DE69625182T3

DE69625182T3 - Immunoglobuline der g-klasse zur lokalen behandlung von hautentzündungen

Info

Publication number: DE69625182T3
Application number: DE69625182T
Authority: DE
Inventors: Claudio De Simone; Pietro Bruschi
Original assignee: ACTIAL FARMACEUTICA LDA FUNCHAL; Actial Farmaceutica Ltda
Current assignee: Actial Farmaceutica Ltda
Priority date: 1995-03-14
Filing date: 1996-03-12
Publication date: 2006-08-24
Anticipated expiration: 2016-03-13
Also published as: EP0814837B2; JPH11501915A; IT1278052B1; KR19980702515A; US6410019B1; EP0814837A1; WO1996028186A1; EP0814837B1; PT814837E; JP3939346B2; CA2213500A1; ES2187635T5; ES2187635T3; DE69625182D1; US7217416B2; CA2213500C; ITRM950154A1; DK0814837T3; ITRM950154A0; ATE228854T1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue therapeutische Verwendung von Immunglobulinen der G-Klasse, insbesondere Immunglobulinen zur intravenösen Verwendung (IVIG) oder zur intramuskulären Verwendung (IMIG). Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung die topische Verwendung von Immunglobulinen der G-Klasse, die in der Regel intravenös oder intramuskulär für die therapeutische Behandlung von Dermatitis verabreicht werden, insbesondere Akne, Kontaktdermatitis, atopische Dermatitis, Ekzem und Ichtyose, Psoriasis, papulo-squamöse Dermatopathien (seborrhoische Dermatitis, Erythrodermie usw.) wie auch für eine Pilz-, parasitische, bakterielle und Virusinfektions-Dermatitis. Die G-Klasse Immunglobuline werden in einer Konzentration von 0,1 bis 5 % verwendet.
Pharmazeutische Zusammensetzungen, umfassend Immunglobuline der G-Klasse als aktiven Bestandteil, sind bereits bekannt.
Die internationale Patentanmeldung WO-A-94/15640 offenbart Zusammensetzungen, umfassend IgA-, IgB- und IgM-Immunglobuline zur Behandlung von Wunden (insbesondere chirurgischen Wunden) und Verbrennungen, die für die Verhinderung oder gegen Infektionen daraus wirksam sind, die durch Bakterien und Viren verursacht werden.
Wie wohlbekannt ist, bezeichnet der Ausdruck "Immunglobuline zur intravenösen Verwendung" ein auf humanem Protein basierendes Produkt, von dem mindestens 90 % die elektrophoretische Mobilität von γ-Globulin (IgG) aufweist, wobei mindestens 90 % des IgG aus einem Monomer bestehen. Spuren von IgA und IgM können ebenfalls vorliegen. Die Verteilung der IgG-Subklassen ist ähnlich zu der, die in normalem Serum angetroffen wird.
Mehrere kommerzielle Immunglobulinpräparationen für die intravenöse Verwendung sind zur Zeit auf dem Markt erhältlich, z.B. unter den Markennamen VENO-GLOBULIN^®, GAMMIMUNE^®, SANDOGLOBULIN^®, GAMMAGARD^®, GAMMAR^® und IVEGAAM^®.
Die "Immunglobuline zur intramuskulären Verwendung" unterscheiden sich von den intravenösen Immunglobulinen durch ihren geringeren Reinheitsgrad. Verschiedene kommerzielle Präparationen von Immunglobulinen zur intramuskulären Verwendung sind zur Zeit auf dem Markt erhältlich, z.B. unter den Marken GLOBUMAN^®, GAMMABULIN^®, LIOGAMMA^®, BOEHRIGAMMA^® und UMANGAMMA^®.
Die Haut interagiert beständig und in engem Kontakt mit einem grossen Bereich von Umweltmitteln, stärker als irgendein anderes Organ des Körpers. Die Umwelt kommt mit dem Körper in Form von Substanzen oder Kräften (physikalischen, chemischen und biologischen) in Kontakt und über unterschiedliche Wege: Bestrahlung, Luft, Lebensmittel, direkter Kontakt mit der Haut, Injektionen oder psychosoziale Interaktionen. Alle diese Mittel können zu Krankheiten der Haut führen (J. Ring, "The skin and the environment", Hautarzt, 44:625-35, 1993). Die atopische Dermatitis (AD) ist eine multifaktorielle Hauterkrankung mit einem chronischen oder chronisch wiederauftretenden Verlauf, die oft während der Kindheit beginnt. Die Ätiologie dieser widrigen Hauterkrankung ist immer noch unklar, jedoch ist vermutlich eine immunologische Störung der T-Zell-Immunantwort an ihrer Pathogenese beteiligt (B. Wuthrich, "Atopic Dermatitis", Ther. Umsch., 51:45-54, 1994).
Entdeckungen in letzter Zeit haben verschiedene Schlüsselfaktoren zum Erhalt des Teufelskreises von AD aufgedeckt, assoziiert mit einer erhöhten Aktivierung von T-Lymphozyten, einer Hyperstimulation von Langerhans-Zellen, einer abnormen zellvermittelten Immunität und einer Überproduktion von IgE durch die B-Zellen (K.D. Cooper, "Atopic Dermatitis: recent trends in pathogenesis and therapy", J. Invest. Dermatol., 102:128-37, 1994). Eine in situ-Hybridisierung hat offengelegt, dass, verglichen mit einer normalen Kontrollhaut oder einer nicht-betroffenen Haut von Patienten, die an AD leiden, die akuten und chronischen Läsionen der Haut eine signifikant grössere Anzahl von Zellen aufweisen, die für IL-4 und IL-5 mRNA positiv sind (Q. Hamid et al., "Differential in situ cytokine gene expression in acute versus chronic dermatitis", J. Clin. Invest., 94:870-6, 1994). Diese und andere Daten legen die Aktivierung einer ausgewählten Population von T-Helferzellen nahe, die eine Art von Th2-Cytokinen produzieren, verwandt mit IL-4 und IL-5, jedoch nicht IL-2 und Interferon-γ (IFN-γ) bei AD (M.K. Kagi et al., "Differential cytokine profiles in peripheral blood lymphocyte supernatants and skin biopsies from patients with different forms of atopic dermatitis, psoriasis and normal individuals", Int. Arch. Allergy Immunol., 103:332-40, 1994). Die Mikroorganismen der Hautflora können ausserdem ein weiterer Stimulus für allergische Reaktionen der Haut sein. Eine abnorme bakterielle Besiedelung der Haut ist ein typisches Charakteristikum von AD. Staphylococcus aureus (Staph. aureus) ist das häufigste Pathogen und in einigen Fällen hat sich eine antimikrobielle und Antipilzbehandlung als nützlich erwiesen (J. Ring et al., "Atopic eczema: role of micro-organisms on the skin surface", Allergy, 47:265-9, 1992).
Die konventionelle Therapie bleibt die Hauptstütze zur Behandlung von atopischer Dermatitis, erweist sich jedoch häufig als unzureichend. Neue Therapien, basierend auf den oben aufgeführten Konzepten, werden in klinischen Versuchen überprüft und für diesen Zweck wurden Versuche vorgeschlagen, die Modifikationsmittel der biologischen Reaktion betreffen, wie z.B. Interferon-γ, Cyclosporin A oder Thymopentin, die parenteral verabreicht werden (K.D. Cooper, "Atopic dermatitis: recent trends in pathogenesis and therapy", J. Invest. Dermatol., 102:128-37, 1994).
Bis jetzt war die akzeptierte Verwendung von IVIG und IMIG der Antikörperersatz bei Zuständen einer Immundeffizienz zur Behandlung und/oder Verhinderung von infektiösen Erkrankungen (A.C. Newland, "The use and mechanism of action of intravenous immunoglobulin", Br. J. Haematol., 72:301-5, 1989). Zusätzlich gibt es zunehmende Indizien dafür, dass die intravenöse Infusion von grossen Mengen an polymeren Immunglobulinen mehr als einfachen Antikörperersatz liefern und eine tiefgreifende Wirkung auf das reticuloendotheliale System ausüben. IVIG und IMIG können die Funktion von B- und T-Lymphozyten verändern und können eine kurzzeitige Blockade der Phagozytenfunktion mit einer Herabregulierung der immunologischen Aktivität auslösen (A.C. Newland, Macey et al., "Intravenous immunoglobulin: mechanism of action and their clinical application" in "Immuntherapy with intravenous immunoglobulins", herausgegeben von P. Imbrach, Academic Press, London, 1991, Seiten 14-25). Es ist konzeptionell wichtig festzuhalten, dass bei vielen Krankheiten mehr als ein Wirkmechanismus möglich ist und dass die therapeutische Wirkung in verschiedenen gleichzeitigen Aktionen liegen kann, anstelle nur eines einzelnen Mechanismus. Trotzdem wurden die IVIG- und IMIG-Präparationen bis jetzt entwickelt, um eine systemische Verabreichung zu ermöglichen.
Im Hinblick auf Hauterkrankungen wurde eine Verbesserung von AD bei Patienten beobachtet, die sowohl an AD als auch an Kawasaki-Erkrankung oder an einer idiopathischen Thrombocytopenie litten, jedoch wurden die Immunglobuline wie üblich auf dem intravenösen Weg und mit hohen Dosierungen verabreicht (H. Kimata, "High dose gammaglobulin treatment for atopic dermatitis", Arch. Dis. Child., 70:335-6, 1994).
Überraschend wurde jetzt jedoch festgestellt, dass Immunglobuline der G-Klasse und insbesondere IVIGs und IMIGs in Lösung oder in Form von Salben oder Gelen oder als Liposome (oder als andere Formulierungen) mit Konzentrationen von 0,1 bis 5 % potentiell wirksam für die Prophylaxe und Behandlung von AD oder anderer Hauterkrankungen sind, gekennzeichnet durch eine schlecht regulierte Immunreaktion und/oder durch einen abnormen bakteriellen, viralen oder Pilzbefall.
Diese Wirksamkeit der Immunglobuline wurde in verschiedenen Studien bei Menschen überprüft. Einige dieser Studien werden jetzt hier beschrieben. Die lokale Verabreichung von Immunglobulinen mit den angegebenen Dosierungen führt zu einer Remission des entzündlichen Prozesses ohne Auslösung toxischer oder unerwünschter Nebenwirkungen.
STUDIEN BEI MENSCHEN
Studie Nr. 1 (Referenzbeispiel):
In dieser Studie wurden 8 Patienten ausgewählt, die an akuter AD litten, bei denen wir die Blutniveaus der Gesamtlymphozyten wie auch von CD3, CD4 und CD8 und das CD4:CD8-Verhältnis überprüften. Diese Parameter wurden in zwei klinischen Phasen bestimmt, d.h. in der akuten Phase (vor der Behandlung) und in einer weiteren Phase, in der die Läsionen zurückgegangen waren (nach Behandlung). Die IVIGs wurden topisch in Form einer 25 %-igen Lösung verabreicht. Die IVIGs wurden bei Hautläsionen dreimal täglich über eine Zeitspanne von 14 Tagen verabreicht. Das Ziel dieser Arbeit war die Überprüfung der Veränderungen dieser Lymphozytensubpopulationen in jeder der Phasen. Wir überprüften auch eine Kontrollgruppe, bestehend aus 8 gesunden Subjekten, um die erhaltenen Resultate zu verstärken. Wir fanden keinen signifikanten Unterschied zwischen den Ergebnissen, die in den beiden Phasen erhalten wurden, oder im Vergleich zu der Kontrollgruppe (Tabelle 1). Dies Daten legen nahe, dass IVIGs, die topisch in Form von 25 %-iger Lösung angewandt wurden, die Lymphozytensubpopulationen in peripherem Blut nicht modifizierten. Ihre therapeutische Wirksamkeit ist daher einer lokalen Wirkung zuzuschreiben. TABELLE 1 Absolute Anzahl von Lymphozyten im peripheren Blut: Prozentzahl von CD3-, CD4- und CD8-Zellen und CD4:CD8-Verhältnis
Studie Nr. 2:
In dieser Studie wurden IVIGs topisch in Form einer 0,1 %-igen Lösung verabreicht und den Hautläsionen dreimal täglich über eine Zeitspanne von 14 Tagen zugeführt. Eine Gesamtzahl von 6 Patienten mit akuten AD-Läsionen wurde behandelt. Es wurde keine andere Behandlung zugelassen. Wir verwendeten eine in situ-Hybridisierung, wie vorher beschrieben (Q. Hamid et al., "Differential in situ cytokine gene expression in acute versus chronic atopic dermatitis", J. Clin. Invest. 94:870-6, 1994), um die Expression der Boten RNA (mRNA) von Interleukin 4 (IL-4) und Interleukin 5 (IL-5) bei Hautbiopsien zu überprüfen. Im Vergleich zur Vorbehandlung waren die Hautläsionen nicht mehr ausgeprägt und eine signifikant geringere Anzahl von Zellen, die für IL-4 (P < 0,01) und IL-5 (P < 0,01) mRNA positiv waren, wurde nachgewiesen (Tabelle 2). Diese Daten legen nahe, dass akute AD-Läsionen mit einer erhöhten Aktivierung der IL-4- und IL-5-Gene assoziiert sind und dass auf die Behandlung mit IVIGs eine reduzierte Expression von IL-4 und IL-5 auf lokalem Niveau folgt. TABELLE 2 Differential-in situ-Cytokingenexpression bei Hautbiopsien vor und nach Behandlung. Die Ergebnisse sind als durchschnittliche Anzahl positiver Zellen pro Hochpotenzfeld (0,202 mm²) ausgedrückt.
Studie Nr. 3:
Bei dieser Studie betrachteten wir die Expression von Th1-ähnlichem Cytokin und Interferon-γ bei 3 Patienten, die an AD litten, bei denen eine Staph. aureus-Superinfektion klinisch beobachtet und mikrobiologisch durch Hautbiopsiekultur bestätigt wurde. Im Vergleich mit normaler Haut (3 Freiwillige) stieg die Expression von Interferon-γ bei den AD-Läsionen. Nach einer Behandlung mit IVIG in Form einer 5 %-igen Suspension viermal täglich über 16 Tage verschwanden die Läsionen und die erhöhte Expression von Interferon-γ mRNA erwies sich als signifikant herabreguliert (Tabelle 3). Diese Daten legen nahe, dass die therapeutische Wirksamkeit von IVIGs mit einer reduzierten Besiedelung durch Mikroorganismen und mit einer Modulation der Interferon-γ mRNA-Expression assoziiert ist. TABELLE 3 Differential-in situ-Interferon-γ-Genexpression bei Hautbiopsien vor und nach Behandlung bei Patienten und Kontrollen. Die Ergebnisse sind als durchschnittliche Zahl positiver Zellen pro Hochpotenzfeld (0 202 mm²) ausgedrückt.
Für die Behandlung von Dermatitis geeignete Zusammensetzungen (Lösungen, Salben, Cremes, Gele, Liposome usw.) können unter Verwendung konventioneller Verfahren und Hilfsmittel hergestellt werden, wie z.B. in "Remington's Pharmaceutical Sciences Handbook", Mack Pub. Co., New York, USA, XVIII Aufl., 1984, beschrieben, wie für den Fachmann selbstverständlich sein wird.
Zusätzlich zu geeigneten Hilfsstoffen können diese Zusammensetzungen auch Antibiotika, antivirale Mittel, Antipilzmittel, Vitamine, entzündungshemmende Mittel, fiebersenkende Mittel und/oder Antimikrobiotika, ungesättigte Fettsäuren und Immunsuppressiva enthalten.

Claims

Verwendung einer Präparation enthaltend G-Klasse Immunglobuline in einer Konzentration von 0,1 bis 5 % zur Herstellung einer Medizin für die lokale therapeutische Behandlung einer Dermatitis.
Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei die Dermatitis Akne, Kontaktdermatitis, atopische Dermatitis, Ekzem und Ichthyose, Psoriasis, papulosquamöse Dermatopathien (seborrhoische Dermatitis und Erythrodermie) wie auch eine Pilz-, parasitische, bakterielle und Virusinfektions-Dermatitis ist.
Verwendung gemäß Anspruch 1 oder 2 zur Erzeugung von Lösungen, Salben, Cremes, Gelen und Liposomen.
Verwendung gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, worin die Immunglobuline mit Antibiotika, antiviralen Mitteln, Antipilzmitteln, Vitaminen, entzündungshemmenden Mitteln, fiebersenkenden Mitteln und/oder Antimikrobiotika, ungesättigten Fettsäuren und Immunsuppressiva kombiniert sind.
Verwendung gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, worin die Immunglobuline Immunglobuline zur intravenösen Verwendung (IVIGs) sind.
Verwendung gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, worin die Immunglobuline Immunglobuline zur intramuskulären Verwendung (IMIGs) sind.