DE69709618T2 - Synergistisches immunosuppressives eine 2, 2'-bi-1h-pyrrolverbindung enthaltendes mittel - Google Patents

Synergistisches immunosuppressives eine 2, 2'-bi-1h-pyrrolverbindung enthaltendes mittel

Info

Publication number
DE69709618T2
DE69709618T2 DE69709618T DE69709618T DE69709618T2 DE 69709618 T2 DE69709618 T2 DE 69709618T2 DE 69709618 T DE69709618 T DE 69709618T DE 69709618 T DE69709618 T DE 69709618T DE 69709618 T2 DE69709618 T2 DE 69709618T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
methyl
pyrrole
ylidene
pyrrol
methoxy
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
DE69709618T
Other languages
English (en)
Other versions
DE69709618D1 (de
Inventor
Francesco Colotta
Roberto D'alessio
Mario Ferrari
Chiara Fornasiero
Paola Gnocchi
Maria Isetta
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pfizer Italia SRL
Original Assignee
Pharmacia and Upjohn SpA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pharmacia and Upjohn SpA filed Critical Pharmacia and Upjohn SpA
Publication of DE69709618D1 publication Critical patent/DE69709618D1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE69709618T2 publication Critical patent/DE69709618T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4245—Oxadiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
    • A61K38/13—Cyclosporins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/485—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft eine Kombinationszubereitung, die:
  • (a) ein Immunosuppressivum (A) wie hier definiert und
  • (b) eine immunsuppressive 2,2'-Bi-1H-pyrrol-Verbindung (B) wie hier definiert enthält.
  • Die Zubereitung hat eine erhöhte immunsuppressive Aktivität relativ zur Summe der Wirkungen, die durch die allein verwendeten immunsuppressiven Arzneistoffe (A) oder (B) erzeugt werden, was eine größere immunsuppressive Aktivität mit reduzierter Toxizität erlaubt.
    • Hintergrund der Erfindung
  • Derzeit sind die am gewöhnlichsten verwendeten Mittel zur Vorbeugung und Behandlung von Abstoßungsphänomenen, die mit Organ- und Gewebetransplantationen verbunden sind, Transplantat-Träger-Erkrankungen und Autoimmunerkrankungen immunsuppressive Arzneistoffe, z. B. Cyclosporin A (CsA), FK506, Azathioprin (AZ), methotrexat (Mtx), Rapamycin (R), Mycophenolat-mofetil (Mac) und Glukokortikosteroide (Gluc).
  • Alle diese Arzneimitteltherapien sind in ihrer Wirksamkeit beschränkt, teilweise weil die für effektiven Behandlungen erforderlichen Dosen die Empfänglichkeit des Patient für eine Infektion durch eine Vielzahl begleitender (opportunistischer) Eindringlinge erhöhen, und hauptsächlich wegen der durch ihre direkte Toxizität verursachten Nebenwirkungen. Z. B. ist trotz verschiedener erfolgreicher Ergebnisse eine ernsthafte Beschränkung für die weitere Anwendung von CsA in diesen Indikationen die Toxizität dieser Substanz. Zunächst muß ihre deutliche Nephrotoxizität genannt werden, die in manchen Fällen reversibel ist, aber ebenfalls andere Phänomene, wie Hypertonie, Übelkeit, Diabetes, Diarrhoe, Zittern, Jucken oder gingivale Hypertrophie (Palestine A. R. et al.: Am. J. Med. 77 (1984), 652-656), und Lymphomagenese stellen ernstzunehmnehmende Komplikationen dar, die gewöhnlich selbst bei systematischer Untersuchung der Serumspiegel nicht vermieden werden können. Zusätzlich müssen begleitende Infektionen berücksichtigt werden (Dawson T. et al.: J. Rheumatol. 19 (1992), 997), so daß durch kritische Nutzen-Risiko- Beurteilung eine ansonsten vorteilhafte CsA-Medikation in vielen Fällen aufgegeben werden muß.
  • FK506 (Tacrolimus) ist ein Macrolid, das weithin ähnliche Wirkungen wie CsA ausübt, sowohl hinsichtlich seines molekularen Wirkungsmodus als auch seiner klinischen Wirksamkeit (Liu J.: Immunol. Today 14 (1993), 290-295; Schreiber S. L. et al.: Immunol. Today 13 (1992), 136-142); diese Wirkungen können jedoch schon in Dosen gefunden werden, die im Vergleich zu CsA um den Faktor 20 bis 100 geringer sind (Peters D. H. et al.: Drugs 46 (1993), 746-794). Das gleiche gilt für Rapamycin (R), das auch ein Macrolid ist, das intrazellulär an das gleiche Immunophilin wie FK506 bindet, obwohl sich die anschließenden biochemischen Abläufe etwas unterscheiden (Morris R. E.: Transplant. Rev. 6 (1992), 39-87).
  • Entsprechend wäre es wünschenswert, einen Arzneistoff zu besitzen, der zur Steigerung der Wirkung derzeit verwendeter Immunosuppressiva fähig ist. Idealerweise würde ein solcher Arzneistoff die Wirksamkeit solcher Immunosuppressiva erhöhen und ebenfalls nachteilige Nebenwirkungen vermindern, indem die Verabreichung geringerer Dosierungsniveaus zugelassen wird.
  • Nach einer ausführlichen Untersuchung zur Möglichkeit, die Wirkung eines Immunosuppressivums (A) in der vorliegenden Erfindung durch Kombination mit einer Vielzahl von Verbindungen zu verbessern, hat der Autor der vorliegenden Erfindung überraschend gefunden, daß die Wirkung eines Immunosuppressivums (A) signifikant verbessert und Nebenwirkungen vermindert werden können, indem es mit wenigstens einer 2,2'-Bi-1H-pyrrol- Verbindung (B) wie hier definiert zusammen verabreicht wird.
  • Erfindungsgemäße 2,2'-Bi-1H-pyrrol-Verbindungen (B) sind Immunosuppressiva, die z. B. aus WO 95/17381 bekannt sind. Eine solche Beschreibung zeigt ebenfalls eine kombinierte Verwendung eines Immunosuppressivums (A) und einer 2,2'-Bi-1H-pyrrol-Verbindung (B) in der immunsuppressiven Therapie. Jedoch zeigt WO 95/17381 weder, noch lehrt es, daß die kombinierte Verwendung eine synergistische Zunahme in der Wirkung oder eine Abnahme in den Nebenwirkungen in der immunsuppressiven Therapie verursacht. Insbesondere zeigt WO 95/17381 weder, noch lehrt es, daß die gleiche therapeutische Wirkung, die durch die kombinierte Verwendung therapeutisch wirksamer Mengen eines Immunosuppressivums (A) und einer 2,2'-Bi-1H-pyrrol- Verbindung (B) erhältlich ist, ebenfalls in ähnlicher Weise durch gemeinsame Verabreichung von als solchen inaktiven Dosen der gleichen zwei Immunosuppressiva (A) und (B) erhalten werden kann.
    • Beschreibung der Erfindung
  • In einem ersten Aspekt stellt die vorliegende Erfindung ein Produkt bereit, das: (a) ein Immunosuppressivum (A), ausgewählt aus Cyclosporin A und FK 506 oder einer Mischung daraus, und (b) wenigstens eine immunsuppressive 2,2'-Bi-1H-pyrrol-Verbindung (B) mit der folgenden Formel (I) enthält:
  • worin
  • R&sub1; Wasserstoff, Phenyl, C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-Alkyl oder C&sub2;&submin;&sub2;&sub0;-Alkenyl darstellt, worin die Alkyl- und Alkenyl-Gruppen unsubstituiert oder mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sein können, unabhängig ausgewählt aus Halogen, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, Hydroxy, Aryl und Aryloxy;
  • R&sub2; Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Cyano, Carboxy oder (C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy)carbonyl darstellt;
  • R&sub3; Halogen, Hydroxy oder C&sub1;&submin;&sub1;&sub1;-Alkoxy, unsubstituiert oder substituiert mit Phenyl, darstellt;
  • R&sub4; Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder Phenyl darstellt;
  • jeder Vertreter aus R&sub5; und R&sub6; unabhängig Wasserstoff, C&sub2;&submin;&sub2;&sub0;-Alkanoyl, C&sub3;&submin;&sub2;&sub0;-Alkenoyl, Phenyl, C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-Alkyl oder C&sub2;&submin;&sub2;&sub0;-Alkenyl darstellt, worin die Alkanoyl-, Alkenoyl-, Alkyl- und Alkenyl-Gruppen unsubstituiert oder mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sein können, unabhängig ausgewählt aus Halogen, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, Hydroxy, Aryl, Aryloxy, Cyano, Carboxy, (C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy)carbonyl, (C&sub3;&submin;&sub4;-Alkenyl)carbamoyl, Aralkylcarbamoyl, Arylcarbamoyl und -CONRcRd, worin jeder Vertreter aus Rc und Rd unabhängig Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl ist oder Rc und Rd zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Morpholino- oder Piperidino-Ring bilden;
  • oder zwei Vertreter aus R&sub4;, R&sub5; und R&sub6; zusammengenommen eine C&sub4;&submin;&sub1;&sub2;-Polymethylen-Kette bilden, die unsubstituiert oder mit einer C&sub1;&submin;&sub1;&sub2;-Alkyl-, C&sub2;&submin;&sub1;&sub2;-Alkenyl- oder C&sub1;&submin;&sub1;&sub2;-Alkyliden-Gruppe substituiert sein kann, worin die Alkyl-, Alkenyl- und Alkyliden-Gruppen wiederum unsubstituiert oder mit einem Substituenten substituiert sein können, ausgewählt aus Halogen, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, Hydroxy, Cyano, Carboxy, (C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy)carbonyl, Aryloxy und Aryl; wobei der verbleibende Vertreter Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub1;&sub2;-Alkyl ist; oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon; in zur Erzeugung eines überadditiven immunsuppressiven Effekts wirksamen Mengen, als kombinierte Zubereitung zur gleichzeitigen, getrennten oder aufeinanderfolgenden Verwendung in der immunsuppressiven Therapie, worin die Menge jedes Mittels (A) und jeder Verbindung (B) 5 bis 85% seiner/ihrer therapeutisch wirksamen Menge beträgt, wenn es/sie allein gegeben wird. Die Zubereitung besitzt daher eine potenzierte immunsuppressive Aktivität bezüglich Produkten, die entweder das Immunosuppressivum (A) oder die immunsuppressive 2,2'-Bi-1H-pyrrol- Verbindungen (B) enthalten.
  • Ebenfalls offenbart wird eine Kombinationszubereitung, die: (a) ein Immunosuppressivum (A) wie hier definiert und (b) wenigstens eine immunsuppressive 2,2'-Bi-1H-pyrrol-Verbindung (B) der Formel (I) wie zuvor definiert oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon in einer Menge enthält, die einen überadditiven immunsuppressiven Effekt erzeugt, worin die Menge jeweils des Mittels (A) und der Verbindung (B) 5 bis 85% ihrer therapeutisch wirksamen Menge entspricht, wenn sie allein gegeben werden.
  • Die vorliegende Erfindung stellt ebenfalls eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Verwendung in der immunsuppressiven Therapie bei Säugetieren einschließlich Menschen bereit umfassend:
  • (a) ein Immunosuppressivum (A), ausgewählt aus Cyclosporin A und FK 506 oder eine Mischung daraus, in einem pharmazeutisch akzeptablen Träger und/oder Arzneimittelzusatzstoff und
  • (b) wenigstens eine immunsuppressive 2,2'-Bi-1H-pyrrol- Verbindung (B) der Formel (I) wie oben definiert oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon in einem pharmazeutisch akzeptablen Träger und/oder Arzneimittelzusatzstoff in zur Erzeugung einer überadditiven immunsuppressiven Wirkung wirksamen Mengen, worin die Menge jeweils des Mittels (A) und der Verbindung (B) 5 bis 85% ihrer therapeutisch wirksamen Menge beträgt, wenn sie allein gegeben werden. Die Zusammensetzung hat eine potenzierte immunsuppressive Aktivität bezüglich einer Zusammensetzung, die entweder das Immunosuppressivum (A) oder die immunsuppressive 2,2'-Bi-1H- pyrrol-Verbindung (B) enthält.
  • In den erfindungsgemäßen kombinierten Zubereitungen und pharmazeutischen Zusammensetzungen wird bevorzugt nur eine immunsuppressive 2,2'-Bi- 1H-pyrrol-Verbindung (B) oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon verwendet.
  • Die erfindungsgemäße Kombinationszubereitung kann ebenfalls Kombinationspackungen oder Zusammensetzungen einschließen, in denen die Bestandteile nebeneinander angeordnet sind und daher gleichzeitig, getrennt oder aufeinanderfolgend an ein und dasselbe Säugetier einschließlich Menschen verabreicht werden können.
  • Besonders bevorzugt ist das Immunosuppressivum (A) Cyclosporin A. 2,2'-Bi-1H-pyrrol-Verbindungen (B) der Formel (I) wie oben definiert sind aus WO 95/17381, J6 1280429 und J0 2250825 bekannt und können wie darin beschrieben erhalten werden.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können ebenfalls durch die folgende tautomere Formel (Ia) dargestellt werden:
  • worin R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5; und R&sub6; wie oben definiert sind; wie in WO 95/17381 beschrieben.
  • In einer Verbindung der Formel (I) haben die Substituenten bevorzugt die folgenden Bedeutungen.
  • Ein Halogenatom ist bevorzugt Chlor oder Fluor.
  • Die Alkyl-, Alkoxy-, Alkenyl-, Alkanoyl-, Alkenoyl-, Alkadienoyl- und Alkyliden-Gruppen können verzweigt- oder geradkettige Gruppen sein.
  • Eine Aryl-Gruppe als Substituent sowie als Einheit in einer Aryloxy-, Aralkyl- oder Arylcarbamoyl-Gruppe ist z. B. eine aromatische ein- oder mehrkernige C&sub6;&submin;&sub2;&sub0;-Einheit, typischerweise Phenyl, unsubstituiert oder substituiert mit einem oder zwei Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl und C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy.
  • Entsprechend ist eine Aralkyl-Gruppe z. B. Benzyl oder Phenethyl, worin der Phenyl-Ring gegebenenfalls mit einem oder zwei Substituenten substituiert ist, unabhängig ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl und C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy.
  • Eine C&sub4;&submin;&sub1;&sub2;-Polymethylen-Kette ist z. B. eine C&sub4;&submin;&sub9;-Polymethylen-Kette.
  • Eine C&sub3;&submin;&sub4;- oder C&sub3;&submin;&sub6;-Alkenyl-Gruppe ist bevorzugt eine Allyl-Gruppe.
  • Eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-Gruppe ist bevorzugt eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-Gruppe, insbesondere eine Methyl- oder Ethyl-Gruppe.
  • Eine C&sub1;&submin;&sub1;&sub2;-Alkyl-Gruppe ist bevorzugt eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-Gruppe.
  • Eine unsubstituierte C&sub1;&submin;&sub1;&sub1;-Alkoxy-Gruppe ist bevorzugt eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy- oder C&sub8;&submin;&sub1;&sub1;-Alkoxy-Gruppe, typischerweise Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy und Undecyloxy.
  • Eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy-Gruppe, die mit Phenyl substituiert ist, ist bevorzugt eine Phenyl-C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy-Gruppe, typischerweise Benzyloxy oder Phenylethoxy.
  • Eine C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-Alkyl-Gruppe ist bevorzugt eine C&sub5;&submin;&sub1;&sub4;-Alkyl-Gruppe, insbesondere eine Undecyl-Gruppe.
  • Eine C&sub2;&submin;&sub2;&sub0;-Alkenyl-Gruppe ist bevorzugt eine C&sub5;&submin;&sub1;&sub4;-Alkenyl-Gruppe, insbesondere eine Undecenyl-Gruppe.
  • Eine C&sub2;&submin;&sub2;&sub0;-Alkanoyl-Gruppe ist bevorzugt eine C&sub5;&submin;&sub1;&sub4;-Alkanoyl-Gruppe, insbesondere eine Undecanoyl-Gruppe.
  • Eine C&sub3;&submin;&sub2;&sub0;-Alkenoyl-Gruppe ist bevorzugt eine C&sub5;&submin;&sub1;&sub4;-Alkenoyl-Gruppe, insbesondere eine Undecenoyl-Gruppe.
  • Eine C&sub1;&submin;&sub1;&sub2;-Alkyliden-Gruppe ist bevorzugt eine C&sub1;&submin;&sub8;-Alkyliden-Gruppe, insbesondere eine C&sub4;&submin;&sub6;-Alkyliden-Gruppe.
  • Eine C&sub2;&submin;&sub1;&sub2;-Alkenyl-Gruppe ist bevorzugt eine C&sub3;&submin;&sub6;-Alkenyl-Gruppe.
  • Eine (C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy)carbonyl-Gruppe ist bevorzugt eine (C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy)- carbonyl-Gruppe.
  • Beispiele für pharmazeutisch akzeptable Salze einer Verbindung der Formel (I) sind entweder jene mit anorganischen Basen, wie Natrium-, Kalium-, Calcium- und Aluminiumhydroxid, oder mit organischen Basen, wie Lysin, Arginin, N-Methyl-glucamin, Triethylamin, Triethanolamin, Dibenzylamin, Methylbenzylamin, Di-(2-ethyl-hexyl)-amin, Piperidin, N-Ethylpiperidin, N,N-Diethylaminoethylamin, N-Ethylmorpholin, β-Phenethylamin, N-Benzyl-β-phenethylamin, N-Benzyl-N,N-Dimethylamin und die anderen akzeptablen organischen Amine, sowie die Salze mit anorganischen Säuren, z. B. Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure und Schwefelsäure, und mit organischen Säuren, z. B. Zitronensäure, Weinsäure, Maleinsäure, Äpfelsäure, Fumarsäure, Methansulfonsäure und Ethansulfonsäure.
  • Bevorzugte 2,2'-Bi-1H-pyrrol-Verbindungen (B) sind die Verbindungen der Formel (I), worin
  • R&sub1; Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-Alkyl ist;
  • R&sub2; und R&sub5; Wasserstoff sind;
  • R&sub3; Hydroxy oder C&sub1;&submin;&sub1;&sub1;-Alkoxy darstellt, unsubstituiert oder mit Phenyl substituiert;
  • R&sub4; Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl darstellt;
  • R&sub6; Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl oder C&sub2;&submin;&sub1;&sub4;-Alkenyl ist, worin die Alkyl- und Alkenyl-Gruppen unsubstituiert oder mit einem Substituenten substituiert sein können, ausgewählt aus Halogen, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy, Hydroxy, Phenyl, Phenoxy und Cyano;
  • oder R&sub5; und R&sub6; zusammengenommen eine C&sub4;&submin;&sub1;&sub2;-Polymethylen-Kette bilden, die unsubstituiert oder mit einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-, C&sub3;&submin;&sub6;-Alkenyl- oder C&sub1;&submin;&sub8;-Alkyliden-Gruppe substituiert sein kann, worin die Alkyl-, Alkenyl- und Alkyliden-Gruppen wiederum unsubstituiert oder mit einem Substituenten substituiert sein können, ausgewählt aus Halogen, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy, Hydroxy, Cyano, Phenoxy und Phenyl; und die pharmazeutisch akzeptablen Salze davon.
  • Spezifische Beispiele für Verbindungen der Formel (I) sind die folgenden:
  • 4-Methoxy-5-{[5-(undec-10-en-1-yl)-2H-pyrrol-2-yliden]methyl}-2,2'- bi-1H-pyrrol;
  • 4-Ethoxy-5-[(5-decyl-2H-pyrrol-2-yliden)methyl]-2,2'-bi-1H-pyrrol;
  • 4-Ethoxy-5-[(5-dodecyl-2H-pyrrol-2-yliden)methyl]-2,2'-bi-1H-pyrrol;
  • 4-Ethoxy-5-[(3,5-nonamethylen-2H-pyrrol-2-yliden)methyl]-2,2'-bi-1H- pyrrol;
  • 4-Ethoxy-5-[(5-undecyl-2H-pyrrol-2-yliden)methyl]-2,2'-bi-1H-pyrrol; Smp. 94-96ºC*;
  • 4-Propoxy-5-[(5-undecyl-2H-pyrrol-2-yliden)methyl]-2,2'-bi-1H-pyrrol; Smp. 73-77ºC*;
  • 4-Butoxy-5-[(5-undecyl-2H-pyrrol-2-yliden)methyl]-2,2'-bi-1H-pyrrol; Smp. 81-83ºC*;
  • 4-Ethoxy-5-[(5-methyl-2H-pyrrol-2-yliden)methyl]-2,2'-bi-1H-pyrrol; Smp. 200ºC (Zers.)*;
  • 4-Methoxy-5-[(5-decyl-2H-pyrrol-2-yliden)methyl]-2,2'-bi-1H-pyrrol; Smp. 100-116ºC*;
  • 4-Methoxy-5-[(5-pentadecyl-2H-pyrrol-2-yliden)methyl]-2,2'-bi-1H- pyrrol; Smp. 100-104ºC*;
  • 4-Methoxy-5-[(5-heptyl-2H-pyrrol-2-yliden)methyl]-2,2'-bi-1H-pyrrol; Smp. 140-145ºC*;
  • 4-Methoxy-5-[(5-phenethyl-2H-pyrrol-2-yliden)methyl]-2,2'-bi-1H- pyrrol; Smp. 170ºC Zers.*;
  • 4-Methoxy-5-{[5-(5-carboxy-pent-1-yl)-2H-pyrrol-2-yliden]methyl}- 2,2'-bi-1H-pyrrol; Smp. 157-165ºC*;
  • 4-Methoxy-5-{[5-(5-carboxy-pent-1-yl)-2H-pyrrol-2-yliden]methyl}- 2,2'-bi-1H-pyrrolmethylester; Smp. 138-140ºC*;
  • 4-Methoxy-5-[4,5,6,7-tetrahydro-2H-indol-2-yliden)methyl]-2,2'-bi-1H- pyrrol; Smp. 212ºC*;
  • 4-Methoxy-5-[(4-hexyl-4,5,6,7-tetrahydro-2H-indol-2-yliden)methyl]- 2,2'-bi-1H-pyrrol; Smp. 181-184ºC*;
  • 4-Ethoxy-5-{[5-(undec-10-en-1-yl)-2H-pyrrol-2-yliden]methyl}-2,2'-bi- 1H-pyrrol; Smp. 80-97ºC*;
  • 4-Methoxy-5-[(4-ethyl-3,5-dimethyl-2H-pyrrol-2-yliden)methyl]-2,2'- bi-1H-pyrrol;
  • 4-Methoxy-5-[(4-hexyl-5-methyl-2H-pyrrol-2-yliden)methyl]-2,2'-bi-1H- pyrrol;
  • 4-Methoxy-5-[(5-methyl-4-undecyl-2H-pyrrol-2-yliden)methyl]-2,2'-bi- 1H-pyrrol;
  • 4-Methoxy-5-[(5-nonyl-2H-pyrrol-2-yliden)methyl]-2,2'-bi-1H-pyrrol;
  • 4-Methoxy-5-[(5-methyl-4-pentyl-2H-pyrrol-2-yliden)methyl]-2,2'-bi- 1H-pyrrol;
  • 4-Isopropoxy-5-[(5-undecyl-2H-pyrrol-2-yliden)methyl]-2,2'-bi-1H- pyrrol;
  • 4-Amyloxy-5-[(5-undecyl-2H-pyrrol-2-yliden)methyl]-2,2'-bi-1H-pyrrol;
  • 4-Undecyloxy-5-[(5-undecyl-2H-pyrrol-2-yliden)methyl]-2,2'-bi-1H- pyrrol;
  • 4-Benzyloxy-5-[(5-undecyl-2H-pyrrol-2-yliden)methyl]-2,2'-bi-1H- pyrrol; Smp. 90-93ºC*;
  • 4-Benzyloxy-5-[(2H-pyrrol-2-yliden)methyl]-2,2'-bi-1H-pyrrol; Smp. 200-202ºC*;
  • 4-Undecyloxy-5-[(2H-pyrrol-2-yliden)methyl]-2,2'-bi-1H-pyrrol;
  • 4-Methoxy-5-[(5-tridecyl-2H-pyrrol-2-yliden)methyl]-2,2'-bi-1H- pyrrol; Smp. 80-100ºC*;
  • 4-Ethoxy-5-[(5-tridecyl-2H-pyrrol-2-yliden)methyl]-2, 2'-bi-1H-pyrrol; Smp. 88-93ºC*;
  • 4-Butoxy-5-[(5-tridecyl-2H-pyrrol-2-yliden)methyl]-2,2'-bi-1H-pyrrol;
  • 4-Benzyloxy-5-[(5-tridecyl-2H-pyrrol-2-yliden)methyl]-2,2'-bi-1H- pyrrol;
  • 4-Methoxy-5-[[5-(5-phenoxy-pent-1-yl)-2H-pyrrol-2-yliden]methyl]- 2,2'-bi-1H-pyrrol; Smp. 126-129ºC*;
  • 4-Ethoxy-5-[[5-(5-phenoxy-pent-1-yl)-2H-pyrrol-2-yliden]methyl]-2,2'- bi-1H-pyrrol; Smp. 110-120ºC*;
  • 4-Butoxy-5-[[5-(5-phenoxy-pent-1-yl)-2H-pyrrol-2-yliden]methyl]-2,2'- bi-1H-pyrrol;
  • 4-Benzyloxy-5-[[5-(5-phenoxy-pent-1-yl)-2H-pyrrol-2-yliden]methyl]- 2,2'-bi-1H-pyrrol;
  • 4-Methoxy-5-[[5-(6-fluor-hex-1-yl)-2H-pyrrol-2-yliden]methyl]-2,2'- bi-1H-pyrrol; Smp. 115-124ºC*;
  • 4-Methoxy-5-[[5-(6-hydroxy-hex-1-yl)-2H-pyrrol-2-yliden]methyl]-2,2'- bi-1H-pyrrol; Smp. 118-121ºC*;
  • 4-Methoxy-5-[[5-(5-morpholincarboxamido-pent-1-yl)-2H-pyrrol-2- yliden]methyl]-2,2'-bi-1H-pyrrol
  • NMR (CDCl&sub3;) δ (ppm): 1,2-1,8 (m, 6H); 2,2 (m, 2H); 2,8 (m, 2H); 3,4-3,5 (m, 8H); 4 (s, 3H); 6,2 (m, 2H); 6,8 (m, 1H); 7,1 (s, 1H); 7,4- 7,6 (m, 3H); 12,2-12,4 (bs, 1H); 12,5-12,8 (zwei bs, 2H); *;
  • und
  • 4-Methoxy-5-[[5-(7-cyano-hept-1-yl)-2H-pyrrol-2-yliden]methyl]-2,2'- bi-1H-pyrrol
  • NMR (CDCl&sub3;) δ (ppm): 1,3-1,8 (m, 10H); 2,3 (m, 2H); 3 (m, 2H); 4,04 (s, 3H); 6,1 (d, 1H); 6,2 (dd, 1H); 6,4 (m, 1H); 6,8 (m, 1H); 6,9 (m, 1H); 7,03 (s, 1H); 7,25 (m, 1H); 12,6-12,7 (zwei bs, 2H); 12,9 (bs, 1H); *;
  • und die pharmazeutisch akzeptablen Salze davon.
  • Das Symbol "*" bedeutet "bestimmt als Hydrochlorid".
  • Besonders bevorzugte 2,2'-Bi-1H-pyrrol-Verbindungen (B) sind die folgenden:
  • 4-Ethoxy-5-[(5-undecyl-2H-pyrrol-2-yliden)methyl]-2,2'-bi-1H-pyrrol;
  • 4-Methoxy-5-[(5-tridecyl-2H-pyrrol-2-yliden)methyl]-2,2'-bi-1H- pyrrol;
  • 4-Ethoxy-5-[(5-tridecyl-2H-pyrrol-2-yliden)methyl]-2,2'-bi-1H-pyrrol;
  • 4-Butoxy-5-[(5-undecyl-2H-pyrrol-2-yliden)methyl]-2, 2'-bi-1H-pyrrol; und
  • 4-Benzyloxy-5-[(5-undecyl-2H-pyrrol-2-yliden)methyl]-2,2'-bi-1H- pyrrol; und die pharmazeutisch akzeptablen Salze davon.
  • Wie oben angegeben erzeugt die gemeinsame Verabreichung eines Immunosuppressivums (A) und wenigstens einer immunsuppressiven 2,2'-Bi-1H- pyrrol-Verbindung (B) eine potenzierte immunsuppressive Aktivität in synergistischer Weise, wodurch ein überadditiver immunsuppressiver Effekt erhalten wird, d. h. ein Effekt, der größer ist als die Summe der Wirkungen der individuellen Komponenten.
  • Die überadditiven Wirkungen der Kombinationszubereitungen der vorliegenden Erfindung werden z. B. durch die folgenden Untersuchungen aufgezeigt.
    • M. tuberculosis-induzierte Adjunvans-Arthritis in Ratten
  • Adjuvans-Arthritis wird in Gruppen von 8 männlichen Lewis-Ratten, die 200 g wiegen, durch Injektion von 100 ug M. tuberculosis (H37Rv - durch Wärme abgetötet) in 50 ul Mineralöl in die Fußsohle der rechten Hinterpfote induziert. Die Verbindung 4-Benzyloxy-5-[(5-undecyl-2H-pyrrol-2- yliden)methyl]-2,2'-bi-1H-pyrrol-hydrochlorid (PNU 156804) wird mit 0,8-0,4-0,2 mg/kg intravenös jeden zweiten Tag für insgesamt 14 Verabreichungen verabreicht, wobei am gleichen Tag der Mycobacterium- Injektion begonnen wird. CsA wird mit 5 und 1 mg/kg oral jeden Tag für 28 Tage verabreicht, wobei am gleichen Tag der Mycobacterium-Injektion begonnen wird. Wenn die zwei Verbindungen zusammen verabreicht werden, wird das gleiche Verabreichungsschema verwendet, wobei die untersuchten Dosen 0,4 und 0,2 mg/kg intravenös für PNU 156804 und 1 mg/kg oral für CsA sind.
  • Die Volumina der kontrolateralen Hinterfußpolster (systemisch, immunologisch vermittelt, Erkrankung) werden pletismographisch an den Tagen 0 und 28 gemessen: die Unterschiede stellen die Oedem-Volumina dar. Die Aktivitäten der Testverbindungen werden als ihre Fähigkeit zur Hemmung der Oedem-Bildung ausgedrückt.
  • Die folgende Tabelle faßt die in der Untersuchung erhaltenen Daten zusammen.
  • Diese Daten zeigen deutlich, daß die gemeinsame Verabreichung von als solchen inaktiven Dosen eines Immunosuppressivums (A), d. h. Cyclosporin A, und einer repräsentativen immunsuppressiven 2,2'-Bi-1H-pyrrol-Verbindung (B), d. h. PNU 156804, eine synergistische immunsuppressive Wirkung erzeugt.
  • Entsprechend ist die kombinierte Zubereitung der vorliegenden Erfindung ein wirksames neues Werkzeug in der immunsuppressiven Therapie. Tatsächlich erlaubt sie die Verabreichung geringerer Dosis-Niveaus von Immunosuppressiva, wodurch die durch üblicherweise verwendete Immunosuppressiva verursachten Nebenwirkungen verringert werden.
  • Die Kombinationszubereitung der Erfindung kann daher in Säugetieren einschließlich Mensch als Immunosuppressivum zur Vorbeugung und Behandlung von Abstoßungsphänomenen, die mit Gewebe- und Organtransplantationen verbunden sind, Transplantat-Träger-Erkrankungen und Autoimmunerkrankungen verwendet werden.
  • Bevorzugte Fälle von Organ- und Gewebetransplantaten, die erfolgreich mit der Kombinationszubereitung der Erfindung behandelt werden können, die oben beschrieben wurde, sind z. B. die Fälle von Herz-, Nieren- und Knochenmarkstransplantation.
  • Bevorzugte Fälle von Autoimmunkrankheiten, die erfolgreich mit der Kombinationszubereitung der Erfindung, die oben beschrieben wurde, behandelt werden können, sind z. B. die Fälle von rheumatoider Arthritis, systemischem Lupus erythematosus, juveniler Diabetes, hämolytischer Autoimmunanämie, Miastenia gravis, multipler Sklerose, Psoriasis, ulzeröser Kolitis, idiopathischer Thrombocytopenia purpura, aktiver chronischer Hepatitis, Glomerulonephritis, idiopathischer Leukopenie, primärer biliärer Leberzhirrhose, Thyroiditis, Thyrotoxikose, Dermatomyositis, diskoidem Lupus erythematosus, psoriatischer Arthritis, regionaler Enteritis, nephrotischem Syndrom, Lupus nephritis, lupoider Hepatitis, Sjögren- Syndrom, Goodpasture-Sydrom, Wegener-Granulomatose, Sklerodermie, Sezary- Erkrankung, Uveitis und Mumps-Orchitis. Typischerweise rheumatoide Arthritis, systemischer Lupus erythematosus, juvenile Diabetes, Miastenia gravis, multiple Sklerose und Psoriasis.
  • Mit der Maßgabe, daß sowohl Komponente (A) als auch Komponente (B) der erfindungsgemäß Kombinationszubereitung eine immunsuppressive Aktivität besitzen, können die Anteile des Immunosuppressivums (A) und der immunsuppressiven 2,2'-Bi-1H-pyrrol-Verbindung (B) im Bereich von 1 : 50 bis 50 : 1 sein. Daher kann die Dosierung der Komponente (A) abhängig von der Konzentration der Komponente (B) variieren und umgekehrt. Jedoch werden ansonsten subaktive Dosen von entweder dem Immunosuppressivum (A) oder (B) oder von beiden bevorzugt verwendet.
  • Insbesondere Dank der überadditiven immunsuppressiven Wirkung ist die Menge eines jeden von Mittel (A) und Verbindung (B), die verabreicht wird, bevorzugt ca. 5 bis ca. 85% der einzelnen Menge jeder Komponente, die verabreicht werden würde, wenn sie in Abwesenheit der anderen Komponente gegeben würde, d. h. von ihrer therapeutisch wirksamen Menge, wenn sie allein gegeben wird, obwohl niedrigere Gehalte der Komponente (A) oder der Komponente (B) verabreicht werden können.
  • Wenn z. B. die Komponente (A) der erfindungsgemäßen Kombinationszubereitung Cyclosporin A ist, umfaßt eine geeignete Therapie z. B. die intravenöse Verabreichung von ca. (a) 0,1 bis 5 mg/kg, bevorzugt ca. 0,2 bis 2,5 mg/kg Cyclosporin A und (b) ca. 0,03 bis 1,5 mg/kg, bevorzugt ca. 0,06 mg/kg bis ca. 0,7 mg/kg der immunsuppressiven 2,2'-Bi-1H-pyrrol- Verbindung (B), z. B. PNU 156804. Die Dosis zur oralen Verabreichung an erwachsene Menschen ist im allgemeinen höchstens 1 bis 15 mg/kg/Tag von Cyclosporin (A) (Komponente (A)), wenn ein Serumspiegel von 100 bis 200 ng/ml nicht überschritten werden sollte, und von 0,3 bis 15 mg/kg/Tag der 2,2'-Bi-1H-pyrrol-Verbindung (Komponente B), z. B. PNU 156804.
  • Die zu verwendende Dosierung ist natürlich abhängig von verschiedenen Faktoren, wie dem zu behandelnden Organismus (z. B. Mensch oder Tier, Alter, Gewicht, allgemeiner Gesundheitszustand), der Schwere der Symptome, der Störung der begleitenden Behandlung mit anderen Pharmazeutika oder der Häufigkeit der Behandlung. Die Dosierungen werden allgemein mehrere Male pro Tag und bevorzugt einmal bis dreimal pro Tag verabreicht. Die Mengen der individuellen aktiven Verbindungen sollten innerhalb des oben angegebenen Bereichs sein, z. B. innerhalb des für den zu behandelnden Organismus tolerierbaren, wirksamen Dosisbereiches.
  • Der orale Weg wird allgemein für alle Zustände eingesetzt, die die Verbindungen der Erfindung erfordern. Die intravenöse Injektion oder Infusion ist für akute Behandlungen bevorzugt. Zur Aufrechterhaltung des Behandlungsschemas ist der orale oder parenterale, z. B. intramuskuläre oder subkutane, Weg bevorzugt.
  • Die Natur der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen und Zusammensetzungen, in denen die Komponenten (A) und (B) in den gleichen oder unterschiedlichen pharmazeutischen Arzneiformen sein können, wird natürlich vom gewünschten Verabreichungsweg und der physikalischen und chemischen Kompatibilität zwischen den zwei Komponenten abhängen.
  • Verbindungen, d. h. Komponenten, (A) und (B) werden hier als "Wirkstoffe" der Erfindung definiert.
  • Die Zusammensetzungen können in der herkömmlichen Weise mit den gewöhnlichen Bestandteilen formuliert werden. Z. B. können die Wirkstoffe der Erfindung in Form von wäßrigen oder öligen Lösungen oder Suspensionen, Tabletten, Pillen, Gelatinekapseln, Sirupen, Tropfen oder Suppositorien verabreicht werden.
  • So sind die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die die Wirkstoffe dieser Erfindung enthalten, zur oralen Verabreichung bevorzugt Tabletten, Pillen oder Gelatinekapseln, die die Wirkstoffe zusammen mit Verdünnungsmitteln enthalten, wie Lactose, Dextrose, Saccharose, Mannit, Sorbit, Cellulose; Gleitmitteln, z. B. Silica, Talkum, Stearinsäure, Magnesium- oder Calciumstearat und/oder Polyethylenglycolen; oder sie können ebenfalls Bindemittel enthalten, wie Stärken, Gelatine, Methylcellulose, Carboxymethylcellulose, Gummi arabicum, Tragacanthharz, Polyvinylgyrrolidon; Zerfallsmittel, wie Stärken, Alginsäure, Alginate, Natriumstärkeglycolat; Brausemischungen; Farbstoffe; Süßstoffe; Benetzungsmittel, wie Lecithin, Polysorbate, Laurylsulfate und allgemein nichttoxische und pharmakologisch inaktive Stoffe, die in pharmazeutischen Formulierungen verwendet werden.
  • Die pharmazeutischen Zubereitungen können in der bekannten Weise hergestellt werden, z. B. mittels Misch-, Granulierungs-, Tablettier-, Zuckerüberzugs- oder Filmüberzugsverfahren.
  • Die flüssigen Dispersionen zur oralen Verabreichung können z. B. Sirupe, Emulsionen und Suspensionen sein.
  • Die Sirupe können als Träger z. B. Saccharose oder Saccharose mit Glycerin und/oder Mannit und/oder Sorbit enthalten.
  • Die Suspensionen und die Emulsionen können als Träger z. B. einen natürlichen Gummi, Agar, Natriumalginat, Pectin, Methylcellulose, Carboxymethylcellulose oder Polyvinylalkohol enthalten.
  • Die Suspensionen oder Lösungen für intramuskuläre Injektionen können zusammen mit dem Wirkstoff einen pharmazeutisch akzeptablen Träger enthalten, z. B. steriles Wasser, Olivenöl, Ethyloleat, Glycole, z. B. Propylenglycol, und, falls gewünscht, eine geeignete Menge Lidocainhydrochlorid.
  • Die Lösungen für intravenöse Injektionen oder Infusionen können als Träger z. B. steriles Wasser enthalten, oder bevorzugt können sie in Form steriler wäßriger isotonischer Lösungen sein.
  • Die Suppositorien können zusammen mit dem Wirkstoff einen pharmazeutisch akzeptablen Träger enthalten, z. B. Kakaobutter, Polyethylenglycol, ein Polyoxyethylen-Sorbitan-Fettsäureester-Tensid oder Lecithin.
  • Die folgenden Beispiele veranschaulichen, aber beschränken nicht die vorliegende Erfindung.
    • Formulierungsbeispiel 1 Injizierbare Lösung
  • Komponente (A): Cyclosporin A 75 mg
  • 94% Ethanol und Cremophor EL® 3 ml
  • zu verdünnen mit Kochsalzlösung oder 5%iger Dextrose-Lösung vor der Verabreichung.
  • Komponente (B): PNU 156804 25 mg
  • 94% Ethanol und Cremophor EL® 2 ml
  • zu verdünnen mit Kochsalzlösung oder 5%iger Dextrose-Lösung vor der Verabreichung.
  • Die obigen Komponenten (A) und (B) können in separate Flaschen gefüllt werden. Die Flaschen können zur Herstellung einer Lösung bei der tatsächlichen Verwendung kombiniert werden.
    • Formulierungsbeispiel 2
  • Kapseln, die jeweils mit 0,5 g dosiert sind und 50 mg des Wirkstoffs enthalten, können hergestellt werden.
  • Zusammensetzung für 200 Kapseln:
  • 4-Benzyloxy-5-[(5-undecyl-2H-pyrrol-2- yliden)methyl]-2,2'-bi-1H-pyrrol-hydrochlorid (PNU 156804) 10 g
  • Lactose 80 g
  • Maisstärke 5 g
  • Magnesiumstearat 5 g
  • Diese Formulierung wird in zweiteiligen Hartgelatinekapseln verkapselt und mit 0,5 g für jede Kapsel dosiert.
    • Formulierungsbeispiel 3
  • Cyclosporin A: 100 mg
  • Weiche Gelatinekapseln, die 100 mg Cyclosporin A dispergiert/gelöst in einem geeigneten Zusatzstoff/Träger enthalten, können gemäß der üblichen galenischen Technik hergestellt werden.

Claims (6)

1. Produkt, das (a) ein Immunosuppressivum (A), ausgewählt aus Cyclosporin A und FK 506 oder einer Mischung daraus, und (b) wenigstens eine immunsuppressive 2,2'-Bi-1H-pyrrol-Verbindung (B) mit der folgenden Formel (I) enthält:
worin
R&sub1; Wasserstoff, Phenyl, C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-Alkyl oder C&sub2;&submin;&sub2;&sub0;-Alkenyl ist, worin die Alkyl- und Alkenyl-Gruppen unsubstituiert oder mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sind, die gleich oder verschieden sind, unabhängig ausgewählt aus Halogen, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, Hydroxy, Aryl und Aryloxy;
R&sub2; Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Cyano, Carboxy oder (C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy)carbonyl ist;
R&sub3; Halogen, Hydroxy oder C&sub1;&submin;&sub1;&sub1;-Alkoxy, unsubstituiert oder substituiert mit Phenyl, ist;
R&sub4; Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder Phenyl ist;
jeder Vertreter aus R&sub5; und R&sub6;, die gleich oder verschieden sind, unabhängig Wasserstoff, C&sub2;&submin;&sub2;&sub0;-Alkanoyl, C&sub3;&submin;&sub2;&sub0;-Alkenoyl, Phenyl, C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-Alkyl oder C&sub2;&submin;&sub2;&sub0;-Alkenyl ist, worin die Alkanoyl-, Alkenoyl-, Alkyl- und Alkenyl- Gruppen unsubstituiert oder mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sind, die gleich oder verschieden sind, unabhängig ausgewählt aus Halogen, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, Hydroxy, Aryl, Aryloxy, Cyano, Carboxy, (C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy)carbonyl, (C&sub3;&submin;&sub4;-Alkenyl)carbamoyl, Aralkylcarbamoyl, Arylcarbamoyl und -CONRcRd, worin jeder Vertreter aus Rc und Rd, die gleich oder verschieden sind, unabhängig Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl ist oder Rc und Rd zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Morpholino- oder Piperidino-Ring bilden;
oder zwei Vertreter aus R&sub4;, R&sub5; und R&sub6; zusammengenommen eine C&sub4;&submin;&sub1;&sub2;-Polymethylen-Kette bilden, die unsubstituiert oder mit einer C&sub1;&submin;&sub1;&sub2;-Alkyl-, C&sub2;&submin;&sub1;&sub2;-Alkenyl- oder C&sub1;&submin;&sub1;&sub2;-Alkyliden-Gruppe substituiert ist, worin die Alkyl-, Alkenyl- und Alkyliden-Gruppen wiederum unsubstituiert oder mit einem Substituenten substituiert sind, ausgewählt aus Halogen, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, Hydroxy, Cyano, Carboxy, (C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy)carbonyl, Aryloxy und Aryl; wobei der verbleibende Vertreter Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub1;&sub2;-Alkyl ist;
oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon; in zur Erzeugung eines überadditiven immunsuppressiven Effekts wirksamen Mengen, worin die Menge jedes Mittels (A) und jeder Verbindung (B) 5 bis 85% seiner/ihrer therapeutisch wirksamen Menge beträgt, wenn es/sie allein gegeben wird, als kombinierte Zubereitung zur gleichzeitigen, getrennten oder aufeinanderfolgenden Verwendung in der immunsuppressiven Therapie.
2. Produkt gemäß Anspruch 1, worin das Immunosuppressivum (A) Cyclosporin A ist.
3. Produkt gemäß Anspruch 1, worin in der immunsuppressiven Verbindung (B) der Formel (I)
R&sub1; Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-Alkyl ist;
R&sub2; und R&sub5; Wasserstoff sind;
R&sub3; Hydroxy oder C&sub1;&submin;&sub1;&sub1;-Alkoxy ist, unsubstituiert oder mit Phenyl substituiert;
R&sub4; Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl ist;
R&sub6; Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl oder C&sub2;&submin;&sub1;&sub4;-Alkenyl ist, worin die Alkyl- und Alkenyl-Gruppen unsubstituiert oder mit einem Substituenten substituiert sind, ausgewählt aus Halogen, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy, Hydroxy, Phenyl, Phenoxy und Cyano;
oder R&sub5; und R&sub6; zusammengenommen eine C&sub4;&submin;&sub1;&sub2;-Polymethylen-Kette bilden, die unsubstituiert oder mit einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-, C&sub3;&submin;&sub6;-Alkenyl- oder C&sub1;&submin;&sub8;-Alkyliden-Gruppe substituiert ist, worin die Alkyl-, Alkenyl- und Alkyliden-Gruppen wiederum unsubstituiert oder mit Halogen, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy, Hydroxy, Cyano, Phenoxy oder Phenyl substituiert sind.
4. Produkt gemäß Anspruch 1, worin die immunsuppressive Verbindung (B) ausgewählt ist aus:
4-Methoxy-5-{[5-(undec-10-en-1-yl)-2H-pyrrol-2-yliden]methyl}-2,2'- bi-1H-pyrrol;
4-Ethoxy-5-[(5-decyl-2H-pyrrol-2-yliden)methyl]-2,2'-bi-1H-pyrrol;
4-Ethoxy-5-[(5-dodecyl-2H-pyrrol-2-yliden)methyl]-2,2'-bi-1H-pyrrol;
4-Ethoxy-5-[(3,5-nonamethylen-2H-pyrrol-2-yliden)methyl]-2,2'-bi-1H- pyrrol;
4-Ethoxy-5-[(5-undecyl-2H-pyrrol-2-yliden)methyl]-2,2'-bi-1H-pyrrol;
4-Propoxy-5-[(5-undecyl-2H-pyrrol-2-yliden)methyl]-2,2'-bi-1H-pyrrol;
4-Butoxy-5-[(5-undecyl-2H-pyrrol-2-yliden)methyl]-2,2'-bi-1H-pyrrol;
4-Ethoxy-5-[(5-methyl-2H-pyrrol-2-yliden)methyl]-2,2-bi-1H-pyrrol;
4-Methoxy-5-[(5-decyl-2H-pyrrol-2-yliden)methyl]-2,2'-bi-1H-pyrrol;
4-Methoxy-5-[(5-pentadecyl-2H-pyrrol-2-yliden)methyl]-2,2'-bi-1H- pyrrol;
4-Methoxy-5-[(5-heptyl-2H-pyrrol-2-yliden)methyl]-2,2'-bi-1H-pyrrol;
4-Methoxy-5-[(5-phenethyl-2H-pyrrol-2-yliden)methyl]-2,2'-bi-1H- pyrrol;
4-Methoxy-5-{(5-(5-carboxy-pent-1-yl)-2H-pyrrol-2-yliden]methyl}- 2,2'-bi-1H-pyrrol;
4-Methoxy-5-{[5-(5-carboxy-pent-1-yl)-2H-pyrrol-2-yliden]methyl}- 2,2'-bi-1H-pyrrolmethylester;
4-Methoxy-5-[4,5,6,7-tetrahydro-2H-indol-2-yliden)methyl]-2,2'-bi-1H- pyrrol;
4-Methoxy-5-[(4-hexyl-4,5,6,7-tetrahydro-2H-indol-2-yliden)methyl]- 2,2'-bi-1H-pyrrol;
4-Ethoxy-5-{[5-(undec-10-en-1-yl)-2H-pyrrol-2-yliden]methyl}-2,2'-bi- 1H-pyrrol;
4-Methoxy-5-[(4-ethyl-3,5-dimethyl-2H-pyrrol-2-yliden)methyl]-2,2'- bi-1H-pyrrol;
4-Methoxy-5-[(4-hexyl-5-methyl-2H-pyrrol-2-yliden)methyl]-2,2'-bi-1H- pyrrol;
4-Methoxy-5-[(5-methyl-4-undecyl-2H-pyrrol-2-yliden)methyl]-2,2'-bi- 1H-pyrrol;
4-Methoxy-5-[(5-nonyl-2H-pyrrol-2-yliden)methyl]-2,2'-bi-1H-pyrrol;
4-Methoxy-5-[(5-methyl-4-pentyl-2H-pyrrol-2-yliden)methyl]-2,2'-bi- 1H-pyrrol;
4-Isopropoxy-5-[(5-undecyl-2H-pyrrol-2-yliden)methyl]-2,2'-bi-1H- pyrrol;
4-Amyloxy-5-[(5-undecyl-2H-pyrrol-2-yliden)methyl]-2,2'-bi-1H-pyrrol;
4-Undecyloxy-5-[(5-undecyl-2H-pyrrol-2-yliden)methyl]-2,2'-bi-1H- pyrrol;
4-Benzyloxy-5-[(5-undecyl-2H-pyrrol-2-yliden)methyl]-2,2'-bi-1H- pyrrol;
4-Benzyloxy-5-[(2H-pyrrol-2-yliden)methyl]-2,2'-bi-1H-pyrrol;
4-Undecyloxy-5-[(2H-pyrrol-2-yliden)methyl]-2,2'-bi-1H-pyrrol;
4-Methoxy-5-[(5-tridecyl-2H-pyrrol-2-yliden)methyl]-2,2'-bi-1H- pyrrol;
4-Ethoxy-5-[(5-tridecyl-2H-pyrrol-2-yliden)methyl]-2,2'-bi-1H-pyrrol;
4-Butoxy-5-[(5-tridecyl-2H-pyrrol-2-yliden)methyl]-2,2'-bi-1H-pyrrol;
4-Benzyloxy-5-[(5-tridecyl-2H-pyrrol-2-yliden)methyl]-2,2'-bi-1H- pyrrol,
4-Methoxy-5-[[5-(5-phenoxy-pent-1-yl)-2H-pyrrol-2-yliden]methyl]- 2,2'-bi-1H-pyrrol;
4-Ethoxy-5-[[5-(5-phenoxy-pent-1-yl)-2H-pyrrol-2-yliden]methyl]-2,2'- bi-1H-pyrrol;
4-Butoxy-5-[[5-(5-phenoxy-pent-1-yl)-2H-pyrrol-2-yliden]methyl]-2,2'- bi-1H-pyrrol;
4-Benzyloxy-5-[[5-(5-phenoxy-pent-1-yl)-2H-pyrrol-2-yliden]methyl]- 2,2'-bi-1H-pyrrol;
4-Methoxy-5-[[5-(6-fluor-hex-1-yl)-2H-pyrrol-2-yliden]methyl]-2,2'- bi-1H-pyrrol;
4-Methoxy-5-[[5-(6-hydroxy-hex-1-yl)-2H-pyrrol-2-yliden]methyl]-2,2'- bi-1H-pyrrol;
4-Methoxy-5-[[5-(5-morpholincarboxamido-pent-1-yl)-2H-pyrrol-2- yliden]methyl]-2,2'-bi-1H-pyrrol; und
4-Methoxy-5-[[5-(7-cyano-hept-1-yl)-2H-pyrrol-2-yliden]methyl]-2,2'- bi-1H-pyrrol;
oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon ist.
5. Produkt gemäß Anspruch 1, worin die immunsuppressive Verbindung (B) ausgewählt ist aus:
4-Ethoxy-5-[(5-undecyl-2H-pyrrol-2-yliden)methyl]-2,2'-bi-1H-pyrrol;
4-Methoxy-5-[(5-tridecyl-2H-pyrrol-2-yliden)methyl]-2,2-bi-1H- pyrrol;
4-Ethoxy-5-[(5-tridecyl-2H-pyrrol-2-yliden)methyl]-2,2'-bi-1H-pyrrol;
4-Butoxy-5-[(5-undecyl-2H-pyrrol-2-yliden)methyl]-2,2'-bi-1H-pyrrol; und
4-Benzyloxy-5-[(5-undecyl-2H-pyrrol-2-yliden)methyl]-2,2-bi-1H- pyrrol;
oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon ist.
6. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Verwendung in der immunsuppressiven Therapie bei Säugetieren einschließlich Mensch, umfassend:
(a) ein Immunosuppressivum (A), ausgewählt aus Cyclosporin A und FK506, oder eine Mischung davon in einem pharmazeutisch akzeptablen Träger und/oder Arzneimittelzusatzstoff und
(b) wenigstens eine immunsuppressive 2,2'-Bi-1H-pyrrol- Verbindung (B) der Formel (I) wie in Anspruch 1 definiert oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon in einem pharmazeutisch akzeptablen Träger und/oder Arzneimittelzusatzstoff in Mengen zur Erzeugung einer überadditiven immunsuppressiven Wirkung, worin die Menge eines jeden des Mittels (A) und der Verbindung (B) 5 bis 85% ihrer therapeutisch wirksamen Menge beträgt, wenn sie allein gegeben werden.
DE69709618T 1996-09-20 1997-09-02 Synergistisches immunosuppressives eine 2, 2'-bi-1h-pyrrolverbindung enthaltendes mittel Expired - Fee Related DE69709618T2 (de)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9619706.6A GB9619706D0 (en) 1996-09-20 1996-09-20 Synergistic immunosuppressant composition containing a 2,2'-bi-1H-pyrrole comp und
PCT/EP1997/004884 WO1998011894A1 (en) 1996-09-20 1997-09-02 Synergistic immunosuppressant composition containing a 2,2'-bi-1h-pyrrole compound

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE69709618D1 DE69709618D1 (de) 2002-02-21
DE69709618T2 true DE69709618T2 (de) 2002-08-29

Family

ID=10800283

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE69709618T Expired - Fee Related DE69709618T2 (de) 1996-09-20 1997-09-02 Synergistisches immunosuppressives eine 2, 2'-bi-1h-pyrrolverbindung enthaltendes mittel

Country Status (20)

Country Link
US (1) US6291509B1 (de)
EP (1) EP0866701B1 (de)
JP (1) JP2000501118A (de)
KR (1) KR19990067692A (de)
AR (1) AR009086A1 (de)
AT (1) ATE211909T1 (de)
AU (1) AU4383197A (de)
BR (1) BR9706790A (de)
CA (1) CA2238043A1 (de)
DE (1) DE69709618T2 (de)
EA (1) EA000925B1 (de)
ES (1) ES2174288T3 (de)
GB (1) GB9619706D0 (de)
HU (1) HUP9901988A3 (de)
MX (1) MX9803920A (de)
NO (1) NO982282L (de)
NZ (1) NZ330655A (de)
PL (1) PL326759A1 (de)
WO (1) WO1998011894A1 (de)
ZA (1) ZA978187B (de)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0867701A1 (de) 1997-03-28 1998-09-30 Interuniversitair Microelektronica Centrum Vzw Herstellungsverfahren eines infrarotempfindlichen Strahlungsdetektors, insbesondere eines infrarotempfindlichen Bolometers
ATE474590T1 (de) 1999-05-10 2010-08-15 Paolo Brenner Kombination von immunsuppressiven substanzen zur behandlung oder vorbeugung von transplantat abstossungen
US6407244B1 (en) 2000-01-26 2002-06-18 Gemin X Biotechnologies Inc. Pyrrole-type compounds, compositions, and methods for treating cancer or viral diseases
US20040014987A1 (en) 2000-01-26 2004-01-22 Gemin X Biotechnologies Inc. Pyrrole-Type compounds, compositions, and methods for treating cancer or viral diseases
MXPA04000402A (es) 2001-07-18 2004-03-18 Gemin X Biotechnologies Inc Compuestos de tipo pirrol, composiciones que los contienen, y metodos que los emplean para el tratamiento de cancer y enfermedades virales y para causar inmunosupresion.
KR100674222B1 (ko) * 2005-07-11 2007-01-24 한국생명공학연구원 세라시아 마르세센스 ｂ-1231 ｋｃｔｃ 0386ｂｐ로부터분리한 프로디지오신을 유효성분으로 포함한 급성이식편대숙주병의 예방 및 치료용 조성물
CN103387529B (zh) * 2013-07-30 2016-03-30 中国农业科学院烟草研究所 抗tmv的三吡咯环类化合物及其制备方法和用途
WO2017177216A1 (en) * 2016-04-08 2017-10-12 Institute For Cancer Research D/B/A The Research Institute Of Fox Chase Cancer Center Prodigiosin analogs

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9326284D0 (en) * 1993-12-23 1994-02-23 Erba Carlo Spa Pyrrolydenemethyl-derivatives and process for their preparation

Also Published As

Publication number Publication date
EA000925B1 (ru) 2000-06-26
HUP9901988A2 (hu) 1999-10-28
NO982282L (no) 1998-07-20
JP2000501118A (ja) 2000-02-02
DE69709618D1 (de) 2002-02-21
ES2174288T3 (es) 2002-11-01
EA199800464A1 (ru) 1999-02-25
PL326759A1 (en) 1998-10-26
HUP9901988A3 (en) 2000-09-28
MX9803920A (es) 1998-09-30
BR9706790A (pt) 1999-06-01
AR009086A1 (es) 2000-03-08
CA2238043A1 (en) 1998-03-26
US6291509B1 (en) 2001-09-18
GB9619706D0 (en) 1996-11-06
NZ330655A (en) 2000-01-28
ZA978187B (en) 1998-03-03
AU4383197A (en) 1998-04-14
NO982282D0 (no) 1998-05-19
EP0866701B1 (de) 2002-01-16
WO1998011894A1 (en) 1998-03-26
ATE211909T1 (de) 2002-02-15
EP0866701A1 (de) 1998-09-30
KR19990067692A (ko) 1999-08-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0241809B1 (de) Synergistische Kombination von Amantadin und Selegilin
DE19544507B4 (de) Cyclosporin enthaltende Präparate
DE69714861T2 (de) Kombinationspräparat mit hemmender wirkung auf die abstossung von transplantaten, autoimmunerkrankungen und entzündungen, welches cyclosporin a und 40-0-(2-hydroxyethyl)-rapamycin enthält
DE3586545T2 (de) Erhoehte schmerzlosigkeit bewirkende pharmazeutische zusammensetzungen.
DE69129332T2 (de) Behandlung von organtransplantatsabstossung
DE60202278T2 (de) Aktivierung natürlicher killerzellen durch adenosin-a3-rezeptoragonisten
DE69709618T2 (de) Synergistisches immunosuppressives eine 2, 2'-bi-1h-pyrrolverbindung enthaltendes mittel
DE69727240T2 (de) Kombinationen, enthaltend VX478, Zidovudin und 3TC zur Behandlung von HIV
DE3319347A1 (de) Arzneimittel zur verstaerkung der therapeutischen wirkung von antitumormitteln und deren verwendung
DE69508551T2 (de) Verwendung von L-Carnitin und Derivaten zur Verringerung der Toxizität von Cyclosporin-A und anderer Immunosuppressiva
DE69006707T2 (de) Verwendung von Fluorochinolon-Derivaten zur Behandlung der Pneumocystis carinii Pneumonie.
DE69209140T2 (de) Verwendung Glycine/NMDA-Rezeptorliganden zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Drogenabhängigkeit und Entzugserscheinungen
DE3916417C2 (de)
DE60212710T2 (de) Pharmazeutische zubereitungen enthaltend epothilone und deren verwendung bei der behandlung von karzinoid
DE60123528T2 (de) Verwendung eines Mittels zur Verbesserung der Astrozytenfunktion zur Behandlung von Parkinsons Krankheit
DE69814089T2 (de) Verwendung von einem draflazin analog zur schmerzbehandlung
DE69115528T2 (de) Neue pharmazeutische Verwendungen von Forskolin-Derivaten
DE69408394T2 (de) 4-Piperidino-piperidin zur Behandlung von Tumoren
DE69004529T2 (de) Verwendung von Sertralin zur Behandlung von Abhängigkeiten von chemischen Stoffen.
DE68915595T2 (de) Verwendung von Isoxazolinonen als cerebro-aktive Medikamente.
EP0669826B1 (de) (-)-metrifonat enthaltendes arzneimittel
DE3701891A1 (de) Chinolinderivate als immunosuppressiva
DE68909071T2 (de) Dialkyl-diselenide mit antineoplastischer Aktivität.
DE69331632T2 (de) Pharmazeutische Zusammensetzungen, die Piperine und Antituberkulose- oder Antilepramedikamenten enthalten
DE10129927B4 (de) Arzneimittel, enthaltend Derivate von Tetrahydrochinolin

Legal Events

Date Code Title Description
8327 Change in the person/name/address of the patent owner

Owner name: PHARMACIA ITALIA S.P.A., MAILAND/MILANO, IT

8339 Ceased/non-payment of the annual fee