DE69615243T2

DE69615243T2 - Stabilisierte Zwischenschicht für Iontophorese

Info

Publication number: DE69615243T2
Application number: DE69615243T
Authority: DE
Inventors: Katsumi Iga; Emi Kyo; Masafumi Misaki; Keiichiro Okabe
Original assignee: Hisamitsu Pharmaceutical Co Inc; Advance Co Ltd
Current assignee: Hisamitsu Pharmaceutical Co Inc
Priority date: 1995-03-17
Filing date: 1996-03-15
Publication date: 2002-06-27
Anticipated expiration: 2016-03-16
Also published as: DE69615243D1; EP0732122B1; CA2171909A1; EP0732122A1; ATE205736T1; US5837281A

Description

Diese Erfindung bezieht sich auf ein Kontaktteil (Hautkontaktteil oder Pflaster), das für die transdermale Verabreichung eines Wirkstoffs (transdermale Wirkstoffabgabe) unter Verwendung von Iontophorese geeignet ist.

Hintergrund der Erfindung

Iontophorese ist ein System zum Stimulieren der transdermalen Resorption (endermalen Resorption) mit Hilfe von Elektrizität. Das Prinzip dieser Iontophorese liegt im Grunde in der Stimulation oder Verstärkung des Durchgangs eines Wirkstoffmoleküls durch eine Hautsperre, die bei einem elektrischen Feld zwischen einer Anode und einer Kathode, das durch einen elektrischen Strom erzeugt wird, verursacht wird durch die Bewegungskraft eines positiv geladenen Moleküls von der Anode zur Kathode und die Bewegungskraft eines negativ geladenen Moleküls von der Kathode zur Anode [siehe Journal of Controlled Release, 18, 213-220 (1992); Advanced Drug Delivery Review, 9, 119 (1992); Pharmaceutical Research, 3, 318-326 (1986)].
Jüngere Fortschritte der Synthesetechnik und der Gentechnik gewährleisten eine Rein und Massenproduktion eines natürlich vorkommenden Peptids oder Proteins oder eines Peptid- oder Proteinderivats, bei dem die Aminosäurezusammensetzung des natürlich vorkommenden Peptids oder Proteins verändert ist, oder eines chemisch modifizierten Derivats davon. Weiterhin wird erwartet, dass solche Peptide und Proteine als Wirkstoffe oder Medikamente verabreicht werden. Andererseits ist eine strenge Kontrolle der Verabreichung (Dosierung) erforderlich, um bei einer speziellen Krankheit den maximalen Wirkstoffeffekt dieser Peptide oder Proteine zu erhalten, die jeweils auch in einer kleinen Menge eine Vielzahl von physiologischen Aktivitäten haben, und um die Nebenwirkungen (Beeinträchtigung) zu minimieren.
Weiterhin wird ein physiologisch aktives Peptid oder Protein im Magen-Darm- Trakt (Verdauungstrakt) gewöhnlich durch eine Verdauungsflüssigkeit oder einen Verdauungssaft zersetzt und durch eine in der Wand des Verdauungstrakts vorhandene Hydrolase hydrolysiert, und damit kann die Resorptionseffizienz des Peptids oder Proteins kaum effektiv verbessert werden. Um eine ausreichende Wirkung des Wirkstoffs erwarten zu können, wird das physiologisch aktive Peptid oder Protein daher gewöhnlich nicht oral, sondern durch eine Injektion verabreicht. Die Verabreichung als injizierbares Präparat verursacht dem Patienten jedoch starke Schmerzen und setzt ihn einer starken Belastung aus, da er sich dieses injizierbare Präparat nicht selbst verabreichen kann.
Auf dem Gebiet der pharmazeutischen Präparate ist die Iontophorese als neues Wirkstoffabgabesystem Gegenstand intensiver Forschung. Das heißt, die Verwendung der Iontophorese sorgt dafür, dass der Patient sich den Wirkstoff, der zuvor als injizierbares Präparat verabreicht wurde, selbst verabreichen kann, und verbessert damit die Compliance und erhöht die Lebensqualität (QOL) des Patienten.
In einem Verabreichungssystem unter Verwendung der Iontophorese, das diese Vorteile aufweist, wird im allgemeinen eine Elektrode verwendet, um unter Verwendung eines Gleichstromnetzgeräts, eines Wirkstoffträgers (eines Kontaktteils für den Kontakt mit der Haut), der mit der Elektrode elektrisch verbunden werden und mit der Haut in Kontakt treten kann, und einer Referenzelektrode eine Spannung anzulegen. Als Wirkstoffträger (Wirkstoffspeicher) wurden organische Träger (z. B. ein Träger, der ein Papiermaterial, ein Gewebe, einen Vliesstoff oder ein anderes Textilmaterial, Fasermaterial oder ein anderes schwammartiges oder poröses Material umfasst und eine Schicht aus einem saugfähigen Material zum Imprägnieren mit einer ionischen Wirkstoffflüssigkeit und Speichern (Zurückhalten) derselben aufweist) und anorganische Träger (z. B. ein Träger, der eine Keramik mit einer porösen oder kapillaren Struktur oder ein anderes elektrisch nichtleitendes Material oder andere umfasst) beschrieben.
Wenn jedoch ein Wirkstoff durch Auftragen oder Imprägnieren oder im getrockneten Zustand auf einen solchen Wirkstoffträger aufgebracht wird und für die Iontophorese verwendet wird, ist die transdermale Resorptionsmenge des Wirkstoffs nicht ausreichend. Daher kann die biologische Verfügbarkeit des Wirkstoffs kaum verstärkt werden. Diese geringe transdermale biologische Verfügbarkeit wird wahrscheinlich durch Adsorption des Wirkstoffs, wie des physiologisch aktiven Peptids oder Proteins, am Wirkstoffträger und Zersetzung des Wirkstoffs während der Lagerung aufgrund der Instabilität des Wirkstoffs verursacht.
Die Japanische Offenlegungsschrift Nr. 16535/1994 (JP-A-6-16535) schlägt eine effektive Verstärkung der transdermalen Resorptionsfähigkeit auch mit einer kleinen Menge eines Wirkstoffs vor, indem man ein Kontaktteil für die Iontophorese (Hautkontakt) verwendet, wie es entsteht, wenn man eine poröse oder kapillare Struktur, die aus einem elektrisch nichtleitenden Material besteht, mit einem makromolekularen Protein, wie Rinderserumalbumin, Humanserumalbumin und Gelatine, beschichtet. Die Verwendung des obigen Kontaktteils gewährleistet die Verbesserung der transdermalen Resorptionsfähigkeit und Bioverfügbarkeit eines Wirkstoffs.
Es ist jedoch schwierig, den Restanteil des Wirkstoffs zu verbessern und somit den Wirkstoff effektiv zu nutzen. Dies ist wahrscheinlich auf die Adsorption des Wirkstoffs an der Struktur, die als Grundmaterial des Kontaktteils dient, und die Destabilisierung des Wirkstoffs zurückzuführen. Insbesondere wenn die Struktur ein physiologisch aktives Peptid oder Protein trägt, nimmt die effektive Menge des Wirkstoffs merklich ab, wahrscheinlich weil die Adsorptionsmenge des Peptids oder Proteins relativ zur porösen oder kapillaren Struktur erhöht wird oder das Peptid oder Protein zersetzt wird. Dementsprechend werden die Menge des Wirkstoffs und damit die Dosis je nach der Lagerzeit des Kontaktteils weitgehend verändert oder beeinflusst, und damit kann eine Verabreichung des Wirkstoffs (Wirkstoffabgabe) mit großer Genauigkeit kaum erreicht werden.
WO-A-91/08795 offenbart ein Verfahren zur Abgabe eines Wirkstoffs oder einer nützlichen Substanz transdermal an Menschen durch Iontophorese. Der Wirkstoff oder die Substanz kann mit einem Hautdurchdringungsverstärker abgegeben werden, der ausgewählt ist aus Tensiden, alkylsubstituierten Sulfoxiden, Alkylpolyethylenglycolen, niederen Alkoholen und Durchdringungsverstärkern, die in US-A-3,989,816, 4,405,616, 4,415,563, 4,424,210 und 4,722,726 offenbart sind.

Kurzbeschreibung der Erfindung

Es ist daher ein Ziel der vorliegenden Erfindung, ein Kontaktteil (Hautkontakt) für die Iontophorese bereitzustellen, das die Stabilität eines Wirkstoffs (Medikaments) erhöht und eine effektive Retention (Kontrolle) des Wirkstoffs gewährleistet.
Es ist ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung, ein Kontaktteil für die Iontophorese bereitzustellen, das die Abnahme der Retentionsmenge eines Wirkstoffs hemmt und für eine effektive transdermale Verabreichung des Wirkstoffs mit hoher Reproduzierbarkeit und hoher Genauigkeit sorgt.
Ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung besteht darin, ein Kontaktteil für die Iontophorese bereitzustellen, das die Retention selbst eines physiologisch aktiven Peptids oder Proteins mit hoher Stabilität gewährleistet und für eine Verbesserung der biologischen Verfügbarkeit des physiologisch aktiven Peptids oder Proteins sorgt.
Noch ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung besteht darin, ein Verfahren zur Herstellung eines Kontaktteils für die Iontophorese mit den obigen ausgezeichneten Merkmalen bereitzustellen.
Es ist ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung, einen Applikator bereitzustellen, der mit dem oben genannten Kontaktteil versehen ist.
Die Erfinder der vorliegenden Erfindung haben intensive Forschungen durchgeführt, um die oben genannten Ziele zu erreichen, und fanden folgendes: wenn man ein Grundmaterial, das eine poröse oder kapillare Struktur aufweist und aus einem elektrisch nichtleitenden Material aufgebaut ist, mit einem ionischen Tensid beschichtet und dafür sorgt, dass das beschichtete Grundmaterial ein wasserlösliches Protein und einen Wirkstoff in Koexistenz zurückhält oder durchlässt, erhält man eine merkliche Erhöhung der Stabilität des Wirkstoffs und eine erhebliche Verbesserung der biologischen Verfügbarkeit des Wirkstoffs. Die vorliegende Erfindung wurde auf der Grundlage der obigen Ergebnisse und weiterer Untersuchungen fertiggestellt.
Das Kontaktteil für die Iontophorese gemäß der vorliegenden Erfindung umfasst also eine Matrix, die ein Gemisch enthält, das ein wasserlösliches Protein und einen Wirkstoff umfasst, wobei die Matrix mit einem ionischen Tensid beschichtet ist. Das Gemisch, das das wasserlösliche Protein und den Wirkstoff umfasst, kann ein homogenes Gemisch sein. Das ionische Tensid kann zum Beispiel ein kationisches Tensid sein, und die Beschichtungsmenge des ionischen Tensids kann 0,1 bis 50 ug pro cm² betragen. Der Gehalt des wasserlöslichen Proteins in der Matrix kann zum Beispiel 0,1 bis 1500 ug pro cm² betragen. Das wasserlösliche Protein umfasst zum Beispiel ein Serumalbumin oder Gelatine und andere.
In dem obigen Kontaktteil ist die Stabilität des Wirkstoffs verbessert. Der Kontaktteil kann zum Beispiel dadurch hergestellt werden, dass man eine Matrix mit einem ionischen Tensid beschichtet und bewirkt, dass die beschichtete Matrix ein Gemisch enthält oder trägt, das ein wasserlösliches Protein und einen Wirkstoff umfasst. Der Applikator der vorliegenden Erfindung ist mit einer Elektrode versehen, an die eine Gleichspannung angelegt werden kann, wobei der Kontaktteil mit der Elektrode elektrisch verbunden werden kann und mit der Haut in Kontakt zu treten vermag und mit einer Flüssigkeit zur Auflösung eines Wirkstoffs gefüllt werden kann.
Weitere bevorzugte Ausführungsformen sind in den Unteransprüchen definiert.

Kurzbeschreibung der Zeichnungen

Fig. 1 ist eine Querschnittsansicht, die eine Ausführungsform des Applikators zeigt.
Fig. 2 ist eine Querschnittsansicht, die eine andere Ausführungsform des Applikators zeigt.
Fig. 3 ist eine Graphik, die die Ergebnisse in Beispiel 1, Vergleichsbeispiel 1 und Vergleichsbeispiel 2 zeigt.
Fig. 4 ist eine Graphik, die die Ergebnisse in Beispiel 2 und Vergleichsbeispiel 3 zeigt.

Ausführliche Beschreibung der Erfindung

Die vorliegende Erfindung wird nun ausführlich beschrieben, wobei auf die Zeichnungen Bezug genommen wird, wenn dies notwendig ist.
Als Matrix, die den Kontaktteil für die Iontophorese bildet (Iontophoresekontaktteil), können verschiedene Materialien verwendet werden, die jeweils eine poröse oder kapillare Struktur haben und die einen Wirkstoff zurückhalten oder tragen können und durch die der Wirkstoff hindurchtreten kann (im folgenden kurz als "poröser Körper", "poröse Matrix" oder "Wirkstoffträger" bezeichnet). Der poröse Körper umfasst zum Beispiel organische poröse Körper (z. B. faserige Aggregate aus Cellulose und anderen natürlich vorkommenden Fasern, Celluloseacetat und anderen halbsynthetischen Fasern, Polyethylen, Polypropylen, Nylon, Polyester und anderen synthetischen Fasern oder Mineralfasern, Papier und anderen Blättern, Geweben, Vliesstoffen und anderen Textilstoffen, einem porösen Polypropylen, einem porösen Polystyrol, einem porösen Poly(methylmethacrylat), einem porösen Nylon und anderen porösen Kunstharzen) und anorganischen porösen Körpern (zum Beispiel einer Biskuitkeramik (unglasierter Keramik), Tonerde, Zirkonerde und anderen porösen Keramiken). Eine bevorzugte poröse Matrix umfasst organische poröse Körper, wie Vliesstoffe und poröse Kunstharze, und poröse Keramiken.
Die Konfiguration des porösen Körpers unterliegt keiner besonderen Einschränkung, und der poröse Körper kann in der Praxis in Form einer Platte vorliegen. Die Dicke des plattenartigen porösen Körpers kann im Einklang mit der Menge des zurückgehaltenen Wirkstoffs frei gewählt werden und beträgt zum Beispiel 0,01 bis 1 mm und vorzugsweise 0,05 bis 0,5 mm. Der poröse Körper kann ein unverformbarer Körper sein, aber in der Praxis kann er Flexibilität aufweisen. Weiterhin kann der poröse Körper vorzugsweise elektrisch nichtleitend sein, d. h. er leitet keinen elektrischen Strom.
Die spezifische Oberfläche des plattenartigen porösen Körpers kann je nach der Menge des enthaltenen (zurückgehaltenen) Wirkstoffs in geeigneter Weise gewählt werden und beträgt zum Beispiel 1 bis 10 cm² und vorzugsweise 2 bis 8 cm².
Die Porengröße der porösen Matrix kann nur eine Größe sein, die für eine Retentionskapazität für einen Wirkstoff sorgt und eine Permeation des Wirkstoffs mittels Iontophorese gewährleistet, und die mittlere Porengröße kann im Bereich von 0,1 bis 10 um und vorzugsweise 0,2 bis 5 um frei gewählt werden.
Die oben genannte Matrix ist mit einem ionischen Tensid beschichtet. Man sollte sich darüber im Klaren sein, dass der Ausdruck "ionisches Tensid" ein Tensid (oberflächenaktive Substanz) mit einer hydrophilen Gruppe bedeutet, die in Wasser dissoziiert und ionisch wird; dazu gehören anionische Tenside, kationische Tenside und amphotere Tenside. Als Beispiele für das anionische Tensid seien Metallseifen von Fettsäuren, Alkylsulfate (z. B. ein Natriumsalz), Alkylbenzolsulfonate (z. B. ein Natriumsalz), Alkylnaphthalinsulfonate, α-Olefinsulfonate (z. B. ein Natriumsalz), N-Acylaminosäuresalze (z. B. ein Natriumsalz) und Dialkyl-2-sulfosuccinate (z. B. ein Natriumsalz) genannt. Diese anionischen Tenside können einzeln oder in Kombination verwendet werden.
Zu den kationischen Tensiden gehören zum Beispiel N-Ethylalkanamidammoniumhalogenide, Alkylpyridiniumhalogenide (z. B. ein N-C&sub1;&sub0;&submin;&sub2;&sub0;-Alkylpyridiniumbromid), quartäre Ammoniumsalze usw. Zu den quartären Ammoniumsalzen gehören zum Beispiel Alkyltrimethylammoniumhalogenide (z. B. ein C&sub8;&submin;&sub2;&sub0;-Alkyltrimethylammoniumhalogenid), Dialkyldimethylammoniumhalogenide (z. B. ein Di-C&sub8;&submin;&sub2;&sub0;-alkyldimethylammoniumhalogenid), Alkylbenzyldimethylammoniumhalogenide der folgenden Formel
[C&sub6;H&sub5;CH&sub2;N(CH&sub3;)&sub2;R]&spplus;X&supmin;,
wobei R eine Alkylgruppe bedeutet und X ein Halogenatom bedeutet [z. B. ein C&sub8;&submin;&sub2;&sub0;-Alkylbenzyldimethylammoniumchlorid (Benzalkoniumchlorid), ein 4-C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;- Alkylphenyloxyethoxyethylbenzyldimethylammoniumchlorid (z. B. Benzethoniumchlorid)], usw. Solche kationischen Tenside können auch unabhängig oder in Kombination verwendet werden.
Beispiele für das amphotere Tensid sind ein Alkylbetain, ein Alkyldiethylentriaminoacetat und dergleichen.
Von diesen ionischen Tensiden sind Tenside wünschenswert, die jeweils eine hohe Unbedenklichkeit haben und als Lebensmittelzusatz oder pharmazeutischer Zusatz verabreicht werden. Bevorzugte Beispiele für das ionische Tensid sind kationische Tenside, insbesondere quartäre Ammoniumsalze. Unter anderem kann das Alkylbenzyldimethylammoniumhalogenid der obigen Formel (z. B. Benzalkoniumchlorid, Benzethoniumchlorid usw.) mit Vorteil eingesetzt werden.
Die Beschichtungsmenge des ionischen Tensids relativ zur Matrix kann aus einem weiten Bereich gewählt werden, solange die Stabilität des Wirkstoffs verbessert werden kann, und zum Beispiel können 0,10 bis 50 ug, vorzugsweise 0,10 bis 30 ug und besonders bevorzugt 0,12 bis 12 ug der ionischen Tenside pro cm² der Matrix aufgetragen werden.
Die relative Beschichtungsmenge des ionischen Tensids auf der porösen Matrix kann in der Praxis 0,001 bis 10 Gew.-%, vorzugsweise 0,005 bis 5 Gew.-% und besonders bevorzugt 0,01 bis 1 Gew.-% betragen. Die poröse Matrix ist in der Praxis mit 0,005 bis 1 Gew.-% des ionischen Tensids beschichtet.
Die mit dem ionischen Tensid beschichtete Matrix enthält ein Gemisch aus einem wasserlöslichen Protein und einem Wirkstoff. Der in dieser Beschreibung verwendete Ausdruck "wasserlösliches Protein" bedeutet ein Protein mit einer Löslichkeit von 5 g oder mehr, vorzugsweise 10 g oder mehr, bezogen auf 100 ml Wasser bei etwa 20ºC, und die Bedeutung dieses Ausdrucks "wasserlösliches Protein" beinhaltet so, wie er in dieser Beschreibung verwendet wird, nicht den oben genannten Wirkstoff. Die Ausführungsform des Gemischs aus dem wasserlöslichen Protein und dem Wirkstoff, das in der Matrix enthalten ist, unterliegt keiner besonderen Einschränkung, und das Gemisch kann zum Beispiel durch Tropfen, Sprühen oder eine andere Technik auf die Matrix, die es enthalten oder tragen soll, aufgebracht werden.
Das wasserlösliche Protein umfasst zum Beispiel tierische Proteine einschließlich wasserlöslicher einfacher Proteine, konjugierter Proteine, derivatisierter Proteine, mit Ausnahme des im folgenden genannten Wirkstoffs. Beispiele für das wasserlösliche Protein sind ein Albumin (z. B. ein Rinderserumalbumin (BSA), ein Humanserumalbumin (HSA) und andere Serumalbumine, Ovalbumin, Milchafbumin. Globin und dergleichen), Gelatine, Proteine, die mit Alkali, Acylierung oder einer anderen chemischen Modifikation behandelt sind, um die Löslichkeit in Wasser zu verbessern, und enzymmodifizierte Proteine, wie solche, die mit einer Protease, einer Phosphoprotein-Phosphatase oder dergleichen modifiziert sind. Zu den bevorzugten wasserlöslichen Proteinen gehören Rinderserumalbumin (BSA), Humanserumalbumin (HSA) und andere Serumalbumine sowie Gelatine. Diese wasserlöslichen Proteine können einzeln oder gemeinsam verwendet werden.
Der Anteil des wasserlöslichen Proteins kann aus einem Bereich ausgewählt werden, in dem die Stabilität des Wirkstoffs nicht gestört wird, und beträgt zum Beispiel 0,1 bis 1500 ug und vorzugsweise 0,4 bis 1200 ug pro cm² der Matrix.
Die enthaltene Menge (getragene Menge) des wasserlöslichen Proteins beträgt zum Beispiel 0,01 bis 30 Gew.-%, vorzugsweise 0,05 bis 10 Gew.-% und besonders bevorzugt 0,1 bis 5 Gew.-%, relativ zur porösen Matrix. In der Praxis kann die Matrix das wasserlösliche Protein in einem Anteil von 0,1 bis 10 Gew.-% relativ zur Matrix enthalten oder tragen.
Der Wirkstoff umfasst eine Vielzahl von Wirkstoffen (Medikamenten), die transdermal oder endermal resorbierbar sind, wie etwa physiologisch aktive Peptide oder Proteine, die jeweils ein Molekulargewicht von 10 000 oder weniger (z. B. 100 bis 10 000, vorzugsweise 200 bis 8000) haben, und Wirkstoffe (physiologisch aktive Verbindungen), die jeweils ein niedriges Molekulargewicht haben.
Als physiologisch aktives Peptid seien zum Beispiel die folgenden Peptide genannt:
Luteinisierendes-Hormon-freisetzendes Hormon (LH-RH), Derivate, die jeweils eine ähnliche Funktion wie LH-RH haben, wie ein Polypeptid der folgenden Formel (I):
(Pyr) Glu-R¹-Trp-Ser-R²-R³-R&sup4;-Arg-Pro-R&sup5; (I),
wobei R¹ His, Tyr, Trp oder p-NH&sub2;-Phe darstellt, R² Tyr oder Phe darstellt, R³ Gly oder einen D-Aminosäurerest bedeutet, R&sup4; Leu, Ile oder Nle bedeutet, R&sup5; Gly- NH-R&sup6;, wobei R&sup6; ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe, die eine Hydroxygruppe aufweisen kann, bedeutet, oder NH-R&sup6; darstellt, wobei R&sup6; dasselbe wie oben bedeutet, oder ein Salz davon [siehe US-A-3,853,837, US-A- 4,008,209, US-A-3,972,859, Britisches Patent GB-A-1423083, Proceedings of the National Academy of Science, 87, 6509-6512 (1981)].
LH-RH-Antagonisten, wie ein Polypeptid der folgenden Formei (II):
N-α-t-Butoxycarbonyl-O-benzyl-Ser-Trp-Ser-Tyr-X&sub1;-Leu-Arg-Pro-GIyNH&sub2; (II),
wobei X&sub1; D-Ser oder D-Trp darstellt, oder ein Salz davon [siehe US-A-4,086,219, -4,124,577, -4,253,997 und -4,317,815].
Insulin; Somatostatin, Somatostatinderivate, wie ein Polypeptid der folgenden Formel (III):
wobei Y D-Ala, D-Ser oder D-Val darstellt, Z Asn oder Ala darstellt, oder ein Salz davon [siehe US-A-4,087,390, -4,093,574, -4,100,117 und -4,253,998].
Adrenocorticotropes Hormon (ACTH); melanocytenstimulierendes Hormon (MSH); Thyreotropin (TSH), Thyreotropin-freisetzendes Hormon (TRH), ihre Derivate, wie eine Verbindung der folgenden Formel (IV):
wobei Xa eine vier- bis sechsgliedrige heterocyclische Gruppe darstellt, Ya eine Imidazol-4-yl- oder 4-Hydroxyphenylgruppe bedeutet, Za CH&sub2; oder S darstellt, R1a und R2a unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe darstellen und R3a ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls substituierte Aralkylgruppe darstellt, oder ein Salz davon [siehe Japanische Offenlegungsschrift Nr. 121273/1975 (JP-A-50-121273), Japanische Offenlegungsschrift Nr. 116465/1977 (JP-A-52-116465)]; Vasopressin, Vasopressinderivate {Desmopressin [siehe Journal of Society of Endocrinology, Japan, 54, Nr. 5, 676-691 (1978)]}.
Oxytocin; Calcitonin, Derivate, die jeweils eine ähnliche Funktion wie Calcitonin haben, wie eine Verbindung der folgenden Formel (VI):
wobei Xb 2-Aminosuberinsäure darstellt, oder ein Salz davon [Endocrinology, 1992, 131/6 (2885-2890)).
Glucagon; Gastrine; Secretin; Cholecystokinin; Angiotensin; Enkephalin, Enkephalinderivate, wie ein Peptid der folgenden Formel (VII):
wobei R1c und R3c jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellen, R2C ein Wasserstoffatom oder eine D-α-Aminosäure darstellt, R4c ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls substituierte aliphatische Acylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder ein Satz davon (siehe US-A-4,277,394, EP-A-31567), und andere Oligopeptide und Endorphine.
Kyotorphine; Interleukine (1 bis XI); Tuftsin; Thymopoietin; Thymushumoralfaktor (THF); Thymulin (FTS) und ihre Derivate, wie ein Peptid der folgenden Formel (VIII):
PGIu-Xd-Lys-Ser-Gln-Yd-Zd-Ser-Asn-OH (VIII),
wobei Xd L- oder D-Ala darstellt, Yd und Zd unabhängig voneinander Gly oder eine D-Aminosäure mit 3 bis 9 Kohlenstoffatomen darstellen, oder ein Salz davon (siehe US-A-4,229,438); und andere Thymushormone [z. B. Thymocin α&sub1; und β&sub4;, Ihymusfaktor X usw., "Journal of Clinical Experimental Medicine (Igaku no ayumi)" 125, Nr. 10, 835-843 (1983)].
Motilin; Dynorphin; Bombesin; Neurotensin; Cerulein; Bradykinin; Urokinase; Substanz P; Polymyxin B; Colistin; Gramicidin; Bacitracin; Proteinsynthese-stimulierendes Peptid (GB-A-8232082); gastrisch-inhibitorisches Polypeptid (GIP); vasoaktives intestinales Polypeptid (VIP); PIDGF (platelet-derived growth factor); wachstumshormonfreisetzender Faktor (GRF, Somatoclinin usw.) und wachstumshormonfreisetzendes Peptid.
Diese physiologisch aktiven Peptide können humane Peptide sein oder Peptide, die von anderen Tieren stammen, wie Rindern, Schweinen, Hühnern, Lachsen, Aalen usw. Zum Beispiel kann Insulin ein vom Schwein stammendes Insulin sein. Weiterhin kann es auch eine Chimäre aus einem humanen Insulin und einem Insulin, das von dem oben genannten Tier stammt, oder ein aktives Derivat, bei dem ein Teil der Struktur des Peptids verändert wurde, sein.
Der Wirkstoff mit dem niedrigen Molekulargewicht umfasst Verbindungen, die jeweils ein Molekulargewicht von etwa 1000 oder weniger (z. B. etwa 100 bis 1000, vorzugsweise etwa 200 bis 800) haben und eine pharmakologische Aktivität aufweisen. Die Art des Wirkstoffs mit dem niedrigen Molekulargewicht ist nicht entscheidend, und es kann sich um irgendeinen handeln, der ausgewählt ist aus einem Medikament für das zentrale Nervensystem, einem Antiallergikum, einem Kreislaufmedikament, einem Medikament für die Atemwege, einem Medikament für das Verdauungssystem, einem Hormon, einem Stoffwechselmedikament, einem Tumormedikament (antineoplastischen Wirkstoff), einem Antibiotikum, einem Chemotherapeutikum oder anderen. Im Einzelnen seien als Beispiele für den Wirkstoff mit dem niedrigen Molekulargewicht die folgenden genannt: Antibiotika, Antimykotika (Fungizide), hypolipidämische Wirkstoffe, Kreislaufmedikamente, Antithrombocytenwirkstoffe, Tumormedikamente, Antipyretische, analgetische und/oder entzündungshemmende Mittel, Antitussiva/Expektorantien, Sedativa, Muskelrelaxantien, Antiepileptika, geschwürhemmende Wirkstoffe, Antidepressiva, Antiallergika, Cardiotonika, antiarrhythmische Mittel, Vasodilatatoren, hypotonische-diuretische Mittel, Diabeteswirkstoffe, Antikoagulantien, hämostatische Mittel, Antituberkulosewirkstoffe, Hormone, Narkotika-Antagonisten, knochenresorptionshemmende Mittel und vaskularisierungshemmende Wirkstoffe.
Als Beispiele für das Antibiotikum seien genannt Gentamycin, Dibekacin, Kanendomycin (Bekanamycinsulfat), Lividomycin, Tobramycin, Amikacin, Fradiomycin, Sisomycin, Tetracyclin-Hydrochlorid, Oxytetracyclin-Hydrochlorid, Rolitetracyclin, Doxycyclin-Hydrochlorid, Ampicilliri, Piperacillin, Ticarcillin, Cefalothin (Cephaiotin), Cefaloridin (Cephaloridin), Cefotiam, Cefsulodin, Cefmenoxim, Cefmetazol, Cefazolin; Cefotaxim, Cefoperazon, Ceftizoxim, Moxalactam, Tienamycin, Sulfazecin und Aztreonam.
Das Fungizid umfasst zum Beispiel 2-[(1P,2R)-2-(2,4-Difluorphenyl-2-hydroxy- 1-methyl-3-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)propyl]-4-[4-(2,2,3,3-tetrafluorpropoxy)phenyl]-3(2H,4H)-1,2,4-triazolon.
Beispiele für den hypolipidämischen Wirkstoff (antihyperlipidämischen Wirkstoff) sind Pravastatin und Simvastatin. Das Kreislaufmedikament umfasst zum Beispiel Delapril-Hydrochlorid.
Als Antithrombocytenwirkstoff seien zum Beispiel Ticlopidin, Cilostazol, Alprostadil, Limaprostat, Dipyridamol, Ethylicosapentat, Beraprost, Ozagrel und Aspirin genannt.
Das Tumormedikament (der antineoplastische Wirkstoff) umfasst zum Beispiel Bleomycin-Hydrochlorid, Methotrexat, Actinomycin-D, Mitomycin-C, Vinblastinsulfat, Vincristinsulfat, Daunorubicin-Hydrochlorid, Adriamycin, Neocarzinostatin, Cytosinarabinosid, Fluoruracil, Tetrahydrofurfuryl-5-fluoruracil, Krestin, Picibanil, Lentinan, Levamisol, Bestatin (Ubenimex), Azimexon, Glycyrrhizin, Poly-I:C, Poly-A:U und Poly-ICLC.
Als Beispiele für das Antipyretikum, Analgetikum und/oder entzündungshemmende Mittel seien Natriumsalicylat, Sulpyrin, Natriumflufenamat, Diclofenacnatrium, Indomethacinnatrium, Morphin-Hydrochlorid, Pethidin-Hydrochlorid, Levorphanoltartrat und Oxymorphon genannt.
Das Antitussivum/Expektorans umfasst zum Beispiel Ephedrin-Hydrochlorid, Methylephedrin-Hydrochlorid, Noscapin-Hydrochlorid, Codeinphosphat, Dihydrocodeinphosphat, Alloclamid-Hydrochlorid, Clofedianol-Hydrochlorid, Picoperidomin-Hydrochlorid, Chloperastin, Protokylol-Hydrochlorid, Isoproterenol-Hydrochlorid, Salbutamolsulfat, Terbutalinsulfat.
Als Sedativum seien zum Beispiel Chlorpromazin-Hydrochlorid, Allochlorperazin, Trifluoperazin, Atropinsulfat, Scopolaminmethylbromid genannt. Beispiele für das Muskelrelaxans umfassen Pridinolmethansulfonat, Tubocurarinchlorid und Pancuroniumbromid.
Als Antiepileptikum seien zum Beispiel Phenytoinnatrium, Ethosuximid, Acetazolamidnatrium und Chlordiazepoxid-Hydrochlorid genannt. Der geschwürhemmende Wirkstoff umfasst zum Beispiel Metoclopramid und Histidin-Hydrochlorid. Das Antidepressivum umfasst zum Beispiel Imipramin, Clomipramin, Noxiptilin und Phenelzinsulfat.
Beispiele für das Antiallergikum sind Diphenhydramin-Hydrochlorid, Chlorpheniraminmaleat, Tripelennamin-Hydrochlorid, Methdilazin-Hydrochlorid, Clemizol- Hydrochlorid, Diphenylpyralin-Hydrochlorid und Methoxyphenamin-Hydrochlorid.
Als Cardiotonikum seien zum Beispiel trans-π-oxocampher, Theophyllol, Aminophyllin und Etilefrin-Hydrochlorid genannt. Das antiarrhythmische Mittel umfasst zum Beispiel Propranolol-Hydrochlorid, Alprenolol-Hydrochlorid, Bufetolol-Hydrochlorid und Oxprenolol-Hydrochlorid.
Als Beispiele für den Vasodilatator seien Oxyfedrin-Hydrochlorid, Diltiazem- Hydrochlorid, Tolazolin-Hydrochlorid, Hexobendin und Bamethansulfat genannt. Das hypotonische-diuretische Mittel umfasst zum Beispiel Hexamethoniumbromid, Pentolinium, Mecamylamin-Hydrochlorid, Ecarazin-Hydrochlorid und Clonidin-Hydrochlorid.
Beispiele für das Antidiabetikum (den hypoglykämischen Wirkstoff) sind Glymidinnatrium, Glipizid, Phenformin-Hydrochlorid, Buformin-Hydrochlorid, Metformin. Das Antikoagulans umfasst zum Beispiel Heparinnatrium und Natriumcitrat. Das hämostatische Mittel umfasst zum Beispiel Thromboplastin, Thrombin, Meradionnatriumhydrogensulfit, Acetomenaphton, s-Aminocapronsäure, Tranexamsäure, Carbazochromnatriumsulfat, Adrencchrommonoaminoguanidinmethansulfonat.
Als Antituberkulosewirkstoff seien zum Beispiel Isoniazid, Ethambutol und Natrium-p-aminosalicylat genannt.
Beispiele für das Hormon sind Prednisolonsuccinat, Prednisolonnatriumphosphat, Dexamethasonnatriumsulfat, Betamethasonnatriumphosphat, Hexestrolphosphat, Hexestrolacetat und Methimazol.
Der Narkotika-Antagonist umfasst zum Beispiel Levallorphantartrat, Nalorphin- Hydrochlorid, Naloxon-Hydrochlorid usw. Als Beispiel für das knochenresorptionshemmende Mittel sei (schwefelhaltiges-Alkyl)aminomethylenbisphosphonat genannt.
Als vaskularisierungshemmender Wirkstoff seien zum Beispiel ein vaskularisierungshemmendes Steroid [siehe Science 221, 719 (1983)], Fumagillin (Europäische Patentanmeldung Nr. 325119), Fumagillolderivate [z. B. O-Monochloracetylcarbamoylfumagillol, O-Dichloracetylcarbamoylfumagillol (siehe EP-A- 357 061, -359 036, -386 667 und -415 294)] genannt.
Zu den bevorzugten Wirkstoffen gehören zum Beispiel physiologisch aktive Peptide und Derivate davon, wie adrenocorticotropes Hormon, Insulin, Secretin, Oxytocin, Angiotensin, β-Endorphin, Glucagon, Vasopressin, Somatostatin, Gastrine, luteinisierendes-Hormon-freisetzendes Hormon, Enkephaline, Neurotensin, atriales natriuretisches Peptid, Wachstumshormon, Bradykinin, Substanz P, Dynorphin, Thyreotropin, Prolactin, Interferone, Interleukine, G-CSF, Glutathion-Peroxidase, Superoxid-Di mutase, Desmopressin, Somatomedin, Endothelin, Calcitonine und Salze dieser Peptide.
Zu den typischerweise bevorzugten physiologisch aktiven Peptiden gehört ein Calcitonin, sein Derivat oder sein Salz (im folgenden kurz als "Calcitonin" bezeichnet). Das Calcitonin umfasst zum Beispiel Calcitonine, die von Säugern, wie dem Menschen, dem Schwein usw., stammen (z. B. ein humanes Calcitonin, ein Schweine-Calcitonin), Calcitonine, die von Vögeln, wie Hühnern, stammen, Calcitonine, die von Fischen, wie Lachsen und Aalen, stammen (z. B. ein Lachs- Calcitonin, ein Aal-Calcitonin), und Calcitonine, die von anderen Tieren oder Pflanzen stammen. Weiterhin kann das Calcitonin auch eine Chimäre sein, die von einem humanen Calcitonin und einem Calcitonin von einem anderen Tier abgeleitet ist, zum Beispiel eine Chimäre, die von einem Lachs-Calcitonin und einem humanen Calcitonin abgeleitet ist, eine Chimäre, die von einem Aal- Calcitonin und einem humanen Calcitonin abgeleitet ist. Überdies kann das Calcitonin auch ein Calcitonin sein, bei den ein Teil oder die ganze Struktur der Aminosäuren, die das Calcitonin aufbauen, oder die Struktur von Seitenketten künstlich geändert wurde.
Ein typisches Beispiel für das Calcitonin ist ein Peptid der folgenden Formel (IX):
Cys-Gly-Asn-Leu-Ser-Thr-Cys-Met-Leu-Gly-Lys-Leu-Ser-Gln-GIu-Leu-His- Lys-Leu-Gln-Thr-Tyr-Pro-Arg-Thr-Asn-Thr-Gly-Ser-Gly-Thr-Pro (IX)
[Endocrinology 1992, 131/6 (2885-2890)].
Weiterhin umfasst das Derivat, das eine ähnliche Funktion wie Calcitonin hat, zum Beispiel eine Verbindung der Formel (VI) oder ihr Salz.
Beispiele für das Salz des Calcitonins sind Salze mit anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Bromwasserstoffsäure und Phosphorsäure; Salze mit organischen Säuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Glycolsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Benzolsulfonsäure und p- Toluolsulfonsäure, sowie Komplexsalze mit anorganischen Verbindungen, wie Calcium und Magnesium.
Der relative Anteil des Wirkstoffs im Verhältnis zur porösen Matrix (Wirkstoffspeicher) kann je nach Art des Wirkstoffs, dem zu behandelnden Tier, dem zu behandelnden Teil oder anderen Faktoren möglicherweise nur eine effektive Menge sein. Die Menge des zurückgehaltenen (enthaltenen) Wirkstoffs beträgt zum Beispiel 0,1 bis 100 ug und vorzugsweise 0,5 bis 50 ug, bezogen auf 1 cm² der porösen Matrix.
Der Wirkstoff und das wasserlösliche Protein können in der gesamten porösen Matrix zurückgehalten oder enthalten sein, aber sie können vorzugsweise nebeneinander in einem Teil der porösen Matrix enthalten sein, der mit der Haut eines lebenden Körpers in Kontakt treten soll. Wünschenswerterweise können das wasserlösliche Protein und der Wirkstoff in dem Hautkontaktteil als homogenes Gemisch in der Matrix enthalten sein.
Das Kontaktteil (Hautkontaktteil) der vorliegenden Erfindung kann zum Beispiel hergestellt werden, indem man ein homogenes Gemisch aus dem wasserlöslichen Protein und dem Wirkstoff durch Tropfen, Sprühen oder in anderer Weise auf die Matrix, die es enthalten oder tragen soll, aufbringt (z. B. als Lösung, die das wasserlösliche Protein und den Wirkstoff enthält). Das Kontaktteil der vorliegenden Erfindung kann auch erhalten werden, indem man die Matrix zum Beispiel mittels Imprägnierung, Sprühbeschichtung oder mit einer anderen Technik mit dem ionischen Tensid beschichtet, die beschichtete Matrix trocknet und ein Gemisch aus dem wasserlöslichen Protein und dem Wirkstoff durch Tropfen, Sprühen oder mit einer anderen Technik auf die Matrix, die es enthalten oder tragen soll, aufbringt. Auf die poröse Matrix, die mit dem ionischen Tensid beschichtet ist, können das wasserlösliche Protein und der Wirkstoff gleichzeitig oder in einer geeigneten Reihenfolge aufgebracht werden. Zum Beispiel kann der Wirkstoff auf die Matrix aufgebracht werden, nachdem das wasserlösliche Protein aufgebracht wurde und sie dieses enthält oder trägt. Das wasserlösliche Protein und der Wirkstoff können durch Tropfen oder Sprühen und anschließendes Trocknen auf die poröse Matrix aufgebracht werden. Vorzugsweise wird das wasserlösliche Protein gleichzeitig (zusammen) mit dem Wirkstoff auf die mit dem ionischen Tensid beschichtete poröse Matrix aufgebracht.
Das Kontaktteil eignet sich für die transdermale Verabreichung eines Wirkstoffs (transdermale Wirkstoffabgabe) durch Iontophorese unter Verwendung verschiedener Applikatoren zur Applikation auf die Haut. Fig. 1 ist eine Querschnittsansicht, die eine Ausführungsform eines Applikators zeigt, der mit dem oben genannten Kontaktteil ausgestattet ist.
Der in Fig. 1 gezeigte Applikator ist mit einem flexiblen Träger (Grundelement) 4, der eine Öffnung aufweist, und einer Elektrode 1, wie einer Silberelektrode, ausgestattet. Weiterhin ist der Applikator mit einem ersten Behälter (Reservoir) 3 und einem zweiten Behälter (Reservoir) 9 ausgestattet, und der erste Behälter 3 enthält ein elektrisch leitendes Gel 2, wie ein hydratisiertes Gel aus NaClhaltigem Polyvinylalkohol (PVA), und befindet sich auf dem Träger 4 in dem Teil, der der Öffnung entspricht, und der zweite Behälter 9 enthält eine Flüssigkeit 10 zum Auflösen des Wirkstoffs, wie destilliertes Wasser für die Injektion (Fuso Chemical Industries, Ltd., Japan), und bildet ein Reservoir, das sich auf dem Träger 4 befindet.
Die Öffnung des Trägers 4, die gebildet wird, um die Bewegung elektrischer Ladungen zu gewährleisten, ist mit einer Ionenaustauschermembran 5 ausgestattet, deren innere Oberfläche zum elektrisch leitenden Gel 2 des Behälters 3 gerichtet ist, und die äußere Oberfläche der Ionenaustauschermembran ist über einen Vliesstoff 8, der sich im Bereich von der Öffnung des Trägers 4 (dem Teil des Behälters 3) zu dem Teil des zweiten Behälters 9 befindet, mit einem Kontaktteil (porösen Körper) 6 laminiert. An dem Kontaktteil 6 ist ein Klebeband 7 befestigt, um den Applikator an einer Haut anzubringen, wobei eine Auflage verbleibt, die der Öffnung des Trägers 4 entspricht. Das elektrisch leitfähige Gel 2 des ersten Behälters 3 lässt sich mit der Elektrode 1 leitend verbinden und durch die Öffnung hindurch mit der Ionenaustauschermembran 5 in Kontakt bringen. Die Größe der Öffnung des Trägers 4 unterliegt keiner entscheidenden Einschränkung, aber vorzugsweise kann die Öffnung fast dieselbe Größe haben wie die Hautkontaktfläche des Kontaktteils 6.
Die Behälter 3, 9 können zum Beispiel aus Polyethylen oder anderen Kunstharzen bestehen. Als Ionenaustauschermembran 5 können verschiedene Membranen verwendet werden, die jeweils über Ienenaustauscherfähigkeiten verfügen, wie "AC220 Membrane" (Handelsname), die von Asahi Chemical Industries, Japan, hergestellt wird. Als Vliesstoff 8 kann eine Vielzahl von Vliesstoffen verwendet werden, durch die eine Flüssigkeit dringen kann, wie "Benberg Half" (Handelsname), das von Asahi Chemical Industries, Japan, hergestellt wird. Weiterhin können auch verschiedene organische poröse Körper oder anorganische poröse Körper, wie eine poröse Membran aus einem porösen Nylonkörper (Handelsname: "Biodyne Plus", Nihon Pall Ltd., Japan), und dergleichen als poröse Matrix des Kontaktteils 6 verwendet werden. Als Klebeband 7 können verschiedene Klebebänder eingesetzt werden, die jeweils auf der Haut haften können, wie "Blenderm" (Handelsname), das von 3M Pharmaceuticals, MN (Minnesota), hergestellt wird.
Ein solcher Applikator kann durchstochen werden, indem man zum Beispiel eine Nadel durch den zweiten Behälter 9 und den Träger 4 einführt, so dass eine Pore im Träger 4 entsteht, die ins Innere des zweiten Behälters 9 führt, so dass die Flüssigkeit 10 zum Auflösen des Wirkstoffs zum Vliesstoff 8 vordringt und den Kontaktteil 6, der den Wirkstoff enthält, erreicht (bzw. diesem zugeführt wird).
Übrigens ist der zweite Behälter nicht immer erforderlich, und es ist auch möglich, dass man eine Flüssigkeit zum Auflösen des Wirkstoffs in den Kontaktteil, der den Wirkstoff enthält, injizieren (diesem zuführen) kann. In einer solchen Ausführungsform eines Applikators ist der Vliesstoff nicht unbedingt erforderlich.
Fig. 2 ist eine Querschnittsansicht, die eine andere Ausführungsform eines Applikators zeigt. Dieser Applikator ist genau wie der in Fig. 1 gezeigte Applikator mit einem Träger und einem ersten Behälter 3, der eine Elektrode 1 aufweist und ein elektrisch leitendes Gel 2 enthält, ausgestattet. Weiterhin ist ein Kontaktteil (poröser Körper) 6 über eine Ionenaustauschermembran 5 auf den Teil, der einer Öffnung des Trägers 4 entspricht, laminiert (aufgestapelt). Weiterhin ist genauso wie oben ein Klebeband (Haftklebeband) 7 am Kontaktteil 6 befestigt, wobei ein Auflageteil verbleibt, das der Öffnung des Trägers 4 entspricht. Zwischen der Ionenaustauschermembran 5 und dem Kontaktteil 6 ist ein Injektionsanschluss gebildet, durch den eine Flüssigkeit injiziert werden kann.
Wenn ein solcher Applikator verwendet wird, kann eine Düsenspitze einer Injektionsspitze 8 in den Injektionsanschluss zwischen der Ionenaustauschermembran 5 und dem Kontaktteil 6 eingesteckt werden, um eine Flüssigkeit zum Auflösen des Wirkstoffs, wie destilliertes Wasser für die Injektion, zum Kontaktteil 6, das den Wirkstoff enthält, injizieren zu können. Die injizierte Menge der Flüssigkeit kann aus einem weiten Bereich gewählt werden, solange der Wirkstoff im Einklang mit der Größe des Applikators, der Oberfläche des Kontaktteils und der Menge des enthaltenen Wirkstoffs aufgelöst werden kann, und beträgt gewöhnlich 30 bis 500 ul und vorzugsweise 50 bis 200 ul.
Es ist effektiv, einen Resorptionsbeschleuniger (z. B. Monoterpene, Fettsäuremonoglyceride usw.) in die Flüssigkeit zum Auflösen des Wirkstoffs aufzunehmen, um die Resorption des Wirkstoffs zu beschleunigen.
Die transdermale Abgabe (Verabreichung) des Wirkstoffs mittels Iontophorese kann erfolgen, indem man an die Elektrode des Applikators und eine Referenzelektrode eine Gleichspannung anlegt, um einen Strom hindurchzuschicken. Als Gleichspannung kann nicht nur eine kontinuierliche Gleichspannung, sondern auch eine gepulste Gleichspannung verwendet werden. Die angelegte Spannung kann aus einem Bereich ausgewählt werden, der die Haut eines lebenden Körpers nicht verletzt und die transdermale Resorptionsgeschwindigkeit nicht beeinträchtigt, und beträgt zum Beispiel 1 bis 20 V und vorzugsweise 3 bis 15 V. Indem man die Oberfläche mit einer Haut (Hautkontaktfläche) des Kontaktteils in Kontakt treten lässt und die Referenzelektrode mit der Haut in Kontakt treten lässt und eine Spannung anlegt, kann ein Strom entstehen, da die Haut ein elektrischer Leiter ist, so dass die elektrische Applikation durchgeführt werden kann.
Übrigens unterliegen die Materialien der Elektrode und der Referenzelektrode keiner besonderen Einschränkung; sie umfassen Silber und andere Metalle, elektrisch leitende Kautschuke, elektrisch leitende Polymere, Kohlenstofffilme, Metallfolien, wie Aluminiumfolien. Die Größe und Form (Konfiguration) der Elektrode und der Referenzelektrode können gleich oder verschieden sein. Weiterhin kann das Kontaktteil der Erfindung nicht nur auf Menschen angewendet werden, sondern auch auf andere Säuger, wie Hunde, Katzen, Pferde, Rinder, Kaninchen und Schweine.
Das Kontaktteil der vorliegenden Erfindung, das eine Matrix, die vorzugsweise mit einem ionischen Tensid beschichtet ist, sowie ein wasserlösliches Protein und einen Wirkstoff, die in der Matrix enthalten sind, umfasst, gewährleistet eine Erhöhung der Stabilität des Wirkstoffs und sorgt für eine effektive Retention des Wirkstoffs. Da das Kontaktteil weiterhin die Abnahme der Retentionsmenge des Wirkstoffs unterdrücken oder hemmen kann, gewährleistet es eine effektive transdermale Verabreichung des Wirkstoffs mit einer hohen Reproduzierbarkeit und großen Genauigkeit. Weiterhin sorgt es sogar bei einem physiologisch aktiven Peptid oder Protein mit hoher Stabilität für eine Retention und verbessert damit die biologische Verfügbarkeit des physiologisch aktiven Peptids oder Proteins. Dementsprechend kann der Wirkstoff durch Verwendung des Kontaktteils mit hoher Effizienz transdermal resorbiert werden, und damit kann eine strenge Kontrolle der Dosis erreicht werden.
Die folgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung ausführlicher erläutern.

Beispiele

Beispiel 1

Eine poröse Matrix (Biodyne Plus Membrane, Nihon Pall Ltd., Japan, 2,5 cm²) wurde mit 0,01 Gew.-% eines ionischen Tensids (Benzalkoniumchlorid) imprägniert, und die imprägnierte Matrix wurde getrocknet. Zu der resultierenden porösen Matrix, die das ionische Tensid enthielt, wurden 10 ul einer wässrigen Lösung getropft, die 1 Gew.-% Rinderserumalbumin (BSA) und 20 Internationale Einheiten (4 ug) eines Lachs-Calcitonins (eines synthetischen Lachs-Calcitonins; Teikoku Hormone Mfg. Co., Ltd., Japan) enthielt, und anschließend wurde getrocknet, so dass man eine calcitoninhaltige Membran (Kontaktteil) erhielt.

Vergleichsbeispiel 1

Ohne dass sie mit einem ionischen Tensid imprägniert wurde, wurden zu der in Beispiel 1 verwendeten porösen Matrix (Biodyne Plus Membrane, Nihon Pall Ltd., Japan, 2,5 cm²) 10 ul einer wässrigen Lösung gegeben, die 20 Internationale Einheiten (4 ug) eines Lachs-Calcitonins (eines synthetischen Lachs-Calcitonins; Teikoku Hormone Mfg. Co., Ltd., Japan) enthielt, und anschließend wurde getrocknet, so dass man eine calcitoninhaltige Membran (Kontaktteil) erhielt.

Vergleichsbeispiel 2

Die in Beispiel 1 verwendete poröse Matrix (Biodyne Plus Membrane, Nihon Pall Ltd., Japan, 2,5 cm²) wurde genauso wie in Beispiel 1 mit einem ionischen Tensid behandelt. Zu der behandelten Matrix wurden 10 ui einer wässrigen Lösung gegeben, die 20 Internationale Einheiten (4 ug) eines Lachs-Calcitonins (eines synthetischen Lachs-Calcitonins; Teikoku Hormone Mfg. Co., Ltd., Japan) enthielt, und anschließend wurde getrocknet, so dass man eine calcitoninhaltige Membran (Kontaktteil) erhielt.
Die im obigen Beispiel und in den Vergleichsbeispielen jeweils erhaltenen calcitoninhaltigen Membranen wurden 4 Wochen lang bei 75% relativer Feuchtigkeit und 5ºC gelagert, und die Stabilität des Calcitonins wurde in der folgenden Weise untersucht.
Jede calcitoninhaltige Membran wurde mit 5 mM Natriumacetatpuffer (pH 4) extrahiert, der 0,1% Tween 20 und 0,9% Natriumchlorid enthielt, und 150 ul 0,2 M Phosphorsäurepuffer (pH 9) und 200 ul Acetonitrülösung, die 0,3 mg/ml Fluorescamin enthielt, wurden zu 450 ul des Calcitoninextrakts gegeben, um mit dem Gemisch eine Fluoreszenzmarkierung unter Verwendung von Fluorescamin durchzuführen. Das resultierende Gemisch (50 ul) wurde in eine HPLC-Säule injiziert, und somit wurde die Menge des in der zurückhaltenden Membran verbliebenen Calcitonins bestimmt. Die Ergebnisse sind in Fig. 3 dargelegt. Die Bedingungen für die HPLC (high performance liquid chromatography) sind wie folgt:
Pumpe: Hitachi Intelligent Pump L-6200
Mobile Phase: 30 bis 45% Acetonitril/10 mM Phosphorsäurepuffer (pH 8)
Fließgeschwindigkeit: 0,8 ml/min
Säule: Octadecyl-2PW (Tosoh Co., Ltd., Japan)
Detektor: Hitachi Fluorescent Detector F-1080, Ex 390 nm, Em 475 nm.
Wie in Fig. 3 gezeigt ist, betrugen die verbliebenen Anteile des Calcitonins im Kontaktteil, die jeweils in den Vergleichsbeispielen 1 und 2 erhalten wurden, 48% bzw. 62%. Dagegen zeigte das in Beispiel 1 erhaltene Kontaktteil einen höheren verbliebenen Anteil an Calcitonin von 81%.

Beispiel 2

Benzalkoniumchlorid (0,01 Gew.-%) wurde in derselben Weise wie in Beispiel 1 in eine poröse Matrix (Biodyne Plus Membrane) eingebaut. Zu der behandelten Matrix wurden 10 ul einer wässrigen Lösung getropft, die 1 Gew.-% Rinderserumalbumin (BSA) und 100 Internationale Einheiten (20 ug) eines Lachs- Calcitonins enthielt, und anschließend wurde getrocknet, so dass man einen Kontaktteil erhielt, der das Calcitonin zurückhielt (wirkstoffhaltige Membran). Weiterhin wurde unter Verwendung des erhaltenen Kontaktteils ein Applikator hergestellt, wie er in Fig. 2 gezeigt ist.

Vergleichsbeispiel 3

Das Verfahren von Beispiel 2 wurde wiederholt, außer dass kein BSA verwendet wurde, um einen Kontaktteil (wirkstoffhaltige Membran) und einen Applikator zu erhalten.
Die transdermale Resorptionsfähigkeit des Calcitonins wurde durch die Iontophorese in der folgenden Weise bewertet. Die Bauchhaut einer SD-Ratte (männlich, 7 Wochen alt) wurde mit einer Haarklammer geklammert und unter Pentobarbital-Anästhesie mit einem Rasierer behandelt und mit einer saugfähigen Baumwolle (Watte), die eine 70%ige wässrige Lösung von Ethanol enthielt, zum Entfetten und zur Desinfektion leicht abgerieben. Das Kontaktteil wurde mit Hilfe von Klebeband so an der Bauchhaut der Ratte befestigt und fixiert, dass der wirkstoffhaltige Teil des Kontaktteils mit der Haut in Kontakt war. Weiterhin wurde eine Silberchloridelektrode (2,5 cm²) als Referenzelektrode (Kathode) unter Verwendung eines 10%igen PVA-Gels (das 0,9% NaCl enthielt, Dicke 2 mm) fixiert. Dem Kontaktteil wurden vom Injektionsanschluss her 120 ul destilliertes Wasser zugeführt, um den Wirkstoff aufzulösen, depolarisierter gepulster Gleichstrom (40 kHz; relative Einschaltdauer 30%; Spannung 12 V) wurde 15 Minuten lang hindurchgeleitet, wobei eine elektrische Stromquelle (ADIS 4030, Advance Co., Ltd., Japan) verwendet wurde, und der Stromfluss wurde 5 Minuten lang unterbrochen. Dieser Cyclus des Fließens und Unterbrechens wurde dreimal wiederholt. Dann wurden periodisch Blutproben entnommen, und die Calcitoninkonzentration im Serum wurde durch Radioimmungssay- Technik bestimmt. Die Ergebnisse sind in Fig. 4 gezeigt. Die im oberen Teil von Fig. 4 gezeigten drei langen schmalen Kästchen zeigen die Zeitspannen, in denen Strom floss.
Wie man anhand von Fig. 4 erkennt, gewährleistet die Verwendung des in Beispiel 2 erhaltenen Kontaktteils eine Erhöhung der Calcitoninkonzentration im Serum mittels Iontophorese im Vergleich zu dem Kontaktteil, das in Vergleichsbeispiel 3 erhalten wurde.
Weiterhin wurde die biologische Verfügbarkeit aus dem Verhältnis der Fläche unter der Serumkonzentration-Zeit-Kurve (AUC-Kurve) der getesteten Gruppe zu dem AUC-Wert, den man durch intravenöse Verabreichung auf der Basis derselben Dosis erhält [tatsächliche intravenöse Dosis 1,5 Internationale Einheiten (0,3 ug) Calcitonin], berechnet. Als Ergebnis zeigte das in Vergleichsbeispiel 3 erhaltene Kontaktteil eine biologische Verfügbarkeit von 16,6%, und dagegen zeigte das in Beispiel 2 erhaltene Kontaktteil eine hohe biologische Verfügbarkeit von 26,0%.

Claims

1. Stabilisiertes Kontaktteil (6) für die Iontophorese, das eine Matrix umfasst, die ein Gemisch enthält, das ein wasserlösliches Protein und einen Wirkstoff umfasst, dadurch gekennzeichnet, dass die Matrix mit einem ionischen Tensid beschichtet ist.

2. Stabilisiertes Kontaktteil gemäß Anspruch 1, wobei die Matrix eine poröse oder kapillare Struktur hat, die für den Wirkstoff durchlässig ist.

3. Stabilisiertes Kontaktteil gemäß Anspruch 1, wobei die Matrix eine poröse organische Substanz oder eine poröse Keramik mit einer porösen oder kapillaren Struktur ist.

4. Stabilisiertes Kontaktteil gemäß Anspruch 1, wobei die Matrix in Form einer Platte vorliegt.

5. Stabilisiertes Kontaktteil gemäß Anspruch 1, wobei das ionische Tensid ein kationisches Tensid ist.

6. Stabilisiertes Kontaktteil gemäß Anspruch 1, wobei das ionische Tensid ein quartäres Ammoniumsalz ist.

7. Stabilisiertes Kontaktteil gemäß Anspruch 1, wobei das ionische Tensid ein Alkylbenzyldimethylammoniumhalogenid ist, das durch die folgende Formel

[C&sub6;H&sub5;CH&sub2;N(CH&sub3;)&sub2;R]&spplus;X&supmin;

dargestellt wird, wobei R eine Alkylgruppe bedeutet und X ein Halogenatom bedeutet.

8. Stabilisiertes Kontaktteil gemäß Anspruch 1, wobei die Matrix mit dem ionischen Tensid in einer Menge von 0,1 bis 50 ug pro cm² der Matrix beschichtet ist.

9. Stabilisiertes Kontaktteil gemäß Anspruch 1, wobei die Matrix mit dem ionischen Tensid in einer Menge von 0,1 bis 30 ug pro cm² der Matrix beschichtet ist.

10. Stabilisiertes Kontaktteil gemäß Anspruch 1, wobei das Gemisch ein homogenes Gemisch ist, das das wasserlösliche Protein und den Wirkstoff umfasst.

11. Stabilisiertes Kontaktteil gemäß Anspruch 1, wobei das Protein in 100 ml Wasser von 20ºC in einem Anteil von nicht weniger als 5 g löslich ist.

12. Stabilisiertes Kontaktteil gemäß Anspruch 1, wobei es sich bei dem Protein um wenigstens einen Vertreter handelt, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus einem Albumin, einer Gelatine, einem mit Alkali behandelten Protein oder einem acylierten Protein sowie einem enzymmodifizierten Protein besteht.

13. Stabilisiertes Kontaktteil gemäß Anspruch 1, wobei es sich bei dem Protein um ein Serumalbumin oder Gelatine handelt.

14. Stabilisiertes Kontaktteil gemäß Anspruch 1, wobei das Protein ein Serumalbumin ist.

15. Stabilisiertes Kontaktteil gemäß Anspruch 1, wobei die Matrix 0,1 bis 1500 ug des Proteins pro cm² der Matrix enthält oder trägt.

16. Stabilisiertes Kontaktteil gemäß Anspruch 1, wobei die Matrix das Protein in einem Anteil von 0,4 bis 1200 ug pro cm² der Matrix enthält.

17. Stabilisiertes Kontaktteil für die Iontophorese gemäß Anspruch 1, wobei der Wirkstoff (I) ein physiologisch aktives Peptid oder Protein oder (2) eine physiologisch aktive Nicht-Peptid-Verbindung ist.

18. Stabilisiertes Kontaktteil gemäß Anspruch 1, wobei der Wirkstoff (I) ein physiologisch aktives Peptid oder Protein mit einem Molekulargewicht von 100 bis 10000 oder (2) eine physiologisch aktive Nicht-Peptid-Verbindung mit einem Molekulargewicht von 100 bis 1000 ist.

19. Stabilisiertes Kontaktteil gemäß Anspruch 1, wobei der Wirkstoff wenigstens ein physiologisch aktives Peptid oder Derivat davon ist, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus adrenocorticotropem Hormon, Insulin, Secretin, Oxytocin, Angiotensin, β-Endorphin, Glucagon, Vasopressin, Somatostatin, Gastrinen, luteinisierendes-Hormon-freisetzendem Hormon, Enkephalinen, Neurotensin, atrialem natriuretischem Peptid, Wachstumshormon, Bradykinin, Substanz P, Dynorphin, Thyreotropin, Thyreotropinfreisetzendem Hormon, Prolactin, Interferonen, Interleukinen, G-CSF, Glutathion-Peroxidase, Superoxid-Dismutase, Desmopressin, Somatomedin, Endothelin, Calcitoninen und Salzen davon besteht.

20. Stabilisiertes Kontaktteil gemäß Anspruch 1, wobei der Wirkstoff ein Calcitonin, ein Derivat oder Salz davon ist.

21. Stabilisiertes Kontaktteil gemäß Anspruch 1, wobei die Matrix 0,1 bis 100 ug des Wirkstoffs enthält oder trägt, bezogen auf 1 cm² der Matrix.

22. Stabilisiertes Kontaktteil für die Iontophorese, das eine elektrisch nichtleitende poröse Matrix in Form einer Platte umfasst, die mit einem Alkylbenzyldimethylammoniumhalogenid beschichtet ist und ein Gemisch enthält, das ein Serumalbumin sowie ein physiologisch aktives Peptid oder Protein umfasst.

23. Stabilisiertes Kontaktteil gemäß Anspruch 22, wobei die Beschichtungsmenge des Alkylbenzyldimethylammoniumhalogenids 0,12 bis 12 ug beträgt, der Gehalt des Serumalbumins 0,4 bis 1200 ug beträgt und der Gehalt des physiologisch aktiven Peptids oder Proteins 0,5 bis 50 ug beträgt, jeweils bezogen auf 1 cm² der Matrix.

24. Verfahren zur Herstellung des stabilisierten Kontaktteils für die Iontophorese, wie es in einem der Ansprüche 1 bis 23 definiert ist, umfassend die folgenden Schritte: Beschichten einer Matrix mit einem ionischen Tensid und Bewirken, dass die beschichtete Matrix ein Gemisch enthält oder trägt, das ein wasserlösliches Protein und einen Wirkstoff umfasst.

25. Verfahren gemäß Anspruch 24, wobei der Wirkstoff zusammen mit dem wasserlöslichen Protein in oder auf der Matrix gehalten oder getragen wird.

26. Applikator, umfassend eine Elektrode, an die eine Gleichspannung angelegt werden kann, und ein Kontaktteil, das zur Elektrode leiten kann und das in der Lage ist, mit einer Haut in Kontakt zu treten, und dem man eine Flüssigkeit zum Auflösen eines Wirkstoffs zuführen kann, wobei das Kontaktteil eine Matrix umfasst, die mit einem ionischen Tensid beschichtet ist und ein Gemisch enthält, das ein wasserlösliches Protein und einen Wirkstoff umfasst.

27. Verwendung einer Matrix, die mit einem ionischen Tensid beschichtet ist und ein Gemisch enthält, das ein wasserlösliches Protein und einen Wirkstoff auf der beschichteten Matrix umfasst, als stabilisiertes Kontaktteil für die Iontophorese.