DE69331632T2 - Pharmazeutische Zusammensetzungen, die Piperine und Antituberkulose- oder Antilepramedikamenten enthalten - Google Patents

Description

• Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue pharmazeutische Zusammensetzung für die Behandlung von Tuberkulose und Lepra. Die neue Zusammensetzung weist eine bessere therapeutische Wirksamkeit auf. Die Erfindung betrifft insbesondere eine pharmazeutische Zusammensetzung, die Piperin und Medikamente gegen Tuberkulose/Lepra enthält.
• Durch die ökonomischen Probleme der Länder und die entsprechende mangelnde Gesundheitsausbildung, so daß das Spucken zu einem nationalen Zeitvertreib wird und es ein seltenes Phänomen darstellt, wenn beim Husten die Hand vor den Mund gehalten wird, werden die globalen Probleme bei der Bekämpfung von Tbc verstärkt.
• Da Tbc eine der ältesten, beim Menschen bekannten Krankheiten ist, läßt sie sich auch am schwersten bekämpfen. Sie ist bis heute eine der sechs Krankheiten geblieben, auf die sich das erweiterte Immunisierungsprogramm der WHO richtet. Graphiken des Central Bureau of Health Information zeigen einen Anstieg der Anzahl der Fälle von 610531 im Jahre 1977 auf 852334 im Jahre 1987.
• Überblicke der WHO zeigen jedoch, daß auf der ganzen Welt jedes Jahr fast drei Millionen Menschen an Tbc sterben. Jährlich entstehen vier bis fünf Millionen neue Fälle akuter, stark ansteckender Lungen-Tbc. Zusätzlich tritt die gleiche Anzahl weniger schwerer Formen auf, so daß es auf der Welt jedes Jahr insgesamt bis zu zehn Millionen neue Fälle gibt.
• Es wird geschätzt, daß darunter zwei Millionen Kinder im Alter von unter fünf Jahren sind.
• Obwohl sogenannte Wundermittel zur Behandlung von Tuberkulose und Lepra im Handel erhältlich sind, sind diese nur den Reichen zugänglich. Der exakte ökonomische Einfluß läßt sich nur schwer berechnen, die vorstehend erwähnten Tatsachen liefern jedoch eine ziemlich gute Vorstellung von dieser Größenordnung. Eine vollständige Kontrolle der Tbc wird in den kommenden Jahren schwer werden, bis das nicht lange dauernde Chemotherapie-Verfahren zur Norm geworden sein wird.
• Es verringert nicht nur das Versäumnisrisiko, sondern hat auch eine Heilungsrate von fast 100% - gegenüber 70% bei der Langzeittherapie. Der hemmende Faktor besteht natürlich in den Kosten. Rifampicin ist selbst in den westlichen Ländern das teuerste Tbc-Medikament. Ein geringer Bedarf an Rifampicin und anderen Medikamenten gegen Tuberkulose mit einer besseren Wirksamkeit in Kombination mit kurzzeitigen Dosierungen wäre die Lösung, um diese Situation zu bewältigen.
• Die Suche nach neueren Arzneimitteln, Dosierungsformen oder besseren Formulierungen wird von der dringenden Forderung, z. B. nach einer geringstmöglichen Dosis in einer Dosierungsform, die geregelte, reproduzierbare therapeutische Mengen des Wirkstoffs an den Körper abgibt, motiviert. Die biologische Verfügbarkeit stellt deshalb einen wesentlichen Teil einer Arzneimittelformulierung dar und wird immer stärker anerkannt. Mit anderen Worten bedeutet dies, daß die Leistung eines Arzneimittels in vivo den wichtigsten Faktor darstellt, um dessen Wirksamkeit zu bewerten.
• Ein Blick auf das indische Medizinsystem zeigt, daß für fast alle Leiden im allgemeinen komplexe Formulierungen vorgeschrieben werden. In diesem Zusammenhang nehmen bestimmte Pflanzen, entweder in Gruppen oder einzeln, im größten Teil dieser Verordnungen eine sehr wichtige Position ein. Einige dieser Gruppen sind:
• TRIKATU Piper nigrum, Piper longum & Zingiber officinalis in gleichen Verhältnissen (Gew./Gew.)
• PANCKOL Piper longum (Wurzeln), Piper longum (Früchte), Piper chaba (Wurzeln), Plumbago zeylanica
• UMBELLIFEREAE- PFLANZEN Carum carvi, Anethum graveolans, Anethum sowa
• Als Beispiele für einzelne Pflanzen wird in einer Anzahl von Ayurveda-Formulierungen häufig von Acorus calamus (Arcidate) und Semicarpus anacardium (Anacardiaceae) berichtet. Pulverisierte Pflanzen werden mit den anderen Bestandteilen der Formulierungen kombiniert, um deren Einfluß und therapeutische Wirksamkeit zu verbessern.
• Von allen vorstehend genannten Pflanzen ist bzw. sind TRIKATU oder dessen einzelne Bestandteile, insbesondere Piper nigrum und Piper longum, die bei der Ayurveda-Heilkunde am häufigsten verwendeten Pflanzen. Die die Verwendung dieser Pflanzen betreffende Literatur datiert bis zu einem Zeitraum zwischen dem 6. Jahrhundert n. Chr. und dem 3. Jahrhundert v. Chr. zurück (Charaka, et al., Charak Samhita, 3. Aufl., Nirnaya Sagar Press Bombay, 1941 (in Sanskrit), Kaviraj, K. B., Sushruta Samhita, 2. Aufl., Chowkhamba Sanskrit Series, Bd. 3, Varanasi, Indien 1963; Vagbhat, Ashtang Hridaya, Chowkhamba Sanskrit Series, Varanasi, Indien, 1962 (in Sanskrit). Das Hand Book of Domestic Medicine and Common Ayurvedic Remedies (1979), vom Central Council of Research in Indian Medicine and Homeopathy, New Delhi, Indien veröffentlicht, zeigt, daß von den darin aufgeführten 370 gemischten Formulierungen 210 entweder Trikatu oder dessen einzelne Bestandteile enthalten.
• Wenn der Anspruch, der für die einzelnen Mitglieder der Trikatu-Gattung erhoben wird, in der Literatur überprüft wird, ist es verblüffend festzustellen, daß sich diese einzelne Einheit als Allheilmittel für zahlreiche Leiden gezeigt hat. Man fragt sich deshalb, ob diese Pflanzen einige inhärente Eigenschaften haben, um eine Vielzahl von Leiden zu heilen, oder eine andere Rolle als ihre therapeutische Wirkung spielen.
• Einige moderne Ayurveda-Anwender haben versucht, die wissenschaftliche Basis der Verwendung dieser Pflanzen zu klären. Nach Dutt und King (Dutt, U. C. und King, G. Materia Medica of Hindus Kalkutta, 1900) werden diese Pflanzen den Formulierungen oft grundlos oder gelegentlich nur wegen der Harmonie zugesetzt. Lakshmipathi (Lakshmipathi, A., One Hundred Useful Drugs, 3. Aufl., Arogya Ashram Samithi, Madras, 1946) berichtet, daß diese Pflanzen für eine Korrektur des Gleichgewichtes von Kapha, Vata und Pitta nützlich sind, die laut Ayurveda-Experten die drei Stimmungen des Körpers sind, deren Ungleichgewicht für den Erkrankungszustand verantwortlich ist.
• Bose (Bose, K. G., Pharmacopoeia Indica, Bose Laboratories, Kalkutta, Indien 1928) erwähnt die Fähigkeit von Langem Pfeffer, die Wirksamkeit von Vasaka als Asthmamittel zu verbessern, ausdrücklich.
• Wir haben die wissenschaftliche Basis für die extensive Verwendung dieser Pflanzen, die zur Trikatu-Gattung gehören, ausführlich untersucht. In unserem früheren Bericht (Usha Zutshi und J. L. Koul, Indian Drugs, 19 (12), 476-79 (1982)) haben wir beobachtet, daß die Wirkung von Trikatu als Ganzes auf die Gefäße zu einer deutlich besseren biologischen Verfügbarkeit (und deshalb zu einer besseren Aktivität) dieses Arzneimittels führt.
• Piper longum und Piper nigrum haben beide fast die gleiche Wirksamkeit, wohingegen bei Ingwer (Zingiber officinalis) allein diese verbessernde Wirkung nicht so deutlich zu erkennen ist (Fig. 1 und Fig. 2 der zu dieser Beschreibung gehörenden Zeichnungsfiguren).
• In unseren weiteren Studien auf dem vorstehend genannten Gebiet haben wir nunmehr festgestellt, daß Piperin, der wirksame Grundstoff der Pfefferarten, für die Verbesserung der biologischen Verfügbarkeit von Wirkstoffen im Blut verantwortlich ist und dadurch die Wirksamkeit des Arzneimittels verbessert.
• Piperin, (E,E)-1-(5-(1,3-Benzodiocyl-5-yl)-1-oxo-2,4-pentadienyl]-piperidin der Formel (1), die in Fig. 3 der zu dieser Beschreibung gehörenden Zeichnungsfiguren gezeigt ist, ist der Hauptbestandteil vieler Pfefferarten. Es wird hauptsächlich aus Piper longum (3 bis 5%) oder Piper nigrum (3 bis 9 %) gewonnen, die kommerziell kultiviert werden.
• Piperin bildet aus Ethanol monoklinische Prismen, Schmelzpunkt 130ºC. Es ist anfangs geschmacklos, ruft jedoch nach wenigen Sekunden ein brennendes Gefühl hervor. Es ist gegenüber Lackmus neutral (pKS = 12,2). Es ist in Benzol, Chloroform, Ether, Ethylacetat, Dichlormethan, Alkohol und Essigsäure löslich und in Wasser und Petrolether unlöslich.
• Bei der alkalischen Hydrolyse liefert es eine Base, Piperidin, und die Säure, d. h. Piperinsäure, Schmelzpunkt 216ºC. Es kann durch Kondensation der beiden Komponenten unter geeigneten Bedingungen synthetisiert werden.
• UV (Methanol): Max. 340 mE (32000).
• IR (KBr): 2930, 1633, 1610, 1580, 1510, 1440, 1250, 1190, 1130, 1030, 995, 930, 842 cm -1.
• 13C NMR (COCl&sub3;): 130,0 (C-1), 107,5 (C-2), 147,0 (C-3), 147,0 (C-4), 105,0 (C-5), 121,5 (C-7), (C-8), 141,0 (C-9), 119,5 (C-10), 168,0 (C-11), 44,1 (C-1'), 25,2 (C-2'), 24,0 (C-3'), 25,3 (C-4'), 44,1 (C-5'), 100,4 (C-6').
• ¹H NMR (CDCl&sub3;): 1,60 (6H, bs, 3 · CH&sub2;, 3,53 (4s, bs, 2 · NCH&sub2;), 5, 96 (2H, s, O-CH&sub2;-O-), 6, 42 (d, j = 15Hz, -CH=C), 6,72-7,86 (4H, m, olefinisch & Ar-H), 6,90
• (1H, d, J = 9 Hz, Ar-H), 725-7151 (1H,
• MS (%): M&spplus; 285 (13,6), 200 (100), 172 (42,5), 142 (310), 114 (75,1), 84 (32,5).
• Piperin kann aus dem Ölharz von Piper nigrum (Schwarzer Pfeffer) oder Piper longum (Langer Pfeffer) abgetrennt werden. Die pulverisierten Früchte der Pflanze (Piper nigrum) werden 12 Stunden bei Raumtemperatur unter Rühren mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wird filtriert und im Vakuum eingeengt, und der Rückstand wird über einer Aluminiumoxid-Kolonne gereinigt.
• Reines Piperin kann entweder aus Petrolether/Ethylacetat- Fraktionen oder Dichlormethan erhalten werden, so daß das rohe Piperin entsteht. Reines Piperin kann durch Kristallisieren aus Ethanol erhalten werden. Piperin kann in geringeren Mengen auch direkt aus dem rohen Rückstand erhalten werden, indem eine Extraktion in Alkohol, eine Filtration und eine aufeinanderfolgende Kristallisation durchgeführt werden.
• Die Steroidprofile des Harnstoffs enthalten fast immer die Stoffwechselverbindungen der Formeln 2 bis 5 (Fig. 3) von Piperin, die durch den mit der Nahrung aufgenommenen Pfeffer in den Körper gelangen. Die Stoffwechselprodukte der Formeln 2 und 3 fehlen bei 10% der Personen. Stattdessen scheiden diese Personen die Vorstufen mit den in Fig. 3 gezeigten Formeln 4 und 5 aus.
• In J. Assoc. Physicians Indien, März 1985, Bd. 33, Nr. 3., S. 223-4 werden klinische Versuche beschrieben, bei denen eine Dosis von 450 mg Rifampicin gleichzeitig mit 50 mg Piperin verabreicht wurde und der Plasmawert von Rifampicin erhöht wurde. Die verwendete Piperindosis war jedoch relativ hoch, und das Dokument legt nahe, daß die genannte Unfähigkeit von Trikatu, einem herkömmlichen, Piperin enthaltenden Heilmittel, die biologische Verfügbarkeit von Rifampicin zu verbessern, auf eine unangemessenen Dosis beruhen kann.
• Die Untersuchungen zur biologischen Verfügbarkeit bei Rifampicin und anderen Medikamenten gegen Tuberkulose oder Lepra in Kombination mit Piperin wurden von uns tatsächlich sehr kritisch geprüft. Eine Formulierung, die Rifampicin und andere Medikamente gegen Tuberkulose/Lepra und Piperin in einer bestimmten Dosis enthält, wurde außerdem einer detaillierten Untersuchung in Bezug auf ihr Toxizitätsprofil, die allgemeine Pharmakologie und die Lagerbeständigkeit unterzogen. Das erfolgte in Anbetracht der Bedeutung dieser Arzneimittel bei der Behandlung von zwei der schrecklichsten Krankheiten, d. h. Tuberkulose und Lepra.
• Die vorstehend genannten, von uns durchgeführten Untersuchungen zeigen, daß Rifampicin und andere Medikamente gegen Tuberkulose in einer Kombination mit Piperin immer zu einer deutlichen Verbesserung der biologischen Verfügbarkeit dieser Medikamente führten.
• Wir haben auch beobachtet, daß die synergistische Wirkung von Piperin auf Medikamente nicht gleichmäßig und anscheinend selektiv ist. Das basiert auf unserer Erkenntnis, daß Piperin keine Verbesserung der biologischen Verfügbarkeit synthetischer Medikamente gegen Diabetes, wie Tolbutamid, bewirkt.
• Gemäß der vorliegenden Erfindung wird eine pharmazeutische Zusammensetzung für die Behandlung von Tuberkulose und/oder Lepra angegeben, die eine bessere therapeutische Wirksamkeit besitzt und die Piperin der in Fig. 3 der Zeichungsfiguren gezeigten Formel 1 mit mindestens zwei bekannten Medikamenten gegen Tuberkulose und/oder Lepra aufweist, wobei die Menge von Piperin im Bereich von 0,4 bis 0,9 Gew.-% der Medikamente gegen Tuberkulose und/oder Lepra liegt.
• Die Medikamente gegen Tuberkulose/Lepra können aus Rifampicin, Isoniazid, Pyrazinamid, Ethambutol, Dapson und dgl. ausgewählt werden. Die Aufnahme von Piperin in ein Medikament gegen Tuberkulose oder Lepra führt zu einer synergistischen Zusammensetzung mit einer in unerwarteter Weise verbesserten biologischen Verfügbarkeit der Medikamente. Deshalb beinhaltet die Erfindung nicht einfach das Mischen der Komponenten.
• Es muß auch darauf hingewiesen werden, daß Piperin keine pharmakologischen Eigenschaften hat, wenn es jedoch mit Medikamenten gegen Tuberkulose/Lepra gemischt wird, erzeugt es eine synergistische Wirkung für diese Medikamente, die zu einer verbesserten Wirkung des Medikaments führt.
• Alle drei Medikamente gegen Tuberkulose, d. h. Isoniazid, Pyrazinamid und Rifampicin, zeigten in Kombination mit Piperin einen deutlichen Anstieg ihrer Plasmawerte (bei Ratten). Das führte zu sehr hohen AUC-Werten im Vergleich mit denen, die bei diesen Medikamenten erhalten wurden, wenn sie in äquivalenten Dosen ohne Piperin verabreicht wurden. Auf der Basis dieser Ergebnisse wurde die Kombination dieser drei Medikamente mit Piperin, wie sie in der Formulierung A und der Formulierung B (nachstehend) angegeben ist, in bestimmten Dosen ausgewertet. Medikamentenkombination
Versuchsgestaltung
• Person 7m. + 7w.
• Alter 25 bis 40 Jahre
• Gewicht 40 bis 62 kg
• Alle Personen waren Nichtraucher und nahmen mindestens 10 Tage vor Beginn der Untersuchung keine anderen Medikamente oder Alkohol zu sich.
• Alle dienten als Selbstkontrolle und erhielten während der Untersuchung die gleiche Nahrung. Zwischen der Verabreichung der Formulierung A und B lag ein 10-tägiger Auswaschzeitraum.
Pharmakokinetische Analyse
• Die kinetischen Parameter und die Werte der Medikamente im Plasma sind für die Formulierung A und B in Tabelle 1 und den Fig. 4, 5 und 6 gezeigt. Die höchsten Plasmawerte von Isoniazid sind in Fig. 4 für die Formulierung A bei 1 h mit 2,56 ± 0,17 ug/ml gezeigt, wobei die Werte beim Probenziehen bei 24 h nicht feststellbar waren. Für die Formulierung B hat der Plasmawert des Medikaments bei 1 h Werte von 3,1 ± 0,01 ug/ml, der Höchstwert wird jedoch bei 4 h mit 10,07 ± 0,09 ug/ml erreicht. Selbst in einem Zeitraum von 24 Stunden nach der Verabreichung sind die Plasmawerte vergleichsweise höher und gut feststellbar (1,70 ± 0,08 ug/ml). Die Halbwertszeit der Absorption der Formulierung B ist deutlich geringer, obwohl die Halbwertszeit der Eliminierung im Vergleich mit der Formulierung A fast unverändert ist (Tabelle 1).
• Die Rifampicin-Werte der Formulierung A (Fig. 5) zeigten bei 2 Stunden Höchstwerte im Plasma von 8,2 ± ug/ml. Während eines Zeitraums von 24 Stunden nach der Verabreichung fallen die Werte auf 1,9 ± 0,1 ug/ml. Andererseits hatten bei der Formulierung B die Vergleichswerte im Plasma bei 2 h Werte von 11,0 ± 1,0 ug/ml, wohingegen der Höchstwert (17,65 ± 1,09 ug/ml) bei 4 h erreicht wurde. Es wurde festgestellt, daß die Werte in einem Zeitraum von 24 Stunden wiederum höher waren (2,5 ± 0,11 ug/ml).
• Es wurde außerdem festgestellt, daß die Plasmawerte bei einer Dosis von 450 mg des Arzneimittels in der Formulierung B nach jedem Zeitraum höher als die für Rimactane (die Handelsbezeichnung von Ciba-Geigy für Rifampicin) aufgeführten waren. In der erfindungsgemäßen Formulierung B wurden auch eine deutliche Verringerung der Halbwertszeit der Absorption und eine Erhöhung der Halbwertszeit der Eliminierung des Medikamentes beobachtet (Tabelle 1).
• Die Pyrazinamid-Werte im Plasma (Fig. 6) zeigten bei dieser Formulierung den Höchstwert von 27,0 ± 2,0 ug/ml bei 4 h. In einem Zeitraum von 24 h sanken die Werte auf 1,9 ± 0,25 ug/ml. Die Vergleichswerte und die höchste Konzentration des Medikaments lagen bei der Formulierung B sicher höher, sie hatten bei 2 h Werte von 30,0 ± 2,0 ug/ml und der Höchstwert lag bei 4 h bei 40,0 ± 1,54 ug/ml und bei 24 h bei 5,0 ± 0,40 ug/ml. In der Formulierung B wurden auch eine sehr deutliche Verringerung der Halbwertszeit der Absorption und eine Erhöhung der Halbwertszeit der Eliminierung des Medikamentes beobachtet (Tabelle 1). Tabelle 1: Einfluß von Piperin auf die Pharmakokinetik einer Kombination von Rifampicin, Isoniazid bei freiwilligen Personen.
• a) = Nicht signifikant (P > 0,05)
• b) = Sehr signifikant (P < 0,001)
• In ähnlicher Weise ruft Rifampicin allein (das ebenfalls bei der Behandlung von Lepra verwendet wird) in Kombination mit Piperin die gleichen pharmakokinetischen Ergebnisse wie die vorstehend angegebene Medikamentenkombination aus Rifampicin, Isoniazid, Pyrazinamid und Piperin hervor. Somit wird durch diese Anwendung die Nützlichkeit der Kombination von Piperin und Rifampicin bei der Behandlung von Lepra ebenfalls bestätigt und erfaßt.
• Erhöhte Plasmawerte und Halbwertszeiten der Eliminierung und geringere Halbwertszeiten der Adsorption aller drei vorstehend aufgeführten, untersuchten Medikamente liefern außerordentliche Angaben darüber, daß die berechnete reduzierte Dosis dieser Medikamente in Gegenwart von Piperin eine therapeutische Wirksamkeit erzeugen würde, die der einer Formulierung äquivalent ist, die höhere Dosen der gleichen Medikamente ohne Piperin enthält.
• Auf der Basis der vorstehenden pharmakokinetischen Ergebnisse wurden verschiedene Zusammensetzungen aus den nachstehend genannten Medikamenten in einer für die Behandlung von Tuberkulose und/oder Lepra angegebenen Menge formuliert, wobei die gezeigte geeignete Menge mit Piperin gemischt wurde.
Kombination gegen Tuberkulose
• Ethambutol 8 bis 18 mg/kg Körpergewicht
• Rifampicin 100 bis 300 mg
• Isoniazid 100 bis 300 mg
• Pyrazinamid 500 bis 1000 mg
• Piperin 5 bis 20 mg
• Zur Erläuterung der vorstehend beschriebenen Erfindung haben wir die folgenden zwei Formulierungen zubereitet und bei Tbc-Patienten eine detaillierte Untersuchung vorgenommen.
• Zur Erläuterung der Erfindung haben wir die folgenden zwei Formulierungen hergestellt, die andere Medikamente gegen Tuberkulose als die bereits in dieser Beschreibung aufgeführten enthielten.
• Die Formulierungen wurden unter Kontrolle der Drug Control Authority der Regierung von Indien, zugelassene Phase II des klinischen Tests, im Chest Diseases Hospital, Govt. Medical Colleges, Jammu nach dem vom Area Ethic Committee bestätigten Protokoll bei Patienten mit Lungentuberkulose ausgewertet.
• Die Konzentrationen von Isoniazid und Ethambutol wurden in beiden Formulierungen konstant gehalten, um die Wirksamkeit der geringeren Dosis von Rifampicin nachzuweisen. Die erhöhten Plasmawerte von Isoniazid und Ethambutol (die nachstehend als Medikamentenwerte im Plasma aufgeführt sind) berechtigten jedoch zu einer Verringerung ihrer Dosen.
• Auf der Basis der vorstehend angegebenen Mengen der verschiedenen Medikamente kann irgendeine Kombination gegen Tuberkulose formuliert werden, die zwei oder mehr Medikamente und Piperin enthält, so daß sie die erforderliche therapeutische Wirksamkeit besitzt.
Analyse der Daten
• Die bei der Auswertung der Formulierungen A und B erhaltenen Daten werden unter besondere Bezugnahme auf die folgenden Merkmale der therapeutischen Wirksamkeit beschrieben:
• - Medikamentenwerte im Plasma
• - Radiologische Reaktion
• - Aufzeichnung des Gewichtes
• Reaktion in Form der Blutkörperchen-Senkungsgeschwindigkeit (ESR).
Medikamentenwerte im Plasma
• Es ist interessant und wissenschaftlich-therapeutisch von Bedeutung, daß der Cmax-Wert für Rifampicin von 10+20+1,20 ug/ml bei der Formulierung B' höher ist (obwohl nur wenig) als der der Formulierung A' (8,6 + 0,70 ug/ml) - trotz der Tatsache, daß die Rifampicinmenge in der Formulierung B bei weniger als der Hälfte der Plasmawerte der beiden anderen Medikamente liegt, das heißt, Isoniazid und Ethambutol liegen deutlich höher, wie es nachstehend angegeben ist:
• Die höchsten Plasmawerte aller drei Medikamente am Tag 1 des Beginns der Therapie gegen Tuberkulose (ATT) sind in den Fig. 10, 12 und 14 gezeigt. Die Werte des stabilen Zustands für alle drei Medikamente ab dem 4. Tag nach Beginn der ATT sind in den Fig. 11, 13 und 15 und in Tabelle 4 gezeigt.
• Wie aus den Zeichnungsfiguren deutlich wird, sind die niedrigsten und die höchsten Werte all dieser Medikamente bei der Formulierung, die Piperin enthält (A) im Vergleich mit der Formulierung (A) ohne Piperin sichtlich höher. Der signifikante Teil der Rifampicinwerte im stabilen Zustand ist jedoch die vergleichsweise sehr langsame Abnahme der Werte innerhalb eines Zeitraums von 24 Wochen bei mit der Formulierung B behandelten Patienten.
• Das kann möglicherweise darauf beruhen, daß Piperin eine Hemmwirkung auf die Enzyminduktion ausübt - ein allgemein bekanntes Phänomen, das zu einer immer stärkeren Eliminierung von Rifampicin bei einer Langzeittherapie führt.
Radiologische Reaktion
• Am Ende der 12-wöchigen ATT hatte die Gruppe B im Vergleich mit der Gruppe A den gleichen Prozentsatz von Patienten mit dem Fall "+" (ein Plus) (Tabellen 2 und 3). Diese klinische Erkenntnis ist aufgrund der folgenden Tatsachen sehr bedeutungsvoll:
• 1. Geringere Dosis von Rifampicin in der Formulierung (Gruppe) B' im Vergleich mit der Formulierung A.
• 2. Größte Anzahl der Patienten mit 4 + Erkrankung (extensiv, beidseitig mit Hohlräumen (carities)) in der Gruppe B' (11 Patienten) verglichen mit der Gruppe A' (6 Patienten).
Erfassung des Gewichtes
• Die festgestellte Gewichtszunahme ist bei beiden Formulierungen und den 6 Abschnitten für die Formulierung B' fast identisch (Fig. 8).
ESR
• Die ESR zeigte eine deutlich stärkere Abnahme bei der Gruppe B' als bei der Gruppe A', das weist auf die vorteilhafte Reaktion auf die Therapie hin und bestätigt außerdem die therapeutische Äquivalenz (sogar Überlegenheit) der Formulierung B' gegenüber der Formulierung A' (Fig. 9).
• Auf der Basis der vorstehenden Werte wurde die Verringerung der Dosen von Isoniazid, Ethambutol und Pyrazinamid berechnet. Die indische Drug Control Authority ließ diese Formulierungen für die Phase III der klinischen Versuche bei Patienten mit Lungentuberkulose zu.
• Rifampicin ist ein Medikament, das bei der ATT und der Lepratherapie (ALT) üblich ist. Aufgrund der verbesserten therapeutischen Wirksamkeit der geringeren Dosis von Rifampicin in Gegenwart von Piperin, die durch unsere Untersuchungen bei Tuberkulosepatienten bestätigt wurde, bleiben keine Zweifel, daß das gleiche in Kombination mit anderen Medikamenten gegen Lepra bei der ALT zutreffen sollte.
• Auf dieser Basis wurde die nachstehende Formulierung hergestellt.
Kombination gegen Lepra
• Rifampicin 100 bis 300 mg
• Piperin 5 bis 20 mg
• In ähnlicher Weise können andere Medikamente gegen Lepra mit Piperin gemischt werden.
• Die vorstehend aufgeführten Beispiele einer Formulierung gegen Tuberkulose sowie gegen Lepra sollen den Umfang dieser Erfindung nicht einschränken. Tatsächlich kann gemäß diesen Beispielen jede geeignete und gewünschte pharmazeutische Formulierung für die Behandlung von Lepra und Tuberkulose hergestellt werden. Die erfindungsgemäße Zusammensetzung kann in irgendeiner Form vorliegen, die gewöhnlich für die Verabreichung angewendet wird, wie Tabletten, Kapseln, injizierbare Präparate und dgl..

Claims (3)

1. Zusammensetzung zur Behandlung von Tuberkulose und/oder Lepra mit besserer therapeutischer Wirksamkeit, die folgendes aufweist:

mit mindestens zwei bekannten Medikamenten gegen Tuberkulose und/oder Lepra, wobei die Menge von Piperin im Bereich von 0,4 bis 0,9 Gew.-% der Medikamente gegen Tuberkulose und/oder Lepra liegt.

2. Zusammensetzung gegen Tuberkulose nach Anspruch 1, die folgendes aufweist:

(1) mindestens zwei von

(a) Ethambutol 8 bis 15 mg/kg Körpergewicht

(b) Rifampicin 100 bis 300 mg

(c) Isoniazid 100 bis 300 mg und

(d) Pyrazinamid 500 bis 1000 mg und

(2) Piperin 5 bis 29 mg

3. Zusammensetzung gegen Lepra nach Anspruch 1, die folgendes aufweist:

Rifampicin 100 bis 300 mg

Dapson 50 bis 100 mg

Piperin 5 bis 20 mg