JPH0616535A - イオントフォレーゼ用インターフェイス - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】非導電性材よりなる多孔性乃至毛細管構造体を
高分子蛋白によりコーティング処理してなることを特徴
とするイオントフォレーゼ用インターフェイス。 【効果】本発明は、薬物を経皮投与するためのイオント
フォレーゼ用インターフェイス（皮膚当接体）に関し、
特にポリペプチド系薬物を効果的に経皮吸収可能ならし
めるイオントフォレーゼ用インターフェイスに関する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、薬物を経皮投与するた
めのイオントフォレーゼ用インターフェイス（皮膚当接
体）に関し、特にポリペプチド系薬物を効果的に経皮吸
収可能ならしめるイオントフォレーゼ用インターフェイ
スに関する。

【０００２】

【従来の技術】従来、生物学的に活性なポリペプチド系
薬物を投与する方法としては、注射剤により投与する方
法がとられている。しかしながら、注射投与は、専門家
に限られるうえに、定期的、頻繁に行われなければなら
ないときには患者にとって苦痛を伴うため、別な投与方
法の開発が望まれてきた。従来より、かかる問題を解決
すべく、経口投与製剤、直腸・膣投与製剤、経鼻投与製
剤により種々の検討が行われてきたが、必ずしも満足の
いくものではなかった。近年、かかる問題を解決すべ
く、上記以外の投与方法により吸収を高めるためポリペ
プチド系薬物の経皮からの吸収を促進する検討が行われ
ている。しかしながら、ポリペプチド系薬物は、巨大分
子であり、また水溶性等であるためにこれを低分子薬物
の場合と同様に何等特別な工夫をせずに単純に経皮吸収
させようとしても、経皮吸収されにくく、有効量を吸収
させることは甚だ困難であった。一方、イオントフォレ
ーゼはイオン性薬物の経皮吸収を効果的に促進する方法
として古くから公知であり、特にポリペプチド系薬物の
経皮吸収性を改善する旨の報告もなされており（Ｉｎ
ｔ.Ｊ.Ｐｈａｒｍ.，Ｖｏｌ.４４，ｐ１９７〜２０４，
１９８８，Ｊ.Ｐｈａｒｍ，Ｓｃｉ.，Ｖｏｌ.７６，Ｎ
ｏ.４，ｐ３４１〜３４５，１９８７等）、実用化に向
けて多くの研究がなされ、様々な報告がなされている。
例えば、特開昭５８−１３００５４号公報には、紙材、
布材、繊維材、合成樹脂連続発泡体又は吸水性樹脂等の
スポンジ乃至多孔質材等よりなるイオン性薬液含浸保持
用吸水性部材層を有するインターフェイスが記載されて
おり、特開平２−２０６４７３号公報及び同２−２３４
７７４号公報には、セラミックス製等の多孔体に薬物を
含有した薬物層を有するインターフェイスが記載されて
いる。また、同２−２１８３７５号公報及び同２−３０
９９７３号公報には、多孔性乃至毛細管構造を有する非
導電性材よりなるインターフェイスが記載されている。
また、イオントフォレーゼ用のインターフェイス（皮膚
当接体）の構造的改良も試みられており、例えば、多孔
性乃至毛細管構造を有する所謂多孔質材の皮膚側当接面
にポリペプチド系薬物を塗布、付着、コーティング或い
は含浸し、乾燥させることによって、固体乃至乾燥状の
薬剤を配置したインターフェイス（特開平３−１２１７
３号公報）も知られている。しかしながら、これらイン
ターフェイスを用いてイオントフォレーゼ技術を適用し
たとしても、ポリペプチド系薬物の経皮吸収量は極めて
低いものであり、実用に耐え得るものではなかった。他
方、ポリペプチド系薬物を含有するイオントフォレーゼ
のための液組成物として、水及び負のセチェノフ定数を
有する解離剤を含有する組成物を用いる技術も知られて
いる（特開昭６３−２００７７４号公報）。しかしなが
ら、この場合、ポリペプチド系薬物の解離を促進させる
目的で負のセチェノフ定数を有する解離剤が含有される
ものであり、これらの解離剤は尿素やブタノール、炭素
数３以上の水溶性アミドであるため皮膚のダメージが大
きく、強い刺激を発現させる可能性がある。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明者らは、イオン
トフォレーゼによるポリペプチド系薬物の経皮吸収の有
効性及び安全性を確保すべく鋭意研究を重ねた結果、以
下の知見を得た。即ち、前記のごとき多孔質材等からな
るインターフェイスを用いてイオントフォレーゼ技術を
適用しても十分な経皮吸収性を確保できないのは、ポリ
ペプチド系薬物がこれら多孔質材等に吸着され、それに
よって経皮吸収が阻害される事実を見いだした。ポリペ
プチド系薬物はその薬効から投与量が極微量であるた
め、吸着されることによりインターフェイスに保持され
る有効薬物量が著しく減少する上、投与量が不正確とな
りやすく、また、高価格の薬物であるので、経済的損失
も大きくなる。そこで本発明者らは、これら従来技術の
欠陥を克服すべく研究を進めた結果、多孔性乃至毛細管
構造を有する非導電性材を高分子蛋白でコーティング処
理することにより、薬物の多孔質材への吸着が防止さ
れ、少量の薬物で極めて効果的な経皮吸収性を確保で
き、且つ安全性の面でも優れていることを見い出して本
発明を完成した。

【０００４】

【課題を解決するための手段】即ち、本発明は、非導電
性材よりなる多孔性乃至毛細管構造体を高分子蛋白、特
に牛血清アルブミン（ＢＳＡ）、人血清アルブミン（Ｈ
ＳＡ）又はゼラチンによりコーティング処理してなるこ
とを特徴とするイオントフォレーゼ用インターフェイス
に関する。

【０００５】本発明に用いられる非導電性材よりなる多
孔性乃至毛細管構造体、即ち多孔質体は、特に制限され
るものではなく、非導電性材であって、しかも薬物担体
としての電解質溶液の透過が可能なものであればいかな
るものであってもよい。具体的には、これら多孔質体と
しては、素焼、アルミナ、ジルコニア等のセラミックス
製多孔質体又は合成樹脂材等が例示される。平均孔径
は、一般には数μｍ〜数百μｍが良好であり、気孔率
は、通常３０％〜９０％程度が好ましい。尚、孔径、気
孔率、厚さ、面積等々は、適応皮膚の汗腺の数、使用薬
物の用量等に応じて適宜選択され、特に限定されない。
尚、セラミックス材、合成樹脂材等をレーザー加工して
毛細管構造体としたものも好適に使用され得る。また、
これらの材の厚さは特に限定されないが、通常０.１ｍ
ｍ〜１０ｍｍ程度が好ましい。また、毛細管等が非変形
性であれば、柔軟フィルム乃至シート材、或いは場合に
よっては織布、不織布等の繊維集合体でもよい。本発明
のイオントフォレーゼで使用する搬送液は、例えば水、
塩化ナトリウム等の電解質液等が例示されるが、これに
限定されるものではない。

【０００６】また、本発明において適用可能な薬物は、
薬学的に有効なポリペプチド系薬物であれば特に制限は
ないが、次の如き薬物が例示することができる。即ち、
カルシトニン、副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）、副
甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）、インシュリン、セクレチ
ン、オキシトシン、アンギオテンシン、β−エンドルフ
ィン、グルカゴン、バソプレシン、ソマトスタチン、ガ
ストリン、黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨ−Ｒ
Ｈ）、エンケファリン、ニューロテンシン、心房性ナト
リウム利尿ペプチド（ＡＮＰ）、成長ホルモン、プラデ
ィキニン、サブスタンスＰ、ダイノルフィン、甲状腺刺
激ホルモン（ＴＳＨ）、プロラクチン、インターフェロ
ン、インターロイキン、Ｇ−ＣＳＦ、グルタチオンパー
オキシダーゼ、スーパーオキシドディスムターセ（ＳＯ
Ｄ）、デスモプレシン、ソマトメジン、黒色素胞刺激ホ
ルモン（ＭＳＨ）、ムラミルジペプチド、ボンベシン、
血管作用性腸ペプチド、コレシストキニン−８、カルシ
トニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）、エンドセリ
ン、チロトロピン放出ホルモン（ＴＲＨ）等が挙げられ
る。本発明の液組成物へのポリペプチド系薬物の配合量
は、所望の薬効を奏するに十分な量であればよく、それ
は薬物の種類、患者の体重、症状等によって異なるもの
であり、これらの条件に応じて適宜選択すればよい。

【０００７】次に、本発明のインターフェイス乃至ディ
バイスの一態様について図面を参照して詳細に説明する
が、本発明は特にこれによって制限を受けるものでな
い。第１図において、１はカーボン被覆チタン等からな
る電極であり、素材としては導電性ゴム、導電性ポリマ
ー、カーボンフィルム、アルミ箔等の金属箔等であって
もよい。これら電極は、平滑なシート状物である他、電
解質溶液の透過を可能ならしめるべく設けた有孔シート
状物、或いは多孔質状、メッシュ状、織布乃至不織布状
の電極であってもよい。２は、薬物搬送媒体としての電
解質溶液をリザーバー内に注入するための注入口であ
り、３は同電解質溶液である。電解質溶液３は、蒸留水
に導電性を付与するための薬理学的に許容せれ得る電解
質、例えば塩化ナトリウム、炭酸ナトリウム、リン酸水
素二ナトリウム、クエン酸等を溶解してなる溶液であ
る。これら電解質は、薬物の特性に応じて、単独又は
（弱）塩基の塩と酸を組み合わせてもよい。組み合わせ
としては、例えばクエン酸とリン酸水素二ナトリウム等
が挙げられる。電解質の配合量は、導電性を付与するに
十分な量であればよく、通常は、０.１〜１０重量％で
ある。更に、該溶液のｐＨは、配合する薬物の物性に応
じて選択されるが、好ましくはｐＨ３〜７であり、この
範囲を越えるとポリペプチド系薬物自体が不安定とな
る。また、必要に応じてエタノール或いは吸収促進剤と
してのモノテルペン類及び／又は脂肪酸モノグリセリド
等を適量加えてもよい。尚、これら電解質溶液は、予め
カップ状のリザーバー内に注入しておいてもよいが、薬
物の保存性の点からすると、使用直前に注入口２から注
入するのが望ましい。４は、薬物担持体としての、非導
電性材の多孔質乃至毛細管構造体である。好ましくは、
ナイロン多孔質体（例えば、バイオダイン）であるが、
特にこれに制限されるものでなく前記の如くセラミック
ス多孔質体等であってもよい（以下、これらを単に多孔
質体という）。これら多孔質体４は、牛血清アルブミン
（ＢＳＡ）、人血清アルブミン（ＨＳＡ）又はゼラチン
等の高分子蛋白でコーティング処理されている。コーテ
ィング処理は、ＢＳＡ水溶液、ＨＳＡ水溶液又はゼラチ
ン水溶液を該多孔質体４に均一にコーティング又は含浸
させるか、或いは同水溶液中に多孔質体４を浸漬するこ
とによって処理し、更にこれを乾燥させることによって
達成される。このようにして得られた多孔質体４の片
面、即ち皮膚当接面側には、更にポリペプチド系薬物が
スプレーコーティング、含浸等の手段により付着され、
乾燥保持させられている。５は、陰極を構成する電極で
あり、陽極を構成する電極１と同一であっても異なって
もよい。７は、補強材としてのメッシュ６に担持してな
るＰＶＡ含水ゲル層である。これら両電極を構成するイ
ンターフェイスは、図示しないバッテリー及びチップ型
電子回路よりなるパワーサブユニットを介して互いに接
続されている。

【０００８】次に、本発明のイオントフォレーゼ用イン
ターフェイスの使用態様について述べる。使用に先立ち
注入口２より電解質溶液３をリザーバー内に注入充填
し、薬物をその表面乃至内部に付着保持させてなる多孔
質体４に該電解質溶液を十分に浸透させ、その後両電極
を皮膚面に貼着、固定し、通電を開始する。皮膚を導電
体として両電極間には回路が形成される。リザーバー内
に注入された電解質溶液３は、徐々に多孔質体４に浸透
し、該多孔質体４の皮膚当接面側に含浸、コーティング
等の手段により付着保持された乾燥ポリペプチド系薬物
を湿潤、溶解し、皮膚面に濃厚な薬剤水溶液面を形成す
る。更に、この液状となった薬物は電気力によって皮膚
内に浸透し、経皮投与させられる。このとき多孔質体４
をＢＳＡ、ＨＳＡ又はゼラチンでコーティング処理を施
さない場合には、高価なポリペプチド系薬物の一部乃至
全てが多孔質体４に吸着されてロスを生じ、結局有効量
の薬物を経皮投与することができなくなるばかりか、薬
物の有効性の確保もできなくなる。それに対して、本発
明のように予めＢＳＡ、ＨＳＡ又はゼラチンでコーティ
ング処理してなる多孔質体を用いた場合、ポリペプチド
系薬物の多孔質体への吸着が防止され、最小量のポリペ
プチド系薬物によって十分効率的な経皮吸収性が確保で
きる上、薬物の有効性も確保できる。

【０００９】

【発明の効果】即ち、本発明によれば、イオントフォレ
ーゼによるポリペプチド系薬物の経皮吸収において有効
性及び安全性が確保でき、従来のイオンフォトレーゼ用
インターフェイスでは達し得なかった吸収性を得ること
ができる。次に実施例を挙げ、本発明を更に具体的に説
明するが、本発明はこれらによって何ら限定されるもの
ではない。

【００１０】

【実施例】５％ＢＳＡ水溶液、１０％ＢＳＡ水溶液又は
１％精製ゼラチン水溶液で処理を施した多孔質体、更に
未処理の多孔質体を用いてイオントフォレーゼによる経
皮吸収性を試験した。なお、試験は以下の方法によって
行った。 （経皮投与装置）ナイロン製多孔膜４（商品名バイオダ
インＡ；孔位０.４５μｍ、直径１４ｍｍφ）を予め高
分子蛋白水溶液に８時間浸漬させた後、５℃にて一昼夜
乾燥させた。次に、乾燥させた多孔膜４の片面上にエル
カトニン水溶液を乾燥後１２０ＩＵとなるように滴下し
乾燥させた。これを一方にカーボン被覆チタン電極１を
とりつけたアクリル製カップ（内径１２ｍｍ、高さ３ｍ
ｍ）の電極側とは反対側にとりつけ、これを陽極側とし
た。該カップには、使用時に電解質溶液を入れる目的で
約直径１ｍｍの穴２をあけ、使用時栓ができるようにし
た。陰極側には、クエン酸及びリン酸水素二ナトリウム
を含有したＰＶＡ含水ゲル７を用い、ゲルの皮膚貼着面
とは逆側に２０ｍｍφのチタン電極５を用いた。

【００１１】（ラットによる経皮吸収試験）ウレタン麻
酔を行ったラット（ＳＤ系７週齢オス）の腹部をバリカ
ン及びシェーバーにて剃毛を行った。次いでマックルベ
イン緩衝液１／１０濃度及び水を含有するｐＨ４.０の
電解質溶液を陽極側カップ内に注入し、多孔膜側をラッ
ト腹部に貼着し、医療用粘着テープで固定した。また、
陰極としてＰＶＡ含水ゲルも同様にラット腹部に医療用
粘着テープにて固定した後通電を行った。通電条件はＤ
Ｃ４ｍＡ、４０ＫＨｚ、３０％ｄｕｔｙで行った。所定
時間後頸静脈にて採血を行い、３０００ｒ.ｐ.ｍ.にて
１０分間遠心分離し、上清を試料血漿とした。

【００１２】（血漿中エルカトニン濃度の定量）この試
料血漿１００μｌ中に緩衝液（０.０５Ｍ Ｔｒｉｓ−
ＨＣｌ緩衝液ｐＨ７.４に０.９％ ＮａＣｌ、０.０１
％ ＴｒｉｔｏｎＸ−１００、０.００５７％ ｔｈｉ
ｍｅｒｏｓａｌを含む）１００μｌ、８０００倍に希釈
した抗エルカトニンウサギ血清１００μｌ及び¹²⁵Ｉ−
エルカトニン溶液１００μｌを添加し、４℃、２０時間
のインキュベーションを行い、次いで、抗ウサギＩｇＧ
ロバ血清（Ａｍｅｒｓｈａｍ社製；Ａｍｅｒｌｅｘ−Ｍ
ｄｏｎｋｅｙ ａｎｔｉ−ｒａｂｂｉｔ ａｎｔｉｓ
ｅｒｕｍ）２５０μｌを添加し、室温にて１５分間放置
した後、磁石で１５分間Ｂ／Ｆ分離を行った。Ｂ／Ｆ分
離後、上清を除去し、γ−カウンターにて放射能の測定
を行った。抗エルカトニンウサギ血清に対する¹²⁵Ｉ−
エルカトニンの結合比により血漿中エルカトニン濃度を
算出した。

【００１３】（生物学的利用能の算出）エルカトニンの
４０ＩＵの筋肉注射時の投与後６時間迄のＡＵＣ値（６
時間迄の血中濃度−時間曲線下の面積）に対する貼付後
６時間迄のＡＵＣ値の割合（％）を生物学的利用能とし
た。試験結果を第１表に示す。

【００１４】

【表１】

【００１５】（結果）上記試験結果から明らかなとお
り、高分子蛋白コーティング処理を行わないナイロン製
多孔膜を用いた場合は生物学的利用能は極僅かで検出さ
れなかった。それに対して、高分子蛋白コーティング処
理を行ったナイロン製多孔膜を用いた場合、その生物学
的利用能は２０〜３０％であり、実用化に支障のない利
用能が実現できた。

【００１６】

【図面の簡単な説明】

【図１】 実施例に用いたプラスター構造体の断面図を
示す。

【符号の説明】

１ 電極 ２ 電解質溶液注入口 ３ 電解質溶液 ４ 高分子蛋白でコーティングされた多孔膜 ５ 電極 ６ 支持体（メッシュ） ７ ＰＶＡ含水ゲル層

フロントページの続き (72)発明者 中川 敬 神奈川県横浜市緑区梅が丘６番地２ 日本 たばこ産業株式会社医薬研究所内 (72)発明者 石川 智弘 神奈川県横浜市金沢区福浦１丁目13番２号 日本たばこ産業株式会社医薬基礎研究所 内 (72)発明者 杉森 健一 神奈川県横浜市金沢区福浦１丁目13番２号 日本たばこ産業株式会社医薬基礎研究所 内 (72)発明者 岡部 敬一郎 東京都世田谷区成城８丁目30番地

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 非導電性材よりなる多孔性乃至毛細管構
   造体を高分子蛋白によりコーティング処理してなること
   を特徴とするイオントフォレーゼ用インターフェイス。
2. 【請求項２】 高分子性蛋白が牛血清アルブミン（ＢＳ
   Ａ）、人血清アルブミン（ＨＳＡ）又はゼラチンである
   請求項１記載のイオントフォレーゼ用インターフェイ
   ス。