances 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 2
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 2
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000007939 sustained release tablet Substances 0.000 description 2
- KRHOKZHVSQKTJI-BJBXXJATSA-N (1S,3R,8R,9S,11R)-2,2-dichloro-3,7,7,11-tetramethyl-10-oxatetracyclo[6.5.0.01,3.09,11]tridecane Chemical compound CC1(C)CCC[C@@]2(C)C(Cl)(Cl)[C@]22CC[C@@](C)(O3)[C@@H]3[C@@H]21 KRHOKZHVSQKTJI-BJBXXJATSA-N 0.000 description 1
- MPGABYXKKCLIRW-GFCCVEGCSA-N (2r)-2-decyloxirane Chemical compound CCCCCCCCCC[C@@H]1CO1 MPGABYXKKCLIRW-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- WEGOLYBUWCMMMY-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-propanol Chemical compound CC(O)CBr WEGOLYBUWCMMMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPPPKRYCTPRNTB-UHFFFAOYSA-N 1-bromobutane Chemical compound CCCCBr MPPPKRYCTPRNTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBLNBZIONSLZBU-UHFFFAOYSA-N 1-bromododecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCBr PBLNBZIONSLZBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSXKDWGTSHCFPP-UHFFFAOYSA-N 1-bromoheptane Chemical compound CCCCCCCBr LSXKDWGTSHCFPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNDIARAMWBIKFW-UHFFFAOYSA-N 1-bromohexane Chemical compound CCCCCCBr MNDIARAMWBIKFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 1-bromopropane Chemical compound CCCBr CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZMDPHNGKBEVRE-UHFFFAOYSA-N 1-chloroheptane Chemical compound CCCCCCCCl DZMDPHNGKBEVRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLRVZFYXUZQSRU-UHFFFAOYSA-N 1-chlorohexane Chemical compound CCCCCCCl MLRVZFYXUZQSRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYTSGNJTASLUOY-UHFFFAOYSA-N 1-chloropropan-2-ol Chemical compound CC(O)CCl YYTSGNJTASLUOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCDPERPXPREHJF-UHFFFAOYSA-N 1-iodododecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCI GCDPERPXPREHJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGZMUUBPTDRQQM-UHFFFAOYSA-N 10-Bromo-1-decanol Chemical compound OCCCCCCCCCCBr LGZMUUBPTDRQQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPSKCQCQZUGWNM-UHFFFAOYSA-N 2,7-Oxepanedione Chemical compound O=C1CCCCC(=O)O1 JPSKCQCQZUGWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSUQLAYJZDEMOT-UHFFFAOYSA-N 2-(butoxymethyl)oxirane Chemical compound CCCCOCC1CO1 YSUQLAYJZDEMOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWLUZGJDEZBBRH-UHFFFAOYSA-N 2-(propan-2-yloxymethyl)oxirane Chemical compound CC(C)OCC1CO1 NWLUZGJDEZBBRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFJRUJUEMVAZLM-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-methylpropan-2-yl)oxymethyl]oxirane Chemical compound CC(C)(C)OCC1CO1 SFJRUJUEMVAZLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPMYYWZTCLZLQV-UHFFFAOYSA-N 2-[[5-methoxy-2-[4-methoxy-2-(oxiran-2-ylmethyl)phenoxy]phenyl]methyl]oxirane Chemical compound C1OC1CC1=CC(OC)=CC=C1OC1=CC=C(OC)C=C1CC1CO1 SPMYYWZTCLZLQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDLCZOVUSADOIV-UHFFFAOYSA-N 2-bromoethanol Chemical compound OCCBr LDLCZOVUSADOIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQRUSQUYPCHEKN-UHFFFAOYSA-N 2-iodobutane Chemical compound CCC(C)I IQRUSQUYPCHEKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSECPQCFCWVBKM-UHFFFAOYSA-N 2-iodoethanol Chemical compound OCCI QSECPQCFCWVBKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQFUZUMFPRMVDX-UHFFFAOYSA-N 3-Bromo-1-propanol Chemical compound OCCCBr RQFUZUMFPRMVDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIBFQOUHOCRXDL-UHFFFAOYSA-N 3-bromopropane-1,2-diol Chemical compound OCC(O)CBr SIBFQOUHOCRXDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LAMUXTNQCICZQX-UHFFFAOYSA-N 3-chloropropan-1-ol Chemical compound OCCCCl LAMUXTNQCICZQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SSZWWUDQMAHNAQ-UHFFFAOYSA-N 3-chloropropane-1,2-diol Chemical compound OCC(O)CCl SSZWWUDQMAHNAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXHGULXINZUGJX-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobutanol Chemical compound OCCCCCl HXHGULXINZUGJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCMCSZXRVWDVAW-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-1-hexanol Chemical compound OCCCCCCBr FCMCSZXRVWDVAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNTPTNNCGDAGEJ-UHFFFAOYSA-N 6-chlorohexan-1-ol Chemical compound OCCCCCCCl JNTPTNNCGDAGEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MMXRRNUXCHUHOE-UHFFFAOYSA-N 7-bromoheptan-1-ol Chemical compound OCCCCCCCBr MMXRRNUXCHUHOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LAWDMSQSSXQUBM-UHFFFAOYSA-N 7-oxabicyclo[4.1.0]heptane 6-oxabicyclo[3.1.0]hexane 9-oxabicyclo[6.1.0]nonane Chemical compound C1CCC2OC21.C1CCCC2OC21.C1CCCCCC2OC21 LAWDMSQSSXQUBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000004382 Amylase Substances 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 239000004368 Modified starch Substances 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- FQYUMYWMJTYZTK-UHFFFAOYSA-N Phenyl glycidyl ether Chemical compound C1OC1COC1=CC=CC=C1 FQYUMYWMJTYZTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 150000001348 alkyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003625 amylolytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003466 anti-cipated effect Effects 0.000 description 1
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 238000007664 blowing Methods 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- ASIDMJNTHJYVQJ-UHFFFAOYSA-N bromo-dodecanol Chemical compound OCCCCCCCCCCCCBr ASIDMJNTHJYVQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N bromoethane Chemical compound CCBr RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- KMGBZBJJOKUPIA-UHFFFAOYSA-N butyl iodide Chemical compound CCCCI KMGBZBJJOKUPIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000019621 digestibility Nutrition 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000002036 drum drying Methods 0.000 description 1
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007071 enzymatic hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006047 enzymatic hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 238000001879 gelation Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007654 immersion Methods 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- QXUAFCKBYYPTPQ-ZWKAXHIPSA-L magnesium (2R,3R,4S,5R,6S)-2-(hydroxymethyl)-6-[(2R,3S,4R,5R)-4,5,6-trihydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane-3,4,5-triol octadecanoate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O QXUAFCKBYYPTPQ-ZWKAXHIPSA-L 0.000 description 1
- 239000013563 matrix tablet Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- SNMVRZFUUCLYTO-UHFFFAOYSA-N n-propyl chloride Chemical compound CCCCl SNMVRZFUUCLYTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 1
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 125000000962 organic group Chemical group 0.000 description 1
- YLNSNVGRSIOCEU-UHFFFAOYSA-N oxiran-2-ylmethyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC1CO1 YLNSNVGRSIOCEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002338 polyhydroxyethylmethacrylate Polymers 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- UGTZMIPZNRIWHX-UHFFFAOYSA-K sodium trimetaphosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P1(=O)OP([O-])(=O)OP([O-])(=O)O1 UGTZMIPZNRIWHX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 230000002522 swelling effect Effects 0.000 description 1
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- JSPLKZUTYZBBKA-UHFFFAOYSA-N trioxidane Chemical compound OOO JSPLKZUTYZBBKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
Description
A találmány tartós hatóanyag-leadásul szilárd adagolási egységre, közelebbről tartós hatóanyag-leadású gyógyászati tablettára vonatkozik, amely a tablettában lévő hatóanyag tartós leadású mátrixaként helyettesített amilózt tartalmaz.FIELD OF THE INVENTION The present invention relates to a sustained release solid dosage unit, more particularly to a sustained release pharmaceutical tablet containing amylose substituted as a sustained release matrix of the active ingredient in the tablet.
Szabályozott hatóanyag-leadású rendszerekControlled release systems
Hosszú időn keresztül a gyógyszerészeti kutatás egyik fő területe fokozott terápiás hatékonyságú, új hatóanyagok szintézise volt. Amellett, hogy ez a tevékenység továbbra is alapvető irányvonal marad, fokozott figyelmet szentelnek a hatóanyag-beadási tulajdonságok vagy a gyógyászati hatás szabályozásának. Ez a tevékenység következésképpen új gyógyászati adagolási formák kidolgozásához vezetett, amelyek lehetővé teszik a hatóanyag leadásának szabályozását.For a long time, one of the major fields of pharmaceutical research has been the synthesis of novel therapeutically effective new drugs. While this activity remains a fundamental guideline, greater attention is paid to the regulation of drug delivery properties or therapeutic effects. This activity has consequently led to the development of new pharmaceutical dosage forms that allow the control of drug delivery.
A hatóanyagok szabályozott leadására használható számos orális adagolási forma között a gyógyszeriparban - a hatékony gyártási technológia következtében legfontosabbak a tabletták.Among the many oral dosage forms that can be used in the pharmaceutical industry for the controlled release of active ingredients, tablets are the most important because of their efficient manufacturing technology.
Számos rendszert javasoltak tablettákban a hatóanyag leadásának szabályozására. Az ilyen rendszerekben a hatóanyag leadása szabályozható diffúzió, oldószer útján történő aktiválás, polimer duzzadása, kémiai reakció vagy ozmózis útján. A legtöbb esetben két vagy több ilyen mechanizmus kombinációját használják, amelyekre a Fick-törvények érvényesek [Ségot-Chicq S. és munkatársai: S. T. P. Pharma, 1, 25-36 (1985)].Many systems have been proposed for controlling the release of the active ingredient in tablets. In such systems, the release of the drug can be controlled by diffusion, solvent activation, polymer swelling, chemical reaction or osmosis. In most cases, a combination of two or more of these mechanisms, to which Fick's laws apply, is used (Ségot-Chicq, S. et al., S. T. P. Pharma, 1985, 1, 25-36).
Hatóanyagok szabályozott leadására szolgáló mátrixként számos polimertípust javasoltak eddig. Ilyen polimerek többek között a poli(vinil-pirrolidon), poli(vinil-alkohol), poli(etilén-oxid), cellulóz és származékai, szilikon, valamint poli(hidroxi-etil-metakrilát) [Korsmeyer R.: Diffusion controlled systems: hydrogels, 2. fejezet, 15-37. oldal; Polymers fór controlled drug delivery, Tarcha (szerkesztő) CRC Press, Boca Raton, USA, 1991; Salomon és munkatársai: Pharm. Acta Helv., 55, 174-182, (1980); Buri P. és munkatársai: Pharm. Acta Helv. 55, 189-197 (1980)].A number of polymer types have been proposed so far as controlled release matrices. Examples of such polymers include polyvinylpyrrolidone, polyvinyl alcohol, polyethylene oxide, cellulose and derivatives thereof, silicone and poly (hydroxyethyl methacrylate) [Korsmeyer, R .: Diffusion controlled systems: hydrogels, Chapter 2, pages 15-37. side; Polymers for controlled drug delivery, Tarcha (editor) CRC Press, Boca Raton, USA, 1991; Salomon et al., Pharm. Acta Helv., 55, 174-182 (1980); Buri, P., et al., Pharm. Acta Helv. 55: 189-197 (1980)].
Ideális szabályozott hatóanyag-leadású rendszer tulajdonságaiIdeal properties of a controlled release system
A rendelkezésre álló rendszerek ellenére igény mutatkozik „ideális” szabályozott hatóanyag-leadású rendszer iránt, amely lehetővé teszi a hatóanyag állandó leadását és a könnyű gyárthatóságot.Despite the systems available, there is a demand for an "ideal" controlled release system that allows for sustained release and easy manufacturing.
E cél legegyszerűbben mátrixtabletták előállításával lenne elérhető hatóanyag polimerrel alkotott keverékének közvetlen sajtolása útján. A gyártási eljárás és az azt követő kezelés, valamint csomagolás követelményeinek kielégítésére az ilyen tablettáktól előnyösen jó mechanikai tulajdonságokat (így keménységet és morzsálódással szembeni ellenállást) is elvárnak. Ezenkívül a mátrixként használt polimerek legyenek könnyen - ideális esetben egylépéses eljárással - előállíthatok. A kapott polimerek legyenek biológiailag összeférhetők, biológiailag lebonthatók és nem toxikusak is, azzal a megkötéssel, hogy biológiailag lebontható szintetikus polimerek azzal a hátránnyal járnak, hogy a bomlástermékek felszívódása toxikusságot okozhat.This aim would be most easily achieved by the direct compression of a mixture of the active ingredient with a polymer by the production of matrix tablets. Such tablets are also expected to have good mechanical properties (such as hardness and resistance to crumbling) to meet the requirements of the manufacturing process and subsequent handling and packaging. In addition, the polymers used as matrixes should be easily prepared, ideally by a one-step process. The resulting polymers should be biocompatible, biodegradable, and non-toxic, with the proviso that biodegradable synthetic polymers have the disadvantage that the absorption of degradation products may cause toxicity.
Poliszacharid típusú biológiailag lebomló mátrixokBiodegradable matrices of the polysaccharide type
Poliszacharid típusú, biológiailag lebomló mátrixok fontosak tabletták számára, minthogy természetben előforduló termék, így a keményítő lebomlása az emberi testben természetes körülmények között lejátszódik [Kost J. és munkatársai: Biomaterials, 11, 695-698, (1990)].Biodegradable matrices of the polysaccharide type are important for tablets as they are a naturally occurring product such that starch degradation occurs naturally in the human body (Kost J. et al., 1990, Biomaterials 11: 695-698).
A keményítő két eltérő frakcióból áll, ezek: (1) az amilóz, amely névlegesen 4000 glükózegységet tartalmazó, nem elágazó frakció és (2) az amilopektin, amely névlegesen 100 000 glükózegységet tartalmazó elágazó frakció [Biliaderis C.: Can. J. Physiol. Pharmacol. 69, 60-78, (1991)].Starch consists of two distinct fractions: (1) amylose, which is a non-branched fraction containing 4000 glucose units, and (2) amylopectin, which is a branched fraction containing 100000 glucose units [Biliaderis C .: Can. J. Physiol. Pharmacol. 69: 60-78 (1991)].
Keményítő és (többek között epiklórhidrin, foszforil-klorid és adipinsavanhidrid reagensekkel lefolytatott kezeléssel előállított) térhálósított keményítő széles körben és biztonságosan (az USA Egészségügyi Minisztériumának engedélyével) alkalmazást nyer az élelmiszeriparban (viszkozitásnövelő, organoleptikus tulajdonságokat javító, szerkezetmódosító adalékként) és a gyógyszeriparban (töltőanyagként, kötőanyagként és szétesést fokozó szerként) [Biliaderis C.: Can. J. Physiol. Pharmacol. 69, 60-78, (1991)].Starch and cross-linked starch (obtained by treatment with epichlorohydrin, phosphoryl chloride and adipic anhydride reagents) are widely and safely used (with the approval of the US Department of Health) in the food industry (viscosity enhancing, adjuvant, as binder and disintegrant) [Biliaderis C .: Can. J. Physiol. Pharmacol. 69: 60-78 (1991)].
A keményítőt számos amilolitikus enzim természetes módon hidrolizálja. így az α-amiláz a poliglükózláncban lévő a-(1,4)-D-glükopiranozid-kötésre specifikus endoenzim. A keményítő amilolízisének bomlásterméke főleg oligoszacharidokból, dextrinekből és maltózból áll [Mateescu M. és munkatársai: Biochimie, 58, 875-877, (1976)].Starch is naturally hydrolyzed by many amylolytic enzymes. Thus, α-amylase is an endoenzyme specific for the α- (1,4) -D-glucopyranoside bond in the polyglucose chain. The degradation product of starch amylolysis consists mainly of oligosaccharides, dextrins and maltose (Mateescu M. et al., Biochimie, 58, 875-877 (1976)).
Módosítatlan, módosított, származtatott vagy térhálósított keményítőkStarches, unmodified, modified, derived or cross - linked
Ismertettek kompaktálás útján fizikailag módosított keményítőt tartalmazó kötőanyagot/szétesést fokozó szert (US 3 622 677 és US 4 072 535). A kiindulási anyagként használt keményítő növények gyökeréből, szárából vagy gyümölcséből származó bármilyen szemcsés keményítő lehet. A keményítő módosítható, térhálósítható vagy egyéb származékai is előállíthatok. A dokumentumok nem ismertetnek azonban szabályozott leadásra vonatkozó tulajdonságokat. A dokumentumok ezenkívül a keményítőben jelen lévő amilóz sajátos szerepét sem ismertetik vagy tárgyalják, sem az amilóz alkalmazását nem javasolják vagy ismertetik az anyag kötési tulajdonságainak javítására.A binder / disintegrant containing physically modified starch by compacting is disclosed (US 3,622,677 and US 4,072,535). The starch used as starting material may be any particulate starch derived from the roots, stems or fruits of plants. Modifiable, crosslinkable or other derivatives of starch may also be prepared. However, the documents do not describe controlled release properties. In addition, the documents do not disclose or discuss the specific role of amylose in starch, nor do they recommend or disclose the use of amylose to improve the binding properties of the material.
Sajtolt tablettákban szétesést fokozó szerként való használatra alkalmas, hideg vízben kevéssé duzzadó módosított keményítőket is ismertettek (US 4 369 308). E cél elérésére hideg vízben oldhatatlan, szemcsés keményítőt víz jelenlétében térhálósítanak és előgélesítenek, a térhálósított, előgélesített keményítőt szükség esetén szárítják, majd a száraz keményítőt porítják. E keményítőkre vonatkozóan sem ismertetnek szabályozott leadási tulajdonságokat, továbbá nem tárgyalják a keményítőben jelen lévő amilóz sajátos szerepétModified starches which are slightly swellable in cold water for use as compress disintegrating agents have also been disclosed (US 4,369,308). To this end, particulate starch insoluble in cold water is cross-linked and pregelatinised in the presence of water, the cross-linked pregelatinized starch is dried if necessary and the dry starch is pulverized. Neither the controlled release properties of these starches are described nor the specific role of amylose in starch is discussed.
HU 225 037 Β1 sem, sem pedig annak alkalmazását a tabletták szétesés! tulajdonságainak javítására.EN 225 037 Β1 nor its application to tablets disintegration! properties.
Hideg vízben oldódó, szemcsés keményítők, így keményítő-foszfát, keményítő-szulfát és karboxi-metil-keményítő előállítására is ismertettek eljárást a keményítő kémiai átalakítása útján (US 3 034 911). Az így előállított szemcsés keményítőket csak szétesést fokozó szerként használják tablettákban. A dokumentum leadást szabályozó tulajdonságokat nem ismertet.Cold water-soluble particulate starches, such as starch phosphate, starch sulfate and carboxymethyl starch, have also been disclosed for the chemical conversion of starch (US 3 034 911). The granular starches thus produced are used only in tablets as disintegrants. The document control properties are not described.
Tartós leadású tabletták szaporítóanyagaként ismertették fizikailag módosított (előgélesített) keményítő alkalmazását [Nakano M. és munkatársai: Chem. Pharm. Bull. 35, 4346-4350, (1987)]. Ebben az irodalmi forrásban nem említik a keményítőben jelen lévő amilóz sajátos szerepét, sőt még magát az amilózt sem.The use of physically modified (pregelatinised) starch as a propagation material for sustained release tablets has been described [Nakano M. et al., Chem. Pharm. Bull. 35: 4346-4350 (1987)]. The specific role of amylose in starch, and even amylose itself, is not mentioned in this literature.
Tartós leadású tabletták szaporítóanyagaként ismertették módosított keményítők használatát, amelyeket dobban végzett szárítás vagy extrudálás, előgélesítés, szemcsék hidrolízise vagy nátrium-trimetafoszfáttal történő térhálósítása útján állítottak elő [Van Aerde P. és munkatársai: Int. J. Pharm., 45, 145-152 (1988)]. Ebben az irodalmi forrásban sem említik a keményítőben jelen lévő amilóz sajátos szerepét, sőt magát az amilózt sem.The use of modified starches produced by drum drying or extrusion, pregelatinisation, particle hydrolysis, or crosslinking with sodium trimetaphosphate has been reported as sustained release tablets (Van Aerde P. et al., Int. J. Pharm., 45, 145-152). 1988)]. Neither the specific role of amylose in starch nor the amylose itself is mentioned in this literature.
Ismertették termikusán módosított keményítők szabályozott orális bevitelre szolgáló hidrofil mátrixként történő használatát [Hermann J. és munkatársai: Int. J. Pharm., 56, 51-63 és 65-70, (1989); Int. J. Pharm., 63, 201-205 (1990)]. Ezek az irodalmi források feltárják, hogy kis (legfeljebb 25%) mennyiségű amilózt tartalmazó, termikusán módosított keményítők jó tartós leadási tulajdonságokat eredményeznek, szemben nagy amilóztartalmú keményítőkkel, amelyek esetén a szabályozott leadási tulajdonságok rosszak. A keményítőben jelen lévő amilóz szerepét ezért kedvezőtlennek tekintik.The use of thermally modified starches as a hydrophilic matrix for controlled oral administration has been described (Hermann, J. et al., Int. J. Pharm., 56, 51-63 and 65-70, 1989); Int. J. Pharm., 1990, 63, 201-205. These literature discloses that thermally modified starches containing a small amount (up to 25%) of amylose have good sustained release properties, as opposed to high amylose starches having poor controlled release properties. The role of amylose in starch is therefore considered unfavorable.
Nem szemcsés, üveges és „rövid láncú amilózNon-granular, glassy and "short-chain amylose
Nem szemcsés amilózt tartalmazó kötőanyag/szétesést fokozó anyag is ismert (US 3 490 742). Ezt az anyagot vagy keményítő frakcionálásával vagy szemcsés, nagy amilóztartalmú keményítő vízben, megnövelt hőmérsékleten történő oldásával állítják elő. A dokumentum szabályozott leadási tulajdonságokat nem tárgyal.Non-particulate amylose-containing binder / disintegrant is also known (US 3,490,742). This material is produced either by fractionation of starch or by dissolution of particulate high amylose starch in water at elevated temperature. This document does not discuss controlled release properties.
Ismertettek késleltetett leadású orális készítményt, amely hatóanyagot és üveges amilózt tartalmaz (US 5 108 758). A készítményt különösen a hatóanyag vastagbélben történő szelektív leadására alkalmazzák. A késleltetett leadás bevonat következménye. A túlnyomó részben amorf amilóz két alakja közül az egyik az üveges amilóz, míg a másik a kaucsukszerű amilóz. Az üveges amilóz késlelteti a hatóanyag leadását a kompozícióból vizes közegben, viszont lehetővé teszi annak leadását az amilózt hasító enzimmel érintkezve. Az ismertetett készítményben használt amilózt borsóeredetű keményítőből izolálták, és vizes oldatból n-butanollal alkotott komplexként történő kicsapással tisztították. Az alkoholt ezután eltávolították a komplex vizes diszperziójából, ehhez alkalmas meleg, inért gázt fújtak rajta keresztül. A fentiekben említettek szerint a leadási mechanizmus enzimatikus reakción alapszik. A gyomor/bél traktuson keresztül nincs folyamatos leadás, hanem csak a vastagbélben történő késleltetett leadás a bevonat bomlása következtében. A dokumentum közli ezenkívül, hogy az üveges amilóz származtatott alakjában hidroxilcsoportokat előnyösen nem tartalmaz.A sustained release oral formulation comprising the active ingredient and glassy amylose has been described (US 5,108,758). In particular, the composition is used to selectively release the active ingredient in the colon. Consequences of delayed release coating. Of the two forms of predominantly amorphous amylose, one is glassy amylose and the other is rubber-like amylose. Bottled amylose delays the release of the drug from the composition in an aqueous medium, but allows it to be released upon contact with the amylose cleaving enzyme. The amylose used in the composition described was isolated from pea starch and purified by precipitation from an aqueous solution as a complex with n-butanol. The alcohol was then removed from the aqueous dispersion of the complex by blowing through a suitable inert gas. As mentioned above, the delivery mechanism is based on an enzymatic reaction. There is no sustained release through the gastrointestinal tract but only delayed release in the colon due to coating breakdown. The document further states that glassy amylose preferably does not contain hydroxyl groups in its derivative form.
Az EP-A-499 648 dokumentum is szaporítóanyagot ismertet tablettákhoz. Közelebbről a dokumentum tabletta, pellet, kapszula vagy granulátum előállítása során hasznos keményítő kötőanyagot és/vagy töltőanyagot ír le. A tabletta szaporítóanyagát enzimatikus úton állítják elő a keményítőt a-1,6-D-glükanohidroláz útján hasítva, amelynek során legalább 20 tömeg% mennyiségben rövid szénláncú amilózt kapnak. Az ismertetett szaporítóanyag tekintetében szabályozott leadási tulajdonságokat nem igényelnek. Ezenkívül (módosítatlan, módosított vagy térhálós) keményítőt enzimatikusan a-1,6-D-glükanohidroláz útján kell kezelni a láncelágazásnál végzett hasítás és az úgynevezett rövid láncú amilóz előállítása céljából. Ezért nagy mennyiségű amilopektin nyilvánvalóan előnyös, és amilóz alkalmatlannak minősül, minthogy láncelágazásnál történő hasítás a láncelágazást nem tartalmazó amilóz esetén nem lehetséges. Az amilóz szerepét ezért nem csupán figyelmen kívül hagyják, hanem hátrányosnak tekintik.EP-A-499 648 also discloses propagation material for tablets. In particular, the document describes a starch binder and / or filler useful in preparing tablets, pellets, capsules or granules. Tablet propagation material is produced enzymatically by starch cleavage by α-1,6-D-glucanohydrolase to yield at least 20% by weight of lower amylose. They do not require controlled release properties for the propagation material described. In addition, starch (unmodified, modified or cross-linked) must be enzymatically treated by α-1,6-D-glucanohydrolase to produce cleavage at the chain junction and to produce so-called short chain amylose. Therefore, large amounts of amylopectin are obviously advantageous and amylose is considered unsuitable since cleavage at branching is not possible with amylose without chain branching. Therefore, the role of amylose is not only neglected but also considered disadvantageous.
Az utóbbi dokumentummal kapcsolatban azt is hangsúlyozni kell, hogy „rövid láncú amilóz” tulajdonképpen nem létezik. A leírásban és az ahhoz csatolt igénypontokban használt amilóz kifejezés csak legalább 250 (a legtöbb tudományos forrás szerint 1000-5000) a-1,4-D-glükózkötéssel lineáris sorozattá összekapcsolt - glükózegységet tartalmazó hosszú láncú amilózra vonatkozik. Ez teljesen különbözik 20-25 glükózegységet tartalmazó rövid láncoktól. A háromdimenziós szerkezet mindegyik esetben teljesen eltérő, ami magyarázza különböző viselkedésüket.With regard to the latter document, it should also be emphasized that 'short-chain amylose' does not really exist. The term amylose as used herein and in the appended claims refers only to long chain amylose containing at least 250 (1000-5000 according to most scientific sources) linked by a-1,4-D-glucose bond to a linear sequence. This is completely different from short chains containing 20-25 glucose units. The three-dimensional structure is completely different in each case, which explains their different behaviors.
Térhálós amilózCrosslinked amylose
Ismeretes, hogy térhálós amilóz nagyon hatásosan alkalmazható hatóanyag szabályozott leadásához [Lenaerts V. és munkatársai: J. Controlled Rel. 15, 39-46, (1991) és US 5456 921], Térhálós amilóz előállítható amilóznak térhálósító szerrel, így epikiórhidrinnel lúgos közegben lefolytatott reakciója útján. A reakcióedényben az epiklórhidrin amilózhoz viszonyított arányát változtatva a térhálósítás különböző fokát kaphatjuk. Térhálósított amilóz és hatóanyag száraz elegyét közvetlen sajtolással feldolgozva olyan tablettákat állítanak elő, amelyek oldatban duzzadnak, és a hatóanyagot tartósan adják le. A mátrix térhálósítási fokától függően különböző mértékű duzzadást érnek el. 11-et meghaladó térhálósítási fok esetén azonban a duzzadt polimer mátrix 90 perc időtartam után in vitro szétesést mutat. Az amilóz térhálósítási fokát növelve a hatóanyagleadás ideje növekszik. A térhálósítás fokának további növelése gyorsított hatóanyag-leadást eredményez a térhálósított amilóztablettákból, ami eróziós folyamat következménye.Cross-linked amylose is known to be very effective in the controlled release of drug (Lenaerts, V. et al., J. Controlled Rel. 15, 39-46 (1991) and US 5,456,921], Crosslinked amylose can be prepared by reacting amylose with a crosslinking agent such as epichlorohydrin in an alkaline medium. By varying the ratio of epichlorohydrin to amylose in the reaction vessel, different degrees of crosslinking can be obtained. The dry mixture of the crosslinked amylose and the active ingredient is processed by direct compression to form tablets which swell in solution and release the active ingredient permanently. Different degrees of swelling are achieved depending on the degree of crosslinking of the matrix. However, when the degree of crosslinking is greater than 11, the swollen polymer matrix shows a disintegration in vitro after 90 minutes. By increasing the degree of crosslinking of the amylose, the release time increases. Further increasing the degree of crosslinking results in accelerated release of the crosslinked amylose tablets, which is a consequence of the erosion process.
HU 225 037 Β1HU 225 037 Β1
Enzimatikusan szabályozott hatóanyag-leadó rendszert is kidolgoztak, ahol a hatóanyag leadási kinetikájának módosítására a tablettában lévő térhálósított amilózhoz α-amilázt adtak [Dumoulin és munkatársai: Intern. Symp. Control. Rel. Bioact. Mater. 20, 306-307, (1993) és WO 94/02121). A tablettában lévő α-amiláz a térhálósított amilóz félszintetikus mátrixban lévő a-1,4-glükózkötéseket képes hidrolizálni. A tablettában az tx-amiláz mennyiségét (5-ről 25 enzimegységre) növelve a leadás idejét jelentősen, 24 óráról 6 órára csökkentik. így a hatóanyag leadását két egymást követő mechanizmussal szabályozzák, ezek: a) térhálósított amilózt tartalmazó tabletták hidratálása és duzzadása, majd ezt követően b) a hidratált gélfázis belső enzimatikus hidrolízise.An enzymatically controlled drug delivery system has also been developed, whereby α-amylase is added to the cross-linked amylose in the tablet to modify the drug release kinetics [Dumoulin et al., Intern. Symp. Control. Rel. Bioact. Mater. 20, 306-307 (1993) and WO 94/02121). The α-amylase in the tablet is able to hydrolyze the α-1,4-glucose bonds in the crosslinked amylose semisynthetic matrix. Increasing the amount of tx-amylase in the tablet (from 5 to 25 enzyme units) significantly reduces the delivery time from 24 to 6 hours. Thus, release of the active ingredient is controlled by two successive mechanisms: (a) hydration and swelling of tablets containing the crosslinked amylose followed by (b) internal enzymatic hydrolysis of the hydrated gel phase.
A WO 94/21236 dokumentum tabletta kötőanyagaként és/vagy szétesést fokozó anyagaként használható, sajátos térhálósítási fokú térhálósított amilózporokat ismertet. A tablettákat közvetlen sajtolással állítják elő. A térhálósított amilóz koncentrációja a tablettákban 35 tömeg%-nál kisebb. Szétesési tulajdonságokra vonatkozó igény esetén a térhálósítás foka előnyösen 6-30, még előnyösebben 15-30.WO 94/21236 discloses cross-linked amylose powders having a specific degree of cross-linking as tablet binders and / or disintegrants. The tablets are prepared by direct compression. The concentration of cross-linked amylose in the tablets is less than 35% by weight. When required for disintegration properties, the degree of crosslinking is preferably 6-30, more preferably 15-30.
Az előzőekben idézett dokumentumok és irodalmi források térhálósított amilóz alkalmazására vonatkoznak, amit meg kell különböztetni a lineárisan helyettesített amilóztól. Térhálósított amilózból előállított tabletták duzzadási és hatóanyag-leadási ideje erősen függ a térhálósítás fokától, és nagyon sajátos viselkedést mutat, ami teljesen eltérő a találmány szerint előállított tabletta viselkedésétől.The documents and literature cited above relate to the use of cross-linked amylose, which must be distinguished from linearly substituted amylose. The swelling and release times of crosslinked amylose tablets are highly dependent on the degree of crosslinking and exhibit a very specific behavior which is completely different from that of the tablet according to the invention.
Helyettesített amilózSubstituted amylose
Ismeretes olyan késleltetett hatóanyag-leadású gyógyászati készítmény, amely gyógyászati hatóanyagot és hidroxilcsoportokat tartalmazó vízoldható polimer acilezése útján kapott, biológiailag lebontható polimert tartalmaz (EP-A-0 053 580). Alkalmas polimerként említik az amilózt, a példákban pedig amilóz-acetátot és -butirátot használnak. E dokumentum szerint a hidroxipolimer acilezési fokát kellően nagy értékűnek választva a kapott termék lipofil és vízben oldhatatlan. E dokumentum szerint a hatóanyag a biológiailag lebontható polimerrel alaposan elkevert elegyet képezzen, amely többek között előállítható oly módon, hogy a hatóanyagot és a polimert szerves oldószerben oldják, vagy a hatóanyagot és a polimert magas hőmérsékleten megolvasztják. A felhasználás során a hatóanyag leadását kizárólag a lipofil polimer észterkötésének kémiai és/vagy biokémiai bomlása szabályozza. Ezenkívül a készítményt kizárólag parenterális beadásra szánják.It is known to provide a sustained release pharmaceutical composition comprising a biodegradable polymer obtained by acylation of a water-soluble polymer containing a pharmaceutical active ingredient and hydroxy groups (EP-A-0 053 580). Amylose is mentioned as a suitable polymer and amylose acetate and butyrate are used in the examples. According to this document, by choosing a sufficiently high degree of acylation of the hydroxypolymer, the resulting product is lipophilic and water insoluble. According to this document, the active ingredient is to be blended with the biodegradable polymer, which may be prepared, inter alia, by dissolving the active ingredient and the polymer in an organic solvent or melting the active ingredient and the polymer at elevated temperatures. In use, the release of the active ingredient is exclusively controlled by the chemical and / or biochemical degradation of the ester bond of the lipophilic polymer. In addition, the composition is intended for parenteral administration only.
Olyan készítményt is ismertettek, amely hatóanyagot 15-40 polimerizációfokú amilóz-észtert vagy -étert tartalmazó kötőanyaggal együtt tartalmaz (JP-A-48 038 817). Ezt a kötőanyagot úgy állítják elő, hogy keményítőt savval vagy enzimmel folyósítanak, amit jóddal történő kicsapás követ. Az eljárással szükségszerűen kristályos alakban lévő kötőanyagot kapnak, amely gyorsan szétesik, tehát nem biztosít szabályozott leadási tulajdonságokat.Also disclosed is a composition comprising the active ingredient in admixture with a binder comprising an amylose ester or ether having a degree of polymerization of from 15 to 40 (JP-A-48 038 817). This binder is prepared by liquefying starch with an acid or enzyme, followed by precipitation with iodine. The process necessarily produces a binder in crystalline form which disintegrates rapidly, thus not providing controlled release properties.
Helyettesített amilóz előállítása teljesen szokásos művelet, amelyet számos dokumentum tárgyal (GB-A 978 495 és az abban idézett dokumentumok). Tudomásunk szerint ilyen terméket orális beadásra szánt, tartós hatóanyag-leadású gyógyászati tabletta hordozójaként azonban nem használtak.The preparation of substituted amylose is quite common and is discussed in numerous documents (GB-A 978 495 and documents cited therein). However, to the best of our knowledge, such a product has not been used as a carrier for sustained release pharmaceutical tablets for oral administration.
Megállapítottuk, hogy helyettesített amilóz nagyon hasznos szaporítószer szabályozott hatóanyag-leadású tabletták előállításához. Az ilyen szaporítószer számos előnyt mutat, amelyek különösen:Substituted amylose has been found to be a very useful propagation agent for the preparation of controlled release tablets. Such a propagation agent has several advantages, in particular:
1. nagyon könnyen megvalósítható szintézis;1. very easy synthesis;
2. a tabletták könnyű előállítása közvetlen sajtolás útján;2. easy preparation of tablets by direct compression;
3. a hatóanyag koncentrációja a tablettában széles tartományban változhat;3. the concentration of the active ingredient in the tablet can vary widely;
4. a - hidrofil - mátrix változatossága;4. Diversity of the - hydrophilic matrix;
5. a közvetlen sajtolással előállított tabletták jó mechanikai tulajdonságai; és5. good mechanical properties of tablets made by direct compression; and
6. a helyettesített amilóz biztonságos.6. substituted amylose is safe.
Közelebbről azt állapítottuk meg, hogy szabályozott és tartós hatóanyag-leadást érhetünk el tabletta mátrixaként helyettesített amilózt használva, amelynek leadási profilja figyelemre méltó módon közel lineáris, és a leadás ideje 9-20 óra.In particular, it has been found that controlled and sustained release can be achieved using substituted amylose as a matrix tablet, which has a remarkably near-linear release profile and a delivery time of 9-20 hours.
A fentiek alapján a találmány tartós hatóanyag-leadású gyógyászati tabletta, amely legalább két száraz por sajtolt elegyét tartalmazza, ahol az egyik por legalább egy gyógyászati hatóanyag, és egy másik por a hatóanyag tartós leadású mátrixa, amely lényegileg térhálósítatlan helyettesített amilóz, amely lúgos közegben amilóz és az amilózmolekula hidroxilcsoportjaival reagáló funkciós csoportot tartalmazó legalább egy szerves reagens között lejátszódó reakcióban van előállítva, ahol a helyettesített amilózban a mól helyettesítő/kg amilóz alakban kifejezett helyettesítési arány 0,4-7,0; az amilóz és a legalább egy szerves helyettesítő olyan mennyiségben van jelen, hogy a reakcióban előállított és mátrixként használt térhálósítatlan, helyettesített amilóz hidrofil; és a tabletta orális beadásra szolgál.Accordingly, the present invention provides a sustained release pharmaceutical tablet comprising a compressed mixture of at least two dry powders, wherein one powder is at least one pharmaceutically active agent and the other powder is a sustained release matrix of substantially uncrosslinked substituted amylose, which in an alkaline medium is amylose. and is prepared by reaction between at least one organic reagent containing a functional group reacting with the hydroxyl groups of the amylose molecule, wherein the substituted amylose has a molar substitution ratio of 0.4 to 7.0, expressed in moles of amylose; the amylose and the at least one organic substituent are present in an amount such that the unsaturated substituted amylose produced in the reaction and used as a matrix is hydrophilic; and the tablet is for oral administration.
Amennyiben a tablettában lévő gyógyászati hatóanyag(ok) nagyon rosszul oldható(k), az ilyen hatóanyagok) pora kiteheti a tabletta akár 80 tömeg%-át.If the pharmaceutical active ingredient (s) in the tablet is very poorly soluble, the powder of such active ingredient (s) may make up to 80% by weight of the tablet.
Ha viszont a gyógyászati hatóanyag(ok) jól oldható(k), akkor az ilyen hatóanyag(ok) pora ne haladja meg a tabletta 40 tömeg%-át.However, if the active pharmaceutical ingredient (s) is / are well soluble, the powder of such active ingredient (s) should not exceed 40% by weight of the tablet.
A találmány szerinti tabletta szárazeljárással előállított bevonattal ellátott típusú tabletta is lehet. Ilyen esetben a hatóanyag(ok) porának legnagyobb részét (így 95 tömeg%-át) a mag tartalmazza (a 100%-hoz szükséges mennyiségben töltőanyag vagy helyettesített amilóz van jelen). A kívánt szabályozott hatóanyagleadás biztosítására a héj majdnem teljesen helyettesített amilózból áll.The tablet of the invention may also be a dry-coated tablet type. In such a case, most of the active ingredient (s) powder (such as 95% by weight) is contained in the core (100% filler or substituted amylose is present). The shell consists of almost completely substituted amylose to provide the desired controlled release.
A szerves helyettesítő előnyösen epoxi-alkánok, epoxi-alkoholok, epoxi-éterek, aromás epoxivegyületek, cikloalkén-oxidok, halogén-alkánok, halogén-alkoholok, alkil- és aril-izocianátok és -foszforil-kloridok közül van választva.The organic substituent is preferably selected from epoxyalkanes, epoxyalcohols, epoxyethers, aromatic epoxy compounds, cycloalkene oxides, haloalkanes, haloalcohols, alkyl and aryl isocyanates and phosphoryl chlorides.
Az egyszerűség kedvéért a találmány értelmében előállított és használt helyettesített amilózt a leírásbanFor the sake of simplicity, substituted amylose produced and used in accordance with the present invention will be described herein
HU 225 037 Β1 az SA, X-n típusú jelöléssel jelöljük, ahol SA a helyettesített amilózra utal, X a használt helyettesítő típusára utal (G - glicidol; B - 1,2-epoxi-bután; C - 1-klór-bután és D - 1,2-epoxi-dodekán), és n a helyettesítés fokát jelöli mól helyettesítő/kg amilóz mértékegységben. így az SA, G—1,1 jelölés olyan amilózt jelent, amely glicidollal van helyettesítve 1,1 mól glicidol/kg amilóz arányban.EN 225 037 Β1 is designated SA, Xn, where SA refers to substituted amylose, X refers to the type of substituent used (G - glycidol; B - 1,2-epoxybutane; C - 1-chlorobutane and D - 1,2-epoxydodecane) and denotes the degree of substitution in moles of substitution / kg of amylose. Thus, SA, G-1.1 denotes amylose substituted with glycidol in a ratio of 1.1 mol glycidol / kg amylose.
A találmányt a következőkben nem korlátozó jellegű példákkal szemléltetjük, amelyek kapcsán a csatolt ábrákra is hivatkozunk.The invention is further illustrated by the following non-limiting examples, with reference to the accompanying drawings.
Az 1a. és 1b. ábra az amilóz kémiai szerkezetének 3-D, illetve 2-D szemléltetését tünteti fel.1a. 1b and 1b. Figure 3B is a 3-D and 2-D illustration of the chemical structure of amylose.
A 2. ábra a helyettesített amilóz szintézisének különböző lépéseit tünteti fel (2a. - helyettesítés epoxidcsoport útján; 2b. - helyettesítés kilépő halogénatom útján; 2c. - izocianátcsoport; 2d. - foszforil-klorid).Figure 2 illustrates various steps in the synthesis of substituted amylose (2a - epoxide substitution; 2b - leaving halo; 2c - isocyanate; 2d - phosphoryl chloride).
A 3. ábrán látható diagram az acetaminofen leadott hányadát tünteti fel azt tartalmazó SA, G-0,4 tablettából az idő függvényében.Figure 3 is a graph showing the proportion of acetaminophen released from SA, G-0.4 tablets containing it over time.
A 4. ábrán látható diagram az acetaminofen leadott hányadát tünteti fel azt tartalmazó SA, G-0,8 tablettából az idő függvényében.Figure 4 is a graph showing the proportion of acetaminophen released from SA, G-0.8 tablets containing it over time.
Az 5. ábrán látható diagram az acetaminofen leadott hányadát tünteti fel azt tartalmazó SA, G-1,5 tablettából az idő függvényében.Figure 5 is a graph showing the proportion of acetaminophen released from SA, G-1.5 tablets containing it over time.
A 6. ábrán látható diagram az acetaminofen leadott hányadát tünteti fel azt tartalmazó SA, G-2,0 tablettából az idő függvényében.Figure 6 is a graph showing the proportion of acetaminophen released from SA, G-2.0 tablets containing it over time.
A 7. ábrán látható diagram az acetaminofen leadott hányadát tünteti fel azt tartalmazó SA, G-2,7 tablettából az idő függvényében.Figure 7 is a graph showing the proportion of acetaminophen released from SA, G-2.7 tablets containing it over time.
A 8. ábrán látható diagram az acetaminofen leadott hányadát tünteti fel azt tartalmazó SA, G-3,4 tablettából az idő függvényében.Figure 8 is a graph showing the proportion of acetaminophen released from SA, G-3.4 tablets containing it over time.
A 9. ábrán látható diagram az acetaminofen leadott hányadát tünteti fel azt tartalmazó SA, G-4,0 tablettából az idő függvényében.Figure 9 is a graph showing the proportion of acetaminophen released from SA, G-4.0 tablets containing it over time.
A 10. ábrán látható diagram az acetaminofen leadott hányadát tünteti fel azt tartalmazó SA, G-5,4 tablettából az idő függvényében.Figure 10 is a graph showing the proportion of acetaminophen released from SA, G-5.4 tablets containing it over time.
A 11. ábrán látható diagram az acetaminofen leadott hányadát tünteti fel azt tartalmazó SA, G-7,0 tablettából az idő függvényében.Figure 11 is a graph showing the proportion of acetaminophen released from SA, G-7.0 containing tablets over time.
A 12. ábrán látható diagram a helyettesítés foka által SA, G-n tablettákból leadott acetaminofen mennyiségére gyakorolt befolyást tünteti fel az idő függvényében.Figure 12 is a graph showing the effect of degree of substitution on the amount of acetaminophen released from SA, G-n tablets over time.
A 13. ábrán látható diagram a hatóanyagtöltet által SA, G-2,7 tablettából leadott acetamidofenre gyakorolt hatást mutatja az idő függvényében.Figure 13 is a graph depicting the effect of the drug loading on acetamidophen from SA, G-2.7 tablets over time.
A 14. ábrán látható diagram a hatóanyagtöltet által SA, G-2,7 tablettából 100% acetaminofen leadásához szükséges időre gyakorolt hatást mutatja.Figure 14 is a graph showing the effect of the drug loading on the time required to release 100% acetaminophen from SA, G-2.7 tablets.
A 15. ábrán látható diagram a teofillin leadott hányadát tünteti fel azt tartalmazó SA, G-2,7 tablettából az idő függvényében.Figure 15 is a graph showing the fraction of theophylline released from SA, G-2.7 tablets containing it over time.
A 16. ábrán látható diagram a nátrium-szalicilát leadott hányadát tünteti fel azt tartalmazó SA, G-2,7 tablettából az idő függvényében.Figure 16 is a graph showing the proportion of sodium salicylate released from SA, G-2.7 tablets containing it over time.
A 17. ábrán látható diagram SA, G-n tabletták vízfelvételének kinetikáját mutatja az idő függvényében.Figure 17 is a graph showing the water uptake kinetics of SA, G-n tablets over time.
A 18. ábrán látható diagram SA, G-n tabletták egyensúlyi vízfelvételét mutatja a helyettesítés fokának függvényében.Figure 18 is a graph showing equilibrium water uptake of SA, G-n tablets as a function of degree of substitution.
A 19. ábrán látható diagram SA, G-n tabletták törésszilárdságát mutatja a helyettesítés fokának függvényében (a tabletták 0,149 mm lyukbőségű szitán átmenő laktózt, különböző koncentrációjú Avicel PH-101 vagy SA, G-n komponenst és kenőanyagként 0,5 tömeg% magnézium-sztearátot tartalmaznak).Figure 19 is a graph showing the breaking strength of SA, G-n tablets as a function of degree of substitution (containing 0.149 mm mesh of lactose, various concentrations of Avicel PH-101 or SA, G-n, and 0.5% magnesium stearate as lubricant).
A 20. ábrán látható diagram az acetaminofen leadott hányadát tünteti fel azt tartalmazó SA, B-2,0 tablettából az idő függvényében.Figure 20 is a graph showing the proportion of acetaminophen released from SA, B-2.0 tablets containing it over time.
A 21. ábrán látható diagram az acetaminofen leadott hányadát tünteti fel azt tartalmazó SA, D-2,0 tablettából az idő függvényében.Figure 21 is a graph showing the proportion of acetaminophen released from SA, D-2.0 tablets containing it over time.
A 22. ábrán látható diagram az acetaminofen leadott hányadát tünteti fel azt tartalmazó SA, C-2,7 tablettából az idő függvényében.Figure 22 is a graph showing the proportion of acetaminophen released from SA, C-2.7 tablets containing it over time.
A 23. ábrán látható diagram az acetaminofen leadott hányadát tünteti fel azt tartalmazó SA, C-5,4 tablettából az idő függvényében.Figure 23 is a graph showing the proportion of acetaminophen released from SA, C-5.4 tablets containing it over time.
A 24. ábrán látható diagram hidrokortizon leadott hányadát tünteti fel 70 tömeg%-ban azt tartalmazó SA, G-2,7 tablettából az idő függvényében.Figure 24 shows the proportion of hydrocortisone released in 70% by weight of SA, G-2.7 tablets containing it over time.
A 25. ábrán látható diagram hidrokortizon leadott hányadát tünteti fel 80 tömeg%-ban azt tartalmazó SA, G-2,7 tablettából az idő függvényében.Figure 25 shows the proportion of hydrocortisone released from 80% by weight of SA, G-2.7 tablets containing it over time.
A 26. ábrán látható diagram szárazeljárással előállított bevonatú tablettákból leadott acetaminofen hányadát tünteti fel az idő függvényében, ahol a héj (200 mg) SA, G-2,0, a mag (5 mg) SA, G-5,4 és (95 mg) acetaminofen.Figure 26 shows the proportion of acetaminophen released from dry-coated tablets over time, with the shell (200 mg) SA, G-2.0, the core (5 mg) SA, G-5.4 and (95) mg) acetaminophen.
A 27. ábrán látható diagram szárazeljárással előállított bevonatú tablettákból leadott acetaminofen hányadát tünteti fel az idő függvényében, ahol a héj (200 mg) SA, G-2,7, a mag (5 mg) SA, G-5,4 és (95 mg) acetaminofen.Figure 27 is a graph showing the proportion of acetaminophen released from dry-coated tablets over time, where the shell (200 mg) is SA, G-2.7, the core (5 mg) is SA, G-5.4 and (95). mg) acetaminophen.
A keményítő a humán népesség táplálkozásának fő komponense. Ez valamennyi magasabb rendű növényben tárolt fő szénhidrát. A növény tárolást szolgáló szerveiben a keményítő 1-100 μίτι méretű szemcsék alakjában van elraktározva.Starch is a major component of the diet of the human population. This is the main carbohydrate stored in all higher plants. In the storage organs of the plant, starch is stored in the form of particles of 1-100 μίτι.
Keményítőszemcsék makromolekuláris heterogenitást mutatnak. A fentiek értelmében keményítő ténylegesen két polidiszperz poliglükánkomponensre választható szét. Az első amilóz, amely lényegileg glükopiranózegységek lineáris polimere, ahol az egységeket a-D-(1,4)-kötés kapcsolja össze (lásd az 1a. és 1b. ábrát). A második komponens amilopektin, amely nagymértékben elágazó polimer, amely bizonyos glükózegységek C-6-hidroxi-metil-pozíciójában a-D-(1,6)-kö5Starch particles exhibit macromolecular heterogeneity. As stated above, starch is effectively separable into two polydisperse polyglucan components. The first is amylose, which is a linear polymer of substantially glucopyranose units, wherein the units are linked by an α-D- (1,4) bond (see Figures 1a and 1b). The second component is amylopectin, which is a highly branched polymer that, at the C-6-hydroxymethyl position of certain glucose units, is a-D- (1,6) -5
HU 225 037 Β1 téssel kapcsolódó rövid láncokat tartalmaz. A lineáris polimer komponenst képviselő amilóz névlegesen 4000 glükózegységet tartalmaz. Ezzel szemben az elágazó polimer komponenst jelentő amilopektin névlegesen 100 000 glükózegységet tartalmaz.EN 225 037 tartalmaz1 contains short chains. The amylose, which represents the linear polymer component, has a nominal 4000 glucose units. In contrast, the amylopectin which represents the branched polymer component contains nominally 100,000 glucose units.
Az amilóz és az amilopektin ezért nemcsak kémiai szerkezetükben különböznek, hanem emészthetőségük, hígított vizes oldatokban mutatott stabilitásuk, gélszerkezetük és filmtulajdonságaik tekintetében is.Amylose and amylopectin therefore differ not only in their chemical structure but also in their digestibility, their stability in dilute aqueous solutions, their gel structure and their film properties.
Amilóz esetén a csoportok közötti kapcsolódás a szokásos módon van megadva: a-Glc-(1->4)-a(Glc)n-(1->4)-Glc. Az amilóz előnyös elrendeződése változó méretű, szokásosan bal forgású, nyitott magú spirál. Ennek az a következménye, hogy a C-6 pozícióban lévő hidroxilcsoport a legreakcióképesebb, amelyet a C-3 helyzetű és végül a C-2 helyzetű hidroxilcsoport követ (lásd az 1a. ábrát). Ezért lehetőség van arra, hogy helyettesítőt használjunk, és kémiailag módosítsuk ezeket a hidroxilcsoportokat - többek között éterezési eljárással -, és ezáltal helyettesített amilózt állítsunk elő.In the case of amylose, the linkage between the groups is given in the usual manner: a-Glc- (1-4) -a (Glc) n- (1-4) -Glc. The preferred arrangement of the amylose is a variable size, usually left-rotating, open-core helix. The consequence is that the hydroxyl group at the C-6 position is most reactive, followed by the C-3 and finally the C-2 hydroxyl group (see Figure 1a). Therefore, it is possible to use a substituent and chemically modify these hydroxyl groups, including by etherification, to produce substituted amylose.
Helyettesített amilóz előállításaPreparation of substituted amylose
Helyettesített amilóz (SA) előállítását a 2. ábra szemlélteti. Amint az ábrán látható, SA előállítására amilózt erősen lúgos közegben helyettesítőreagenssel, jellemzően 1,2-epoxi-propanollal reagáltatjuk.The preparation of substituted amylose (SA) is illustrated in Figure 2. As shown in the figure, to produce SA, amylose is reacted in a strongly alkaline medium with a replacement reagent, typically 1,2-epoxypropanol.
Az alkalmazható helyettesítőt az A-R általános képlettel szemléltethetjük, amely képletben A jelentése epoxicsoport, halogénatom vagy egyéb alkalmas szerves funkciós csoport, így izocianát- vagy foszfátcsoport, amely az amilózmolekula 2-es, 3-as és/vagy 6-os helyzetében lévő hidroxilcsoporttal reakcióra képes, és R jelentése szerves csoport.A suitable substituent is represented by the formula AR, wherein A is an epoxy group, a halogen atom, or another suitable organic functional group, such as an isocyanate or phosphate group, capable of reacting with the hydroxyl group at the 2, 3 and / or 6 position of the amylose molecule. and R is an organic group.
Az egyik előnyös helyettesített amilózt - helyettesítőreagensként - 1,2-epoxi-propanollal (glicidollal) lefolytatott reakcióban kapjuk. Fontos polimereket kaphatunk azonban egyéb helyettesítőreagensekkel is. Ilyen esetekben a szabályozott leadási tulajdonságok az R csoport lánchosszúságától, az R által okozott szférikus gátlástól, az R csoporton lévő vagy az epoxicsoporttal lejátszódó reakcióban keletkező hidroxilcsoportok jelenlététől, ionizálható csoportok (így -COOH képletű csoport) jelenlététől és/vagy R hidrofób jellegének mértékétől függenek. Lehetséges helyettesítőket az 1. táblázatban tüntetünk fel, ez a lista azonban nem kizárólagos jellegű, csupán a találmány szemléltetésére szolgál.One preferred substituted amylose is obtained as a substitute reagent by reaction with 1,2-epoxypropanol (glycidol). However, important polymers can also be obtained with other substitution reagents. In such cases, the controlled release properties are dependent on the chain length of the R group, the R spherical inhibition, the presence of hydroxyl groups on the R group or the reaction with the epoxy group, the presence of ionizable groups such as -COOH and / or hydrophobic character. Possible substituents are listed in Table 1, but this list is not intended to be exhaustive but merely illustrative of the invention.
1. táblázat - Ojtáshoz használható helyettesítőcsoportokTable 1. Substitution groups for grafting
1. Helyettesites epoxicsoport útján (A=CH2-CH-)1. By means of a substituted epoxy group (A = CH 2 -CH-)
1.1 Epoxi-alkán R=-CH2CH3 R=-(CH2)6CH2CH3 R=-(CH2)8CH2CH3 \ / o1.1 Epoxyalkane R = -CH 2 CH 3 R = - (CH 2 ) 6 CH 2 CH 3 R = - (CH 2 ) 8 CH 2 CH 3 .
1.2- epoxi-bután1.2-epoxy-butane
1.2- epoxi-dekán1.2-epoxydecane
1.2- epoxi-dodekán1.2-epoxy dodecane
1.2 Epoxi-alkohol R=-CH2OH1.2 Epoxy alcohol R = -CH 2 OH
R=-(CH3)CH2OHR = - (CH 3 ) CH 2 OH
1.3 Epoxi-éter R=-CH2OCH2CH2CH2CH3 R=-CH2OC(CH3)3 R=-CH2OCH(CH3)2 1.3 Epoxy ether R = -CH 2 OCH 2 CH 2 CH 2 CH 3 R = -CH 2 OC (CH 3 ) 3 R = -CH 2 OCH (CH 3 ) 2
R=-CH2OC(O)CH2CH2CH3 glicidil-butirátR = -CH 2 OC (O) CH 2 CH 2 CH 3 glycidyl butyrate
1.4 Aromás epoxivegyületek glicidol (1,2-epoxipropanol) metil-glicidol butil-glicidil-éter terc-butil-glicidil-éter glicidil-izopropil-éter1.4. Aromatic epoxy compounds glycidol (1,2-epoxypropanol) methylglycidol butylglycidyl ether tert-butylglycidyl ether glycidyl isopropyl ether
2,3-(epoxi-propil)benzol2,3- (epoxypropyl) benzene
1,2-epoxi-3-fenoxipropán glicidil-4-metoxifenil-éter1,2-epoxy-3-phenoxypropane glycidyl-4-methoxyphenyl ether
1.5 Cikloalkén-oxidok ciklopentén-oxid ciklohexén-oxid ciklooktén-oxid1.5 Cycloalkene oxides cyclopentene oxide cyclohexene oxide cyclooctene oxide
2. Helyettesítés halogénatom útján (A=halogénatom)2. Substitution by halogen (A = halogen)
2.1 Brómatommal helyettesített reagensek (A=Br)2.1. Reagents substituted with bromine (A = Br)
2.1.1 Brőm-alkán2.1.1 Bromine alkane
HU 225 037 Β1HU 225 037 Β1
A fentiek értelmében helyettesítést izocianátcsoport (A: -N=C=O) útján is lefolytathatunk. Ezért izocianáttartalmú helyettesítő hasznos lehet arra, hogy az amilózlánc hidroxilcsoportjához stabil uretánkötéssel R csoportot kapcsoljunk. A reakciót lefolytathatjuk szerves oldószerben lúgos katalizátorként trietil-aminnal vagy lúgos kémhatású vizes közegben a következő reakcióegyenlet szerint:As described above, the substitution may also be effected via an isocyanate group (A: -N = C = O). Therefore, an isocyanate-containing substituent may be useful in linking the hydroxyl group of the amylose chain with a stable urethane bond. The reaction may be carried out in an organic solvent as an alkaline catalyst with triethylamine or in an alkaline aqueous medium according to the following reaction equation:
[amilóz]-OH-R-N =C =0->[amilóz]-02C NH-R[Amylose] -OH-RN = C = 0 -> [Amylose] -0 2 C NH-R
Helyettesítés céljából használhatunk továbbá foszforil-kloridot foszforilezett amilóz előállítására. Ilyen esetben foszfátcsoportok kapcsolódnak az amilózlánchoz annak hidroxilcsoportjain keresztül foszforil-klorid bázikus amilózzal az alábbiak szerint lefolytatott reakciójában:Alternatively, phosphoryl chloride may be used to form phosphorylated amylose for substitution. In this case, phosphate groups are attached to the amylose chain through its hydroxyl groups by reaction of phosphoryl chloride with basic amylose as follows:
[amilóz]-ONa+POCI3+4NaOH->[amylose] -ONa + POCl 3 + 4NaOH->
[amilóz]-O-PO3Na3+3NaCI+2H2O[amylose] -O-PO 3 Na 3 + 3NaCl + 2H 2 O
A kívánt helyettesített amilóz előállítására amilózt lúgos közegben, így (1 mol/l koncentrációjú) NaOH-oldatban 50 °C hőmérsékleten duzzasztunk. Homogenizálás után fokozatosan a kívánt mennyiségű helyettesítőreagenst adagoljuk hozzá. Teljes homogenizálást követően SA gélt kapunk, amelyet teljesen semlegesítünk. Az elegyhez 50 °C hőmérsékletre melegített desztillált vizet adunk, majd kellő mennyiségű ecetsavanhidriddel a pH értékét 7,0-re állítjuk be. Ezt követően a kapott gélhez aceton és víz 85:15 térfogatarányú elegyét adjuk, és az elegyet Büchner-tölcséren keresztül mossuk. A kinyert gélt két alkalommal 40 térfogat%-os vizes acetonoldattal, majd három alkalommal 100%-os acetonnal mossuk. A kapott szilárd anyagot éjszakán át levegőn tároljuk.To produce the desired substituted amylose, amylose is swelled in an alkaline medium such as NaOH (1M) at 50 ° C. After homogenization, the desired amount of the replacement reagent is gradually added. After complete homogenization, a SA gel is obtained which is completely neutralized. Distilled water, heated to 50 ° C, was added and the pH adjusted to 7.0 with a sufficient amount of acetic anhydride. The resulting gel was then mixed with a mixture of acetone / water (85:15 by volume) and washed with a Buchner funnel. The recovered gel was washed twice with 40% aqueous acetone solution and three times with 100% acetone. The resulting solid was stored overnight in air.
A helyettesítés fokát a helyettesítőreagens amilózra vonatkoztatott (mól helyettesítő/kg amilóz egységben megadott) arányának változtatása útján szabályozhatjuk. (gy glicidollal különböző fokú - 0,1-től 10,0-ig terjedő - helyettesítési fokot érünk el.The degree of substitution can be controlled by varying the ratio of the substitution reagent to amylose (moles of substitution / kg of amylose unit). (with different degrees of substitution of glycidol, from 0.1 to 10.0).
Helyettesített amilóz alkalmazása tartós hatóanyag-leadású mátrixként A fentiek szerint helyettesített amilóz nagyon fontos szaporítószer szabályozott hatóanyag-leadású tabletták előállításához. Előnyeihez tartozik a polimer nagyon könnyű előállíthatósága, a tabletták könnyű gyárthatósága közvetlen sajtolás útján, a hatóanyag széles koncentrációtartományának lehetősége a tablettában, a - hidrofil - mátrix sokfélesége, a direkt sajtolás útján kapott tabletták jó mechanikai tulajdonságai és a helyettesített amilóz biztonságossága.Use of substituted amylose as a sustained release matrix Substituted amylose as described above is a very important propagation agent for the preparation of controlled release tablets. Advantages include very easy polymer production, ease of tablet manufacturing by direct compression, wide range of active ingredient concentration in the tablet, variety of hydrophilic matrix, good mechanical properties of direct compression tablets and safety of substituted amylose.
A találmány szerinti, tartós hatóanyag-leadású gyógyászati tablettákat előállíthatjuk önmagában ismert módon legalább két száraz port tartalmazó elegy sajtolása útján, ahol az egyik por az egész tablettára vonatkoztatva legfeljebb 80 tömeg% mennyiségű gyógyászati hatóanyag pora, és a másik por a tartós leadású mátrixként használt helyettesített amilóz. Kívánt esetben a tabletták tartalmazhatnak kis mennyiségű kenőanyagot és egy vagy több töltőanyagot is por alakjában. Kívánt esetben egy hatóanyag helyett két vagy több hatóanyag elegyét is használhatjuk.The sustained release pharmaceutical tablets of the present invention may be prepared by compression of a mixture of at least two dry powders in a manner known per se, one powder containing up to 80% by weight of the active ingredient powder per tablet and the other powder being a amylose. If desired, tablets may contain a small amount of a lubricant and one or more fillers in powder form. If desired, a mixture of two or more agents may be used instead of one.
Ilyen tabletták előállítása a technika állásából ismert, és további szemléltetést nem igényel.The preparation of such tablets is known in the art and does not require further illustration.
A találmány szerinti, tartós hatóanyag-leadású gyógyászati tabletták lehetnek szárazeljárással előállított bevonattal ellátott típusú tabletták is. Ilyen esetben a hatóanyag mennyisége az egész tablettára vonatkoztatva - ha a hatóanyag csak nehezen oldható - lehet akár 75 tömeg% is. Ha a hatóanyag könnyen oldódik, mennyisége a teljes tablettára vonatkoztatva 55 tömeg%-ig terjedhet. A találmány szerinti, szárazeljárással előállított bevonatos tablettákat is előállíthatjuk közvetlen sajtolással. Először előállíthatjuk a tabletta magját a hatóanyag és kis mennyiségű polimer elegyének sajtolásával. Ezt követően a magot szerszámban lévő helyettesített amilóz porágyba helyezzük, ugyanilyen módon lefedjük, majd a mag/héj rendszert összesajtoljuk.The sustained release pharmaceutical tablets according to the invention may also be of the dry-coated type. In this case, the active ingredient may be present in an amount up to 75% by weight of the whole tablet, if the active ingredient is only slightly soluble. If the active ingredient is readily soluble, it may be up to 55% by weight of the total tablet. The dry process coated tablets of the invention may also be prepared by direct compression. First, a tablet core may be prepared by compression of a mixture of the active ingredient and a small amount of polymer. The core is then placed in a molded substituted amylose powder bed, covered in the same way, and then pressed into the core / shell system.
A szárazeljárással előállított bevonatos tabletta előállítása is ismert a technika állásából, ez az eljárás sem igényel további szemléltetést.The preparation of a dry-process coated tablet is also known in the art and does not require any further illustration.
Bioadhéziós tulajdonságokBioadhesive properties
SA, G-n tablettákkal lefolytatott vizsgálatok glicidolhelyettesítő és 4-et meghaladó helyettesítési fok esetén in vitro erős tapadást mutattak az üvegedényhez. Ennek alapján ilyen tabletták használhatók bioadhezív adagolási formaként.Studies with SA, G-n tablets showed a high degree of in vitro adhesion to the glass container with glycidol substitution and degree of substitution greater than 4. Accordingly, such tablets may be used as a bioadhesive dosage form.
α-Amilázzal és egyéb enzimekkel szembeni ellenálló képességResistance to α-amylase and other enzymes
Az amilózt α-amilázzal szemben érzékeny anyagként ismertették. Térhálósított amilózt is a-amilázzal szemben érzékeny anyagként ismertettek kisfokú térhálósítás esetében. Nagyfokú térhálósítás esetén a térhálósított amilóz nem alkalmas szabályozott hatóanyag-leadás céljából, minthogy szétesést fokozó anyagként hat.Amylose has been reported to be sensitive to α-amylase. Cross-linked amylose has also been reported as a substance sensitive to α-amylase for low level cross-linking. At high crosslinking, crosslinked amylose is not suitable for controlled release because it acts as a disintegrant.
Vizsgálataink azt mutatták, hogy a helyettesítőreagens és a helyettesítési fok gondos megválasztásával az amilózt védhetjük a lebomlással szemben, sőt a polimer enzimatikus lebomlásának fokát is szabályozhatjuk. Ez a kutatás és fejlesztés számára ígéretes kereskedelmi alkalmazásokkal járó fontos területeket nyit meg.Our studies have shown that careful selection of the substitution reagent and the degree of substitution can protect amylose from degradation and even control the degree of enzymatic degradation of the polymer. This opens up important areas with promising commercial applications for R&D.
Többek között megállapítottuk, hogy a helyettesítőreagens és a helyettesítési fok gondos megválasztásával az amilózt védhetjük a lebomlással szemben, sőt a polimer enzimatikus lebomlásának fokát szabályozhatjuk. Ezenkívül igazoltuk, hogy epoxi-dodekán által történő helyettesítés szférikus gátlást okoz, és hidrofób környezet védi a polimert enzimatikus lebontással szemben.Among other things, it has been found that careful selection of the substitution reagent and the degree of substitution can protect amylose from degradation and even control the degree of enzymatic degradation of the polymer. In addition, substitution by epoxy dodecane has been shown to cause spherical inhibition and to protect the polymer from enzymatic degradation in a hydrophobic environment.
Azt is feltételezhetjük azonban, hogy nagyfokú helyettesítés a polimer nagy viszkozitása által gátolhatja az enzim behatolását a tabletta belsejébe.However, it is also anticipated that high substitution due to the high viscosity of the polymer may inhibit the penetration of the enzyme into the tablet interior.
Karboxilcsoportokat tartalmazó helyettesítőreagensekkel (A-R-COOH) történő ojtás szintén hasznos lehet, minthogy a karboxilcsoportok reagálhatnak Ca2+-ionokkal, gátolva ezáltal az α-amilázt, amelynek aktivitásához szükség van ezekre az ionokra.Grafting with substitution reagents (AR-COOH) containing carboxyl groups can also be useful as the carboxyl groups can react with Ca 2+ ions, thereby inhibiting the α-amylase, which requires these ions to be active.
HU 225 037 Β1HU 225 037 Β1
1. példaExample 1
Amilóz helyettesítése glicidollalSubstitution of glycidol for amylose
300 g amilózt (Hylon VII kereskedelmi nevű termék, gyártó cég: National Starch and Chemical Company) 1,8 I 50 °C hőmérsékletre melegített 1 mol/l koncentrációjú NaOH-oldathoz adunk. Az elegyet 15 percen át Hobart típusú bolygóműves keverőben keverjük a berendezés első sebességi fokozatában.300 g of amylose (commercially available from Hylon VII, manufactured by National Starch and Chemical Company) was added to 1.8 L of a 1 M NaOH solution heated to 50 ° C. The mixture is stirred for 15 minutes in a Hobart-type planetary mixer at first gear of the apparatus.
A fenti elegyhez 60 g glicidolt (1,2-epoxi-propanol, gyártó cég: Sigma Chemical Company, St. Louis, US, adagszám: 84H3455, összegképlet: C3H6O2, molekulatömeg: 74,08, sűrűség=1,117 g/ml) adunk fokozatosan, és a homogenizálást további 15 percen át folytatjuk azonos sebességgel.To the above mixture was added 60 g of glycidol (1,2-epoxypropanol, manufactured by Sigma Chemical Company, St. Louis, U.S.A., No. 84H3455, Formula C 3 H 6 O 2 , Molecular Weight 74.08, Density = 1.117). g / ml) was added gradually and homogenization continued for another 15 minutes at the same rate.
A kapott gélt semlegesítjük. Az elegyhez előszörThe resulting gel is neutralized. To the mix first
1,5 I 50 °C hőmérsékletre melegített desztillált vizet adunk, majd a szükséges mennyiségű ecetsavanhidriddel a pH értékét 7,0-re állítjuk be. A homogenizálást azonos sebességgel további 5 percen át folytatjuk.1.5 L of distilled water, heated to 50 ° C, was added and the pH adjusted to 7.0 with the necessary amount of acetic anhydride. Homogenization was continued at the same rate for another 5 minutes.
A kapott gélt két egyenlő részre osztva két külön 4 I térfogatú főzőpohárba visszük át. A gél mindegyik részletéhez 2 I 85:15 térfogatarányú aceton/víz elegyet adunk, és a főzőpohár tartalmát kézi erővel keverjük. Az egyes főzőpoharak tartalmát ezután Büchner-tölcséren szűrjük át. A két főzőpohárból kinyert gélt két alkalommal aceton és víz 4:6 térfogatarányú elegyével, majd végül három alkalommal 100%-os acetonnal mossuk. A kapott port éjszakán át levegőn tartjuk.The gel obtained is transferred into two equal 4L beakers, divided into two equal portions. To each portion of the gel was added 2 L of acetone / water (85:15 by volume) and the contents of the beaker were stirred by hand. The contents of each beaker are then filtered through a Büchner funnel. The gel from the two beakers was washed twice with 4: 6 acetone / water and finally three times with 100% acetone. The resulting powder was kept in the air overnight.
Az előzőek értelmében az e példa szerint előállított terméket a leírásban SA, G-2,7 jelzéssel jelöljük.As described above, the product prepared in this example is referred to herein as SA, G-2.7.
2. példaExample 2
Amilóz helyettesítése glicidollal különböző helyettesítési fok mellettSubstitution of glycidol for amylose at various degrees of substitution
Az 1. példában ismertetett módon eljárva egyéb helyettesítési fokú SA, G termékeket állítunk elő egyszerűen a glicidol/amilóz arány változtatásával. Ezt az arányt mól glicidol/kg amilóz mértékegységben fejezzük ki, amely értéket a helyettesítési fok mértékeként definiáljuk.By proceeding as described in Example 1, other products of degree of substitution SA, G are obtained simply by varying the glycidol / amylose ratio. This ratio is expressed as moles of glycidol / kg amylose, which is defined as the degree of substitution.
Az így kapott termékeket az SA, G-0,1, -0,4, -0,8, -1,1, -1,5, -2,0, -2,7, -3,4, -4,0, -5,4, -7,0 és -10,0 jelzéssel azonosítjuk. A 2. táblázat felsorolja a fenti helyettesítési fok eléréséhez használt amilóz és glicidol viszonylagos mennyiségeit.The products thus obtained were found to be SA, G-0.1, -0.4, -0.8, -1.1, -1.5, -2.0, -2.7, -3.4, -4 , 0, -5.4, -7.0 and -10.0. Table 2 lists the relative amounts of amylose and glycidol used to achieve the above degree of substitution.
2. táblázatTable 2
3. példaExample 3
A polimer helyettesítési fokának hatása a tabletta in vitro leadási profiljáraEffect of degree of polymer substitution on the in vitro release profile of the tablet
a) A tabletták előállítása(a) Preparation of tablets
A találmány előnyeinek szemléltetésére modellanyagként acetaminofent választunk ki a leadási profil tanulmányozására. A 2. táblázatban felsorolt, különböző módon helyettesített amilózpolimerekkel tablettákat állítunk elő, amelyek hatóanyagként acetaminofent tartalmaznak 10 tömeg% mennyiségben.In order to illustrate the advantages of the invention, acetaminophen is selected as a model material for the study of the release profile. The variously substituted amylose polymers listed in Table 2 form tablets containing the active ingredient acetaminophen in an amount of 10% by weight.
A hatóanyagot és az SA, G-2,7 jelzésű helyettesített amilózt mozsárban kézi erővel keverjük össze. Egyenként 400 mg tömegű tablettákat sajtolunkThe active ingredient and the substituted amylose SA, G-2.7 are mixed by hand in a mortar. Each tablet weighs 400 mg
2,54 kN/cmz nyomással 29,4 kN maximális sajtolóerejű IR C-30 típusú sajtológéppel (gyártó cég: Research and Industrial Instruments Company, London, U. K.). A tabletták átmérője 1,26 cm.At a pressure of 2.54 kN / cm 2 with an IR C-30 extruder with a maximum compression force of 29.4 kN (manufactured by Research and Industrial Instruments Company, London, UK). The tablets have a diameter of 1.26 cm.
Ugyenezen eljárást alkalmazzuk a 2. táblázatban felsorolt valamennyi polimer esetén. Ennek megfelelően SA, G-0,4, -0,8, -1,5, -2,0, -3,4, -4,0, -5,4 vagy -7,0 jelzésű polimert tartalmazó tablettákat állítunk elő 10 tömeg% acetaminofentartalommal.The same procedure is used for all the polymers listed in Table 2. Accordingly, tablets containing a polymer of SA, G-0.4, -0.8, -1.5, -2.0, -3.4, -4.0, -5.4 or -7.0 are prepared. 10% by weight of acetaminophen.
b) A tabletták in vitro hatóanyag-leadásab) In vitro release of tablets
A fenti a) fejezetben ismertetett módon előállított tablettákat egyenként 900 ml foszfátpufferoldatba helyezzük (pH=7,34) 37 °C hőmérsékleten az U.S.P. XX (USA Gyógyszerkönyv XX. kiadás) szerinti, (percenként 50 fordulattal forgó) keverőlapáttal ellátott oldóberendezésbe. A hatóanyag leadott mennyiségét spektrofotometriás módszerrel követjük (az acetaminofen hatóanyagra tekintettel 242 nm hullámhosszúságon) és folyamatosan regisztráljuk. A hatóanyagleadás eredményeit a következő ismert egyenlettel fejezzük ki:The tablets prepared as described in section a) above were each placed in 900 ml of phosphate buffer solution (pH 7.34) at 37 ° C. XX (US Pharmacopoeia XX Edition) with a stirring paddle (rotating 50 rpm). The amount of drug released is monitored spectrophotometrically (at 242 nm with respect to acetaminophen) and continuously recorded. The drug release results are expressed by the following known equation:
M,/M.,=ktn, ahol M, jelentése a t időpontban leadott mennyiség, M, jelentése a teljes leadott mennyiség, t jelentése az idő, k kinetikai állandót jelent, és n a leadás mechanizmusát jellemző szám [Lenaerts V. és munkatársai: J. Controlled Rel. 15, 39-46 (1991)].M, / M, = kt n , where M, is the amount released at time t, M, is the total amount released, t is the time, k is the kinetic constant, and n is the number of the mechanism of release [Lenaerts, V. et al. J. Controlled Rel. 15: 39-46 (1991).
így mindegyik leadási profilt Μ,/Μ^ idő (t) függvényében felvett görbéjeként fejezzük ki. A tabletták egyes formálásait három párhuzamos kísérletben vizsgáljuk.Thus, each release profile is expressed as a graph of Μ, / Μ ^ as a function of time (t). Each tablet formulation was tested in triplicate.
c) Eredményekc) Results
A kapott eredményeket a 3-12. ábrákon tüntetjük fel. A 3-11. ábrák az egyes polimerekre kapott leadási profilt mutatják. A 12. ábrán általános összehasonlítás látható, ahol a helyettesítési fok által az SA, G-n tablet8The results obtained are shown in Figures 3-12. FIGS. 3-11. Figures 1 to 5 show the release profile obtained for each polymer. Figure 12 shows a general comparison where the degree of substitution is SA, G-n tablet8
HU 225 037 Β1 iákból (ahol n a helyettesítési fok) acetaminofen leadási profiljára gyakorolt befolyás látható.EN 225 037 Β1 (where n is the degree of substitution) the effect on the release profile of acetaminophen is seen.
Ezek az ábrák egyértelműen szabályozott és tartós hatóanyag-leadást mutatnak, ahol a leadási profil figyelemre méltó módon közel lineáris. A leadás ideje valamennyi tanulmányozott helyettesítési fok esetén 9 és 20 óra között van. Az SA, G-0,4 és SA, G-2,7 tartományba eső helyettesített amilózok esetén látható, hogy a helyettesítés foka nem befolyásolja a leadási profilt. A helyettesítési fok növekedésével először a leadási idő növekedését figyeljük meg, amit a leadási idő enyhe csökkenése követ. Általánosságban azt mondhatjuk, hogy a 0,4 érték elérését követően a helyettesítési fok nem, vagy csak kismértékben befolyásolja a hatóanyag leadási profilját. Figyelmet érdemel az is, hogy a 10 tömeg% acetaminofent tartalmazó készítményekkel lefolytatott valamennyi kísérletben a tabletták épek maradtak. A kis (0,4-1,5) helyettesítési fokú helyettesített amilózt tartalmazó tabletták azonban enyhe rétegződést mutattak a hatóanyag leadási sebességére gyakorolt lényeges hatás nélkül.These figures clearly show controlled and sustained release, where the release profile is remarkably close to linear. The release time for each studied degree of substitution is between 9 and 20 hours. For substituted amyloses in the ranges SA, G-0.4 and SA, G-2.7, it can be seen that the degree of substitution does not affect the release profile. As the degree of substitution increases, we first observe an increase in the release time followed by a slight decrease in the release time. Generally speaking, once the 0.4 value is reached, the degree of substitution has little or no effect on the drug release profile. It is also noteworthy that the tablets remained intact in all experiments with preparations containing 10% acetaminophen. However, tablets with a low degree of substitution (0.4-1.5) substituted amylose showed a slight layering without a significant effect on the release rate.
4. példaExample 4
A tabletta hatóanyag-tartalmának hatása a tabletta in vitro leadási profiljáraEffect of tablet active ingredient content on tablet in vitro release profile
a) A tabletták előállítása(a) Preparation of tablets
A tabletta hatóanyagtöltete által az in vitro leadási profilra gyakorolt hatás szemléltetésére modellanyagként acetaminofent választunk ki a leadási profil tanulmányozására. Az SA, G-2,7 helyettesített amilózpolimerrel tablettákat állítunk elő, amelyek hatóanyagként acetaminofent tartalmaznak 1-40 tömeg% mennyiségben.To illustrate the effect of the tablet drug loading on the in vitro release profile, acetaminophen is selected as the model material to study the release profile. Tablets containing SA, G-2.7 substituted amylose polymer are prepared containing from 1 to 40% by weight of acetaminophen as active ingredient.
A hatóanyagot és az SA, G-2,7 jelzésű helyettesített amilózt mozsárban kézi erővel keverjük össze. Egyenként 400 mg tömegű tablettákat sajtolunkThe active ingredient and the substituted amylose SA, G-2.7 are mixed by hand in a mortar. Each tablet weighs 400 mg
2,54 kN/cm2 nyomással 29,4 kN maximális sajtolóerejű IR C-30 típusú sajtológéppel (gyártó cég: Research and Industrial Instruments Company, London, U. K.). A tabletták átmérője 1,26 cm.At a pressure of 2.54 kN / cm 2 using an IR C-30 press machine with a maximum compression force of 29.4 kN (manufactured by Research and Industrial Instruments Company, London, UK). The tablets have a diameter of 1.26 cm.
Ugyenezen eljárást alkalmazzuk különböző mennyiségű acetaminofen esetén. így 1,0, 5,0, 10,0, 20,0, 30,0 és 40,0 tömeg% acetaminofent tartalmazó tablettákat állítunk elő.The same procedure is used for different amounts of acetaminophen. Tablets containing 1.0%, 5.0%, 10.0%, 20.0%, 30.0% and 40.0% acetaminophen were prepared.
b) A tabletták in vitro hatóanyag-leadásab) In vitro release of tablets
A fenti a) fejezetben ismertetett módon előállított tablettákat egyenként 900 ml foszfátpufferoldatba helyezzük (pH=7,34) 37 °C hőmérsékleten az U.S.P. XX (USA Gyógyszerkönyv XX. kiadás) szerinti, (percenként 50 fordulattal forgó) keverőlapáttal ellátott oldóberendezésbe. A hatóanyag leadott mennyiségét spektrofotometriás módszerrel követjük (az acetaminofen hatóanyagra tekintettel 242 nm hullámhosszúságon) és folyamatosan regisztráljuk. A hatóanyagleadásra vonatkozó eredményeket a 3. példa b) fejezetében ismertetett egyenlet alkalmazásával fejezzük ki.The tablets prepared as described in section a) above were each placed in 900 ml of phosphate buffer solution (pH 7.34) at 37 ° C. XX (US Pharmacopoeia XX Edition) with a stirring paddle (rotating 50 rpm). The amount of drug released is monitored spectrophotometrically (at 242 nm with respect to acetaminophen) and continuously recorded. The drug release results are expressed using the equation described in Example 3 (b).
A leadási profilt idő (t) függvényében ábrázolt diagramjaként tüntetjük fel.The release profile is plotted as a function of time (t).
A kapott eredményeket a 13. és 14. ábra mutatja. Jellemző mintát a 14. ábrán figyelhetünk meg, amely a hatóanyag 10 tömeg% koncentrációja esetén mutat maximális leadási időt. A hatóanyag-leadás egyértelmű szabályozása azonban érvényesül az acetaminofen 1-40 tömeg% koncentrációtartományában, ami igazolja e hatóanyag-leadó rendszer kitűnő alkalmasságát.The results obtained are shown in Figures 13 and 14. A representative sample can be seen in Figure 14, which shows the maximum release time at 10% w / w concentration of the drug. However, there is a clear control of the release in the concentration range of 1-40% by weight acetaminophen, which demonstrates the excellent suitability of this release system.
Ezt a következő módon magyarázhatjuk. A helyettesített amilóz a hatóanyag leadását kis hatóanyagkoncentrációknál vélhetően két mechanizmus, míg nagy hatóanyag-koncentrációknál három mechanizmus útján szabályozza. Kis hatóanyag-koncentrációk esetén a leadást a helyettesített amilóz egyenes láncai között érvényesülő, fizikailag szabályozott asszociáció és a gél viszkozitása szabályozza. Mindkét jelenség víz jelenlétében lép fel, és a hatóanyag leadását a mátrixon belüli diffúzió gátlása által késleltetik. A 6. példában ismertetett, duzzadásra vonatkozó eredmények alátámasztják ezt az elméletet. Ha a hatóanyag koncentrációja növekszik, bizonyos mértékű erózió lép fel, ami az előzőekben említett mechanizmusokkal konkurál, és gyorsítja a leadás folyamatát.This can be explained as follows. Substituted amylose is thought to regulate drug delivery at low drug concentrations through two mechanisms, and at high drug concentrations through three mechanisms. At low drug concentrations, release is controlled by the physically controlled association between the straight chains of the substituted amylose and the viscosity of the gel. Both phenomena occur in the presence of water and the release of the drug is delayed by inhibiting diffusion within the matrix. The swelling results described in Example 6 support this theory. As the concentration of the active ingredient rises, a certain amount of erosion, which competes with the aforementioned mechanisms, accelerates the release process.
5. példaExample 5
A hatóanyag anyagi természetének hatása a tabletta in vitro leadási profiljára A találmány sokrétű alkalmazhatóságának és előnyeinek szemléltetésére a leadási profil tanulmányozásához modeilanyagként acetaminofent, teofillint és nátrium-szalicilátot választunk. Az SA, G-2,7 típusú helyettesített amilózpolimert és (acetaminofen, teofillin vagy nátrium-szalicilát) hatóanyagot használva 10 tömeg% hatóanyag-tartalmú tablettákat állítunk elő.Effect of material nature on the in vitro release profile of the tablet In order to illustrate the versatility and advantages of the present invention, modeling agents selected from the group consisting of acetaminophen, theophylline and sodium salicylate. Tablets containing 10% by weight of active ingredient were prepared using SA, G-2.7 substituted amylose polymer and (acetaminophen, theophylline or sodium salicylate).
A hatóanyagot (10 tömeg% acetaminofent) és az SA, G-2,7 jelzésű helyettesített amilózt mozsárban kézi erővel keverjük össze. Egyenként 400 mg tömegű tablettákat sajtolunk 2,54 kN/cm2 nyomással 29,4 kN maximális sajtolóerejű IR C-30 típusú sajtológéppel (gyártó cég: Research and Industrial Instruments Company, London, U. K.). A tabletták átmérője 1,26 cm.The active ingredient (10 wt% acetaminophen) and the substituted amylose SA, G-2.7 are mixed by hand in a mortar. Tablets weighing 400 mg each were pressed at 2.54 kN / cm 2 using an IR C-30 die with a maximum compression force of 29.4 kN (manufactured by Research and Industrial Instruments Company, London, UK). The tablets have a diameter of 1.26 cm.
A fenti eljárást alkalmazzuk a további hatóanyagok esetén is. így előállítunk 10,0 tömeg% teofillint vagy nátrium-szalicilátot tartalmazó tablettákat is.The above procedure is also applicable to other active ingredients. Tablets containing 10.0% by weight of theophylline or sodium salicylate are also prepared.
b) A tabletták in vitro hatóanyag-leadásab) In vitro release of tablets
A fenti a) fejezetben ismertetett módon előállított tablettákat egyenként 900 ml foszfátpufferoldatba helyezzük (pH=7,34) 37 °C hőmérsékleten az U.S.P. XX (USA Gyógyszerkönyv XX. kiadás) szerinti, (percenként 50 fordulattal forgó) keverőlapáttal ellátott oldóberendezésbe. A hatóanyag leadott mennyiségét spektrofotometriás módszerrel követjük (az acetaminofen hatóanyag esetén 242 nm, teofillin esetén 272 nm és nátrium-szalicilátnál 296 nm hullámhosszúságon) és folyamatosan regisztráljuk. A hatóanyag-leadásra vonatkozó eredményeket a 3. példa b) fejezetében ismertetett egyenlet alkalmazásával fejezzük ki.The tablets prepared as described in section a) above were each placed in 900 ml of phosphate buffer solution (pH 7.34) at 37 ° C. XX (US Pharmacopoeia XX Edition) with a stirring paddle (rotating 50 rpm). The amount of drug released is monitored spectrophotometrically (at 242 nm for acetaminophen, 272 nm for theophylline and 296 nm for sodium salicylate) and continuously recorded. The drug release results are expressed using the equation described in Example 3, section b.
HU 225 037 Β1HU 225 037 Β1
A leadási profilt Mt/MY, idő (t) függvényében ábrázolt diagramjaként tüntetjük fel.The release profile is plotted as a graph of M t / M Y versus time (t).
c) Eredményekc) Results
A kapott eredményeket a 7., 15. és 16. ábra szemlélteti. A három hatóanyagra nyilvánvalóan szabályozott és tartós beadást érünk el, ami szemlélteti a rendszer sokoldalúságát és gyakorlati jelentőségét. Nyilvánvalóan egyéb hatóanyagokat is bevihetünk a találmány szerinti SA tablettákba, hasonlóan tartós hatóanyag-leadási tulajdonságokat biztosítva, feltéve természetesen, hogy e további hatóanyagok is por alakban vannak, és így tablettává feldolgozhatok.The results obtained are illustrated in Figures 7, 15 and 16. Obviously, controlled and sustained administration of the three active ingredients is achieved, illustrating the versatility and practical importance of the system. Obviously, other active ingredients may be incorporated into the SA tablets of the present invention with similar sustained release properties, provided, of course, that these additional active ingredients are in powder form and thus processed into tablets.
6. példaExample 6
Duzzadási vizsgálatokSwelling tests
a) A tabletták előállítása(a) Preparation of tablets
A vizsgálatok céljára egyenként 400 mg tömegű tablettákat állítunk elő hidraulikus sajtolás útjánFor testing purposes, tablets of 400 mg each are prepared by hydraulic compression
24,5 kN/cm2 nyomással. A tabletták 100 tömeg% SA, G-0,4, -0,8, -1,1, -1,5, -2,0, -2,7, -3,4, -4,0, -5,4 és -7,0 jelzésű helyettesített amilózt tartalmaznak.At a pressure of 24.5 kN / cm 2 . The tablets were 100% w / w SA, G-0.4, -0.8, -1.1, -1.5, -2.0, -2.7, -3.4, -4.0, -5. , 4 and -7.0 substituted amylose.
b) A vízfelvétel mérése(b) Measurement of water uptake
A polimer duzzadási viselkedését meghatározhatjuk vízfelvevő képességének mérése útján. Ez a mérés elősegíti a hatóanyag szabályozott leadási mechanizmusának megértését.The swelling behavior of the polymer can be determined by measuring its water uptake. This measurement facilitates an understanding of the controlled release mechanism of the drug.
Az a) fejezetben ismertetett módon előállított tabletták vízfelvételének követésére gravimetriáls módszert alkalmazunk. A vizsgálatokat három párhuzamos mintán folytatjuk le. Az egyes tablettákat megfelelő időközökben csipesszel kivesszük a vizsgálathoz használt vízből, a tabletta felületét nedvesítőoldat eltávolítására pihementes tisztítószövettel érintjük meg, majd meghatározzuk tömegét. Minden egyes vizsgálati időtartamhoz új mintát használunk. A duzzadási vizsgálatot 37 °C hőmérsékletű és 6,5 pH-jú desztillált víz közegben folytatjuk le.The water uptake of the tablets prepared as described in section a) is monitored by gravimetric method. The tests were performed on three replicate samples. At appropriate intervals, each tablet is removed with tweezers from the test water, and the surface of the tablet is touched with a lint-free cloth to remove the wetting solution and weighed. A new sample is used for each test period. The swelling assay was performed in distilled water at 37 ° C and pH 6.5.
c) Eredményekc) Results
A kapott eredményeket %-ban (100*víz tömege/tabletta tömege) fejezzük ki az (óra egységben megadott) idő függvényében (lásd a 17. ábrát). Az egyensúlyi vízfelvételt használjuk arra is, hogy meghatározzuk a polimer helyettesítési fokának e polimerek duzzadási viselkedésére gyakorolt befolyását (lásd a 18. ábrát). Megjegyzendő, hogy az egyensúlyi duzzadás SA, G-4,0, -5,4 és -7,0 esetén nem határozható meg, minthogy a tabletták nem távolíthatók el a vízből 10 óra időtartamú bemerítés után. Ennek ellenére lehetséges azonban, hogy megfigyeljük a helyettesítési fok függvényében a vízfelvétel növekedését - még e nagyfokú helyettesítések esetén is.The results obtained are expressed as a percentage (100 * water weight / tablet weight) as a function of time (in hours) (see Figure 17). Equilibrium water uptake is also used to determine the effect of the degree of substitution of the polymer on the swelling behavior of these polymers (see Figure 18). Note that equilibrium swelling at SA, G-4.0, -5.4, and -7.0 cannot be determined since tablets cannot be removed from the water after immersion for 10 hours. However, it is possible to observe an increase in water uptake as a function of the degree of substitution, even with these high levels of substitution.
A vízfelvételnek az idő függvényében történő elemzése útján felismerhető a vízfelvétel jelentős növekedése az amilóz helyettesítési fokának növekedésével. A felvett mennyiség nagy, különösen nagyfokú helyettesítés esetén. A tanulmányozott helyettesítési fokok esetén nem figyelhetjük meg a tabletták szétesését. A helyettesítés foka meglepő módon nem, vagy csak kismértékben befolyásolja a hatóanyag-leadás profilját, döntő hatást gyakorol azonban a duzzadási tulajdonságokra. A glükóz hidroxilcsoportjainak helyettesítése glicidollal feltehetően lehetővé teszi nagyobb mennyiségű víz behatolását. Ez viszont a tabletta teljes gélesítését eredményezi, elősegítve a hatóanyag diffúzióját és leadását. A helyettesítési fok növelése egyre több új, a glicidolmolekulából származó hidroxilcsoportot visz be a rendszerbe (lásd a 2. ábrát). Ez túlságosan megnehezíti a molekuláris újrarendeződési folyamatot, és gyorsítja a hatóanyag-leadás sebességét. Ez azonban a vízfelvételnek is kedvez, és nagy viszkozitású szerkezetet eredményez, ami lelassítja a hatóanyag diffúzióját. Ez magyarázhatja a duzzadás és a hatóanyagleadás tekintetében megfigyelt két különböző viselkedést.By analyzing water uptake over time, a significant increase in water uptake with an increase in the degree of amylose substitution can be identified. The amount absorbed is high, especially in the case of high substitution. No disintegration of the tablets was observed with the degree of substitution studied. Surprisingly, the degree of substitution has little or no effect on the release profile, but has a decisive influence on the swelling properties. Substitution of glycidol for the hydroxyl groups of glucose is believed to allow for greater penetration of water. This in turn results in complete gelation of the tablet, facilitating diffusion and release of the active ingredient. Increasing the degree of substitution introduces more and more new hydroxyl groups from the glycidol molecule (see Figure 2). This overly complicates the molecular rearrangement process and speeds up the rate of drug release. However, this also promotes water uptake and results in a highly viscous structure which slows down the diffusion of the active ingredient. This may explain the two different behaviors observed with regard to swelling and drug delivery.
Megjegyzendő, hogy ez a sajátos viselkedés jellemző a polimerek ezen új családjára.It should be noted that this particular behavior is characteristic of this new family of polymers.
7. példaExample 7
Tabletták előállítása a törésszilárdság vizsgálatáraPreparation of tablets for testing the breaking strength
A kötési tulajdonságok vizsgálatára különböző adagokból tablettákat állítunk elő a 3. táblázatban ismertetett, glicidollal különböző mértékben helyettesített amilózpolimerekkel.To test the binding properties, tablets were prepared from various doses using the various glycidol substituted amylose polymers described in Table 3.
Valamennyi így előállított tabletta töltőanyagként 0,149 mm lyukbőségű szitán átjutó a-monohidrát-laktózt és kenőanyagként magnézium-sztearátot tartalmaz. E két terméket a gyógyszeripar elterjedten használja. A 0,149 mm lyukbőségű szitán átjutó a-monohidrát-laktóz ismeretesen rossz kötési tulajdonságokat mutat. A magnézium-sztearátról is úgy vélik, hogy a laktóztabletták törésszilárdságát csökkenti. E kenőanyag és töltőanyag rossz kötési tulajdonságainak ellenére jó eredményeket érünk el. Ez szemlélteti a helyettesített amilóz váratlan kötési tulajdonságait.Each of the tablets thus prepared contains α-monohydrate lactose passing through a sieve having a mesh size of 0.149 mm and magnesium stearate as a lubricant. These two products are widely used in the pharmaceutical industry. Α-monohydrate lactose, which passes through a 0.149 mm mesh sieve, is known to exhibit poor binding properties. Magnesium stearate is also believed to reduce the breaking strength of lactose tablets. Despite the poor bonding properties of this lubricant and filler, good results are obtained. This illustrates the unexpected binding properties of substituted amylose.
Az előállított tabletták konkrétan a következő komponenseket tartalmazzák.Specifically, the tablets prepared contain the following components.
- a-monohidrát-laktóz, 0,149 mm lyukbőségű szitán átjutó frakció - töltőanyagként (qyártó céq; MALLINCKRODT);α-monohydrate lactose, fraction passing through a 0.149 mm mesh sieve, as filler (manufactured by MALLINCKRODT);
- SA, G-1,1, SA, G-2,0 és SA, G-4,0 különböző koncentrációkban, ésSA, G-1,1, SA, G-2,0 and SA, G-4,0 at various concentrations, and
- magnézium-sztearát kenőanyagként (gyártó cég: SIGMA CHEMICAL COMPANY, St. Louis, US).magnesium stearate lubricant (manufactured by SIGMA CHEMICAL COMPANY, St. Louis, US).
Összehasonlítás céljára helyettesített amilóz helyett bizonyos tablettákban ismert kötőanyagként Avícel PH-101 kereskedelmi nevű terméket használunk (gyártó cég: FMC Corp., Philadelphia, US), minthogy ez a termék a kereskedelemben jelenleg kapható egyik legjobb kötőanyag.Instead of comparing substituted amylose in some tablets, Avix PH-101 (manufactured by FMC Corp., Philadelphia, US) is used as a known binder in some tablets, as it is one of the best commercially available binders.
E tabletták előállítására mozsárban kézi erővel 0,149 mm lyukbőségű szitán átjutó a-monohidrát-laktózt, magnézium-sztearátot és helyettesített amilózt keverünk össze. Egyenként 500 mg tömegű tablettákat állítunk elő 1,96 kN/cm2 nyomással 29,4 kN teljesítményű IR C-30 típusú sajtolóberendezéssel (gyártó cég: Research and Industrial Instruments Company, London, UK). A tabletták átmérője 1,26 cm.For the preparation of these tablets, α-monohydrate lactose, magnesium stearate and substituted amylose passing through a 0.149 mm mesh sieve are manually mixed in a mortar. Tablets weighing 500 mg each were prepared at a pressure of 1.96 kN / cm 2 using an IR C-30 compression machine of 29.4 kN (manufactured by Research and Industrial Instruments Company, London, UK). The tablets have a diameter of 1.26 cm.
HU 225 037 Β1HU 225 037 Β1
3. táblázatTable 3
A tabletták alkotórészeinek mennyisége (tömeg%)Content of tablets (% by weight)
8. példa 25Example 8 25
A törésszilárdság vizsgálata, a tabletták kötési tulajdonságaiExamination of fracture strength, bonding properties of tablets
A 7. példában ismertetett tabletták törésszilárdságát Amtrex Schleuniger-4M típusú tablettakeménység-vizsgáló berendezéssel (gyártó cég: Vector Corpo- 30 ration, lowa, US) határozzuk meg. Minden formálásból 5 tablettát használunk a párhuzamos vizsgálatokhoz, és az eredmények átlagértékét kg terhelőtömegként fejezzük ki. Az eredményeket a 4. táblázat és a 19. ábra mutatja. 35The breaking strength of the tablets described in Example 7 was determined using an Amtrex Schleuniger-4M tablet hardness tester (Vector Corporation, lowa, US). Five tablets from each formulation are used for replicate assays and the mean results are expressed as kg load weight. The results are shown in Table 4 and Figure 19. 35
Az SA, G-n által a tabletták mechanikai tulajdonságaira gyakorolt jó befolyást a vizsgálati adatok egyértelműen szemléltetik, különösen akkor, ha az Avicel PH-101 kereskedelmi nevű kötőanyagot tartalmazó tabletták tulajdonságait tekintjük. Az eredmények a helyettesítési fok befolyását is mutatják.The good influence of SA, G-n on the mechanical properties of the tablets is clearly demonstrated in the test data, especially when considering the properties of the tablets containing the binder Avicel PH-101. The results also show the influence of the degree of substitution.
Ez a példa egyértelműen igazolja, hogy közvetlen sajtolás útján jó mechanikai tulajdonságokkal rendelkező, szabályozott hatóanyag-leadású tablettákat állíthatunk elő. Ez a használt helyettesített amilóz egyik további előnye.This example clearly demonstrates that direct release tablets can be obtained with controlled release tablets having good mechanical properties. This is another advantage of the substituted amylose used.
4. táblázatTable 4
Különböző mennyiségű SA, G-n vagy AVICEL alkotórészt tartalmazó tabletták keménységvízsgálataHardness test for tablets containing different amounts of SA, G-n or AVICEL
HU 225 037 Β1HU 225 037 Β1
4. táblázat (folytatás)Table 4 (continued)
9. példaExample 9
A helyettesítő módosításaModification of the replacement
a) Helyettesített amilóz előállítása 1,2-epoxi-bután útjána) Preparation of substituted amylose by 1,2-epoxybutane
A fentiek érteimében helyettesített amilózt előállíthatunk glicidoltól eltérő helyettesítőt használva is. Ilyen esetekben a végtermék szabályozott hatóanyag-leadási tulajdonságai az amilózhoz ojtott R lánchosszúságától, az R következtében fellépő szterikus gátlástól, az R-hez kapcsolódó vagy az epoxicsoporttal vagy egyéb funkciós csoporttal lejátszódó reakcióból származó hidroxilcsoportok jelenlététől vagy R hidrofób jellegétől függ.In the foregoing, substituted amylose can also be prepared using a substituent other than glycidol. In such cases, the controlled release properties of the final product will depend on the chain length of R grafted to amylose, the steric hindrance due to R, the presence of hydroxyl groups linked to R or the reaction with an epoxy or other functional group or the hydrophobic nature of R.
Az 1,2-epoxi-butánt vagylagos helyettesítő modelljeként választjuk ki. A megfelelő helyettesített amilózt úgy állítjuk elő, hogy az amilózt az 1,2-epoxi-butánnal erősen lúgos közegben reagáltatjuk. Különböző helyettesítési fokú termékeket egyszerűen a helyettesítő/amilóz arány (mól helyettesítő/kg amilóz) változtatásával kapunk.1,2-Epoxybutane is selected as an alternative substitution model. The corresponding substituted amylose is prepared by reacting the amylose with 1,2-epoxybutane in a strongly alkaline medium. Products of varying degrees of substitution are simply obtained by varying the substitution / amylose ratio (mole substitution / kg amylose).
Először 50 g amilózt (Hylon VII kereskedelmi nevű termék, gyártó cég: National Starch and Chemical Company) adunk 50 °C hőmérsékletre melegített 300 ml 1 mol/l koncentrációjú NaOH-oldathoz. Az elegyet 15 percen át Cafrano gyártmányú, RZR50 típusú keverőberendezésben percenként 800 fordulat mellett homogenizáljuk. Az elegyhez fokozatosan 6 ml 1,2-epoxi-butánt (gyártó cég: Aldrich Chemical Company, St. Louis, US, molekulatömeg: 72,11, sűrűség: 0,837 g/ml) adunk, és a homogenizálást azonos sebességgel további 15 percen át folytatjuk.First, 50 g of amylose (commercially available from Hylon VII, manufactured by National Starch and Chemical Company) was added to 300 ml of a 1 M NaOH solution heated to 50 ° C. The mixture was homogenized for 15 minutes at 800 rpm in a Cafrano RZR50 mixer. 6 ml of 1,2-epoxybutane (manufactured by Aldrich Chemical Company, St. Louis, U.S.A., molecular weight: 72.11, density: 0.837 g / ml) were added gradually and homogenized at the same rate for an additional 15 minutes. to be continued.
A kapott gélt ezután semlegesítjük. Az elegyhez 250 ml 50 °C hőmérsékletre melegített desztillált vizet adunk. Ezt követően a pH értékét kellő mennyiségű ecetsavanhidrid hozzáadásával 7,0-re állítjuk be. A homogenizálást azonos sebességgel további 5 percen át folytatjuk.The resulting gel is then neutralized. To the mixture was added 250 ml of distilled water heated to 50 ° C. The pH is then adjusted to 7.0 by addition of sufficient acetic anhydride. Homogenization was continued at the same rate for another 5 minutes.
A kapott gélt két azonos térfogatú részre osztva két külön 2 I térfogatú főzőpohárba visszük át. Kézi erővel történő keverés közben mindegyik főzőpohárba 300 ml 85:15 térfogatarányú aceton/víz elegyet adunk. A főzőpoharak tartalmát Büchner-tölcséren keresztül átmossuk. A főzőpoharakból kinyert gélt két alkalommal 300 ml 40:60 térfogatarányú aceton/víz elegygyel, majd három alkalommal 300 ml 100%-os acetonnal mossuk. A kapott port éjszakán át levegőn tároljuk.The resulting gel was transferred into two equal volumes of beakers divided into two equal volumes. While stirring by hand, 300 ml of an 85:15 acetone / water mixture were added to each beaker. Wash the contents of the beakers through a Büchner funnel. The gel from the beakers was washed twice with 300 ml of a 40:60 by volume mixture of acetone / water and then three times with 300 ml of 100% acetone. The resulting powder was stored overnight in air.
Az e példa szerint előállított termékre a következőkben az SA, B-2,0 jelzéssel hivatkozunk, ahol SA jelentése helyettesített amilóz, B az 1,2-epoxi-butánra utal, 15 és 2,0 a mól szubsztituens/kg amilóz egységben kifejezett helyettesítési arányt jelzi. b) A tabletták előállításaThe product of this example is hereinafter referred to as SA, B-2.0, where SA is substituted amylose, B is 1,2-epoxybutane, and 15 and 2.0 moles of substituent / kg amylose rate. b) Preparation of tablets
A fentiek szerinti SA, B-2,0 leadási profiljának tanulmányozásához modellanyagként acetaminofent vá20 lasztunk. Az előzőek szerint előállított SA, B-2,0, valamint acetaminofen alkalmazásával 10 tömeg% hatóanyagot tartalmazó tablettákat állítunk elő.To study the release profile of SA, B-2.0 as described above, acetaminophen was selected as the model material. Tablets containing 10% by weight of active ingredient were prepared using SA, B-2.0 and acetaminophen as above.
A hatóanyagot és az SA, B-2,0 jelzésű helyettesített amilózt mozsárban kézi erővel keverjük össze.The active ingredient and the substituted amylose SA, B-2.0 are mixed by hand in a mortar.
Egyenként 400 mg tömegű tablettákat sajtolunkEach tablet weighs 400 mg
2,54 kN/cm2 nyomással 29,4 kN maximális sajtolóerejű IR C-30 típusú sajtológéppel (gyártó cég: Research and Industrial Instruments Company, London, U. K.). A tabletták átmérője 1,26 cm.At a pressure of 2.54 kN / cm 2 using an IR C-30 press machine with a maximum compression force of 29.4 kN (manufactured by Research and Industrial Instruments Company, London, UK). The tablets have a diameter of 1.26 cm.
c) In vitro hatóanyag-leadás tablettákbólc) In vitro release from tablets
A fenti b) fejezetben ismertetett módon előállított tablettákat egyenként 900 ml foszfátpufferoldatba helyezzük (pH=7,34) 37 °C hőmérsékleten az U.S.P. XX (USA Gyógyszerkönyv XX. kiadás) szerinti, (percen35 ként 50 fordulattal forgó) keverőlapáttal ellátott oldóberendezésbe. A hatóanyag leadott mennyiségét spektrofotometriás módszerrel követjük (az acetaminofen hatóanyagra tekintettel 242 nm hullámhosszúságon) és folyamatosan regisztráljuk. A hatóanyag-leadásra vonatkozó eredményeket a 3. példa b) fejezetében ismertetett egyenlet alkalmazásával fejezzük ki.The tablets prepared as described in section b) above were each placed in 900 ml of phosphate buffer solution (pH 7.34) at 37 ° C. XX (US Pharmacopoeia XX Edition) with a stirring blade (rotating at 35 rpm every 35 minutes). The amount of drug released is monitored spectrophotometrically (at 242 nm with respect to acetaminophen) and continuously recorded. The drug release results are expressed using the equation described in Example 3, section b.
A leadási profilt Mt/M, idő (t) függvényében ábrázolt diagramjaként tüntetjük fel.The release profile is plotted as a function of M t / M versus time (t).
Az eredményeket a 20. ábra mutatja be. A vizsgála45 ti eredmények szabályozott hatóanyag-leadást mutatnak. Közelebbről a glicidollal helyettesített amilózra vonatkozó megfigyelések az 1,2-epoxi-butánnal helyettesített amilóz esetén is érvényesek.The results are shown in Figure 20. The test results show controlled release. In particular, observations regarding glycidol substituted amylose also apply to 1,2-epoxybutane substituted amylose.
10. példaExample 10
A helyettesítő módosítása aj Helyettesített amilóz előállítása 1,2-epoxi-dodekán útjánModification of the substituent j Preparation of substituted amylose by 1,2-epoxydodecane
A 9. példa a) fejezetében ismertetett eljárást használva helyettesített amilózt állítunk elő a vagylagos helyettesítő modelljeként 1,2-epoxi-dodekánt használva. A helyettesített amilóz előállítására amilózt 1,2-epoxi-dodekánnal (gyártó cég: Aldrich Chemical Company, St. Louis, US, molekulatömeg: 184,32, sűrűség: 0,844 g/ml) reagáltatunk erősen lúgos közegben. Elté50Substituted amylose was prepared using the procedure described in Example 9 (a) using 1,2-epoxydodecane as an alternative substitution model. For the preparation of substituted amylose, amylose is reacted with 1,2-epoxydodecane (Aldrich Chemical Company, St. Louis, US, molecular weight: 184.32, density: 0.844 g / ml) in a strongly alkaline medium. Elté50
HU 225 037 Β1 rő fokú helyettesítés elérésére egyszerűen a helyettesítő/amilóz arányt (mól helyettesítő/kg amilóz) változtatjuk.To achieve a slight degree of substitution, simply change the substitution / amylose ratio (mole substitution / kg amylose).
Az e példában előállított termékre a következőkben az SA, D-2,0 jelöléssel hivatkozunk, ahol SA jelentése helyettesített amilóz, D az 1,2-epoxi-dodekánra utal, míg 2,0 a mól helyettesítő/kg amilóz arányként kifejezett helyettesítési fok.The product of this example is hereinafter referred to as SA, D-2.0, where SA is substituted amylose, D is 1,2-epoxydodecane, and 2.0 is the degree of substitution expressed as mole substituent / kg amylose.
b) A tabletták előállításab) Preparation of tablets
A fentiek szerinti SA, D-2,0 leadási profiljának tanulmányozásához modellanyagként acetaminofent választunk. Az előzőek szerint előállított SA, D-2,0, valamint acetaminofen alkalmazásával 10 tömeg% hatóanyagot tartalmazó tablettákat állítunk elő.For study of the release profile of SA, D-2.0 as described above, acetaminophen was selected as the model material. Tablets containing 10% by weight of active ingredient were prepared using SA, D-2.0 and acetaminophen as above.
A hatóanyagot és az SA, D-2,0 jelzésű helyettesített amilózt mozsárban kézi erővel keverjük össze. Egyenként 400 mg tömegű tablettákat sajtolunkThe active ingredient and the substituted amylose SA, D-2.0 are mixed by hand in a mortar. Each tablet weighs 400 mg
2,54 kN/cm2 nyomással 29,4 kN maximális sajtolóerejű IR C-30 típusú sajtológéppel (gyártó cég: Research and Industrial Instruments Company, London, U. K.). A tabletták átmérője 1,26 cm.At a pressure of 2.54 kN / cm 2 using an IR C-30 press machine with a maximum compression force of 29.4 kN (manufactured by Research and Industrial Instruments Company, London, UK). The tablets have a diameter of 1.26 cm.
c) In vitro hatóanyag-leadás tablettákbólc) In vitro release from tablets
A fenti b) fejezetben ismertetett módon előállított tablettákat egyenként 900 ml foszfátpufferoldatba helyezzük (pH=7,34) 37 °C hőmérsékleten az U.S.P. XX (USA Gyógyszerkönyv XX. kiadás) szerinti, (percenként 50 fordulattal forgó) keverőlapáttal ellátott oldóberendezésbe. A hatóanyag leadott mennyiségét spektrofotometriás módszerrel követjük (az acetaminofen hatóanyagra tekintettel 242 nm hullámhosszúságon) és folyamatosan regisztráljuk. A hatóanyag-leadásra vonatkozó eredményeket a 3. példa b) fejezetében ismertetett egyenlet alkalmazásával fejezzük ki.The tablets prepared as described in section b) above were each placed in 900 ml of phosphate buffer solution (pH 7.34) at 37 ° C. XX (US Pharmacopoeia XX Edition) with a stirring paddle (rotating 50 rpm). The amount of drug released is monitored spectrophotometrically (at 242 nm with respect to acetaminophen) and continuously recorded. The drug release results are expressed using the equation described in Example 3, section b.
A leadási profilt Mt/MK idő (t) függvényében ábrázolt diagramjaként tüntetjük fel.The release profile is plotted as a function of M t / M K versus time (t).
A kapott eredményeket a 21. ábra tünteti fel. Ebben az esetben is szabályozott hatóanyag-leadású tablettákat figyelhetünk meg. A 20. és 21. ábrán feltüntetett eredmények összehasonlítása útján a lánchosszúság és hidrofób jelleg hatását is láthatjuk. A hidrofób jelleg csökkenésével a víz behatolása a tablettába és a hatóanyag leadási sebessége csökken.The results obtained are shown in Figure 21. Again, controlled release tablets can be observed. Comparison of the results in Figures 20 and 21 also shows the effect of chain length and hydrophobicity. As the hydrophobic property decreases, the penetration of water into the tablet and the release rate of the active ingredient are reduced.
Ezeket az eredményeket az SA, G-2,0 esetére vonatkozó eredményekkel (lásd a 6. ábrát) összehasonlítva látható, hogy láncvégi hidroxilcsoport hiánya a helyettesítőláncban csökkenti a makromolekuláris láncok közötti kölcsönhatást, és ezáltal a viszkozitást, ami az SA, G-2,0 esetéhez hasonlítva kismértékben csökkenti a leadási időt. Mindenesetre nagy lehetőség nyílik olyan helyettesítők alkalmazására, amelyeket a leadandó hatóanyag hidrofób jellegének függvényében választhatunk meg.Comparing these results with the results for SA, G-2.0 (see Figure 6), it can be seen that the absence of a terminal hydroxyl group in the substituent reduces the interaction between the macromolecular chains and thus the viscosity of the SA, G-2, Slightly reduces the release time compared to 0. In any event, there is great potential for the use of substituents which may be selected depending on the hydrophobic nature of the active ingredient to be delivered.
11. példaExample 11
A helyettesítő módosítása a) Helyettesített amilóz előállítása 1-klór-bután útjánModification of the substituent a) Preparation of substituted amylose by 1-chlorobutane
Ebben a példában megvizsgáljuk helyettesített amilóz előállítását funkciós csoportként halogénatomot használva.In this example, the synthesis of substituted amylose using a halogen function is investigated.
Lényegében a 9. példa a) fejezetében ismertetett eljárás szerint eljárva vagylagos helyettesítő modellanyagaként 1-klór-butánt használunk, és így helyettesített amilózt állítunk elő. Az egyetlen eltérés az előállítási eljárásban az, hogy a reagens bomlásának elkerülésére a reagens beadagolása előtt a pH értékét csekély lúgosságnak megfelelően állítjuk be.Substantially, following the procedure described in Example 9 (a), 1-chlorobutane was used as an alternative substituent to provide substituted amylose. The only difference in the preparation process is to adjust the pH to a low alkalinity before adding the reagent to avoid degradation of the reagent.
Különböző fokú helyettesítéshez egyszerűen változtatjuk a helyettesítő amilózhoz viszonyított (mól helyettesítő/kg amilóz alakban kifejezett) arányát.For varying degrees of substitution, the ratio of substitution to amylose (expressed as moles of substitution / kg of amylose) is simply changed.
Az e példának megfelelően előállított két termékre a továbbiakban az SA, C-2,7 és SA, C-5,4 jelöléssel hivatkozunk, ahol SA jelentése helyettesített amilóz, C az 1-klór-bután-reagensre utal, míg 2,7 és 5,4 a mól helyettesítő/kg amilóz alakban kifejezett helyettesítési fok.The two products prepared according to this example are hereinafter referred to as SA, C-2.7 and SA, C-5.4, where SA is substituted amylose, C is the 1-chlorobutane reagent, and 2.7 and 5.4 is the degree of substitution expressed in moles of substitution / kg of amylose.
b) A tabletták előállításab) Preparation of tablets
A fentiek szerinti SA, C-2,7 és SA, C-5,4 leadási profiljának tanulmányozásához modellanyagként acetaminofent választunk. Az előzőek szerint előállított két helyettesített amilóz, valamint acetaminofen alkalmazásával 10 tömeg% hatóanyagot tartalmazó tablettákat állítunk elő.For study of the release profiles of SA, C-2.7 and SA, C-5.4 as described above, acetaminophen was selected as the model material. Tablets containing 10% by weight of the active ingredient were prepared using the two substituted amyloses and acetaminophen prepared above.
A hatóanyagot és az SA, C-2,7, valamint SA, C-5,4 jelzésű helyettesített amilózt mozsárban kézi erővel keverjük össze. Egyenként 400 mg tömegű tablettákat sajtolunk 2,54 kN/cm2 nyomással 29,4 kN maximális sajtolóerejű IR C-30 típusú sajtológéppel (gyártó cég: Research and Industrial Instruments Company, London, U. K.). A tabletták átmérője 1,26 cm.The active ingredient and the substituted amylose, SA, C-2.7 and SA, C-5.4, are mixed by hand in a mortar. Tablets weighing 400 mg each were pressed at 2.54 kN / cm 2 using an IR C-30 die with a maximum compression force of 29.4 kN (manufactured by Research and Industrial Instruments Company, London, UK). The tablets have a diameter of 1.26 cm.
c) In vitro hatóanyag-leadás tablettákbólc) In vitro release from tablets
A fenti b) fejezetben ismertetett módon előállított tablettákat egyenként 900 ml foszfátpufferoldatba helyezzük (pH=7,34) 37 °C hőmérsékleten az U.S.P. XX (USA Gyógyszerkönyv XX. kiadás) szerinti, (percenként 50 fordulattal forgó) keverőlapáttal ellátott oldóberendezésbe. A hatóanyag leadott mennyiségét spektrofotometriás módszerrel követjük (az acetaminofen hatóanyagra tekintettel 242 nm hullámhosszúságon) és folyamatosan regisztráljuk. A hatóanyag-leadásra vonatkozó eredményeket a 3. példa b) fejezetében ismertetett egyenlet alkalmazásával fejezzük ki.The tablets prepared as described in section b) above were each placed in 900 ml of phosphate buffer solution (pH 7.34) at 37 ° C. XX (US Pharmacopoeia XX Edition) with a stirring paddle (rotating 50 rpm). The amount of drug released is monitored spectrophotometrically (at 242 nm with respect to acetaminophen) and continuously recorded. The drug release results are expressed using the equation described in Example 3, section b.
A leadási profilt Mt/M.„ idő (t) függvényében ábrázolt diagramjaként tüntetjük fel.The release profile is plotted as a function of M t / M 'versus time (t).
A kapott eredményeket a 22. és 23. ábra mutatja be. Ez esetben is a hatóanyag jól szabályozott leadása figyelhető meg.The results obtained are shown in Figures 22 and 23. Again, a well controlled release of the active ingredient is observed.
Az is látható, hogy a hatóanyag leadási sebessége függ a helyettesítési foktól. Ez világosan mutatja, hogy helyettesített amilóz előállítására bármilyen alkalmas funkciós csoportot használhatunk, amely képes reagálni az amilózmolekulán elhelyezkedő hidroxilcsoportokkal.It is also seen that the rate of release of the active ingredient depends on the degree of substitution. This clearly shows that any suitable functional group which is capable of reacting with the hydroxyl groups on the amylose molecule can be used to produce substituted amylose.
12. példaExample 12
A tabletta hatóanyag-tartalmának hatása a tabletta in vitro leadási profiljáraEffect of tablet active ingredient content on tablet in vitro release profile
A 4. példában ismertetett eljárást használva leadandó hatóanyagként 70 és 80 tömeg% hidrokortizont és a hatóanyag mátrixaként SA, G-2,7 alkotórészt tartalmazó tablettákat állítunk elő és vizsgálunk meg.Tablets containing 70 and 80% by weight of hydrocortisone and SA, G-2.7 as the active ingredient matrix were prepared and tested using the procedure described in Example 4.
HU 225 037 Β1HU 225 037 Β1
Az ennek során kapott eredményeket a 24. és 25. ábra mutatja be. Amint látható, a tablettában akár 80 tömeg%-ig terjedő mennyiségű hatóanyaggal kitűnő szabályozott leadást érünk el. Közvetlen sajtolással előállított tablettákban ilyen nagy mennyiségű hatóanyag esetén ez teljesen szokatlan.The results obtained are shown in Figures 24 and 25. As can be seen, the tablet achieves excellent controlled release up to 80% by weight of the active ingredient. In direct compression tablets, this is unusual for such a large amount of active ingredient.
Ténylegesen úgy tűnik, hogy a hatóanyag-leadás szabályozását nemcsak diffúzió és duzzadás útján érjük el, hanem ehhez a fizikai erózió is hozzájárul.In fact, it seems that control of drug release is achieved not only by diffusion and swelling, but also by physical erosion.
13. példaExample 13
Szárazeljárással előállított bevonattal ellátott tablettákDry process coated tablets
Mátrixként helyettesített amilózt használva szárazeljárással előállított bevonattal ellátott tablettákat állítunk elő közvetlen sajtolás útján.Dry-coated coated tablets are prepared by direct compression using matrix-substituted amylose.
Az ilyen tabletták magjának előállítására 95 mg acetaminofen és 5 mg SA, G-5,4 elegyét IR típusú, 29,4 kN sajtolóerejű préssel sajtoljuk össze.To form the core of such tablets, a mixture of 95 mg acetaminophen and 5 mg SA, G-5.4 was compressed using an IR-type press of 29.4 kN.
A tabletta magját ezután sajtolószerszámban lévő polimer porból készített ágyba helyezzük, és ugyanezen polimer porral borítjuk be a magot körbevevő héj előállítására.The tablet core is then placed in a bed made of polymer powder in a die and coated with the same polymer powder to form a shell around the core.
A mag/héj rendszert ezután a szerszámban sajtolva a kívánt szárazeljárással előállított bevonattal ellátott tablettákat állítjuk elő.The core / shell system is then extruded in a die to produce tablets with the desired dry process coating.
A héjat alkotó polimer porként tablettánként 200 mg mennyiségben SA, G-2,0, illetve SA, G-2,7 komponenst használunk.200 mg per tablet of SA, G-2.0 and SA, G-2.7 are used as shell powder polymer.
Az ily módon szárazeljárással előállított bevonattal ellátott tablettákat az előző példákban ismertetett eljárást használva in vitro vizsgáljuk.The dry-coated tablets thus prepared are tested in vitro using the procedure described in the previous examples.
A kapott eredményeket a 26. és 27. ábra mutatja be. Amint látható, a leadás szabályozása mindkét esetben jó. Ez a találmánnyal összhangban azt igazolja, hogy a tablettába bevihetünk nagyon nagy mennyiségű hatóanyagot, és a hatóanyag-leadás jól szabályozott marad.The results obtained are shown in Figures 26 and 27. As you can see, the delivery controls are good in both cases. This proves, in accordance with the invention, that very large amounts of the active ingredient can be incorporated into the tablet and that the release remains well controlled.
Az ismertetett és példákban bemutatott találmánynak nyivánvalóan számos módosítása lehetséges anélkül, hogy a csatolt igénypontokban meghatározott oltalmi körtől eltávolodnánk.Obviously, many modifications of the invention described and exemplified are possible without departing from the scope of the appended claims.
Claims (16)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/739,539 US5879707A (en) | 1996-10-30 | 1996-10-30 | Substituted amylose as a matrix for sustained drug release |
| PCT/CA1997/000792 WO1998018451A2 (en) | 1996-10-30 | 1997-10-22 | Substituted amylose as a matrix for sustained drug release |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP0000256A2 HUP0000256A2 (en) | 2000-06-28 |
| HUP0000256A3 HUP0000256A3 (en) | 2000-08-28 |
| HU225037B1 true HU225037B1 (en) | 2006-05-29 |
Family
ID=24972771
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0000256A HU225037B1 (en) | 1996-10-30 | 1997-10-22 | Substituted amylose as a matrix for sustained drug release |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5879707A (en) |
| EP (1) | EP0938300B1 (en) |
| JP (1) | JP4477144B2 (en) |
| CN (1) | CN1122535C (en) |
| AT (1) | ATE249814T1 (en) |
| AU (1) | AU719190B2 (en) |
| BR (2) | BR9712618B1 (en) |
| CA (1) | CA2271895C (en) |
| DE (1) | DE69724987T2 (en) |
| ES (1) | ES2207720T3 (en) |
| HU (1) | HU225037B1 (en) |
| IL (1) | IL129653A (en) |
| WO (1) | WO1998018451A2 (en) |
Families Citing this family (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6395876B1 (en) * | 1997-12-05 | 2002-05-28 | Medical College Of Georgia Research Institute, Inc. | High-affinity tryptophan transporter |
| US6284273B1 (en) * | 1998-02-24 | 2001-09-04 | Vincent Lenaerts | Cross-linked high amylose starch resistant to amylase as a matrix for the slow release of biologically active compounds |
| US6299907B1 (en) * | 1998-06-12 | 2001-10-09 | Kansas State University Research Foundation | Reversibly swellable starch products |
| US6607748B1 (en) | 2000-06-29 | 2003-08-19 | Vincent Lenaerts | Cross-linked high amylose starch for use in controlled-release pharmaceutical formulations and processes for its manufacture |
| EP1174127A1 (en) * | 2000-07-21 | 2002-01-23 | Nederlandse Organisatie Voor Toegepast-Natuurwetenschappelijk Onderzoek Tno | Composition for targeted release of an actvie substance and process for producing such a composition |
| ES2399880T3 (en) * | 2002-03-15 | 2013-04-04 | Cypress Bioscience, Inc. | Milnacipran for the treatment of irritable bowel syndrome |
| US8487002B2 (en) * | 2002-10-25 | 2013-07-16 | Paladin Labs Inc. | Controlled-release compositions |
| US20060003004A1 (en) * | 2002-10-25 | 2006-01-05 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Pulsatile release compositions of milnacipran |
| US20040132826A1 (en) * | 2002-10-25 | 2004-07-08 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Modified release compositions of milnacipran |
| TWI319713B (en) * | 2002-10-25 | 2010-01-21 | Sustained-release tramadol formulations with 24-hour efficacy | |
| CA2513893A1 (en) * | 2003-01-28 | 2004-08-12 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Multiparticulate compositions of milnacipran for oral administration |
| US7598287B2 (en) | 2003-04-01 | 2009-10-06 | Medical College Of Georgia Research Institute, Inc. | Use of inhibitors of indoleamine-2,3-dioxygenase in combination with other therapeutic modalities |
| US20050186289A1 (en) * | 2003-04-01 | 2005-08-25 | Medical College Of Georgia Research Institute, Inc. | Regulation of T cell-mediated immunity by D isomers of inhibitors of indoleamine-2,3-dioxygenase |
| US20060172006A1 (en) * | 2003-10-10 | 2006-08-03 | Vincent Lenaerts | Sustained-release tramadol formulations with 24-hour clinical efficacy |
| CA2491665A1 (en) * | 2004-12-24 | 2006-06-24 | Louis Cartilier | Tablet formulation for the sustained release of active substances |
| US8795723B2 (en) * | 2005-09-09 | 2014-08-05 | Angelini Pharma Inc. | Sustained drug release compositions |
| ATE540705T1 (en) * | 2005-09-21 | 2012-01-15 | Surmodics Inc | COVERS AND ARTICLES WITH NATURAL BIODEGRADABLE POLYSACCHARIDES |
| CA2621597C (en) * | 2005-09-21 | 2014-06-10 | Surmodics, Inc. | In vivo formed matrices including natural biodegradable polysaccharides and ophthalmic uses thereof |
| EP1937303A4 (en) * | 2005-10-21 | 2009-11-18 | Med College Georgia Res Inst | The induction of indoleamine 2,3-dioxygenase in dendritic cells by tlr ligands and uses thereof |
| CN101304764B (en) * | 2005-11-11 | 2012-12-05 | 旭化成化学株式会社 | Solid formulation to control-release |
| WO2007084418A2 (en) * | 2006-01-13 | 2007-07-26 | Surmodics, Inc. | Microparticle containing matrices for drug delivery |
| CA2723192A1 (en) * | 2008-05-07 | 2009-11-12 | Surmodics, Inc. | Delivery of nucleic acid complexes from particles |
| US8901092B2 (en) | 2010-12-29 | 2014-12-02 | Surmodics, Inc. | Functionalized polysaccharides for active agent delivery |
| EP3110452B1 (en) * | 2014-02-27 | 2021-12-15 | B-organic Films Corp. | Bioactive agents included in functionalized starch having a single helix v-structure |
| CN104291973B (en) * | 2014-09-26 | 2016-08-24 | 广州市高士实业有限公司 | Slow-released carrier and the application in the sustained release of moisture or fertilizer needed for potted plant crop thereof |
| CN108450545B (en) * | 2018-04-12 | 2021-08-13 | 天津商业大学 | Fruit and vegetable fresh-keeping agent prepared from retrogradation starch |
| CN114196076B (en) * | 2021-12-31 | 2023-04-28 | 昆山京昆油田化学科技有限公司 | Foaming glue, preparation method thereof and gel material |
Family Cites Families (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3034911A (en) * | 1959-03-25 | 1962-05-15 | Nat Starch Chem Corp | Tablet disintegrants |
| US3163579A (en) * | 1962-02-15 | 1964-12-29 | Nat Starch Chem Corp | Method for the entrapment of choline salts |
| GB978495A (en) * | 1962-07-25 | 1964-12-23 | Staley Mfg Co A E | Amylose solutions |
| US3490742A (en) * | 1966-01-14 | 1970-01-20 | Staley Mfg Co A E | Compressed tablets |
| US3622677A (en) * | 1969-07-07 | 1971-11-23 | Staley Mfg Co A E | Compressed tablets containing compacted starch as binder-disintegrant ingredient |
| US4072535A (en) * | 1970-12-28 | 1978-02-07 | A. E. Staley Manufacturing Company | Precompacted-starch binder-disintegrant-filler material for direct compression tablets and dry dosage capsules |
| JPS4837817B1 (en) * | 1970-12-31 | 1973-11-14 | ||
| JPS5945002B2 (en) * | 1974-06-08 | 1984-11-02 | ユニチカ株式会社 | Process for producing carboxyalkylated amyl pellets |
| DE3045135A1 (en) * | 1980-11-29 | 1982-06-09 | Sandoz-Patent-GmbH, 7850 Lörrach | BODEGRADABLE POLYMERS CONTAINING PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS |
| US4369308A (en) * | 1981-07-24 | 1983-01-18 | National Starch And Chemical Corporation | Low swelling starches as tablet disintegrants |
| US4985082A (en) * | 1987-11-20 | 1991-01-15 | Lafayette Applied Chemistry, Inc. | Microporous granular starch matrix compositions |
| GB8812490D0 (en) * | 1988-05-26 | 1988-06-29 | Agricultural & Food Res | Delayed release formulations |
| CA2041774C (en) * | 1990-11-27 | 1994-04-19 | Mircea A. Mateescu | Use of cross-linked amylose as a matrix for the slow release of biologically active compounds |
| CA2032385A1 (en) * | 1990-12-17 | 1992-06-18 | Chung Wai-Chiu | Enzymatically debranched starches as tablet excipients |
| AU4109493A (en) * | 1992-04-20 | 1993-11-18 | Bruce K. Redding Jr. | Method and apparatus for the modification of starch and other polymers |
| NL9201195A (en) * | 1992-07-03 | 1994-02-01 | Tno | PREPARATION FOR THE REGULATED DELIVERY OF AN ACTIVE SUBSTANCE AND METHOD FOR PREPARING SUCH A PREPARATION. |
| NZ254048A (en) * | 1992-07-24 | 1995-09-26 | Labopharm Inc | Solid controlled release pharmaceutical composition comprising cross linked amylose |
| US5616343A (en) * | 1993-03-25 | 1997-04-01 | Labopharm, Inc. | Cross-linked amylose as a binder/disintegrant in tablets |
-
1996
- 1996-10-30 US US08/739,539 patent/US5879707A/en not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-10-22 BR BRPI9712618-7A patent/BR9712618B1/en not_active IP Right Cessation
- 1997-10-22 IL IL12965397A patent/IL129653A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-10-22 HU HU0000256A patent/HU225037B1/en not_active IP Right Cessation
- 1997-10-22 EP EP97910175A patent/EP0938300B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-10-22 CA CA002271895A patent/CA2271895C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-10-22 DE DE69724987T patent/DE69724987T2/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-10-22 AU AU47689/97A patent/AU719190B2/en not_active Ceased
- 1997-10-22 BR BRPI9712618-7A patent/BRPI9712618B1/en unknown
- 1997-10-22 CN CN97199353A patent/CN1122535C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-10-22 JP JP51983798A patent/JP4477144B2/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-10-22 WO PCT/CA1997/000792 patent/WO1998018451A2/en active IP Right Grant
- 1997-10-22 ES ES97910175T patent/ES2207720T3/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-10-22 AT AT97910175T patent/ATE249814T1/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE69724987T2 (en) | 2004-07-15 |
| CN1235539A (en) | 1999-11-17 |
| BR9712618B1 (en) | 2008-11-18 |
| JP4477144B2 (en) | 2010-06-09 |
| CA2271895C (en) | 2002-08-20 |
| CA2271895A1 (en) | 1998-05-07 |
| AU4768997A (en) | 1998-05-22 |
| EP0938300B1 (en) | 2003-09-17 |
| IL129653A (en) | 2005-06-19 |
| ATE249814T1 (en) | 2003-10-15 |
| WO1998018451A3 (en) | 1998-08-06 |
| HUP0000256A2 (en) | 2000-06-28 |
| US5879707A (en) | 1999-03-09 |
| JP2001502700A (en) | 2001-02-27 |
| BR9712618A (en) | 1999-12-21 |
| AU719190B2 (en) | 2000-05-04 |
| BRPI9712618B1 (en) | 2009-07-21 |
| HUP0000256A3 (en) | 2000-08-28 |
| DE69724987D1 (en) | 2003-10-23 |
| IL129653A0 (en) | 2000-02-29 |
| WO1998018451A2 (en) | 1998-05-07 |
| EP0938300A2 (en) | 1999-09-01 |
| ES2207720T3 (en) | 2004-06-01 |
| CN1122535C (en) | 2003-10-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU225037B1 (en) | Substituted amylose as a matrix for sustained drug release | |
| US6284273B1 (en) | Cross-linked high amylose starch resistant to amylase as a matrix for the slow release of biologically active compounds | |
| JP5025066B2 (en) | Cross-linked high amylose starch used in sustained-release pharmaceutical preparations and method for producing the same | |
| CA1339082C (en) | Directly compressible sustained release excipient | |
| AU2001271481A1 (en) | Cross-linked high amylose starch for use in controlled-release pharmaceutical formulations and processes for its manufacture | |
| US5616343A (en) | Cross-linked amylose as a binder/disintegrant in tablets | |
| JPS5818322A (en) | Tablet decomposing agent and manufacture | |
| EP0648116B1 (en) | Composition for controlled release of an active substance and method for the preparation of such a composition | |
| AU2005318827A1 (en) | Tablet formulation for sustained drug-release | |
| Anwar et al. | An approach on pregelatinized cassava starch phosphate esters as hydrophilic polymer excipient for controlled release tablet | |
| US5989589A (en) | Cross-linked cellulose as a tablet excipient | |
| JP4716871B2 (en) | Additives for tablets |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |