DE69708265T2 - Benzimidazol phosphono-aminosäure - Google Patents
Benzimidazol phosphono-aminosäureInfo
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Description
- L-Glutamat und L-Aspartat, die endogenen, sauren Aminosäuren, sind als haupt-exzitative Neurotransmitter fest etabliert worden. Die Tätigkeit dieser exzitativen Aminosäuren wird durch mehrere unterschiedliche Rezeptorsubtypen vermittelt, von welchen der am besten untersuchte der N-Methyl-D-aspartat-(NMDA)- Rezeptor ist. Übermäßige Aktivierung des NMDA-Rezeptorkomplexes kann neuronale Überstimulation mit pathologischen-Konsequenzen verursachen. Anhaltspunkte aus Versuchen deuten an, dass eine verlängerte, Agonist-hervorgerufene Leitfähigkeit des NMDA getorten Ionenkanals eine abnorme Verstärkung von Calciumeinlaß erlaubt und die sich ergebenden erhöhten Level an intrazellulärem Calcium spielen eine zentrale, schädliche Rolle bei der exzitotoxischen, neuronalen Schädigung, Neurodegeneration und verzögertem neuronalen Tod.
- Exzitative Aminosäuren sind mit Neuropathologien von traumatischem, endogen-genetischem und umweltbedingtem Ursprung in Zusammenhang gebracht worden. Hirnschädigung in Verbindung mit Anoxie, Hypoglykämie, traumatischer Verletzung, Schlaganfall, Epilepsie, speziellen metabolischen Defekten und einigen chronischen neurodegenerativen Erkrankungen wird zu einem großen Ausmaß durch exzitotoxische Mechanismen erzeugt.
- Eine Anzahl an Studien hat gezeigt, dass eine Blockierung des NMDA-Unterklassenrezeptors deutlich eine neuronale Schädigung und Verlust reduziert, welche in Tiermodellen stattfindet, welche eine Vielfalt an neuropathologischen Situationen nachahmen. Diese Beobachtungen weisen stark darauf hin, dass NMDA- Antagonisten wirksamen Neuroschutz in mehreren klinischen Situationen bieten. Somit sind Wirkstoffe, welche die durch den NMDA- Rezeptor vermittelten, exzitotoxischen Wirkungen antagonieren, nützlich bei der Behandlung von ischämischen Zuständen, Schlaganfall, Hirn- oder Rückenmarksverletzung und allgemein bei Patienten mit eskalierenden Graden an exzitativen Transmittern. Spezielle Anwendungen schließen ebenfalls Therapie von seniler Demenz des Alzheimer-Typs, Parkinson-Demenz-Komplex, Huntington- Chorea und anderen dominanten oder rezessiven sginocerebellaren Degenerationen ein, wo NMDA-Antagonisten das Fortschreiten der Erkrankung verhindern oder verzögern.
- US-Patent 5124319 offenbart Benzimidazol-phosphono-aminosäuren, die bei der Behandlung und Verhinderung von pathologischen Zuständen bezogen auf das zentrale Nervensystem brauchbar sind, welche sich aus Überstimulation durch exzitative Aminosäuren ergeben. Dieses Dokument sieht ferner alternative Verfahren zur Herstellung besagter Verbindungen vor und schließt einen Verweis auf Nestor et al., J. Med. Chem., 27 320 (1984) ein.
- Die Erfindung sieht ein Verfahren zum Herstellen von Verbindungen der Formel I
- vor, worin
- R¹ und R² jeweils unabhängig Wasserstoff, Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Methansulfonylamino, Acetylamino, Halogen, Cyano, Nitro darstellen, oder R¹ und R² wenn zusammengenommen für eine Methylendioxy- oder Ethylendioxykomponente stehen;
- oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
- Die Verbindungen innerhalb des Umfangs der Erfindung enthalten durch ihre Konfiguration ein chirales Zentrum. Solch ein Zentrum kann entweder die D- oder L-Konfiguration enthalten, oder kann bezüglich solch eines Zentrums racemisch sein. Entsprechend kann das hierin beschriebene Verfahren verwendet werden, um Verbindungen der Formel I mit der D-Konfiguration oder der L-Konfiguration an dem chiralen Zentrum ebenso, wie racemische Verbindungen der Formel herzustellen. Es wird bevorzugt, dass das chirale Zentrum der α-Aminosäure die D-Konfiguration hat.
- Die Begriffe Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen und Alkoxy mit 1-6 Kohlenstoffatomen schließen sowohl gradkettige, als auch verzweigte Kohlenstoffketten ein. Der Begriff Halogen betrifft Fluor, Chlor, Brom und Iod.
- Die pharmazeutisch annehmbaren Salze sind jene, welche aus pharmazeutisch annehmbaren organischen und anorganischen Säuren hergeleitet werden, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Sulfonsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Benzoesäure, Ascorbinsäure, Pamoasäure, Bernsteinsäure, Methansulfonsäure, Essigsäure, Propionsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Milchsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Zimtsäure, Palmitinsäure, Itaconsäure und Benzolsulfonsäure. Die Verbindungen der Erfindung sind als Phosphonocarbonsäuren in der Lage, Alkalimetall- und Erdalkalicarboxylate und Carboxylate aus pharmazeutisch annehmbaren Kationen, hergeleitet aus Ammoniak oder einem basischen Amin zu bilden. Beispiele für das Letztere schließen ein, sind aber nicht begrenzt auf Katione wie Ammonium, Mono-, Di- und Trimethylammonium, Mono-, Di- und Triethylammonium, Mono-, Di- und Tripropylammonium (iso und normal), Ethyldimethylammonium, Benzyldimethylammonium, Cyclohexylammonium, Benzylammonium, Dibenzylammonium, Piperidinium, Morpholinium, Pyrrolidinium, Piperazinium, 1-Methylpiperidinium, 4-Ethylmorpholinium, 1-Isopropylpyrrolidinium, 1,4-Dimethylpiperazinium, 1-n-Butylpiperidinium, 2-Methylpiperidinium, 1-Ethyl-2- methylpiperidinium, Mono-, Di- und Triethanolammonium, Ethyldiethanolammonium, n-Butylmonoethanolammonium, Tris(hydroxymethyl)methylammonium, Phenylmonoethanolammonium und ähnliches. Die pharmazeutisch annehmbaren Salze werden auf bekannte Weise aus Verbindungen der Formel I hergestellt.
- Die durch das hierin beschriebene Verfahren hergestellte Verbindungen sind bei der Behandlung und Verhinderung von pathologischen Zuständen bezogen auf das zentrale Nervensystem brauchbar, welche sich aus Überstimulation durch exzitative Aminosäuren ergeben, wie in US-Patent 5124319 beschrieben.
- Die Verbindungen der Formel I könne wie unten in Schema 1 veranschaulicht hergestellt werden. Schema 1
- worin R¹ und R² wie hierin vorher definiert sind und R&sup4; Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen oder Benzyl darstellt.
- Mit Bezugnahme auf Umsetzungsschema 1 wird ein passend substituiertes 2-Nitroanilin II mit einem Alkoxymethan umgesetzt, worin R³ Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen oder Paraformaldehyd darstellt, gefolgt durch die Zugabe von Dialkyl- oder Dibenzylphosphit. Die Umsetzung wird bequem durch Erhitzen der Reaktanten durchgeführt. Der sich ergebende Phosphonatester III wir in Gegenwart eines geeigneten Katalysators hydriert, welcher geeignet ist, Nitrophenyl zu einer Anilingruppe zu reduzieren, wie Rhodium, Palladium oder Platin, um das Anilinderivat IV zu ergeben. Ein Kopplungsschritt, katalysiert durch ein Kopplungsmittel wie 1,1'-Carbonyldiimidazol (CDI), Isobutylchlorformat, 1,3-Dicyclohexylcarbodiimid (DCC), 1-Hydroxybenzotriazol/1,3-Dicyclo- hexylcarbodiimid (HOBT/DCC), 2-(1-Hydroxybenzotriazol-1-yl)- 1,1,3,3-tetramethyluronium-hexafluorphosphat (HBTU), 2-(1H- Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium-tetrafluorbotat (TBTU) oder Bis(2-oxo-3-oxazolidinyl)phosphinchlorid (BOP·Cl), zwischen IV und einer passend geschützten d-Asparaginsäure, worin R&sup5; und R&sup6; unabhängig ausgewählt werden können aus Alkyl mit 1- 6 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Benzyl, Carbamoyl, führt zu V. Die Kopplung kann in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, z. B. Toluol, bei Umgebungstemperatur durchgeführt werden. Eine intramolekulare Cyclisierung von V unter Verwendung eines Säurekatalysators wie Trifluoressigsäure, Salzsäure oder p-Toluolsulfonsäure, vorzugsweise mit Erhitzen, z. B. bei Rückfluß, erzeugt leicht das Benzimidazol VI. Entschützen, vorzugsweise durch Erhitzen, unter Verwendung eines Wirkstoffs wie HCl, HBr oder Trimethylsilylhalogenid von VI ergibt die gewünschte Verbindung I als ein Säureadditionssalz, welches nach Auflösen in Wasser, gefolgt von Neutralisierung und der Zugabe von Aceton zu der freien Phosphono-α-aminosäure I führt. Wie aus Schema 1 ersichtlich, ist die Verbindung der Formel V ein Zwischenstoff, welcher bei der Herstellung der Verbindung der Formel I brauchbar ist.
- Das Folgende veranschaulicht ein bevorzugtes Verfahren zur Herstellung einer repräsentativen Verbindung der Formel I.
- Mit Rühren und unter eine Stickstoffatmosphäre wurde 4- Chlor-2-nitroanilin (5 g, 28,9 mmol) in Diethylphosphit (21,44 g, 155 mmol) gelöst, gefolgt von Zugabe einer Lösung aus Schwefelsäure (0,1 ml) und Wasser (0,1 ml). Unter einem kontinuierlichen Fluß aus Stickstoff wurde die Lösung auf 95ºC erhitzt, wonach Diethoxymethan (9,05 g, 86,8 mmol) tropfenweise über einen Zeitraum von 1,5 Stunden zugegeben wurde, während die Temperatur bei 93-97ºC gehalten wurde. Sobald das ganze Diethoxymethan zugegeben worden war, wurde die Umsetzung bei 95-105ºC für eine weitere Stunde gehalten, wonach das Gemisch auf 45-50ºC gekühlt wurde und kaltes Wasser (70 ml) über 20 Minuten zugegeben wurde.
- Die sich ergebende Suspension wurde filtriert, zuerst mit Wasser (10 ml) und dann mit Heptan (10 ml) gewaschen. Der erhaltene orange Feststoff wurde bei 30-40ºC für 16 Stunden getrocknet, um 8,85 g (95%) der Titelverbindung zu ergeben, Fp. 94-5ºC.
- Elementaranalyse für: C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub6;ClN&sub2;O&sub5;P
- Berechnet: C, 40,94; H, 5,00; N, 8,68.
- Gefunden: C, 40,69; H, 4,74; N, 8,55.
- Eine Lösung aus [(4-Chlor-2-nitro-phenylamino)-methyl]- phosphonsäurediethylester (45 g, 0,139 mol) in Ethanol (500 ml) wurde unter Stickstoff zugleich mit 5% Platinum auf Kohlenstoff (1,125 g) behandelt und dann bei 30ºC hydriert, bis die Wasserstoffaufnahme nachließ. Nach Spülen des Kessels mit Stickstoff wurde das Umsetzungsgemisch durch SOLKA FLOCTM filtriert. Der Filterkuchen wurde mit Ethanol (100 ml) gewaschen und dann wurde das Filtrat als solches ohne weitere Reinigung für den nächsten Schritt verwendet.
- Die obige ethanolische Lösung wurde zu einem Volumen von 100 ml unter reduziertem Druck bei einer Badtemperatur von 60ºC eingedampft, wonach Toluol (200 ml) zugegeben wurde und das Eindampfen zu einem Volumen von 100 ml fortgesetzt wurde. Diese Lösung wurde über einen Zeitraum von 1 Stunde zu einer Lösung aus N-α-CBz-D-Asparaginsäure-α-benzylester (49,862 g, 0,139 mol) und DCC (34,515 g, 0,167 mol) in Toluol (500 ml) bei Umgebungstemperatur zugegeben. Nach Rühren des Umsetzungsgemisches für eine Stunde bei Raumtemperatur wurde es auf 5-10ºC gekühlt, filtriert und mit Toluol gewaschen (2 · 40 ml). Das Filtrat wurde ohne Reinigung im nächsten Schritt verwendet.
- Trifluoressigsäure (15,9 g, 0,139 mol) wurden zu dem obigen Filtrat zugegeben und das Umsetzungsgemisch für 4 Stunden bis zu Rückfluß erhitzt, wonach das Gemisch auf 60ºC gekühlt und mit heißem Wasser (100 ml) verdünnt wurde. Die organische Schicht wurde abgetrennt, noch zweimal mit Wasser (100 ml) gewaschen und unter vacuo eingedampft. Der sich ergebende Rückstand wurde ohne Reinigung für den nächsten Schritt verwendet.
- Der obige Rückstand wurde mit konzentrierter Salzsäure (750 ml) und Wasser (100 ml) verdünnt. Das sich ergebende Gemisch wurde für vier Stunden auf Rückfluß erhitzt, wonach es auf Umgebungstemperatur gekühlt und mit Toluol (100 ml) gewaschen wurde. Die abgetrennte wässerige Schicht wurde zugleich mit NUCHARTM (6 g) behandelt und bei 50-60ºC für 30 Minuten gerührt, wonach sie durch Celite filtriert wurde. Das Filtrat wurde in vacuo eingedampft. Der Rückstand wurde in Wasser (150 ml) bei 50ºC gelöst. Der pH der Lösung wurde mit der Zugabe von Ammoniak an pH 3 angepasst und die sich ergebende Suspension mit Aceton (3-4 l) verdünnt und für eine Stunde bei Umgebungstemperatur belassen. Die Suspension wurde filtriert und der Kuchen mit Wasser (250 ml) und Aceton (250 ml) gewaschen. Das Produkt wurde in einem Vakuumofen bei 60ºC für 16 Stunden getrocknet, um 20,7 g (45%) der Titelverbindung er ergeben, Fp 212-20ºC (Zersetzung).
- Elementaranalyse für: C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub3;ClN&sub3;O&sub5;P·0,8 H&sub2;O.
- Berechnet: C, 37,95; H, 4,22; N, 12,07.
- Gefunden: C, 37,99; H, 4,03; N, 12,00.
Claims (7)
1. Verfahren für die Herstellung einer Verbindung der Formel I
worin
R¹ und R² jeweils unabhängig Wasserstoff, Alkyl mit 1-5
Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1-6 Kohlenstoffatomen,
Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Methansulfonylamino, Acetylamino,
Halogen, Cyano, Nitro darstellen, oder R¹ und R² wenn
zusammengenommen für eine Methylendioxy- oder Ethylendioxykomponente stehen;
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon; welches
umfasst:
a) Umsetzen eines Nitroanilin der Formel II
und entweder CH&sub2;(OR³)&sub2; oder Paraformaldehyd, um eine Verbindung
der Formel III
vorzusehen, worin R³ Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen darstellt
und R&sup4; Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen oder Benzyl darstellt;
b) Hydrieren der Verbindung der Formel III in Gegenwart eines
Katalysators, um eine Verbindung der Formel IV,
vorzusehen;
c) Umsetzen der Verbindung der Formel IV mit einem geschützten
Asparaginsäurederivat der Formel D-HO&sub2;CCH&sub2;CH[CO&sub2;R&sup5;]NHCO&sub2;R&sup6; in
Gegenwart eines Kopplungsmittels, um eine Verbindung der Formel V
vorzusehen, worin R&sup5; und R&sup6; jeweils unabhängig Alkyl mit 1-6
Kohlenstoffatomen, Phenyl, Benzyl oder Carbamoyl darstellen;
d) Cyclisieren der Verbindung der Formel V in Gegenwart eines
Säurekatalysators, um eine Verbindung der Formel VI
vorzusehen; und
e) Entschützen der Verbindung der Formel VI, um ein
Säureadditionssalz einer Verbindung der Formel I zu ergeben, und falls
gewünscht Neutralisieren, um eine Verbindung der Formel I zu
ergeben, und ferner, falls gewünscht, Umwandelnder Verbindung der
Formel 1 in ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei der in Schritt b
verwendete Hydrierungskatalysator Rhodium-, Platin- oder
Palladiumbasiert ist.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, wobei das in
Schritt c verwendete Kopplungsmittel CDI, DCC, HOBT/DCC, HBTU,
TBTU oder BOP·Cl ist.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei der in
Schritt d verwendete Säurekatalysator Trifluoressigsäure,
Salzsäure oder p-Toluolsulfonsäure ist.
5. Verfahren für die Herstellung einer Verbindung der Formel I
worin
R¹ und R² jeweils unabhängig Wasserstoff, Alkyl mit 1-6
Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1-6 Kohlenstoffatomen,
Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Methansulfonylamino, Acetylamino,
Halogen, Cyano, Nitro darstellen, oder R¹ und R² wenn
zusammengenommen für eine Methylendioxy- oder Ethylendioxykomponente stehen;
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, welches
umfasst:
a) Erhitzen der Verbindung der Formel V
worin R&sup4; Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen oder Benzyl darstellt;
und R&sup5; und R&sup6; jeweils unabhängig Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen,
Phenyl, Benzyl oder Carbamoyl darstellen;
in Gegenwart eines Säurekatalysators, um eine Verbindung der
Formel VI
vorzusehen; und
b) Erhitzen der Verbindung der Formel VI in Gegenwart einer
Säure, und nachfolgend Neutralisierung der sich ergebenden Lösung.
6. Verfahren für die Herstellung einer Verbindung der Formel
worin R¹ und R² jeweils unabhängig Wasserstoff, Alkyl mit 1-6
Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1-6 Kohlenstoffatomen,
Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Methansulfonylamino, Acetylamino,
Halogen, Cyano, Nitro darstellen, oder R¹ und R² wenn
zusammengenommen für eine Methylendioxy- oder Ethylendioxykomponente stehen;
R&sup4; Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen oder Benzyl darstellt; und R&sup5;
und R&sup6; jeweils unabhängig Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Phenyl,
Benzyl oder Carbamoyl darstellen; welches umfasst:
a) Umsetzen einer Verbindung der Formel IV
mit einem geschützten Asparaginsäurederivat der Formel D-
HO&sub2;CCH&sub2;CH[CO&sub2;R&sup5;]NHCO&sub2;R&sup6; in Gegenwart eines Kopplungsmittels, um
einer Verbindung der Formel V
vorzusehen, und
b) Erhitzen der Verbindung der Formel V in Gegenwart eines
Säurekatalysators, um eine Verbindung der Formel VI vorzusehen.
7. Verbindung der Formel V
worin R¹ und R² jeweils unabhängig Wasserstoff, Alkyl mit 1-6
Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1-6 Kohlenstoffatomen,
Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Methansulfonylamino, Acetylamino,
Halogen, Cyano, Nitro darstellen, oder R¹ und R² wenn
zusammengenommen für eine Methylendioxy- oder Ethylendioxykomponente stehen;
R&sup4; Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen oder Benzyl darstellt; und R&sup5;
und R&sup6; jeweils unabhängig Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen,
Phenyl, Benzyl oder Carbamoyl darstellen.
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