PT879238E - Benzimidazole fosfono-amino acidos - Google Patents
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Description
DESCRIÇÃO "BENZIMIDAZOLE FOSFONO-AMINO ÁCIDOS"
Antecedentes da Invenção L-Glutamato e L- aspartato, os aminoácidos acídicos endógenos foram firmemente considerados como neurotransmissores excitadores principais. A acção destes aminoácidos excitadores é mediada por vários subtipos de receptores distintos dos quais um melhor estudado é receptor de N- metil-D-aspartato (NMDA). A activação excessiva do complexo do receptor de NMDA pode causar uma sobre-estimulação neuronal com consequências patológicas. A evidência experimental sugere que uma condutância prolongada provocada por agonista do canal de iões dependente de NMDA, permite um aumento anormal de entrada de cálcio e os níveis acrescidos resultantes de cálcio intracelular desempenham um papel central e nocivo na lesão neuronal excitotóxica, neurodegeneração, e morte neuronal lenta.
Os aminoácidos excitadores têm sido implicados em neuropato-logias de origem traumática, genética endógena e ambiental. A lesão cerebral associada com anoxia, hipoglicemia, lesões traumáticas, derrame, epilepsia, deficiências metabólicas específicas, e certas doenças neurodegenerativas crónicas é, em larga extensão produzida por mecanismos excitotóxicos. Vários trabalhos demonstraram que o bloqueamento da subclasse de receptores de NMDA reduz significativamente a lesão neuronal e a perda que -2- η 5 ««hw ^ ^
ocorre nos modelos animais imitando uma variedade de situações neuropato-lógicas. Estas observações indicam fortemente que os antagonistas de NMDA proporcionam neuroprotecção eficaz em vários estados clínicos. Assim, os agentes que antagonizam os efeitos excitotóxicos mediados pelo receptor de NMDA são vantajosos no tratamento de patologias isquémicas, derrame, lesão cerebral ou da medula espinal, e geralmente, no tratamento, em doentes com níveis muito aumentados de transmissores excitadores. As aplicações especificas incluem também terapêutica da demência senil do tipo Alzheimer, complexo da demência de Parkinson, coreia de Huntington, e outras degenerações espino-cerebelares dominantes ou recessivas onde os antagonistas de NMDA previnem ou retardam o desenvolvimento da doença. A patente U.S 5 124 319 descreve os benzimadazole fosfono-aminoácidos que são antagonistas de NMDA úteis no tratamento e prevenção de estados patológicos relacionados com o sistema nervoso central resultantes da sobre-estimulação por aminoácidos excitadores.
Este documento proporciona ainda métodos alternativos para a preparação dos referidos compostos, e inclui uma referência a Nestor et al., J.Med. Chem, 27, 320 (1984).
Descrição da Invenção
Esta invenção proporciona um processo para a preparação de compostos de fórmula I -3-
Ai C._.J-t <-i
em que R1 eR2 são cada um , independentemente, hidrogénio, alquilo com 1-6 átomos de carbono, alcoxi com 1-6 átomos de carbono, trifluorometilo, trifluorometoxi, metanossulfonilamino, acetilamino, halogéneo, ciano, nitro, ou quando tomados conjuntamente R1 e R2 representam uma porção metilenodioxi ou etilenodioxi ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Os compostos no âmbito da invenção em virtude da sua configuração, contém um centro quiral. Este centro pode estar na configuração D ou L, ou pode ser racémico relativamente a esse centro. Em conformidade, o processo aqui descrito pode ser usado para produzir compostos de fórmula I com a configuração D, ou a configuração L no centro quiral, bem como os compostos racémicos daquela fórmula. É preferido que o centro quiral do a-aminoácido tenha a configuração D.
Os termos alquilo com 1-6 átomos de carbono e alcoxi com 1-6 átomos de carbono incluem quer cadeias carbonadas lineares quer cadeias ramificadas. O termo halogéneo refere a flúor, cloro, bromo e iodo.
Os sais farmaceuticamente aceitáveis são os que derivam de ácidos orgânicos ou inorgânicos farmaceuticamente aceitáveis tais como clorídrico, bromídrico, sulfónico, sulfurico, fosfórico, nítrico, maleico, fumárico, benzóico, ascórbico, pamóico, succínico, metassulfónico, acético, propiónico, tartárico, cítrico, láctico, málico, mandélico, cinâmico, palmítico, itacónico e benzenos-sulfónico. Os compostos da invenção como ácidos fosfono carboxílicos são capazes de formar carboxilatos de metais alcalinos e alcalinos terrosos e carboxilatos de catiões farmaceuticamente aceitáveis derivados a partir de amoníaco ou de uma amina básica. Os exemplos destes últimos incluem mas não estão limitados a catiões tais com amónio, mono-, di-, e trimetilamónio, mono-, di-, e tripropilamónio (iso e normal), etildimetilamónio, benzildimetilamónio, ciclo-hexaamónio, benzilamónio, dibenzilamónio, piperidínio, morfolínio, pirro-lidilínio, piperazínio, 1-metilpiperidínio, 4-etilmorfolínio, 1-isopropilpirrolidínio, 1,4-dimetilpiperazínio, 1-n-butil piperidínio, 2-metil piperidínio, l-etil-2-metil piperidínio, mono-, di- e trietanolamónio, etildietanolamónio, n-butilmono-etanolamónio, tris(hidroximetil)metilamónio, fenilmonoetanolamónio, e outros semelhantes. Os sais farmaceuticamente aceitáveis são preparados de modo conhecido a partir dos compostos de fórmula I.
Os compostos preparados pelo processo aqui descrito são úteis no tratamento e prevenção de estados patológicos do sistema nervoso central resultantes da sobre -estimulação por aminoácidos excitadores, tal como descrito na patente U.S 5 124 319.
Os compostos de fórmula I podem ser preparados tal como ilustrado, no Esquema 1 adiante. -5- C—«d ^
Esquema 1
R
no2 , 1) CH2(OR3)2 or HCOHn .no2 nh2 2)HPO(OR4)2 kA R2 sg*^Vvpo(OR4)2 _/ III / nh2 2% Pt / C, EtOH
em que R1 e R2 são como aqui definidos anteriormente e R4 é alquilo com 1-6 átomos de carbono ou benzilo.
Com referência ao esquema reaccional 1, faz-se reagir uma 2-nitro-anilina II adequadamente substituída com um alcoximetano, em que R3 é alquilo com 1-6 átomos de carbono, ou paraformaldeído, seguida de adição de fosfito de dialquilo ou dc dibcnzilo. A reacção é convenientemente realizada por aquecimento dos reagentes. O éster fosfonato III resultante é hidrogenado na presença -6- ^~· -6- ^~·
de um catalisador adequado para reduzir o nitrofenilo a um grupo anilina tal como ródio, paládio, ou platina para produzir a derivado de anilina IV. Um passo de acoplamento, catalisado por um agente de acoplamento tal como Ι,Γ-car-bonildi-imidazole (CDI), cloroformato de isobutilo, 1,3-diciclo-hexilcarbodi-imi-da (DCC), l-hidroxibenzotriazole-l,3-diciclo-hexilcarbodiimida (HOBT/DCC), hexafluorofosfato de 2-(l-hidroxibenziotiazole-l-il)-l ,1,3,3-tetrametilurónio (HBTU), tetrafluoroborato de 2-( 1 H-benzotriazole-1 -il)-N,N,NTSÍ'-tetrametiluró-nio (TBTU) ou cloreto de bis(2-oxo-3-oxazolidinil)fosfmico (BOP»Cl), entre IV e um ácido d-aspártico convenientemente protegido, em que R5 e R6 podem ser independentemente seleccionados de alquilo com 1-6 átomos de carbono, fenilo, benzilo, carbamoílo, conduz a V. O acoplamento pode ser realizado na presença de um solvente adequado, e.g. tolueno, à temperatura ambiente. Uma ciclização intramolecular de V utilizando um catalisador ácido tal como ácido trifluoracético, ácido clorídrico ou p-toluenossulfónico preferencialmente com aquecimento, e.g. a refluxo, origina facilmente o benzimidazole VI. A desprotecção de VI, preferencialmente por aquecimento, utilizando um agente tal como HC1, HBr, ou halogeneto de trimetilsililo, produz o composto desejado I como um sal de adição de ácido, que após dissolução em água seguida por neutralização e adição de acetona origina o fosfono-a-aminoácido I livre. Como ilustrado no Esquema 1, o composto de fórmula V é um intermediário útil na preparação do composto de fórmula I.
Ilustra-se a seguir um método preferido para a preparação do composto representativo de fórmula I
Exemplo 1 Ácido (-)-(R)- alfa-amino-5-cloro-l-(fosfonometil)-lH-benzimidazole-2 -propan ói c o -7-
Passo (1) Preparação do Éster dietílico do ácido [(4-cloro-2-nitro-fenilamino)-metil]-fosfónico. (III: R1 =H, R2 = 4-Cloro)
Dissolveu-se 4-cloro-2-nitroanilina (5 g, 28,9 mmol) em fosfito de dietilo (21,44 g, 155 mmol), com agitação e em atmosfera de azoto, seguida de adição de uma solução de ácido sulfurico (0,1 mL) e água (0,1 mL). A solução foi aquecida a 95°C sob um fluxo contínuo de azoto, após o que se adicionou dietoximetano gota a gota durante um período de 1,5 horas enquanto a temperatura se mantinha entre 93 - 97°C. Uma vez adicionado todo o dietoximetano, a reacção foi deixada a 95 - 105°C durante mais uma hora e em seguida a mistura foi arrefecida para 45 - 50°C adicionando-se água fria (70 mL) durante 20 minutos. A suspensão resultante foi filtrada, lavada primeiro com água (10 mL) e depois com heptano (10 mL). O sólido cor de laranja obtido foi seco a 30-40°C durante 16 horas para dar 8,85 g (95%) do composto em epígrafe, pt.eb. 94-5°C.
Análise elementar para: Cn Hi6 CIN2 O5 P
Calcd: C, 40,94; H, 5,00; N, 8,68.
Encontrado: C, 40,69; H, 4,74; N, 8,55.
Passo (2) Preparação do Éster dietílico do ácido [(2-amino-4-cloro-fenilamino)-metil]-fosfónico. (IV: R1 =H, R2 = 4-Cloro, R4=Etilo)
Uma solução de éster dietílico do ácido [(4-cloro-fenilamino)-metilj-fosfónico (45 g, 0,139 moles) em etanol (500 mL) foi tratada em atmosfera de azoto de uma só vez com platina sobre carvão a 5% (1,125 g) e depois hidrogenada a 30°C até que a absorção de hidrogénio cessasse. Após a purga do frasco reaccional com azoto a mistura reaccional foi filtrada através de SOLKA FLOC™. O bolo de filtração foi lavado com etanol (100 mL) e o filtrado foi utilizado tal qual para o passo seguinte sem purificação.
Passo (3) Preparação do Ester benzílico do ácido (R)-2- benziloxicarbonilamino-N- {5-cloro-2-[dietoxifosforimetil)-amino]-fenil} -succinamico (V: R1 =H, R2 = 5-Cloro, R4=Etilo) A solução etanólica acima referida foi evaporada à pressão reduzida num banho de temperatura de 60°C para um volume de 100 mL após o que adicionou-se tolueno (200 mL) tendo a evaporação continuado até um volume de 100 mL. Esta solução foi adicionada durante um período de 1 hora a uma solução de éster α-benzilico de ácido Ν-α-CBz-d aspártico (49,862 g, 0,139 moles) e DCC (34,515 g, 0,167 moles) em tolueno (500 mL) à temperatura ambiente. A mistura reaccional depois de agitada à temperatura ambiente durante uma hora, foi arrefecida para 5-10°C, filtrada e lavada com tolueno (2x 40 mL). O filtrado foi utilizado no passo seguinte sem purificação.
Passo (4) Preparação do Ester benzílico do ácido (R)-2-benziloxicarbonilamino-3 -(5-cloro-1 -(dietoxi-fosforilmetil)-1 H-benzoimidazol-2-il]- propiónico. (VI: R1 =H, R2 = 5-Cloro, R4=Etilo)
Adicionou-se ácido trifluoracético (15,9 g, 0,139 moles) ao filtrado acima referido e a mistura reaccional foi aquecida a refluxo durante 4 horas, em seguida a mistura foi arrefecida para 60°C e diluída com água quente (100 mL). A camada orgânica foi separada, lavada duas vezes mais com água (100 mL) e evaporada sob vácuo. O resíduo resultante foi utilizado no passo seguinte sem purificação.
Passo (5) Preparação deÁácido (-9-Rr)-alfa- amino-5-cloro-l-(fosfonometil)-lH-benzimidazole-2-propanóico. (I: R1 =H, R2 = 5-Cloro)
Diluiu-se o resíduo acima referido com ácido clorídrico (750 ml) e água (100 mL). A mistura resultante foi aquecida a refluxo durante quatro horas, e em seguida foi arrefecida até a temperatura ambiente e lavada com tolueno (100 mL). A camada aquosa separada foi tratada imediatamente com NUCHAR™ (6 g) e agitada a 50-60°C durante 30 minutos, e em seguida foi filtrada através de celite. O filtrado foi evaporado sob vácuo. Dissolveu-se o resíduo em água (150 mL) a 50°C. O pH da solução foi ajustado com adição de amoníaco para pH=3 e a suspensão resultante foi diluída com acetona (3-4 L) e deixada à temperatura ambiente durante uma hora. A suspensão foi filtrada e o bolo lavado com água (250 mL) e acetona (250 mL). O produto foi seco numa estufa com vácuo a 60°C durante 16 horas para dar 20,7 g (45%) do composto em epígrafe, pt.eb. 212 - 20°C. (Decomposição)
Análise elementar para: Cu HJ3 C1N3 Os P · 0,8 H20 Calcd: C, 37,95; H, 4,22; N, 12,07.
Encontrado: C, 37,99; H, 4,03; N, 12,00.
Lisboa, 28 de Dezembro de 2001
ALBERTO CANELAS
Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON, 14 1200 LISBOA
Claims (6)
- , * «4 REIVINDICAÇÕES 1. Processo para a preparação do composto de fórmula II em que R1 e R2 são cada um , independentemente, hidrogénio , alquilo com 1-6 átomos de carbono, alcoxi com 1-6 átomos de carbono, trifluorometilo, trifluor-metoxi, metanossulfonilamino, acetilamino, halogéneo, ciano, nitro, ou quando tomados conjuntamente R1 e R2 representam uma porção metilenodioxi ou etilenodioxi; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, que compreende a) reacção de uma nitroanilina de fórmula IIΠ -2- .....—w ( e ou CH2(OR3)2 ou paraformaldeído para proporcionar um composto de fórmula IIIem que R3 é alquilo com 1-6 átomos de carbono, e R4 é alquilo com 1-6 átomos de carbono ou benzilo; b) hidrogenação do composto de fórmula III na presença de um catalisador para proporcionar um composto dePO(OR4)2 IV c) reacção do composto de fórmula IV com ácido aspártico protegido derivado da fórmula D-H02CCH2CH[C02R5]NHC02R,6 na presença de agente de acoplamento para proporcionar um composto de fórmula V,em que R3 e R6 são cada um, independentemente alquilo com 1-6 átomos de carbono, fenilo, benzilo ou carbamoílo; d) ciclização do composto V na presença de um catalisador ácido para proporcionar um composto de fórmula VI,e) desprotecção do composto de fórmula VI para dar um sal de adição de ácido de um composto de fórmula I, e neutralização para dar um composto de fórmula I se pretendido e adicionalmente se pretendido a conversão do composto de fórmula I no seu sal farmaceuticamente aceitável
- 2. Processo da reivindicação 1, em que o catalisador utilizado no passo da hidrogenação é baseado em ródio, platina ou paládio.
- 3. Processo da reivindicação 1 ou reivindicação 2, em que o agente de acoplamento utilizado no passo c é CDI, DCC, HOBT/DCC, HBTU, TBTU ou BOP*Cl
- 4. Processo de qualquer das reivindicações 1 a 3, em que o catalisador no passo d é o ácido trifluoroacético, ácido clorídrico ou ácido p-toluenossulfónico. 5. Processo para a preparação do composto de fórmula I -4-em que R‘eR2 são cada um , independentemente, hidrogénio , alquilo com 1-6 átomos de carbono, alcoxi com 1-6 átomos de carbono, trifluormetilo, trifluormetoxi, metanossulfonilamino, acetilamino, halogéneo, ciano, nitro, ou quando presentes juntamente R1 e R2 representam uma porção metilenodioxi ou etilenodioxi ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, que compreende a) aquecimento do composto de fórmula Vem que R4 é alquilo com 1-6 átomos de carbono ou benzilo; e R5 e R6 são cada um independentemente alquilo com 1-6 átomos de carbono, fenilo, benzilo ou carbamoílo; na presença de um catalisador ácido para proporcionar um composto de fórmulaVI, -5- fyí. b) aquecimento do composto fórmula VI na presença de um ácido e subsequente neutralização da solução resultante.
- 6. Processo para a preparação do composto de fórmula VIem que R1 e R2 são cada um , independentemente, hidrogénio, alquilo com 1-6 átomos de carbono, alcoxi com 1-6 átomos de carbono, trifluorometilo, trifluorometoxi, metanossulfonilamino, acetilamino, halogéneo, ciano, nitro, ou quando tomados conjuntamente R1 e R2 representam uma porção metilenodioxi ou etilenodioxi; R4 é alquilo com 1-6 átomos com carbono ou benzilo; e R5 e R6 são cada um, independentemente, alquilo com 1-6 átomos de carbono, fenilo, benzilo ou carbamoílo; que compreende, a) reacção de um composto de fórmula IVNH2 g^PO(OR4)2 IV com um derivado protegido do ácido aspártico de fórmula D-H02CCH2CH[C02R5]NHC02R6, na presença de um agente de acoplamento para proporcionar um composto de fórmula V, -6-b) aquecimento do composto fórmula VI na presença de um ácido e subsequente neutralização da solução resultante.
- 7. Composto de fórmula VNHCOOR6 Tt COOR PO(OR4)2 em que R1 e R2 são cada um , independentemente, hidrogénio, alquilo com 1-6 átomos de carbono, alcoxi com 1-6 átomos de carbono, trifluorometilo, trifluorometoxi, metanossulfonilamino, acetilamino, halogéneo, ciano, nitro, ou quando tomados conjuntamente R e R representam uma porção metilenodioxi ou etilenodioxi; R4 é alquilo com 1-6 átomos de carbono ou benzilo; e R5 e R6 são cada um independentemente alquilo com 1-6 átomos de carbono, fenilo, benzilo ou carbamoílo. Lisboa, 28 de Dezembro de 2001 Η ( ·*.1τ-| ALBERTO CANELAS Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON, 14 1200 LISBOA
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